NO20111249L - Pregelatinisert stivelse i en formulering med regulert frigiving - Google Patents

Pregelatinisert stivelse i en formulering med regulert frigiving

Info

Publication number
NO20111249L
NO20111249L NO20111249A NO20111249A NO20111249L NO 20111249 L NO20111249 L NO 20111249L NO 20111249 A NO20111249 A NO 20111249A NO 20111249 A NO20111249 A NO 20111249A NO 20111249 L NO20111249 L NO 20111249L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formulation
formulation according
release
active ingredient
corn starch
Prior art date
Application number
NO20111249A
Other languages
English (en)
Other versions
NO342239B1 (no
Inventor
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Eugene Marie Jozef Jans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8240051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20111249(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20111249L publication Critical patent/NO20111249L/no
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO342239B1 publication Critical patent/NO342239B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av pre-gelatinisert stivelse for å forhindre dose-dumping fra en hydrofil regulert frigivende formulering. Den vedrører også en hydrofil regulert frigivende formulering, nærmere bestemt en hydrofil regulert frigivende matriksformulering, og faste doseringsformer fremstilt derfra, fortrinnsvis for administrasjon én gang om dagen. Den hydrofile regulert frigivende formulering omfatter pregelatinisert stivelse, en eller flere aktive ingredienser, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og eventuelt farmasøytisk akseptable formuleringsmidler. Foretrukne hydrofile polymerer omfatter hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av pregelatinisert stivelse for å forhindre dose-dumping fra en hydrofil regulert frigivende formulering. Den vedrører også en hydrofil regulert frigivende formulering, nærmere bestemt en hydrofil regulert frigivende matriksformulering, og faste doseringsformer fremstilt derfra, fortrinnsvis for administrasjon én gang om dagen. Den hydrofile regulert frigivende formulering omfatter pregelatinisert stivelse, en eller flere aktive ingredienser, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og eventuelt farmasøytisk akseptable formuleringsmidler. Foretrukne hydrofile polymerer omfatter hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.
WO 96/14070 beskriver en formulering med forlenget frigivelse for oral administrasjon omfattende cisaprid-(L)-tartrat som aktiv ingrediens innkapslet i en matriks av to hydrofile viskøse polymerer, spesielt hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Disse hydrofile polymerer sveller ved kontakt med vann og danner derved et gellag fra hvilket den aktive ingrediens gradvis frigis.
WO 97/24109 beskriver bioadhesive farmasøytiske sammensetninger og faste doseringsformer fremstilt derfra, som omfatter en farmasøytisk aktiv mengde av en aktiv ingrediens, fra 80% to 98% (w/w) pregelatinisert stivelse innlemmet i sam-mensetningen som en bioadhesiv polymer, og fra 1% to 10% (w/w) av en hydrofil matriksdannende polymer. Nevnte doseringsformer har et regelmessig og forlenget mønster for et systemisk virkende medikament, og de er egnet for oral, nasal, rek-tal og vaginal administrasjon.
EP 0299877 vedrører en tablett inneholdende salbutamol eller et derivat derav homogent dispergert i en hydrofil matriks omfattende minst én høymolekylær cellulo-sehydrokolloid substans som svellingsmiddel, spesielt hydroksypropylmetylcellulose 15 Pa.s, og et fortynningsmiddel, hvor nevnte fortynningsmiddel omfatter et indre fortynningsmiddel og et gelerende fortynningsmiddel, spesielt pregelatinisert maisstivelse.
EP 0280613 beskriver en tablett omfattende en homogen dispersjon av dihydroergotamin eller et av dets derivater i en vannløselig matriks omfattende en eller flere vannløselige polymere substanser, spesielt hydroksypropylmetylcellulose, og et fortynningsmiddel omfattende minst ett stivelsederivat, spesielt pregelatinisert maisstivelse.
EP 0477061 krever en vedvarende frigivende tablett omfattende isosorbid-5-mononitrat i homogen dispersjon i en hydrofil matriks basert på minst én svellende komponent, spesielt hydroksypropylmetylcellulose, og minst ett fortynningsmiddel. Sistnevnte inneholder minst ett indre fortynningsmiddel og ett gelerende fortynningsmiddel valgt fra polymerer så som stivelse og stivelsederivater.
GB 2,195,893 beskriver en farmasøytisk sammensetning med vedvarende frigivelse omfattende et farmakologisk aktivt middel i blanding med a) mikrokrystallinsk cellulose og b) hydroksypropylmetylcellulose hvori vektforholdet mellom a) og b) er minst 1 til 1, med det forbehold at når den aktive ingrediens er noe annet enn acetylsalicylsyre i fri form eller saltform, er det aktive middel også i blanding med pre-gelatinisert stivelse.
WO 97/04752 beskriver en farmasøytisk sammensetning for oral administrasjon av konjugerte østrogener. Nevnte konjugerte østrogener er belagt på en eller flere organiske eksipienser omfattende hydroksypropylmetylcellulose og pregelatinisert stivelse, idet sistnevnte foreligger som et passende bindemiddel.
Farmasøytiske preparater med regulert frigivelse regulerer frigivelsen av den innlemmede aktive ingrediens eller ingredienser over tid og omfatter preparater med en forlenget, en vedvarende, en langsom, en kontinuerlig, en forsinket eller en utvidet frigivelse, slik at de utgjør terapeutiske eller bekvemme formål som ikke oppnås med konvensjonelle doseringsformer, så som løsninger eller umiddelbart opplø-sende doseringsformer. Regulert frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) gjør det mulig å forenkle pasientens posologiske skjema ved å redusere mengden av an-befalt daglig inntak og forbedrer pasientens toleranse. Man bør ikke undervurdere den positive psykologiske virkning på pasienten av ett daglig inntak istedenfor inntak to eller flere ganger om dagen.
En regulert frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) fra et farmasøytisk preparat kan oppnås ved å innkapsle homogent den(de) aktive ingrediens(er) i en hydrofil matriks, som kan være et løselig, partielt løselig eller uløselig nettverk av viskøse, hydrofile polymerer, sammenholdt ved fysikalske eller kjemiske sammenfiltringer, ved ioniske eller krystallinske vekselvirkninger, ved kompleksdannelse, ved hydro-genbindinger eller van der Waals krefter. Nevnte hydrofile matriks sveller ved kontakt med vann og danner derved et beskyttende gellag hvorfra den(de) aktive ingredienser) langsomt, gradvis, kontinuerlig frigis i tid, enten ved diffusjon gjennom det polymere nettverk, ved erosjon av gellaget, ved oppløsning av polymeren, eller ved en kombinasjon av nevnte frigivelsesmekanismer. Vanlig anvendte hydrofile polymerer for fremstilling av regulert frigivende matrikser omfatter polysakkarider, polyakrylater og polyalkylenoksider.
Et effektivt oralt regulert frigivende preparat, spesielt et én gang eller to ganger daglig regulert frigivende preparat, beholder fortrinnsvis sin farmakokinetiske frigivelsesprofil hele sin vei gjennom det gastrointestinale system for å unngå uønskede svingninger i medikamentets plasmakonsentrasjoner eller fullstendige "dose-dumping". Dette medfører at et regulert frigivende preparat må fortrinnsvis gi en regulert frigivelsesprofil og må spesielt unngå dose-dumping i medier med varierende ionestyrke siden det gastrointestinale lumeninnhold oppviser varierende ver-dier for ionestyrken i forskjellige områder av det gastrointestinale system.
Ved administrering av et regulert frigivende preparat til pasienter i ikke-fastende tilstand kan matrelatert dose-dumping opptre. Problemet med matrelatert dose-dumping i ikke-fastende pasienter kan tilstrives en mengde faktorer. En av disse faktorer er sikkert de mekaniske krefter som utøves av mavesekken på dens inn-hold og således på et inntatt preparat. En annen faktor synes å være ionestyrken i de gastrointestinale væsker. Siden ionestyrkeverdiene som påtreffes i det gastrointestinale system, varierer, ikke bare med området i systemet, men også med mat-inntaket, må en regulert frigivende formulering fortrinnsvis også gi en regulert frigivelsesprofil og må spesielt unngå dose-dumping uansett hvorvidt pasienten er i fastende eller ikke-fastende tilstand. Ionestyrken i de gastrointestinale væsker kan variere fra ca. 0,01 til ca. 0,2 (Johnson et al., 1993, Int. J. Pharm., 90, 151-159).
Ionestyrken, for det meste representert ved symbolet ji (noen ganger I), er en ka-rakteristikk av en løsning og er definert som
hvori Q er den molare konsentrasjon av det /'te ion, Z, er dets ladning, og summa-sjonstegnet strekker seg over alle ionene i løsningen (Martin, A., 1993, Physical
Pharmacy, Williams & Wilkins, s. 134-135). Ionestyrken er således en egenskap hos løsningen og ikke hos noe spesielt ion i løsningen. Ionestyrken er kjent for å utgjø-re et godt mål på ikke-idealiteten pålagt av alle ionene i en løsning på ionene frem-kalt av en gitt elektrolytt i løsningen.
Virkningen av ionestyrken i det omgivende medium på disintegrasjonen, geldannelsen og viskositeten i hydrofile matrikser er beskrevet i litteraturen.
Mitchell et al. (Pharmaceutical Technology. "Controlled drug release", vol,2, av Wells, J.I., Rubinstein, M.H. (Eds.), Ellis Horwood Limited, s. 23-33, 1991) beskriver virkningen av elektrolytter på disintegrasjonen og geldannelsen av hydrok-sypropylmetylcellulosematrikstabletter (HPMC) K15M. Ved lav ionestyrke i det omgivende medium er HPMC-matrikser upåvirket av elektrolytter, og hydratisering opptrer for å fremkalle et intakt gellag. Ved middels ionestyrke mister imidlertid matriksene form og integritet, og de disintegrerer hurtig. Tablettene opphører å virke som regulert frigivende matrikser fordi geldannelse forhindres ved en reduksjon i hydratisering på grunn av økede konsentrasjoner av oppløst stoff i det omgivende medium. Således kan elektrolytter som foreligger i det omgivende medium, modifisere frigivelsesprofilen for medikamentene fra HPMC-matrikser. Medikamentene kan også i seg selv ha inflytelse på hydratiseringen, og således på geldannelsen av HPMC. Derfor kan medikamentene spille en aktiv rolle når det gjelder å be-stemme deres egen frigivelse (Mitchell et al., Int. J. Pharm., 1993, 100, 165-173). Følgelig kan innlemmelsen av medikamenter i HPMC-matrikser resultere i ufor-utsigbare oppløsningsprofiler og derfor uforutsigbar terapeutisk effektivitet av dose-ringsformene.
Svellingsforløpet for matriksta bl etter med xantangummi i natriumkloridløsninger av forskjellig ionestyrke er beskrevet i Int. J. Pharm., 1995, 120, 63-72. Innenfor området for den fysiologiske ionestyrke viser svellingen av xantangummitabletene en resiprok relasjon med hensyn til saltkonsentrasjonen.
Uventet er det blitt funnet at den skadelige eller til og med ødeleggende virkning av ionestyrken i et frigivelsesmedium på den regulerte frigivelsesprofil hos en hydrofil matriksformulering kan imøtegås ved å tilsette pregelatinisert stivelse til formuleringen. Nevnte skadelige virkning av ionestyrken på den regulerte frigivelsesprofil hos en hydrofil matriksformulering kan, som angitt ovenfor, tilskrives forandringer i hydratiseringen av de viskøse hydrofile matrikspolymerer. Nevnte matrikspolymerer må konkurrere om hydratiseringsvann med de oppløste stoffer som utgjør ionestyrken i frigivelsesmediet. Følgelig kan polymerene ikke hydratisere i en slik grad at det dannes en tilstrekkelig heltallig matriks med akseptabel motstand mot disinteg-rasjon. Hydratisering av matrikspolymerene kan til en stor del eller til og med full-stendig undertrykkes slik at matriksen disintegrerer nesten umiddelbart, f.eks. innenfor et tidsintervall av 15 min etter administrasjon i frigivelsesmediet. Ved å inn lemme pregelatinisert stivelse i formuleringen kan regulert frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) fra en hydrofil regulert frigivende formulering sikres eller bli opprettholdt i frigivelsesmedier av varierende ionestyrke, spesielt i frigivelsesmedier med økende ionestyrke, nærmere bestemt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier som strekker seg opp til 0,4, enda nærmere bestemt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier som påtreffes ved fysiologiske betingelser, dvs. langs hele det gastro-intestinale system både i fastende og i ikke-fastende tilstand, og spesielt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier som varierer fra ca. 0,01 til ca. 0,2.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av pregelatinisert stivelse i en hydrofil regulert frigivende formulering omfattende en eller flere aktive ingredienser og en eller flere viskøse hydrofile polymerer for å imøtegå den skadelige virkning av ionestyrken i frigivelsesmediet på den regulerte frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) fra nevnte formulering, eller anvendelse av pregelatinisert stivelse i en hydrofil regulert frigivende formulering omfattende en eller flere aktive ingredienser og en eller flere viskøse hydrofile polymerer for å opprettholde en regulert frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) fra nevnte formulering i frigivelsesmedier med varierende ionestyrke, spesielt i frigivelsesmedier med økende ionestyrke, nærmere bestemt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier som strekker seg opp til 0,4, enda nærmere bestemt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier som påtreffes ved fysiologiske betingelser, dvs. langs hele det gastointestinale system både i fastende og i ikke-fastende tilstand, og spesielt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier varierende fra ca. 0,01 til ca. 0,2. Denne oppfinnelse omfatter også anvendelse av pregelatinisert stivelse i en hydrofil regulert frigivende formulering omfattende en eller flere aktive ingredienser og en eller flere viskøse hydrofile polymerer for å forhindre dose-dumping fra nevnte formulering langs det gastrointestinale system både i fastende og i ikke-fastende tilstand, nærmere bestemt for å forhindre matrelatert dose-dumping.
Uttrykket "frigivelsesmedium" som er anvendt ovenfor eller i det følgende, omfatter alle sorter flytende medier hvori frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) fra den hydrofile regulert frigivende formulering kan opptre, dvs. for eksempel i oppløs-ningsmedier in vitro, men også i kroppsvæsker, nærmere bestemt i de gastrointestinale væsker.
Uttrykket "for å opprettholde en regulert frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) fra formuleringen" angir at den(de) aktive ingrediens(er) langsomt, gradvis, kontinuerlig, forlenget, vedvarende eller utvidet frigis i tid fra formuleringen. Spesielt angir uttrykket "en regulert frigivelse av den(de) aktive ingrediens(er) fra formuleringen" at formuleringen ikke frigir den aktive ingrediens umiddelbart etter oral dosering, og at formuleringen tillater en reduksjon i doseringsfrekvensen, ifølge definisjonen for utvidet frigivelse, og kan utskiftes med regulert frigivelse, i henhold til The United States Pharmacopeia 24, s. 2059. En regulert frigivende, anvendt synonymt med forlenget virkende, vedvarende frigivende, eller utvidet frigivende, doseringsform er deri beskrevet som en doseringsform som muliggjør en minst to-foldig reduksjon i doseringsfrekvensen eller en signifikant økning i pasientens toleranse eller i den terapeutiske ytelse sammenlignet med hva som presteres som en konvensjonell doseringsform (f.eks. som en løsning eller en raskt medikamentfrigi-vende, konvensjonell fast doseringsform).
Uttrykket "dose-dumping" er velkjent for en person utdannet i faget og definerer en plutselig frigivelse av størstedelen eller alt av den(de) aktive ingrediens(er) innlemmet i en formulering som er ment å skulle brukes som en regulert frigivende formulering. Istedenfor en frigivelse utspredd over en lengre tidsperiode, frigis hele dosen eller minst størstedelen av den innenfor en kort tidsperiode. Dette kan gi alvorlige skadelige virkninger eller til og med dødsfall avhengig av den aktive ingrediens og styrken av den.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en hydrofil regulert frigivende formulering omfattende pregelatinisert stivelse, en eller flere aktive ingredienser, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og eventuelt farmasøytisk akseptable formuleringsmidlerkarakterisert vedat den pregelatiniserte stivelse gjør det mulig for formuleringen å opprettholde en regulert frigivelse av den(de) innlemmede aktive ingredienser) i frigivelsesmedier med varierende ionestyrke, spesielt i frigivelsesmedier med økende ionestyrke, nærmere bestemt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier som strekker seg opp til 0,4, enda nærmere bestemt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier som påtreffes ved fysiologiske betingelser, dvs. langs hele det gastrointestinale system både i fastende og i ikke-fastende tilstand, og spesielt i frigivelsesmedier med ionestyrkeverdier varierende fra ca. 0,01 til ca. 0,2. Oppfinnelsen vedrører også en hydrofil regulert frigivende formulering omfattende pre-gelatinisert stivelse, en eller flere aktive ingredienser, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og eventuelt farmasøytisk akseptable formuleringsmidlerkarakterisertved at den pregelatiniserte stivelse forhindrer dose-dumping fra nevnte formulering langs det gastrointestinale system både i fastende og i ikke-fastende tilstand, nærmere bestemt den pregelatiniserte stivelse forhindrer matrelatert dose-dumping. Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttig for administrering av en eller flere aktive ingredienser (a) med en kort halveringstid, i størrelsesordenen 4 til 8 timer eller mindre, som må tas i oppdelte doser i løpet av dagen ved administrasjon i et konvensjo-nelt preparat; eller
(b) med en smal terapeutisk indeks; eller
(c) med tilstrekkelig absorpsjon over hele det gastrointestinale system; eller (d) med en relativt liten terapeutisk effektiv dose.
Egnede aktive ingredienser er de som utøver en lokal fysiologisk virkning, samt de som utøver en systemisk virkning, etter oral administrasjon. Eksempler på dette er: analgesiske og anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID-stoffer, fentanyl,
indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, nabumetone, paracetamol, piroxicam,
tramadol, COX-2-inhibitorer så som celecoxib og rofecoxib);
anti-arytmiske medikamenter (procainamid, kinidin, verapamil); antibakterielle og antiprotozoale midler (amoxicillin, ampicillin, benzathine penicillin, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefuroxime axetil, cephalexin, kloramfenikol, chloroquine, ciprofloxacin, clarithromycin, clavu-lansyre, clindamycin, doxyxycline, erythromycin, flucloxacillin-natrium, halo-fantrine, isoniazid, kanamycinsulfat, lincomycin, mefloquine, minocycline, nafcillin-natrium, nalidixsyre, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin,
phenoxymetyl-penicillin-kalium, pyrimetamin-sulfadoksim-streptomycin); anti-koagulanter (warfarin);
antidepressanter (amitriptyline, amoxapine, butriptyline, clomipramine, de-sipramine, dothiepin, doxepin, fluoxetine, reboxetine, amineptine, selegiline, gepirone, imipramine, litium karbonat, mianserin, milnacipran, nortriptyline, paroxetine, sertraline; 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lft)-yl]etyl]-2-metyl-4ft-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on);
anti-diabetiske medikamenter (glibenclamide, metformin);
anti-epileptiske medikamenter (carbamazepine, clonazepam, ethosuximide,
gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, phenobarbitone, phenytoin, primi-done, tiagabine, topiramate, valpromide, vigabatrin);
antifungale midler (amphotericin, clotrimazole, econazole, fluconazole, flucy-tosine, griseofulvin, itraconazole, ketoconazole, miconazole-nitrat, nystatin, terbinafine, voriconazole);
antihistaminer (astemizole, cinnarizine, cyproheptadine, dekarboetoksylora-tadine, fexofenadine, flunarizine, levocabastine, loratadine, norastemizole,
oxatomide, promethazine, terfenadine);
anti-hypertensive medikamenter (captopril, enalapril, ketanserin, lisinopril,
minoxidil, prazosin, ramipril, reserpine, terazosin);
anti-muskarine midler (atropin-sulfat, hyoscine);
antineoplastiske midler og antimetabolitter (platinaforbindelser, så som cisplatin, carboplatin; taksaner, så som paclitaxel, docetaxel; tekaner, så som camptothecin, irinotecan, topotecan; vinca-alkaloider, så som vinblasti-ne, vindecine, vincristine, vinorelbine; nukleosid-derivater og folinsyre-antagonister så som 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine, merkapto-purin, tioguanin, cladribine, methotrexate; alkyleringsmidler, så som nitro-gen-senneper, f.eks. cyklofosfamid, chlorambucil, chlormethine, ifosfamid, melphalan, eller nitrosourinstoffene, f.eks. carmustine, lomustine, eller andre alkyleringsmidler, f.eks. busulphan, dacarbazine, procarbazine, thiotepa;
antibiotika, så som daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, epirubicin, bleo-mycin, dactinomycin, mitomycin; HER 2-antistoff, så som trastuzumab; po-dophyllotoxin-derivater, så som etoposide, teniposide; farnesyl-transferase-inhibitorer; antrakinon-derivater, så som mitoxantron); anti-migrene-medikamenter (alniditan, naratriptan, sumatriptan); anti-Parkinson-medikamenter (bromkryptinmesylat, levodopa, selegiline); antipsykotiske, hypnotiske og beroligende midler (alprazolam, buspirone,
chlordiazepoxide, chlorpromazine, clozapine, diazepam, flupenthixol, fluphe-nazine, flurazepam, 9-hydroksyrisperidon, lorazepam, mazapertine, olanza-pine, oxazepam, pimozide, pipamperone, piracetam, promazine, risperidone, selfotel, seroquel, sertindole, sulpiride, temazepam, thiothixene, triazolam,
trifluperidol, ziprasidone, zolpidem);
anti-slag-midler (lubeluzole, lubeluzole oxide, riluzole, aptiganel, eliprodil,
remacemide);
antitussiva (dextromethorphan, laevodropropizine);
antivirale midler (acyclovir, ganciclovir, loviride, tivirapine, zidovudine, lamivudine, zidovudine + lamivudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, abaca-vir, lopinavir, amprenavir, nevirapine, efavirenz, delavirdine, indinavir, nelfi-navir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hydroksyurea);
beta-adrenoceptor-blokkerende midler (atenolol, carvedilol, metoprolol, ne-bivolol, propanolol);
inotropiske hjertemedisiner (amrinone, digitoxin, digoxin, milrinone);
kortikosteroider (beclomethasone-dipropionat, betamethasone, budesonide,
dexamethasone, hydrocortisone, metylprednisolone, prednisolone, predniso-ne, triamcinolone);
desinfeksjonsmidler (klorheksidin);
diuretika (acetazolamid, frusemide, hydroklortiazid, isosorbid);
enzymer;
essensielle oljer (anetol, anisolje, karve, kardemomme, cassiaolje, cineol,
kanelolje, nellikolje, korianderolje, dementolisert mynteolje, dillolje, euka-lyptusolje, eugenol, ingefær, sitronolje, sennepsolje, neroliolje, muskatolje,
orangeolje, peppermynte, salvie, grønnmynte, terpineol, timian); gastrointestinale midler (cimetidin, cisaprid, clebopride, difenoksylat, dom-peridone, famotidine, lansoprazole, loperamide, loperamidoksid, mesalazine, metoclopramide, mosapride, nizatidine, norcisaprid, olsalazine, omeprazole, pantoprazole, perprazole, prucalopride, rabeprazole, ranitidine, ridogrel,
sulphasalazine);
blodstillende midler (aminokapronsyre);
lipidregulerende midler (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, probucol, sim-vastatin);
lokale bedøvelsesmidler (benzocain, lignocain);
opioide analgetika (buprenorphine, kodoin, dextromoramide, dihydrokodein,
hydrokodon, oksykodon, morfin);
parasympatomimetika og anti-demensmedikamenter (AIT-082, eptastigmi-ne, galanthamine, metrifonate, milameline, neostigmine, physostigmine, tacrine, donepezil, rivastigmine, sabcomeline, talsaclidine, xanomeline, me-mantine, lazabemide);
peptider og proteiner (antistoffer, becaplermin, cyklosporin, erythropoietin,
immunoglobuliner, insulin);
kjønnshormoner (østrogener: konjugerte østrogener, ethinyløstradiol,
mestranol, østradiol, østriol, østrone; progestogener; chlormadinone-acetat, cyproterone-acetat, 17-deacetyl-norgestimat, desogestrel, dienogest, dydrogesterone, etynodiol-diacetat, gestodene, 3-keto-desogestrel, levonor-gestrel, lynestrenol, medroksy-progesteron-acetat, megestrol, norethindrone, norethindrone-acetat, norethisterone, norethisterone-acetat, norethy-nodrel, norgestimate, norgestrel, norgestrienone, progesterone, quingesta-nol-acetat);
stimulerende midler (sildenafil);
asodilatorer (amlodipine, buflomedil, amylnitritt, diltiazem, dipyridamole,
glyceryltrinitrat, isosorbid- dinitrat, lidoflazine, molsidomine, nicardipine, ni-fedipine, oxpentifylline, pentaerytritol tetranitrat);
deres /V-oksider, deres farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og
deres stereokjemisk isomere former.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter syreaddisjonssaltformene som med letthet oppnås ved å behandle baseformen av den aktive ingrediens med passende organiske og uorganiske syrer.
Aktive ingredienser inneholdende et surt proton kan omdannes til sine ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser.
Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydratene og solvataddisjonsformene som de aktive ingredienser er i stand til å danne. Eksempler av slike former er f.eks. hydra-ter, alkoholater og lignende.
A/-oksidformene av de aktive ingredienser omfatter de aktive ingredienser hvori et eller flere nitrogenatomer er oxidert til det såkalte A/-oksid.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" definerer alle mulige stereoisomere former som de aktive ingredienser kan ha. Nærmere bestemt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon, og aktive ingredienser inneholdende en eller flere dob-beltbindinger kan ha E- eller Z-konfigurasjon.
En interessant gruppe av aktive ingredienser er den som er beskrevet ovenfor forutsatt at salbutamol, isosorbid-5-mononitrat, dihydroergotamin, vitamin B12, konjugerte østrogener, acetylsalicylsyre, fluorid, miconazol og triamcinolon ikke er innbefattet.
En annen interessant gruppe av aktive ingredienser er de som er beskrevet ovenfor forutsatt at salbutamol, isosorbid-5-mononitrat, dihydroergotamin, vitamin B12, konjugerte østrogener, acetylsalicylsyre, fluorid, miconazol, triamcinolon, acyclovir, lamotrigine og acetaminofen i kombinasjon med difenhydramin ikke er innbefattet. I betraktning av at det foreligger en eller flere aktive ingredienser, vedrører foreliggende oppfinnelse også en hydrofil regulert frigivende formulering som beskrevet ovenfor for anvendelse som en medisin.
Som beskrevet ovenfor, er pregelatinisert stivelse innbefattet i foreliggende formulering. Pregelatinisert stivelse er et lett tilgjengelig produkt, som kan fremstilles ved å forhåndskoke og tørke stivelser. Den anvendes i stor utstrekning i næringsmid-delindustrien for å tilveiebringe viskøse pastaer etter rekonstitusjon i vann.
Pregelatinisering kan oppnås ved:
spraytørking: pregelatiniserte stivelser fremstilt på denne måte består av hule områder, vanligvis med en luftcelle innelukket i sentrum. De fremstilles ved først å koke stivelsen i vann og deretter ved å spraye den varme pasta
inn i et tørkekammer eller -tårn;
valsetørking: pregelatiniserte stivelser fremstilt på denne måte består av partikler som opptrer som transparente, flate uregelmessige plater. Generelt kokes disse produkter simultant og tørkes på oppvarmede valser, under anvendelse av enten et nært beliggende par av pressvalser eller en enkelt val-se med en nært beliggende bestrykningskniv. I hvert tilfelle oppnås et papir-tynt flak, som deretter oppmales til mesh-størrelse;
ekstrudering eller trommeltørking: pregelatiniserte stivelser fremstilt på
denne måte består av enkeltvise partikler som er meget tykkere og mer uregelmessige enn valse-tørkede produkter. Trommeltørking ligner valse-tørking unntatt at et tykkere belegg av stivelsepasta påføres på de oppvarmede valser, og det tørkede produkt males deretter til den ønskede partik-kelstørrelse. I ekstruderingsprosessen tvinges fuktet stivelse gjennom et su-perhett kammer under meget høy skjærspenning, får deretter utvides og tørkes simultant ved hjelp av ventilering ved atmofærisk trykk.
En foretrukken form av pregelatinisert stivelse er trommeltørket voksaktig maisstivelse, som er tilgjengelig fra selskapet Cerestar Benelux BV (Breda, Nederland).
Vektandelen i prosent av pregelatinisert stivelse i den hydrofile regulert frigivende formulering ifølge foreliggende oppfinnelse varierer fortrinnsvis fra ca. 0,01% til mindre enn 80% (w/w), mer foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 15%, enda mer foretrukket fra ca. 0,01% til ca. 5%, og mest foretrukket er den ca. 5%.
De hydrofile polymerer som utgjør den regulert frigivende matriks, frigir fortrinnsvis den(de) aktive ingrediens(er) gradvis, langsomt, kontinuerlig. De sveller ved kontakt med vannholdige væsker etter administrasjon og resulterer i et viskøst, medi-kamentfrigivelsesregulerende gellag. Viskositeten for polymerene varierer fortrinnsvis fra 150 til 100000 mPa.s (virtuell viskositet for en 2% vandig oppløsning ved 20°C). Eksempler på slike polymerer er
alkylcelluloser, så som metylcellulose;
hydroksyalkylcelluloser, for eksempel hydroksymetylcellulose,
hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose; hydroksyalkylalkylcelluloser, så som hydroksyetylmetylcellulose og
hydroksypropylmetylcellulose;
karboksyalkylcelluloser, så som karboksymetylcellulose;
alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser, så som
natriumkarboksymetylcellulose;
karboksyalkylalkylcelluloser, så som karboksymetyletylcellulose; ka r bo ksy a I kyl ce 11 u I ose-este re;
andre naturlige, semi-syntetiske eller syntetiske polysakkarider, så som alginsyre, alkalimetall- og ammoniumsalter derav, karragenaner, galaktomannaner, tragant, agar-agar, gummi arabicum, guar-gummi, xantangummi, stivelser, pektiner, så som natriumkarboksymetylamylopektin, kitinderivater så som kitosan, polyfruktaner,
inulin;
polyakrylsyrer og saltene derav;
polymetakrylsyrer og saltene derav, metakrylat-kopolymerer; polyvinylalkohol;
polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinyl-acetat; kombinasjoner av polyvinylalkohol og polyvinylpyrrolidon; polyalkylenoksider så som polyetylenoksid og polypropylenoksid og
kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid.
Foretrukne hydrofile polymerer er polysakkarider, nærmere bestemt cellulosederivater og spesielt cellulose-eterderivater.
Mest foretrukne cellulose-eterderivater er hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose.
Forskjellige viskositetsgrader av hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose er kommersielt tilgjengelige.
Hydroksypropylmetylcellulose som fortrinnsvis anvendes i foreliggende oppfinnelse, har en viskositetsgrad varierende fra ca. 3500 mPa.s til ca. 100000 mPa.s, spesielt varierende fra ca. 4000 mPa.s til ca. 20000 mPa.s og mest foretrukket en viskositetsgrad på ca. 6500 mPa.s til ca. 15000 mPa.s (virtuell viskositet for en 2% vandig oppløsning ved 20°C), f.eks. hypromellose 2208 (DOW, Antwerpen, Belgia).
Hydroksypropylcellulose med en viskositet lavere enn 1500 mPa.s (virtuell viskositet for en 2% vandig oppløsning ved 20°C) er foretrukket, spesielt hydroksypropylcellulose med en viskositet i området fra ca. 150 til ca. 700 mPa.s, fortrinnsvis fra 200 til 600 mPa.s, f.eks. Klucel EF<®>(Hercules, Wilmynteon, USA).
De viskøse hydrofile polymerer som utgjør matriksen, sørger hovedsakelig for preparatets regulerte farmakokinetiske frigivelsesprofil. Avhengig av mengden av polymerer innarbeidet i preparatet, kan frigivelsesprofilen avstemmes. Fortrinnsvis varierer mengden av viskøse hydrofile polymerer i foreliggende formulering fra ca. 0,01 til ca. 80% (w/w). Når dessuten en kombinasjon av polymerer anvendes, påvirker forholdet mellom nevnte polymerer også preparatets frigivelsesprofil. Når det for eksempel anvendes en eller flere hydrofile polymerer, fortrinnsvis cellulosederivater, nærmere bestemt hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, varierer vektandelen i prosent (% w/w) av hydroksypropylmetylcellulose fortrinnsvis fra 0 til ca. 16%; vektandelen i prosent av hydroksypropylcellulose strekker seg fortrinnsvis ca. 25% og ca. 62%. Forholdet mellom hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose varierer fortrinnsvis fra 1:5 til 5:1, mer foretrukket fra 1:1 til 5:1, og mest foretrukket fra 3:1 til 5:1.
En kombinasjon av forskjellige polymerer gir mulighet for å kombinere forskjellige mekanismer ved hvilke den(de) aktive ingrediens(er) frigis fra matriksen. En slik kombinasjon underletter reguleringen av preparatets farmakokinetiske frigivelsesprofil etter forgodtbefinnende. Som nevnt ovenfor, foreligger tre hovedmekanismer ved hvilke en aktiv ingrediens kan frigis fra en hydrofil matriks: oppløsning, erosjon og diffusjon. En aktiv ingrediens vil frigis ved hjelp av oppløsningsmekanismen når den er homogent dispergert i et matriksnettverk for en løselig polymer. Nettverket vil gradvis oppløses i det gastrointestinale system og derved gradvis frigi sin ladning. Matrikspolymeren kan også gradvis bli erodert fra matriksens overflate og likeledes frigi den aktive ingrediens i tide. Når en aktiv ingrediens er innarbeidet i en matriks laget av en uløselig polymer, vil den frigis ved diffusjon: De gastrointestinale væsker trenger igjennom den uløselig, svamplignende matriks og diffun-derer tilbake lastet med medikament.
Frigivelse av en eller flere aktive ingredienser fra en matriks inneholdende hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose opptrer ved et kombinert sett av frigivelsesmekanismer. På grunn av høyere oppløselighet av hydroksypropylmetylcellulose sammenlignet med hydroksypropylcellulose, vil førstnevnte gradvis opplø-ses og eroderes fra matriksen, mens sistnevnte mer vil virke som en svamplignende matriksdanner og frigi den aktive ingrediens hovedsakelig ved diffusjon.
Ved siden av den(de) aktive ingrediens(er), hydrofile polymerer og pregelatinisert stivelse kan formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse også eventuelt omfatte farmasøytisk akseptable formuleringsmidler for å befordre fremstillingen, kompres-sibiliteten, utseendet og smaken av preparatet. Disse formuleringsmidler omfatter foreksempel fortynningsmidler eller fyllstoffer, glidemidler, bindemidler, granule-ringsmidler, anti-kakningsmidler, smøremidler, aromastoffer, farvestoffer og kon-serveringsmidler.
Fyllstoffet kan velges fra løselige fyllstoffer, for eksempel sukrose, laktose, trehalose, maltose, mannitol, sorbitol, inulin, og fra uløselig fyllstoffer, foreksempel di-kalsium- eller trikalsiumfosfat, talkum. Et interessant fyllstoff er laktose, spesielt laktosemonohydrat. Forskjellige grader av laktose kan anvendes. Én type av laktose som fortrinnsvis anvendes i foreliggende oppfinnelse, er laktosemonohydrat 200 mesh (DMV, Veghel, Nederland). Et annet laktosemonohydrat, laktosemonohydrat av typen DCL 11 (DMV, Veghel, Nederland), kan også fortrinnsvis anvendes. Be-nevnelsen DCL refererer til "Direct Compression Lactose". Tallet 11 er et referanse-tall fra fabrikanten. Denne type av laktose erkarakterisert vedat 98%(w/w) av partiklene har en diameter som er mindre enn 250 jim, 30% (w/w) til 60% (w/w) av partiklene har en diameter på 100 jim, og maksimalt 15% (w/w) av partiklene har en diameter på mindre enn enn 45 jim.
Vektandelen i prosent av fyllstoff varierer mellom ca. 6% og ca. 54% (w/w).
Blant de valgbare formuleringsmidler som videre kan være innbefattet i matriks-formuleringen kan nevnes midler så som polyvidon; stivelse; akasiegummi; gelatin; tangderivater, f.eks. alginsyre, natrium- og kalsiumalginat; cellulosederivater, f.eks. etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, som har nyttige bindings- og granuleringsegenskaper; glidemidler så som kolloidkisel, stivelse eller talkum; smø-remidler, så som magnesiumstearat og/eller palmitat, kalsiumstearat, stearinsyre, polyetylenglykol, flytende parafin, natrium- eller magnesiumlaurylsulfat; antiklebe-midler så som talkum og maisstivelse.
I tillegg til de farmasøytisk akseptable formuleringsmidler beskrevet ovenfor kan cyklodekstriner eller derivater derav også være innbefattet i foreliggende regulert frigivende formulering for å forbedre oppløsningshastigheten for den(de) aktive ingrediens(er). For dette formål kan den anbefalte mengde av cyklodekstrin eller derivater derav erstatte en ekvivalent mengde av fyllstoff.
Medikamentfrigivelse fra en oral fast regulert frigivende doseringsform og påfølgen-de absorpsjon av medikamentet fra det gastrointestinale system inn i blodstrøm-men er avhengig av oppløsningshastigheten og kan være langsom og uregelmessig spesielt når det gjelder et sparsomt vannløselig, en svakt vannløselig, en meget svakt vannløselig, en praktisk talt vannuløselig eller et helt vannuløselig medikament, definert ifølge The United States Pharmacopeia 24, s. 10.
Når det gjelder et medikament med en pH-avhengig oppløselighet, kan frigivelsen av medikamentet fra doseringsformen og deretter absorpsjonen inn i blodstrømmen variere under doseringsformens passaje langs det gastrointestinale system. Dette er spesielt relevant for et alkalisk medikament som oppviser en minskende oppløse-lighet med økende pH. Når det passerer langs det gastrointestinale system, vil den regulert frigivende formulering bli værende i en lengre tidsperiode i den lavere del av systemet (ileum og colon) hvor den gjennomsnittlige pH-verdi for luminalinnhol-det varierer fra 7,5 (ileum) over 6,4 (høyre colon) til 7,0 (venstre colon) (Evans et al., Gut, 29, 1035-1041, 1988; Wilson og Washington, i Physiological Pharmaceu-tics, El lis Horwood Limited, West Sussex, UK, s. 21-36, 1989). Denne høyere pH-verdi i den lavere del av det gastrointestinale system, sammenlignet med den øvre del, kan forårsake en minskning i oppløseligheten av det alkaliske medikament og resultere i en lavere medikamentfrigivelse fra doseringsformen og således en lavere og langsommere medikamentabsorpsjon.
Cyklodekstriner eller derivater derav er generelt kjent som kompleksdannende midler. Ved å innlemme et medikament/cyklodekstrinkompleks i den regulert frigivende formulering ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppløsningshastigheten og de påføl-gende absorpsjonskarakteristika for sparsomt vannløselige, lite vannløselige, meget lite vannløselige, praktisk talt vannuløselige eller helt vannuløselige medikamenter eller medikamenter med en pH-avhengig oppløselighet forbedres. Spesielt tilveie-bringes en raskere eller mer regelmessig frigivelse av nevnte medikamenter; fortrinnsvis oppnås en frigivelse av 0'te orden. Ved siden av den oppløsningshastig-hetsfremmende funksjon kan cyklodekstrin eller derivater derav også virke som et eroderende element i foreliggende formulering.
Cyklodekstrinet som anvendes i foreliggende oppfinnelse, omfatter de farmasøytisk akseptable usubstituerte og substituerte cyklodekstriner som er kjent i faget, spesielt a, P eller y cyklodekstriner eller de farmasøytisk akseptable derivater derav.
Substituerte cyklodekstriner som kan anvendes i oppfinnelsen, omfatter polyetere beskrevet i U.S. Patent 3,459,731. Generelt omsettes usubstituerte cyklodekstriner med et alkylenoksid, fortrinnsvis under superatmosfærisk trykk og ved en forhøyet temperatur, i nærvær av en alkalisk katalysator.
Siden en hydroksygruppe i cyklodekstrinet kan være substituert med et alkylenoksid som i seg selv kan reagere med enda et annet molekyl av alkylenoksid, anvendes den gjennomsnittlige molare substitusjon (MS) som et mål på det gjennomsnittlige antall mol av det substituerende middel pr. glukoseenhet. MS-verdien kan være større enn 3 og har teoretisk ingen grense.
Videre substituerte cyklodekstriner er etere hvori hydrogenet i en eller flere cyklo-dekstrinhydroksygrupper er erstattet med Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, karboksy-Ci-6alkyl eller Ci-6alkyloxycarbonylCi-6alkyl eller blandede etere derav. Spesielt er slike substituerte cyklodekstriner etere hvori hydrogenet i en eller flere cyklo-dekstrinhydroksygrupper er erstattet med Ci-3alkyl, hydroksyC2-4alkyl eller kar-boksyCi-2alkyl eller, nærmere bestemt med metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksymetyl eller karboksyetyl.
I de foregående definisjoner er uttrykket "Ci-2alkyl" ment å skulle omfatte mettede hydrokarbonradikaler som har 1 eller 2 karbonatomer, så som metyl eller etyl; uttrykket "Ci-3alkyl" er ment å skulle omfatte rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer, inklusive de som er beskrevet for uttrykket "Ci-2alkyl" og 1-metyletyl, propyl; uttrykket "C2-4alkyl" er ment å skulle omfatte rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 4 karbonatomer, inklusive etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl og lignende; uttrykket "Ci-6alkyl" er ment å skulle omfatte rette eller forgre nede mettede hydrokarbonradikaler, som har fra 1 til 6 karbonatomer, inklusive de som er beskrevet for uttrykkene nevnt ovenfor og pentyl, heksyl og lignende.
Slike etere kan fremstilles ved å omsette det utgående cyklodekstrin med et passende O-alkyleringsmiddel eller en blanding av slike midler i en konsentrasjon som er valgt slik at den ønskede cyklodekstrineter oppnås. Nevnte reaksjon utføres fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en passende base. Med slike etere er graden av substitusjon (DS) det gjennomsnittlige antall av substituerte hydroksy-funksjoner pr. glukoseenhet, og DS er således 3 eller mindre.
I cyklodekstrinderivatene for anvendelse i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er DS fortrinnsvis i området 0,125 til 3, spesielt 0,3 til 2, nærmere bestemt 0,3 til 1, og MS er i området 0,125 til 10, spesielt 0,3 til 3 og nærmere bestemt 0,3 til 1,5.
Spesielt nyttige i foreliggende oppfinnelse er p-cyklodekstrineterne, f.eks. dimetyl-p-cyklodekstrin som beskrevet i Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, s. 577-578 av M. Nogradi (1984) og polyetere, f.eks. hydroksypropyl-p-cyklodekstrin og hydroksyetyl p-cyklodekstrin. En slik alkyleter kan være en metyleter med en substitu-sjonsgrad på ca. 0,125 til 3, f.eks. ca. 0,3 til 2. Et slikt hydroksypropyl-cyklodekstrin kan for eksempel dannes fra omsetningen mellom p-cyklodekstrin og propylenoksid og kan ha en MS-verdi på ca. 0,125 til 10, f.eks. ca. 0,3 til 3.
En annen egnet type av substituerte cyklodekstriner er sulfobutylcyklodekstriner. Denne type er også planlagt brukt i foreliggende oppfinnelse.
Cyklodekstrinet som fortrinnsvis anvendes i foreliggende oppfinnelse, er p-cyklodekstrin, og nærmere bestemt hydroksypropyl-p-cyklodekstrin, på grunn av dets høyere vannoppløselighet.
Forholdet mellom cyklodekstrin og aktiv ingrediens kan variere meget. Det avhenger av den aktive ingrediens eller cyklodekstrinet som anvendes, den ønskede opp-løsningsprofil, oppløseligheten av cyklodekstrinet og den aktive ingrediens i løs-ningsmiddelet som anvendes for å fremstille blandingen av cyklodekstrin-aktiv ingrediens, som beskrevet nedenfor. Fortrinnsvis kan forhold på minst 1:1 anvendes, skjønt lavere forhold ikke er utelukket.
Anvendelsen av en blanding av cyklodekstriner, enten forskjellige typer (a, P, y) eller forskjellige substitusjoner (2-hydroksypropyl-eller metyl) eller forskjellige substitusjonsgrader er også imøtesett i foreliggende oppfinnelse.
For å innarbeide cyklodekstrineter eller derivater derav i foreliggende regulert frigivende formulering, blandes cyklodekstrinet fortrinnsvis først grundig med den(de) aktive ingrediens(er), etterfulgt av å mikse denne intensive blanding med de gjenværende komponenter i den regulert frigivende formulering.
Forskjellige teknikker kan anvendes for å fremstille den intensive blanding av cyklodekstrinet og den(de) aktive ingrediens(er), omfattende
a) en enkel blandingsteknikk hvori de to komponenter fysikalsk blandes i et egnet blandeapparat, f.eks. en Turbula-mixer (Willy A. Bachoven Machinen-fabrik, Bazel, Sveits); b) en kulemølleteknikk hvori de to komponenter bringes sammen og males i en egnet kulemølle (Retsch GMBH & Co, Haan, Tyskland); c) en tørr kompakteringsteknikk hvori cyklodekstrinet og den(de) aktive ingredienser) blandes i et egnet blandeapparat. Den resulterende blanding kjø-res deretter gjennom en kompaktor, f.eks. en Polygran 3W-kompaktor (Gerteis, Jona, Sveits), etterfulgt av nedbrytning av de resulterende agglomera-ter, f.eks. ark eller plater. d) en fast dispersjonsteknikk. Uttrykket "en fast dispersjon" som er anvendt i det følgende, definerer et system i fast tilstand (i motsetning til en flytende
eller gassformet tilstand) omfattende minst to komponenter, i dette tilfelle den(de) aktive ingrediens(er) og cyklodekstrinet, hvori én komponent er dispergert mer eller mindre jevnt i hele den andre komponent eller komponenter (i tilfelle ytterligere farmasøytisk akseptable formuleringsmidler, som er generelt kjent i faget, er innbefattet, så som plastiseringsmidler, konser-veringsmidler og lignende). Når nevnte dispersjon av komponentene er slik at systemet er kjemisk og fysikalsk ensartet eller homogent helt igjennom eller består av én fase som definert i termodynamikken, vil en slik fast dispersjon kalles "en fast oppløsning" i det følgende. Faste oppløsninger er foretrukne fysikalske systemer, fordi komponentene deri vanligvis er lett bio-tilgjengelige for organismene som de administreres til. Denne fordel kan sannsynligvis forklares med den letthet med hvilken nevnte faste løsninger kan danne flytende løsninger når de bringes i kontakt med et flytende medium, så som de gastro-intestinale væsker. Den lette oppløsning kan tilskives,
iallfall delvis, det faktum at den energi som kreves for å oppløse komponentene fra en fast oppløsning er mindre enn den som kreves for å opplø-se komponenter fra en krystallinsk eller mikrokrystallinsk fast fase.
Uttrykket "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er mindre homogene helt igjennom enn faste løsninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk og fysikalsk enartet helt igjennom eller omfatter mer enn én fase. For eksempel vedrører uttrykket "en fast dispersjon" også et system som har domener eller små områder hvori den(de)amorfe, mikrokrystallinske eller krystallinske aktive ingrediens(er), eller amorft, mikrokrystallinsk eller krystallinsk cyklodekstrin, eller begge deler, er dispergert mer eller mindre jevnt i en annen fase omfattende cyklodekstrin, eller den(de) aktive ingrediens(er), eller en fast oppløsning omfattende den(de) aktive ingrediens(er) og cyklodekstrin. Nevnte domener er områder innenfor den faste dispersjon, hvilke er klart avmerket ved et fysikalsk trekk, små i størrelse og jevnt og villkårlig fordelt gjennom hele den faste dispersjon.
Forskjellige teknikker foreligger for å fremstille faste dispersjoner, inklusive smelte-ekstrudering, spraytørking, frysetørking og oppløsning-inndampning, og sistnevnte teknikk er foretrukket.
Oppløsning-inndampningsprosessen omfatter følgende trinn:
a) å oppløse den(de) aktive ingrediens(er) og cyklodekstrinet i et passende løsningsmiddel, så som vann eller et organisk løsningsmiddel, så som en al-kohol, f.eks. metanol, etanol eller blandinger derav, eventuelt ved forhøyde
temperaturer;
b) å inndampe løsningsmiddelet i løsningen som er resultatet under punkt a), eventuelt under vakuum. Løsningen kan også helles på en stor flate for å
danne en tynn film og inndampe løsningsmiddelet derfra.
I spraytørkingsteknikken oppløses de to komponenter også i et passende løsnings-middel, og den resulterende oppløsning sprøytes deretter gjennom munnstykket på en forstøvningstørker etterfulgt av inndampning av løsningsmiddelet fra de resulterende små dråper ved forhøyde temperaturer.
I frysetørkingsteknikken oppløses cyklodekstrinet og den(de) aktive ingrediens(er) i et passende løsningsmiddel. Denne blanding fryses deretter, etterfulgt av sublima-sjon av løsningsmiddelet under vakuum og under tilførsel av sublimasjonsvarme under kontinuerlig fjerning av den utviklede damp. Det resulterende frysetørkede faste stoff kan utsettes for en sekundær tørkeprosess ved forhøyd temperatur.
Smelteekstruderingsprosessen omfatter følgende trinn:
a) å blande den(de) aktive ingrediens(er) og cyklodekstrinet,
b) eventuelt blande additiver med den således oppnådde blanding,
c) å oppvarme og røre sammen den således oppnådde blanding inntil man oppnår en homogen smelte, d) å tvinge den således oppnådde smelte gjennom en eller flere munnstykker; og
e) å avkjøle smeiten til den stivner.
Uttrykkene "smelte" og "smelting" bør oppfattes i vid forstand. Disse uttrykk betyr
ikke bare endring fra en fast tilstand til en flytende tilstand, men kan også referere til en overgang til en glassaktig tilstand eller en gummiaktig tilstand, og hvor det er mulig for én komponent i blandingen å bli innbakt mer eller mindre homogent i den andre. I spesielle tilfeller vil én komponent smelte og den(de) andre komponent(er) vil oppløses i smeiten og således danne en løsning, som ved avkjøling kan danne en fast oppløsning som har fordelaktige oppløsningsegenskaper.
Etter fremstilling av de faste dispersjoner som beskrevet ovenfor, kan de oppnådde produkter eventuelt males og siktes.
Det vil være underforstått at en person med utdannelse i faget vil være i stand til å optimere parameterne i teknikkene for å fremstille den intensive blanding av den(de) aktive ingrediens(er) og cyklodekstrin beskrevet ovenfor, så som det mest passende løsningsmiddel, arbeidstemperaturen, hvilke apparat som anvendes, blandings- og oppmalingsraten, spraytørkingsraten, innfrysningsraten, sublima-sjonsraten, gjennomstrømningsraten i smelte-ekstruderen og lignende.
Istedenfor cyklodekstriner eller derivater derav kan andre vannløselig polymerer anvendes for å fremstille den ovenfor beskrevne intensive blanding med den(de) aktive ingrediens(er). Egnede vannløselig polymerer har en virtuell viskositet, når de oppløses ved 20°C i en vandig oppløsning ved 2% (w/v), på 1 til 5000 mPa.s, mer foretrukket på 1 til 700 mPa.s og mest foretrukket på 1 til 100 mPa.s. For eksempel kan den vannløselig polymer velges fra gruppen omfattende
alkylcelluloser så som metylcellulose,
hydroksyalkylcelluloser så som hydroksymetylcellulose,
hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose, hydroksyalkylalkylcelluloser så som hydroksyetylmetylcellulose og
hydroksypropylmetylcellulose,
karboksyalkylcelluloser så som karboksymetylcellulose, alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser så som
natriumkarboksymetylcellulose,
karboksyalkylalkylcelluloser så som karboksymetyletylcellulose, karboksyalkylcellulose-estere,
stivelser,
pektiner så som natriumkarboksymetylamylopektin,
kitinderivater så som kitosan,
di-, oligo- og polysakkarider så som trehalose, alginsyre, alkalimetall- og ammoniumsalter derav, karragenaner, galaktomannaner, tragant,
agar-agar, gummi arabicum, guargummi og xantangummi, polyakrylsyrer og saltene derav,
polymetakrylsyrer, saltene og esters derav, metakrylat-kopolymerer, polyvinylalkohol,
polyvinylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon-vinylacetat-kopolymerer, kombinasjoner av polyvinylpyrrolidon og polyvinylalkohol, polyalkylenoksider så som polyetylenoksid og polypropylenoksid og
kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid.
En interessant formulering ifølge foreliggende oppfinnelse er:
eller
En annen interessant formulering ifølge foreliggende oppfinnelse er: eller
Enda en annen interessant formulering ifølge foreliggende oppfinnelse er: eller
Enda en annen interessant formulering ifølge foreliggende oppfinnelse er:
Den regulert frigivende matriksformulering ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles generelt i henhold til følgende prosess: (l.a) en eller flere aktive ingredienser, pregelatinisert stivelse, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og eventuelt noen eller alle farmasøytisk
akseptable formuleringsmidler blandes;
(l.b) pulverblandingen fremstilt under (l.a) kjøres gjennom en kompaktor
og gir således plater;
(l.c) de resulterende plater knuses og siktes og gir således granuler;
(l.d) de resulterende granuler blandes eventuelt med alle eller de gjenværende farmasøytisk akseptable formuleringsmidler inntil homogenitet.
I tilfelle den(de) aktive ingrediens(er) er et sparsomt vannløselig, svakt vannløselig, meget svakt vannløselig, praktisk talt vannuløselig eller vannuløselig medikament eller et medikament med en pH-avhengig oppløselighet, spesielt et alkaliske medikament, kan den(de) aktive ingrediens(er) innarbeides i den regulert frigivende formulering som en intensiv blanding med et cyklodekstrin eller derivater derav eller en annen vannløselig polymer, som beskrevet ovenfor. I nevnte tilfelle omfatter fremstillingen av foreliggende regulert frigivende formulering et ytterligere førs-te trinn, nemlig
(2.a) en eller flere aktive ingredienser og den vannløselige polymer blandes
grundig;
(2.b) den intensive blanding fremstilt under (2.a) blandes med pregelatinisert stivelse, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og eventuelt
noen eller alle farmasøytisk akseptable formuleringsmidler;
(2.c) pulverblandingen fremstilt under (2.b) kjøres gjennom en kompaktor
og gir således plater;
(2.d) de resulterende plater knuses og siktes og gir således granuler;
(2.e) de resulterende granuler blandes eventuelt med alle eller de gjenværende farmasøytisk akseptable formuleringsmidler inntil homogenitet.
Formuleringen oppnådd ved hjelp av prosessene som er beskrevet ovenfor, kan anvendes for fremstilling av en doseringsform, spesielt en regulert frigivelse doseringsform. En foretrukken doseringsform er en fast doseringsform, spesielt en oral fast doseringsform og nærmere bestemt en tablett eller en kapsel, f.eks. en kapsel fylr med pellets oppnådd fra formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse. Nevnte tablett kan oppnås ved å tablettere i en kjent tabletteringsmaskin den avsluttende blanding som er resultatet av de ovenfor beskrevne prosesser, dvs. blandingen som er resultatet under (l.d) eller (2.e).
En kompaktor som nevnt i trinn (l.b) eller (2.c) i de ovenfor beskrevne prosesser, er et apparat hvori den pulveraktige blanding kjøres mellom to valser som utøver trykk på pulverblandingen. På denne måte kompakteres blandingen, og ark eller plater dannes. Kompaktorer er kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra selskapet Gerteis (Jona, Sveits), f.eks. en Polygran 3W-kompaktor.
Ovennevnte generelle fremstillingsvei for fremstilling av den regulert frigivende formulering kan modifiseres av en person utdannet i faget ved for eksempel å tilsette visse ingredienser ved andre trinn enn angitt ovenfor.
Som et alternativ til den ovenfor beskrevne fremstillingsvei som innebærer et kom-pakteringstrinn, kan den ovenfor beskrevne blanding også tabletteres ved hjelp av direkte kompresjon. Når direkte kompresjon anvendes, fylles dyser eller matrikser i form av de ønskede tabletter med en pulveraktig blanding som har tablettens sammensetning, og punches deretter. Fordelen med tabletteringsmåte er at den vanligvis krever færre trinn. Apparater for direkte kompresjonstabletting er kommersielt tilgjengelige. Disse apparater krever tvungne innmatningssystemer når blandingens reologiske egenskaper ikke er passende for å fylle dysene eller matriksene uten tvungen innmatning.
De resulterende tabletter kan ha forskjellige former, f.eks. avlange eller runde. En person utdannet i faget vil forstå at tablettens form påvirker frigivelsesperioden, på grunn av det faktum at forskjellige former har et forskjellig forhold mellom overflate og volum. I lys av det faktum at oppløsningen av en tablett er en prosess som hovedsakelig finner sted på overflaten av tabletten, kan følgelig en forskjellig form bety - men ikke nødvendigvis - en forskjellig oppløsningsprofil.
De resulterende tabletter kan også ha forskjellig nominell vekt og således forskjellige størrelser. Størrelsen på tabletten påvirker forholdet mellom overflate og volum og påvirker følgelig frigivelsesperioden, som nevnt ovenfor.
De resulterende tabletter fremstilles fra en homogen dispersjon av de ovennevnte ingredienser. Nevnte dispersjon kan oppnås ved å blande ingrediensene fysikalsk. Tablettenes regulerte frigivelsesprofil opprettes ved dannelse av et gellag på grunn av svellingen av de homogent dispergerte hydrofile polymerer. Dette innebærer at tablettene er delelige og kan utstyres med et passende hakk. Dette gjør det mulig å tilpasse den anbefalte dose ved behov.
De ovenfor beskrevne ingredienser, forhold og vektandeler gjelder ubelagte tabletter eller for tablettkjerner, dvs. tabletter uten belegg.
Imidlertid er tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis filmbelagt med filmbeleggsammensetninger som er kjent i faget. Belegg påføres for å forbedre as-pektetet og/eller smaken av tablettene og hvor lett de kan svelges. Å belegge tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også tjene andre formål, f.eks. forbedre stabiliteten og holdbarheten.
Egnede beleggformuleringer omfatter en filmdannende polymer, så som for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, f.eks. hypromellose 2910 (5 mPa.s), et plastise-ringsmiddel, så som foreksempel en glykol, f.eks. propylenglykol eller polyetylenglykol, en opasitetsdanner, så som for eksempel titandioksid, og en filmbløtgjører, så som for eksempel talkum.
Egnede løsningsmidler for beleggene er vann samt organiske løsningsmidler. Eksempler på organiske løsningsmidler er alkoholer, f.eks. etanol eller isopropanol, ketoner, f.eks. aceton, eller halogenerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid.
Eventuelt kan belegget inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere aktive ingredienser for å tilveiebringe en umiddelbar frigivelse av den(de) nevnte aktive ingrediens(er) og således gi en umiddelbar lindring av symptomene som behandles ved hjelp av den(de) nevnte aktive ingrediens(er).
Belagte tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved først å fremstille tablettkjernene på den måte som er beskrevet ovenfor og deretter belegge nevnte tablettkjerner ved å anvende konvensjonelle teknikker, så som belegning i en be-legningsform.
Den(de) aktive ingrediens(er) foreligger i doseringsformen fremstilt fra formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse i en terapeutisk effektiv mengde. Mengden som utgjør en terapeutisk effektiv mengde, varierer etter de ingredienser som anvendes, tilstanden som behandles, tilstandens alvor og pasienten som behandles. Mengden av den(de) aktive ingrediens(er) som anvendes i foreliggende oppfinnelse strekker seg fortrinnsvis ca. 0,01% og ca. 50% (w/w).
Følgende eksempler er ment å skulle illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Tablettformuleringer
Fremstilling av Tablett 1 til 5
Den aktive ingrediens, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, trommeltørket voksaktig maisstivelse, og i tilfelle laktosemonohydrat 200 mesh ble anvendt (Tablettene 1 og 2), laktosefyllstoffet, ble blandet i en planetblandemaskin, og deretter sammenpresset under anvendelse av en tørrkompaktor. Den sammenpressede masse ble knust, siktet og blandet i en planetblandemaskin med vannfri kolloidkisel og, i tilfelle laktosemonohydrat DCL 11 ble anvendt (Tablettene 3, 4 og 5), laktosefyllstoffet. Magnesiumstearat ble tilsatt og blandet. Den resulterende blanding ble tablettert under anvendelse av en eksentrisk presse.
Fra den ovenfor beskrevne tablettfremstillingsprosedyre kan det konkluderes at laktosefyllstoffet kan tilsettes før eller etter tørrkompakteringene av polymerblan-dingen. Dette avhenger av hvilken sort laktose som anvendes, nærmere bestemt av laktosens partikkelstørrelse.
Fremstilling av Tablett 6
Den aktive ingrediens og hydroksypropyl-p-cyklodekstrin ble oppløst i etanol 96%
(v/v) ved 75 °C. Den resulterende oppløsning ble inndampet til tørrhet under vakuum. Den resulterende utfelling ble oppmalt og siktet og deretter blandet med hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og trommeltørket voksaktig
maisstivelse i en planetblandemaskin og deretter sammenpresset under anvendelse av en tørrkompaktor. Det sammenpressede material ble knust, siktet og blandet med vannfri kolloidkisel og laktose i en planetblandemaskin. Magnesiumstearat ble tilsatt og blandet. Den resulterende blanding ble tablettert under anvendelse av en eksentrisk presse.
Fremstilling av belegg
En belegningsoppløsning ble fremstilt ved å blande 69,0% w/w metylenklorid med 17,30% w/w etanol 96% v/v og suspendere deri 6,0% w/w hydroksypropylmetylcellulose 2910 5mPa.s, 1,5% w/w polyetylenglykol 400, 4,0% w/w talkum, 1,5% w/w titandioksid og 0,60% w/w polyetylenglykol 6000. Denne belegningssuspension ble påført på tablettene 3 og 4 i en belegningsbeholder, hvilket resulterte i en beleggtykkelse på 42,8 mg/tablett 3 og 28,4 mg/tablett 4. Eventuelt kan en eller flere aktive ingredienser innlemmes i nevnte belegningssuspension.
Oppløsningsundersøkelse in vitro
a) Cisaprid -(L)-tartratfrigivelsen fra tablett 1 og tablett 2 påvist in vitro ved 37°C ved å anbringe hver tablett i et beger inneholdende 400 ml av pH 7,2 Mcllvaine-buffer eller Eurand-buffer med 1,5% natriumlaurylsulfat. Mediet ble omrørt med en skovl ved 150 omdreininger pr. minutt. Etter 2 timer ble 600 ml buffer (Mcllvaine eller Eurand) tilsatt til oppløsningsmediet, og omrøringshastigheten ble redusert til 100 omdreininger pr. minutt. Ved passende tidsintervaller ble prøver tatt fra frigivelsesmediet og analysert ved hjelp av UV-spektrometri.
En Mcllvaine-bufferoppløsning (100 ml) (J. Biol. Chem. 49, 183 (1921)) med pH 7,2 består av 13,05 ml av en sitronsyreoppløsning (0,1 M) og 86,95 ml av en Na2HP04»2H20-oppløsning (0,2 M). Denne Mcllvaine-bufferoppløsning haren høye-re ionestyrke enn Eurand-bufferoppløsningen som oppløsningstester normalt utfø-res i. Ved pH 7,2 for en Mcllvaine-buffer er ionestyrken 0,398.
En Eurand-bufferoppløsning (lOOml) av pH 7,2 består av 190 ml av en natriumhyd-roksidoppløsning (0,2 N) og 0,087 g KH2P04. pH-verdien i løsningen justeres til 7,2 med saltsyre IN og fortynnes til 100 ml med vann. Ionestyrken for denne Eurand-buffer pH 7,2 er 0,076.
Tabell 1 viser den prosentuelle andel av cisaprid-(L)-tartrat frigitt i enten Mcllvaine eller Eurand-buffer som funksjon av tiden for tablett 1 og tablett 2. Dataene illustrerer at regulert frigivelse av den aktive ingrediens fra tablettene ikke hindres når ionestyrken i frigivelsesmediet øker. De viser også at ved å tilpasse mengden av hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose kan frigivelsesprofilen avstemmes.
b) Frigivelse av 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lW)-yl]etyl]-2-metyl-4W-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on- fra tablett 3 og tablett 4, begge tabletter belagt
som beskrevet ovenfor under "Fremstilling av belegg", ble vurdert in vitro ved 37°C ved å anbringe hver tablett i en kurv i et beger inneholdende 900 ml 0,1 N HCI. Mediet ble omrørt med kurven ved 100 omdreininger pr. minutt. Ved passende tidsintervaller ble prøver tatt fra frigivelsesmediet og analysert ved hjelp av UV-spektrometri.
Tabell 2 viser den prosentuelle andel av 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lW)-yl]etyl]-2-metyl-4W-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som ble frigitt som funksjon av tiden for den belagte tablett 3 og den belagte tablett 4. Dataene illustrerer den regulerte frigivelse av den aktive ingrediens fra tablettene og viser også at ved å tilpasse den nominelle vekt og således tablettens størrelse, kan frigivelsesprofilen avstemmes.
c) En tablett med følgende sammensetning ble fremstilt:
Frigivelsen av cisaprid-(L)-tartrat ble vurdert in vitro ved 37°C ved å anbringe tabletten i en kurv i et beger inneholdende 400 ml pH 7,2 Mcllvaine-buffer med 1,5% natriumlaurylsulfat. Mediet ble omrørt med kurven ved 150 omdreininger pr. minutt. Ved passende tidsintervaller ble prøver tatt fra frigivelsesmediet og analysert ved hjelp av UV-spektrometri.
Tabell 3 viser den prosentuelle andel av cisaprid-(L)-tartrat frigitt som en funksjon av tiden. Dataene illustrerer at den aktive ingrediens frigis meget hurtig. Formuleringen som manglet den pregelatiniserte stivelse var ikke i stand til å gi en regulert frigivelse av den aktive medikamentsubstans; tabletten var ikke i stand til å danne gel i oppløsningsmediet og danne et indre matriksnettverk. Isteden disintegrerte den innenfor et tidsintervall på ca. 10 til 15 min etter nedsenking i oppløsningsme-diet. d) Oppløsningen av 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lH)-yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on fra den intensive blanding med hydroksypropyl-p-cyklodekstrin, fremstilt som beskrevet i fremstillingsprosedyren for tablett 6, ble vurdert in vitro ved 37°C ved å innføre 216 mg av nevnte intensive blanding i et beger inneholdende 300 ml av en pH 7,5 USP-buffer. Mediet ble omrørt med en skovl ved 100 omdreininger pr. minutt. Ved passende tidsintervaller ble prøver tatt fra oppløsningsmediet og analysert ved hjelp av UV-spektrometri.
USP-buffer med pH 7,5 ble fremstilt ved å anbringe 6,805 g KH2P04, 204,5 ml av en 0,2 N NaOH-oppløsning og 700 ml destillert vann i et 1 liters beger. Etter full-stendig oppløsning under omrøring bringes den resulterende blanding til et volum av 1 liter med destillert vann i en passende resipient.
Tabell 4 viser den prosentuelle andel oppløst 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lH)-yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som en funksjon av tiden. Dataene illustrerer at oppløsningen av den alkaliske aktive ingrediens fra den intensive blanding med hydroksypropyl-p-cyklodekstrin er hurtig i en medium med pH 7,5.
e) 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lH)-yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on-frigivelse fra tablett 6 ble vurdert in vitro ved 37°C ved å
anbringe tabletten i en kurv i et beger inneholdende 600 ml USP-buffer med pH 7,5. Mediet ble omrørt med kurven ved 100 omdreininger pr. minutt. Ved passende tidsintervaller ble prøver tatt fra frigivelsesmediet og analysert ved hjelp av UV-spektrometri.
Tabell 5 viser den prosentuelle andel av 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(lH)-yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on frigitt i USP-bufferen pH 7,5 som en funksjon av tiden. Frigivelsesprofilen er en regulert og regelmessig (0'te orden) frigivelse.
Kliniske forsøk
Klinisk forsøk 1
Studien beskrevet i dette eksempel siktet på å evaluere og sammenligne bio-tilgjengeligheten og farmakokinetikken av cisaprid etter inntak av: en enkelt dose av 40 mg cisaprid (administrert som cisaprid-(L)-tartrat) i en
regulert frigivende formulering beskrevet under tablettformulering 2;
en én-dags q.i.d.-kur (4 daglige inntak) av den regulære markedsførte 10
mg tablett (Prepulsid<®>), inneholdende cisaprid-monohydrat som aktiv ingrediens.
Dessuten ble virkningene av et ledsagende inntak av et fettholdig måltid på farmakokinetikken for den regulert frigivende formulering studert.
Dette informative forsøk var et åpent 3-arms forsøk i 20 friske frivillige. Friske frivillige menn og kvinner i en alder av 18 til 45 år ble brukt. De tre behandlingsperi-oder ble adskilt med en renseperiode på minst 4 dager.
Hver frivillig tok, i vilkårlig overkryssende rekkefølge, tablett 2, både når de var fastende og direkte etter et meget fettholdig måltid, og en én-dags q.i.d.-kur av Prepulsid<*>. Sistnevnte tjente som referansebehandling, og tablettene ble tatt under "markedsbetingelser", dvs. 15 minutter før hovedmåltidene og ved sengetid. ;Det høykaloriholdige, høyfettholdige måltid bestod av tre skiver hvetebrød, 15 gram smør, et rørt egg og 15 gram bacon stekt i 5 gram smør, 70 gram ost, 150 ml fet melk og 150 ml appelsinsaft (ca. 4000kJ; 70 g fett; 30 g protein, 40 g karbo-hydrat, 350 g vann). Den regulert frigivende cisapridtablett ble tatt innenfor 10 minutter etter å ha fullført måltidet. ;Blodprøver ble tatt før doseringen og ved regelmessige tidsintervaller inntil 48 timer etter doseringen. ;Plasma konsentrasjonene av cisaprid ble bestemt ved hjelp av en gyldig HPLC-metode. Den kardiovaskulære og laboratoriemessige sikkerhet og toleransen av de forskjellige behandlinger ble vurdert. ;Resultatene av forsøket viser at alle behandlinger var trygge og ble vel tolerert.;De detaljerte farmakokinetiske resultater er angitt i Tabell 6.;Den relative biotilgjengelighet av cisaprid etter inntak av tablett 2 under fastende betingelser ligner et éndags q.i.d.-forløp av den regulære Prepulsid<*->tablet. Når den ble tatt med et høyfettholdig måltid, var den farmakokinetiske ytelse av tablett 2 sammenlignbar med inntaket under fastende betingelser.
Klinisk forsøk 2
Et andre informativt forsøk sikte på å evaluere den relative stasjonære biotilgjengelighet av den regulert frigivende formuleringstablett 2 sammenlignet med en stan-dard behandling med Prepulsid<®>.
I denne 2-arms åpne studie tok 18 friske frivillige, i en vilkårlig overkryssende rek-kefølge, en 6 dagers kur med tablett 2 én gang daglig, og den markedsførte 10 mg Prepulsid<®->tablett q.i.d..
Alle tabletter ble inntatt 15 minutter før et måltid (eller ved sengetid for den fjerde
tablett i q.i.d.-kuren).
Blodprøver ble tatt på dag 6, begynnende før doseringen og ved regelmessige tidsintervaller inntil 48h etter morgeninntaket. Blasmakonsentrasjonene av cisaprid ble bestemt ved hjelp av en godkjent HPLC-metode. Den kardiovaskulære og laboratoriemessige sikkerhet og toleransen av de forskjellige behandlinger ble vurdert.
Resultatene av forsøket viser at begge kliniske behandlinger ble godt tolerert og var trygge.
De detaljerte farmakokinetiske resultater er angitt i Tabell 6. Stasjonær tilstand ble oppnådd for begge behandlinger. Den relative stasjonære biotilgjengelighet av cisaprid etter et éngangs daglig inntak av tablett 2 var omtrent den samme som q.i.d.-behandlingen med den regulære Prepulsid<®>tablett.

Claims (22)

1. En hydrofil formulering for kontrollert frigivelse, omfattende pregelatinisert trommeltørket voksaktig maisstivelse, en eller flere aktive ingredienser, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og, valgfritt, farmasøytisk akseptable formuleringsmidler karakterisert ved at den pregelatiniserte trommeltørkede voksaktige maisstivelsen gjør formuleringen i stand til å opprettholde en kontrollert frigivelse av de(n) inkorporerte aktive ingrediens(ene) i frigivelsesmedium med varierende ionestyrke eller ved at den pregelatiniserte trommeltørkede voksaktige maisstivelsen forhindrer dose-dumping fra nevnte formulering langs med den gastrointestinale trakten både i fastende så vel som ikke-fastende tilstand.
2. En formulering ifølge krav 1 karakterisert ved at den pregelatiniserte trom-meltørkede voksaktige maisstivelsen gjør formuleringen i stand til å opprettholde en kontrollert frigivelse av de(n) inkorporerte aktive ingrediens(er) i frigivelsesmedium med varierende ionestyrke.
3. En formulering ifølge krav 1 karakterisert ved at den pregelatiniserte trom-meltørkede voksaktige maisstivelsen forhindrer dose-dumping fra nevnte formulering langs med den gastrointestinale trakten både i fastende så vel som ikke-fastende tilstand.
4. En formulering ifølge hvilket som helst av de forutgående krav hvori vektprosenten av pregelatinisert trommeltørket voksaktig maisstivelse i formuleringen varierer fra omtrent 5% til mindre enn 80%.
5 En formulering ifølge krav 4 hvori vektprosenten av pregelatinisert trommel-tørket voksaktig maisstivelse i formuleringen varierer fra omtrent 5% til omtrent 15%.
6. En formulering ifølge krav 5 hvori vektprosenten av pregelatinisert trommel-tørket voksaktig maisstivelse i formuleringen er omtrent 5%.
7. En formulering ifølge hvilket som helst av de forutgående krav hvori den ene eller flere viskøse hydrofile polymerer har en viskositet som varierer fra 150 til 100,000 mPa.s (tilsynelatende viskositet til en 2 % vandig løsning ved 20°C).
8. En formulering ifølge hvilket som helst av de forutgående krav hvori den ene eller flere viskøse hydrofile polymerer omfatter hydroksypropylcellulose.
9. En formulering ifølge krav 8 hvori den ene eller flere viskøse hydrofile polymerer videre valgfritt omfatter hydroksypropylmetylcellulose og hvori vektprosenten av hydroksypropylcellulose varierer mellom omtrent 25% og omtrent 62% og vektprosenten av hydroksypropylmetylcellulose varierer fra 0 til omtrent 16 %.
10. En formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 hvori den ene eller flere viskøse hydrofile polymerer omfatter hydroksypropylmetylcellulose.
11. En formulering ifølge hvilket som helst av de forutgående krav hvori den ene eller flere viskøse hydrofile polymerer omfatter hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.
12. En formulering ifølge krav 11 hvori forholdet mellom hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose varierer fra 1:5 til 5:1.
13. En formulering ifølge krav 12 hvori forholdet mellom hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose varierer fra 1:1 til 5:1.
14. En formulering ifølge krav 13 hvori forholdet mellom hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose varierer fra 3:1 til 5:1.
15. En formulering ifølge hvilket som helst av de forutgående krav ytterligere omfattende en vannløselig polymer som oppløsningshastighetsforsterker.
16. En formulering ifølge krav 15 hvori den vannløselige polymeren er hydroksypropyl-p-syklodekstrin.
17. En formulering ifølge hvilket som helst av de forutgående krav hvori den aktive ingrediensen er 9-hydroksyrisperidin.
18. En formulering ifølge hvilket som helst av de forutgående krav for anvendelse som en medisin.
19. Anvendelse av en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 for fremstillingen av en doseringsform.
20. En doseringsform omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17.
21. Doseringsformen ifølge krav 20 formet som en valgfritt belagt tablett.
22. En fremgangsmåte for å fremstille en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 to 17, karakterisert ved : (a) valgfritt å blande godt sammen en eller flere aktive ingredienser og en vann-løselig polymer; (b) å blande en eller flere aktive ingredienser eller, hvis (a) ble utført, å blande den godt sammenblandede blandingen under (a) med pregelatinisert trommeltørket voksaktig maisstivelse, en eller flere viskøse hydrofile polymerer og valgfritt noen eller alle av de farmasøytisk akseptable formuleringsmidlene; (c) å kompaktere pulverblandingen fremstilt under (b) ved å kjøre den gjennom en kompaktor, for således å få plater; (d) å bryte i stykker de resulterende platene, for således å få granuler; (e) valgfritt å blande de resulterende granuler med alle, eller de gjenværende, farmasøytisk akseptable formuleringsmidler til homogenitet.
NO20111249A 1999-03-31 2011-09-14 Pregelatinisert stivelse i en formulering med regulert frigiving NO342239B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201018 1999-03-31
PCT/EP2000/002620 WO2000059477A1 (en) 1999-03-31 2000-03-24 Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20111249L true NO20111249L (no) 2001-09-28
NO342239B1 NO342239B1 (no) 2018-04-23

Family

ID=8240051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014724A NO332167B1 (no) 1999-03-31 2001-09-28 Pregelatinisert stivelse i en formulering med regulert frigivning
NO20111249A NO342239B1 (no) 1999-03-31 2011-09-14 Pregelatinisert stivelse i en formulering med regulert frigiving

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014724A NO332167B1 (no) 1999-03-31 2001-09-28 Pregelatinisert stivelse i en formulering med regulert frigivning

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6667060B1 (no)
EP (3) EP1169024B1 (no)
JP (2) JP4928668B2 (no)
KR (3) KR20060097068A (no)
CN (1) CN1208090C (no)
AT (1) ATE313319T1 (no)
AU (1) AU776645B2 (no)
BG (3) BG65470B1 (no)
BR (1) BR0009437A (no)
CA (1) CA2371940C (no)
CZ (2) CZ307700B6 (no)
DE (1) DE60024981T2 (no)
DK (1) DK1169024T3 (no)
EA (2) EA200401009A1 (no)
EE (1) EE05022B1 (no)
ES (2) ES2255490T3 (no)
HK (1) HK1044715B (no)
HR (1) HRP20010700B1 (no)
HU (1) HU230440B1 (no)
IL (3) IL145661A0 (no)
MX (1) MX339071B (no)
NO (2) NO332167B1 (no)
NZ (1) NZ514890A (no)
PL (1) PL198797B1 (no)
SI (1) SI1169024T1 (no)
SK (1) SK288541B6 (no)
WO (1) WO2000059477A1 (no)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1169024B1 (en) * 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
CA2428971A1 (en) * 2000-11-14 2003-05-01 New River Pharmaceuticals Inc. Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier
US20110092677A1 (en) * 2001-08-30 2011-04-21 Biorexis Technology, Inc. Modified transferin-antibody fusion proteins
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
JP2005512997A (ja) * 2001-11-07 2005-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ タムスロシン錠
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US20050158380A1 (en) * 2002-06-07 2005-07-21 Manish Chawla Sustained release oral dosage forms of gabapentin
PA8578501A1 (es) * 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
AR040683A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida que comprende un agonista de los receptores de la dopamina
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US20050232995A1 (en) * 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
AU2007254665B2 (en) * 2002-07-29 2010-08-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery and paliperidone
NZ570198A (en) * 2002-07-29 2010-01-29 Alza Corp Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone or risperidone
TW200418446A (en) * 2002-10-24 2004-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
AU2003300986A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-22 Ashish Madan An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004100929A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
EP1638529B1 (en) 2003-06-16 2016-08-10 ANDRX Pharmaceuticals, LLC. Oral extended-release composition
US9101155B2 (en) 2003-07-11 2015-08-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder
AR045142A1 (es) * 2003-07-30 2005-10-19 Novartis Ag Composicion veterinaria masticable ductil de buen sabor
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
ATE403418T1 (de) * 2004-03-10 2008-08-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von festen dosierformen von amorphem valganciclovir-hydrochlorid
EA011862B1 (ru) 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
EP1591107A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-02 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Process for the selective increase of a release rate of an active material from a pharmaceutical composition
JP4185154B2 (ja) 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
UA93608C2 (ru) * 2004-08-13 2011-02-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх композициЯ таблетки пролонгированного высвобождения, которая содержит прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, СПОСОБ EE ИЗГОТОВЛЕНИЯ И EE ПРИМЕНЕНИЕ
CN101022788B (zh) * 2004-08-13 2010-11-10 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
DE602004022205D1 (de) * 2004-09-09 2009-09-03 Psicofarma S A De C V Pharmazeutische zusammensetzung für die verzögerte freisetzung von hydralazin und ihre verwendung als unterstützung zur krebstherapie
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
WO2006052921A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060121108A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prasad C K System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride
MX2007007836A (es) 2004-12-27 2007-08-20 Eisai R&D Man Co Ltd Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia.
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
CN101111245A (zh) * 2005-01-27 2008-01-23 阿雷姆贝克有限公司 左乙拉西坦延长释放制剂
CN101166543B (zh) * 2005-04-28 2014-07-16 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
DK1884242T3 (da) * 2005-05-26 2013-05-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co Farmaceutisk sammensætning omfattende lurasidon
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
DE102005033943A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
CA2618966C (en) * 2005-08-10 2014-05-13 Shionogi & Co., Ltd. Bitterness-reducing agent
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US7803413B2 (en) 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
EP1988875A2 (en) * 2006-02-10 2008-11-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Modified release formulation
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
EP2154995B1 (en) * 2007-05-23 2011-06-22 Firmenich S.A. Flavouring composition
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
PL2155169T3 (pl) * 2007-06-08 2016-09-30 Formulacja newirapiny o przedłużonym uwalnianiu
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
AU2008261957A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US9078824B2 (en) * 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
JP5453280B2 (ja) * 2007-10-16 2014-03-26 ラボファーム インコーポレイテッド アセトアミノフェンおよびトラマドールを持続的に放出するための二層組成物
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
IL188647A0 (en) 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2013205004B2 (en) * 2008-06-30 2015-08-27 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and Uses Thereof
US9320738B2 (en) * 2008-06-30 2016-04-26 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
RS53866B1 (sr) 2008-07-16 2015-08-31 Richter Gedeon Nyrt. Farmaceutske formulacije koje sadrže ligande dopaminskih receptora
US20100021607A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Van Lengerich Bernhard H Fruit products containing omega-3 fatty acids
US20100040727A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Monosol Rx, Llc Method for Improving Uniformity of Content in Edible Film Manufacturing
KR20110097840A (ko) * 2008-11-17 2011-08-31 바스프 에스이 전분 함유 과립 제제
US8282954B2 (en) * 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
ES2509497T3 (es) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido
SG196810A1 (en) 2009-01-23 2014-02-13 Acraf Controlled release pharmaceutical or foodformulation and process for its preparation
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
CN102099011B (zh) 2009-07-09 2016-06-01 奥莎迪药品管理有限公司 基质载体组合物、方法及用途
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2509631A4 (en) * 2009-12-10 2014-04-02 Monosol Rx Llc PH-SENSITIVE COMPOUNDS FOR MASKING THE TASTE OF ORAL STRIPS IN THE FORM OF THIN FILM
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CN102892405A (zh) * 2009-12-28 2013-01-23 莫诺索尔克斯有限公司 包含昂丹司琼的可经口施用的膜剂型
US20120322782A1 (en) * 2010-02-24 2012-12-20 Pfizer Inc Veterinary compositions
US8975387B1 (en) 2010-03-22 2015-03-10 North Carolina State University Modified carbohydrate-chitosan compounds, methods of making the same and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
CN103338742A (zh) * 2010-12-21 2013-10-02 阿克佐诺贝尔化学国际公司 用于含水化妆品和药物应用的速溶粉末
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
JP5960523B2 (ja) * 2012-06-29 2016-08-02 旭化成株式会社 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
KR20200108932A (ko) 2012-07-25 2020-09-21 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체
WO2014017573A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 大正製薬株式会社 外用剤組成物
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6661531B2 (ja) 2013-10-10 2020-03-11 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
CN106715443A (zh) 2014-03-26 2017-05-24 坎格特生物技术制药有限责任公司 Fl118母核化学结构平台产生用于治疗人类疾病的fl118衍生物的用途
CN103948550A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市市立医院 一种西沙必利分散片及其制备方法
EA035369B1 (ru) 2014-06-02 2020-06-03 Эйнево Текнолоджиз, Ллс Модифицированный крахмал и способы его получения и использования
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
CN108779387B (zh) 2015-11-23 2022-07-01 艾纳沃技术有限责任公司 涂层颗粒以及该涂层颗粒的制备方法和使用方法
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US12427121B2 (en) 2016-05-05 2025-09-30 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
WO2017192921A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Monosol Rx, Llc Enhanced delivery epinephrine compositions
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
US12433850B2 (en) 2016-05-05 2025-10-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107198680A (zh) * 2016-10-12 2017-09-26 钟术光 缓释制剂
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
GB2606585B (en) * 2021-03-31 2024-02-14 Tate & Lyle Solutions Usa Llc Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them
US12465564B2 (en) 2021-10-25 2025-11-11 Aquestive Therapeutics, Inc. Oral and nasal compositions and methods of treatment
AU2023366929A1 (en) 2022-10-25 2025-05-08 Veradermics, Incorporated Compositions and methods of use for modified release minoxidil

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
JPS615027A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Sadahiro Nakano 徐放性固形製剤
GB8624213D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Sandoz Canada Inc Sustained release pharmaceutical compositions
FR2610827B1 (fr) * 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
FR2666506A1 (fr) 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
JP3725539B2 (ja) * 1993-02-26 2005-12-14 大正製薬株式会社 ビサコジル剤形
US5698226A (en) 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
PH31594A (en) 1993-09-30 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Oral formulations on an antifungal.
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ZA959221B (en) 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
US5972373A (en) * 1995-05-02 1999-10-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Taste masking pharmaceutical composition for oral administration
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
CA2232152C (en) 1995-12-27 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bioadhesive solid dosage form
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
TR200100810T2 (tr) * 1998-09-26 2001-12-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Alfa,alfa-Dimetil benzil siyanürden alfa,alfa-Dimetilfenil asetik asidin basınçsız üretilmesi yöntemi
EP1169024B1 (en) 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US8591945B2 (en) 2013-11-26
US20090191266A1 (en) 2009-07-30
US20040062805A1 (en) 2004-04-01
EE05022B1 (et) 2008-06-16
KR20060097068A (ko) 2006-09-13
JP2002541090A (ja) 2002-12-03
IL219820A0 (en) 2012-06-28
BG65470B1 (bg) 2008-09-30
HK1044715B (zh) 2006-02-17
EP1649851A3 (en) 2008-04-23
JP4928668B2 (ja) 2012-05-09
MXPA01009877A (es) 2002-05-06
HRP20010700A2 (en) 2003-04-30
CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20
NO20014724D0 (no) 2001-09-28
BG110060A (bg) 2008-12-30
CA2371940C (en) 2008-07-15
CZ300551B6 (cs) 2009-06-17
NO342239B1 (no) 2018-04-23
EA005291B1 (ru) 2004-12-30
WO2000059477A1 (en) 2000-10-12
HU230440B1 (hu) 2016-06-28
AU776645B2 (en) 2004-09-16
EP1169024A1 (en) 2002-01-09
MX339071B (es) 2016-05-09
EA200401009A1 (ru) 2004-12-30
EP1649851A2 (en) 2006-04-26
EP1169024B1 (en) 2005-12-21
HUP0200611A2 (hu) 2002-07-29
BR0009437A (pt) 2002-01-15
CN1345233A (zh) 2002-04-17
SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
SK288541B6 (sk) 2018-03-05
EE200100505A (et) 2002-12-16
DK1169024T3 (da) 2006-05-08
IL145661A0 (en) 2002-06-30
NZ514890A (en) 2003-05-30
NO332167B1 (no) 2012-07-09
ATE313319T1 (de) 2006-01-15
PL355096A1 (en) 2004-03-22
AU3963800A (en) 2000-10-23
CA2371940A1 (en) 2000-10-12
HRP20010700B1 (hr) 2011-01-31
CN1208090C (zh) 2005-06-29
NO20014724L (no) 2001-09-28
PL198797B1 (pl) 2008-07-31
DE60024981T2 (de) 2006-09-14
US6667060B1 (en) 2003-12-23
BG105857A (en) 2002-04-30
EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
EP1611881A1 (en) 2006-01-04
EP1649851B1 (en) 2018-06-20
HUP0200611A3 (en) 2003-04-28
SI1169024T1 (sl) 2006-06-30
IL145661A (en) 2013-10-31
BG66095B1 (bg) 2011-04-29
JP2011006485A (ja) 2011-01-13
ES2688273T3 (es) 2018-10-31
KR20020002384A (ko) 2002-01-09
KR100660594B1 (ko) 2006-12-22
DE60024981D1 (de) 2006-01-26
ES2255490T3 (es) 2006-07-01
HK1044715A1 (en) 2002-11-01
KR20100036398A (ko) 2010-04-07
CZ307700B6 (cs) 2019-02-20
CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6667060B1 (en) Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US8431618B2 (en) Processed starch powder with excellent disintegration properties and manufacturing method thereof
JP5960523B2 (ja) 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
CN101304764B (zh) 控释固体制剂
JP5159095B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired