NO310068B1

NO310068B1 - Nye benzensulfonylaminforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling derav, samt farmasöytiske sammensetninger inneholdende slike

Info

Publication number: NO310068B1
Application number: NO980842A
Authority: NO
Inventors: Gilbert Lavielle; Bernard Cimetiere; Tony Verbeuren; Serge Simonet; Jean-Jacques Descombes
Original assignee: Adir
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2001-05-14
Also published as: HUP9800430A2; HU224960B1; ZA981681B; HUP9800430A3; ATE205189T1; CA2231026C; DK0864561T3; HU9800430D0; DE69801535T2; CN1195662A; JP3917287B2; EP0864561A1; JPH10251217A; NZ329868A; GR3037048T3; AU736532B2; DE69801535D1; FR2760235A1; ES2163844T3; FR2760235B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzensulfonylamin-derivater som angitt i kravene 1-12, fremgangsmåte ved deres fremstilling som angitt i kravene 13-15 og farmasøy-tiske sammensetninger som inneholder dem som angitt i kravene 16-17.

I tillegg til det faktum at de er nye, innehar disse forbindelser antitromboksan A2-egenskaper som antagonister av tromboksan A2-reseptorer (TXA2-reseptorer), og samtidig har de NO-avgivende egenskaper.

TXA2 er en metabolitt av arakidonsyre produsert av blodplater og av visse andre blodceller som forårsaker betraktelig konstriksjon av blodkarene, induserer blodplateaggregasjon og har proliferative egenskaper. Produksjonen av TXA2 økes blant annet i koronarsykdommer (f.eks. angina pectoris, myokardialt infarkt) og i cerebrovaskulære til-feller, og TXA2 spiller en fundamental rolle i alle proses-ser som fører til trombotiske sykdommer. I tillegg er denne mediator involvert i mange andre humanpatologier, så som diabetes, hypertensjon og aterosklerose (J.C. Ansquer, STV, 4, 161-167, 1992).

Det er således fordelaktig å syntetisere substanser som er i stand til å eliminere de proaggregerende, vasokonstrik-tive og prolif erative aktiviteter hos TXA2; i lys av det faktum at disse virkninger frembringes ved hjelp av inter-mediære spesifikke membranreseptorer (TP-reseptorer), har TP-reseptorantagonistmolekyler blitt syntetisert.

Det er nylig blitt oppdaget at nitrogenmonoksid (NO) er et molekyl som er involvert i mange forskjellige fysiologiske reaksjoner; NO er en vasodilator produsert av endotele celler, et middel som arbeider mot blodplateaggreganten produsert av blodplatene, en neurotransmitter som forelig-ger i nitriderge neuroner, og en substans hvis produksjon (av NO-syntaser) induseres i kroppen etter inflammatoriske stimuli. I tillegg innehar NO også antiproliferative egenskaper (Moncada og Higgs, N. Engl. J. Med., 329:2002-2012, 1993) .

Nitroderivater, så som nitroglyserin, har vært brukt i behandlingen av koronarsykdommer i mange tiår. Innvirknin-gen av dets derivater er basert på det faktum at disse produkter er NO-donorer hvis produksjon og/eller frigivelse kompromitteres i sykdommene. NO-donorsubstansene er vaso-dilatorer og også antiblodplateaggregerende midler (J.S. Stamler, JACS, 1529-1536, 1991; I. Salvemini et al., Bio-chem. Pharmacol., 44, 17-24, 1992). NO-donorsubstanser er således nyttige for kardiovaskulær patologi som involverer vasospasmer og/eller blodplateaggregasjon og/eller prolife-rasjon.

Det var således spesielt fordelaktig å studere substanser med de to egenskaper. Inhibering av virkningene av en vasokonstriktiv, proaggregerende, proliferativ substans (TXA2) frigitt i overskudd i de beskrevne sykdommer, og å erstatte en vasodilatorisk, antiaggregerende, antiprolife-rativ substans (NO) hvis produksjor. og/eller frigivelse kompromitteres, er i virkeligheten en spesielt fordelaktig strategi som fører til produkter som vil være i stand til å restituere en målfunksjon maksimalt.. Denne strategi fører effektivt til oppdagelsen av substamser som har to uavhen-gige, men synergistiske aktiviteter i blodplater og blod-kar. Én betraktelig fordel i denne synergismestrategi er at dosene av NO-donoren kan være relativt lav for å unngå de overdrevne hemodynamiske konsekvenser som normalt er forbundet med behandling med nitroderi.vater.

Produktene er således nyttige som TP-reseptorantagonister og NO-donorer i behandlingen og/eller forebyggelsen av sykdommer hvor TXA2 er involvert, og nivåene og/eller aktiviteten av NO reduseres, så soin f.eks. kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer og trombotiske sykdommer, samt vaskulære komplikasjoner som Eølger patologiske til-stander forbundet med overdreven TXA2-produksjon eller - aktivitet og/eller redusert NO-produksjon eller -aktivitet (f.eks. restenose, vaskulære komplikasjoner i diabetes, hypertensjon, aterosklerose, Raynauds sykdom, nyresykdom, lungesykdom). Som TP-reseptorantagonister og NO-donorer innehar disse produkter også egenskaper for å beskytte den gastriske vegg (M.L. Ogletree et koll., J. Pharm. Exp. Ther., 263, 374-380, 1992; S.J. Konturek et al., Scand. J. Gastroenterol., 30, suppl. 220, 22-27, 1995), og de kan være velgjørende i impotens (Moncada og Higgs, N. Engl. J. Med., 329, 2002-2012, 1993).

TP-reseptorantagonister kan også anvendes i astma (E. Samara, Cardiovasc. Drug. Rev., 14, 272-282, 1996). I kraft av de inhibitoriske egenskaper av blodplateaggregasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også eventuelt være nyttige ved behandling av migrene (P. Puig-Parellada et al., Prostagland. Leukotr. Essential Fatty Acids, 49, 537-547, 1993).

Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) :

hvor:

Ra og Rb, representerer et hydrogenatom, eller alternativt danner Ra og Rb sammen en binding,

Rc representerer en hydroksylgruppe, en lineær eller forgrenet ( C^ Cg) -alkoksygruppe (eventuelt substituert

med en -0-NO2-, -0-N0- eller -S-NO-gruppe),

Rx representerer et hydrogenatom eller en -0-N02-, -0-N0-eller -S-NO-gruppe,

R2 og R3, som kan være identiske eller forskjellige,

representerer et hydrogenatom eiller en lineær eller

forgrenet (C^C<g>) -alkylgruppe,

X representerer et oksygenatom eller en -NH-CO-gruppe, m representerer 0 eller 1,

n representerer et helt tall, slik at 0 s n < 6,

p representerer 0 eller 1,

R4 representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

hvor:

R'x representerer et hydrogenatom eller en gruppe: -0-N02,

-0-N0 eller -S-NO,

R'2 og R'3, som kan være identiske eller forskjellige,

representerer et hydrogenatom eller en lineær eller

forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe,

X' representerer et oksygenatom eller en -NH-CO-gruppe, n' representerer et helt tall, slik at 0 < n s 6,

p' representerer 0 eller 1,

R5 representerer et hydrogenatom,

R6 representerer et hydrogenatom, eller alternativt danner R5 og R6 sammen en kjede, -(CH2)C-, hvor t representerer 1 eller 2,

q representerer 0, 1 eller 2,

r representerer et helt tall, slik at 0 s r s 6,

Rd og Re, som kan være identiske eller forskjellige,

representerer et hydrogenatom, et halogenatom, eller en lineær eller forgrenet (C-L-Cg) -alkylgruppe,

idet det er underforstått at minst én -0-N02-, -0-N0- eller

-S-NO-gruppe er til stede i Rx, R4 eller Rc,

isomerene derav og addisjonssaltene derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.

De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser hvor - sammen eller separat: Ra og Rb hver representerer et hydrogenatom, og m er

lik 1,

Rx representerer en -0-N02-, -0-N0- eller -S-NO-gruppe,

R4 representerer et hydrogenatom,

Rs og R6 sammen danner en kjede, -(CH2)t-,

Rc representerer en hydroksylgruppe eller en lineær

eller forgrenet (C-L-Cg)-alkoksygruppe,

Rd representerer et halogenatom,

p er lik 0,

r er lik 0.

Mer foretrukket vedrører oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvor Rx representerer en -0-N02-gruppe når p er lik 0, Ra og Rb hver representerer et hydrogenatom når m er lik 1, R4 representerer et hydrogenatom, R5 og R6 sammen danner en kjede, -(CH2)t-, med t lik 2 når q er lik 1, og r er lik 0, Rd representerer et halogenatom når Re representerer et hydrogenatom, og Rc representerer en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C-t-Cg)-alkoksygruppe .

Oppfinnelsen dekker også fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsene med formel (I).

Fremgangsmåten for fremstillingen av derivatene med formel (I) hvor p = p' =0, anvender som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II):

hvor:

Rd, Re, R2, R3, R5, R6, n, q og r har samme betydninger som

i formel (I),

R4a representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor R'2, R'3 og n' har siamme betydninger som i

formel (I)),

og

R representerer -CH2-CH2-C02R'c eller -C02R'c (hvor R'c representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg)-alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe), hvilken forbindelse utsettes for en egnet oksiderende behandling, for å gi forbindelsen med formel (III) :

hvor:

R, Rd, Re, R2, R3, R5, R6, n, q og r har samme betydninger som ovenfor,

R4b representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor R'2, R'3 og n' har samme betydninger som ovenfor) ,

hvilken forbindelse med formel (III) eventuelt omdannes når R representerer en gruppe, -C02Alk, til det tilsvarende aldehyd og deretter undergår en Wittig-reaksjon for å gi en forbindelse med formel (III), hvor gruppen R er erstattet med gruppen -CH=CH-C02R' c,

hvilken forbindelse med formel (III):

enten får sin(e) hydroksylgruppe(r) omdannet til en OTs-gruppe (hvor Ts representerer tosylgruppen) eller til et bromatom, og utsettes for innvirkning av tetrabutylammoniumnitrat eller sølvnitrat, for å gi forbindelsen med formel (I/a), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I):

hvor :

Ra, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q og r har samme

betydninger som i formel (I), og

R4c representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor R' 21 R'3°g n' nar samme betydninger som ovenfor) ,

og

R'cl representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert

med en -0-N02-gruppe) ,

eller omsettes med tert.-butylnitritt for å gi forbindelsen med formel (I/b) , som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I):

hvor:

R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, m, n, q og r har samme

betydninger som ovenfor, og

R4d representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor R'2, R'3 og n' har samme betydninger som ovenfor) ,

og

R'c2 representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert

med en -0-NO-gruppe),

hvilke forbindelser med formel (l/a) eller (I/b) får ester-funksjonen omdannet, hvis ønsket, til den tilsvarende syre-eller amidfunksjon, hvilke forbinde].ser

kan, ved behov, renses ifølge en standard rense-teknikk,

får sine isomerer separert, ved behov, ifølge en

standard separasjonsteknikk,

omdannes, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav

med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

I fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsene med formel (I), slik at p eller p' er lik 1, og X og X' representerer -NH-CO-, er det anvendte utgangsmaterialet en forbindelse med formel (IV) :

hvor:

R, Rd, Re, Rs, R6, q og r har samme betydninger som ovenfor, og R'4a representerer et hydrogenatom, eller en vinylgruppe, hvilken vinylgruppe eller hvilke vinylgrupper omdannes til (en) formylgruppe(r) og deretter til den (de) tilsvarende karboksylgruppe(r), hvilken forbindelse omsettes med et amin med formel (V) :

hvor:

R2/ R3°9 n nar samme betydninger som i formel (I), og Y representerer et svovel- eller oksygenatom,

for å gi forbindelsen med formel (VI):

hvor:

R, Rd, Re, R5, R2, R3, R6, Y, n, q og r har samme

betydninger som ovenfor,

R'4b representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

hvilken forbindelse med formel (VI) eventuelt omdannes når R representerer en gruppe, -C02Al!k;, til det tilsvarende aldehyd og deretter undergår er. Wittig-reaksjon for å gi en forbindelse med formel (VI), hvor gruppen R er

erstattet med gruppen -CH=CH-C02R' c,

hvilken forbindelse med formel (VI):

enten får sin(e) hydroksylgruppe(r) omdannet til en OTs-gruppe (hvor Ts representerer tosylgruppen) eller til et bromatom, og utsettes for innvirkning av tetrabutylammoniumnitrat eller sølvnitrat, for å gi forbindelsen med formel (I/c), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I):

hvor:

R2, R3, R5, R6, Ra, Rb/ Rd, Re, m, n, q og r har samme

betydninger som i formel (I), og

R'4c representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor R2, R3 og n har samme betydninger som ovenfor), og

R'cl representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert

med en -0-N02-gruppe) ,

eller omsettes med tert.-butylnitritt for å gi forbindelsen med formel (I/d), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I) :

hvor:

Y, R2, R3, Rs, Rs, Ra, Rb, Rd, m, n, q og r har samme

betydninger som ovenfor, og

R'4d representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor Y, R2, R3 og n har samme betydninger som ovenfor) ,

og

R'c2 representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert med en -0-NO-gruppe),

hvilke forbindelser med formel (I/o) eller (I/d) får ester-funksjonen omdannet, hvis ønsket, til den tilsvarende syre-eller amidfunksjon, hvilke forbindelser

kan, ved behov, renses ifølge en standard rense-teknikk,

får sine isomerer separert, ved behov, ifølge en

standard separasjonsteknikk,

omdannes, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav

med en farmasøytisk akseptabel, syre eller base.

I fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsene med formel (I) , slik at X representere:: et oksygenatom, er det anvendte utgangsmaterialet en forbindelse med formel (VII):

hvor:

R2, R3, R5, Rd, Re, r, q og n er som definert i formel (I) , R

representerer en gruppe:

(hvor R'c representerer en li:ieær eller forgrenet (Cx-C6)-alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, og Ra og Rb er som definert i formel (I) ) , og

R''4b representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor n', R'2, R'3 er som definert i formel (I)),

hvilken forbindelse med formel (VII):

enten får sin(e) hydroksylgruppe(r) omdannet til en OTs-gruppe (hvor Ts representerer tosylgruppen) eller til et bromatom, og utsettes for innvirkning av tetrabutylammoniumnitrat eller sølvnitrat, for å gi forbindelsen med formel (I/e), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I):

hvor:

R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q og r har samme

betydninger som i formel (I), og

R''4c representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor R'2, R'3 og n' har samme betydninger som ovenfor) ,

og

R'cl representerer en alkylgruppe eventuelt substituert med

en -0-N02-gruppe,

eller omsettes med tert.-butylnitritt for å gi forbindelsen med formel (I/f), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I):

hvor:

R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd/ Re, n, m, q og r har samme

betydninger som i formel (I),

R''4d representerer et hydrogenatom, eller en gruppe:

(hvor R'2, R'3 og n, har samme betydninger som ovenfor) ,

og

R'c2 representerer en alkylgruppe eventuelt substituert med

en -0-NO-gruppe,

hvilken forbindelse med formel (I/e) eller (I/f) får ester-funksjonen omdannet, hvis ønsket, tii. den tilsvarende syre-eller amidfunksjon, hvilken forbindei.se

kan, ved behov, renses ifølge en standard rensetek-nikk,

får sine isomerer separert, ved behov, ifølge en

standard separasjonsteknikk,

omdannes, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Oppfinnelsen dekker også farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktivt prinsipp minst én forbindelse med formel (I) med én eller flere inerte, ikke-toksiske egnede eksipienser. Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan nevnes mer spesielt de sammensetninger som er egnet for oral, parenteral (intravenøs eller subkutan) eller nasal administrasjon, enkle eller sukkerbelagte tabletter, sublinguale tabletter, gelatinkapsler, suge-tabletter, suppositorier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner etc.

Den egnede dose kan tilpasses ifølge lidelsens natur og alvor, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt. Denne dosering varierer fra 10 til 1000 mg pr. dag i ett eller flere doseinntak.

Eksemplene som følger, illustrerer oppfinnelsen, men be-grenser den ikke på noen måte. De anvendte utgangsmaterialer er utgangsmaterialer som er kjent eller fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene beskrevet i fremstillingene fører til synte-tiske mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Fremstilling A

Metyl- 3- 16 - ( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- vinyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- l- yll propanoat

Trinn A: Etyl- 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- trimetylsilyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- ylkarboksylat 290 mmol 6-(4-klorfenylsulfonyl)amino-2-okso-5,6,7,8-tetra-hydro-2H-benzo[e]pyran (forbindelse 1) tilsettes til 540 g etyltrimetylsilylpropionat. Reaksjonsblandingen bringes til 200 °C under omrøring. Etter homogenisering tilsettes 2 90 mmol av forbindelse 1, og reaksjonsblandingen omrøres ved 200 °C opp til en ny homogenisering. Ytterligere 290 mmol av forbindelse 1 tilsettes så, og reaksjonsblandingen omrøres ved 200 °C i 16 timer. Overskuddet av etyltrimetylsilylpropionat avdestilleres. Residuet renses ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en blanding av sykloheksan og etylacetat (80/20) som eluent, og det forventede produkt erholdes etter kryste.llisasjon fra eter. Smeltepunkt: 104 °C.

Trinn B : 6- ( 4- klorf enylsulf onyl) amirio- 2- trimetylsilyl- l-hydroksymetvl- 5 , 6, 7, 8- tetrahydronaf téLlen

645 mmol litiumaluminiumhydrid anbringes under omrøring i 350 ml vannfri eter. En løsning av 28,7 g aluminiumklorid i 700 ml vannfri eter tilsettes ved værelsestemperatur, etterfulgt av en løsning på 215 mmol av forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor. Blandingen omrøres over natten ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 100 ml metanol og filtrering av ammoniumsaltene gjennom celitt erholdes det forventede produkt.

Trinn C: 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- trimetylsilyl-5, 6, 7, 8 - tetrahydronaft- 1- ylkarboksaldehyd

Til en løsning av 90 g av produktet erholdt i trinnet ovenfor ill diklormetan tilsettes ved værelsestemperatur 23 9 g 4-benzylpyridiniumdikromat. Etter omrøring i 1 time ved værelsestemperatur inndampes løsningsmidlet, og etylacetat tilsettes. Kromsaltene faller ut og avfiltreres. Filtratet vaskes med 0,1 N saltsyre og tørkes. Etter rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (80/20) som eluent, erholdes det forventede produkt.

Trinn D: 6- ( 4- klorf enylsulf onyl) ami:. io- 2- iod- 5 , 6, 7, 8- tetra-hydronaft- 1- ylkarboksaldehyd

Til en løsning av 158 mmol av produktet erholdt i trinnet ovenfor i 650 ml diklormetan tilsettes ved værelsestemperatur 250 ml av en 1 M løsning av jodklorid i diklormetan. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur er mesteparten av løsningsmidlet avdampet, og eter tilsettes, hvilket forårsaker utfelling av det forventede produkt.

Trinn E: 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- vinyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- 1- ylkarboksaldehyd

150 mmol av produktet erholdt i trinnet ovenfor, 50 g vinyltributyltinn og 5 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium holdes ved 110 °C i 3 timer under omrøring i 300 ml N-metylpyrrolidinon. Løsningsmidlet avdampes, og residuet tas opp i 200 ml diklormetan og behandles med vandig 10 % kaliumfluoridløsning. Etter ekstraksjon, tørking og rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av etylacetat og sykloheksan (80/20) som eluent, erholdes 46,2 g av det forventede produkt.

Trinn F: Metyl- 3- f6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- vinyl-5, 6, 7. 8- tetrahydronaft- l- yllprop- 2- enoat

123 mmol av forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor og 50 g (karbometoksymetyliden)trifenylfosforan holdes under til-bakeløp i 3 timer i 300 ml toluen. Etter inndamping av løsningsmidlet og rensing av residuet ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (50/50) som eluent, erholdes det forventede produkt.

Trinn G: Metyl- 3-[ 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- vinyl-5, 6, 7. 8- tetrahydronaft- l- yllpropanoat

Til 2400 ml av en omrørt 0,1 N løsning av samariumjodid i THF tilsettes en løsning på 123 mmol av forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor. Blandingen omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 150 ml vannfri metanol omrøres blandingen over natten. Løsningsmidlet dampes deretter vekk, og residuet tas opp i diklormetan og vaskes med 0,1 N saltsyre. De organiske faser tørkes, og etter rensing ved kolonnekromatografi idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (80/20) som eluent, erholdes det forventede produkt ette:r omkrystallisasjon fra eter. Smeltepunkt: 13 8 °C.

Fremstilling B

Metyl- 3-\ 6 -( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 3- vinyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- l- yll propanoat

Trinn A: Etyl- 3- brom- 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- trimetylsilyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- ylkarboksylat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i fremstilling A under anvendelse av 3-brom-6-(4-klorfenylsulfonyl)amino-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e]pyran som utgangsmateriale. Smeltepunkt. 134 °C.

Trinn B: Etyl- 3- brom- 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- 1- ylkarboksylat 73 mmol av forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer i 300 ml trifluoreddik-syre. Etter inndamping av syren rennes residuet ved kolonnekromatografi idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (80/20) som eluent, og gir det forventede produkt.

Trinn C: 3- brom- 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- l- hydroksy-metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaftalen

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i fremstilling A, utgående fra forbindelsen erholdt i trinnet oven::or.

Trinn D: 3- brom- 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 5, 6, 7, 8-tetrahvdronaft- 1- ylkarboksaldehyd

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C i fremstilling A, utgående fra forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor. Smeltepunkt: 145 °C.

Trinn E: Metyl- 3- f3- brom- 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl] prop- 2- enoat

Til en løsning av 3 0 mmol av det forventede produkt i trinnet ovenfor i 200 ml toluen tilsettes 12 g (karbo-metoksymetyliden)trifenylfosforan. Løsningen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Etter inndamping av løsnings-midlet og rensing av residuet ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (50/50) som eluent, erholdes det forventede produkt.

Trinn F: Metyl- 3-[ 3- brom- 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yll propanoat

Til en løsning av 3 5 mmol av produktet erholdt i trinnet ovenfor i 100 ml metanol tilsettes 2,10 g koboltklorid-heksahydrat, etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av 2,66 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur og filtreres deretter. Løsningsmidlet avdampes. Residuet renses ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en blanding av sykloheksan og etylacetat (80/20) som eluent, og gir det forventede produkt etter krystallisasjon fra eter. Smeltepunkt: 110 °C.

Trinn G: Metyl- 3- T6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 3- vinyl-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl] propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn E i fremstilling A, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Fremstilling C

Tert.- butyl- 3-{ 6-\( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 3- vinyl-5, 6, 7. 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling B, idet man i trinn E erstat-ter (karbometoksymetyliden)trifenylfosforanet med (karbo-tert.-butoksymetyliden)trifenylfosforan.

Fremstilling D

Metyl- 3-( 6-\( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 2-( 2- hydroksyetyl)-5, 6, 7, 8- tet rahydronaf t- l- yl } prop- 2- e;noat

Trinn A: { 6- [ ( 4- klorf enylsulf onyl) éiminol - 2- ( 2- hvdroksy-etyl) - 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} kctrboksaldehyd Til 7,6 mmol av forbindelsen beskrevet i fremstilling A, trinn E, i 35 ml THF tilsettes 20 ml av en 1 M løsning av borat-/tetrahydrofurankompleks i THF. Etter omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur avkjciles løsningen til 0 °C, og 8,5 ml vann tilsettes, etterfulgt; av 7,6 g natrium-perborattetrahydrat. Etter omrøring over natten avdampes THF, og residuet tas opp i diklormetan og ekstraheres deretter. Den organiske fase tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi fra kiselgel idet man anvender en blanding av etylacetat og sykloheksan (50/50) som eluent, for å gi den forventede forbindelse.

Trinn B: Metyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2-( 2-hydroksyetyl)- 5, 6, 7, 8 - tetrahydronaft- 1- yl} prop- 2- enoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinn F, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Fremstilling E

Metyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3-( 2- hydroksyetyl) - 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} prop- 2- enoat

Trinn A: { 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3- vinyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- 1- yl} karboksaldehyd

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinn E, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling B, trinn D.

Trinn B: { 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3-( 2- hvdroksy-etyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- yl} karboksaldehyd

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling D, trinn A, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Trinn C: Metyl- 3-{ 6-\( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 3-( 2-hydroksvetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} prop- 2- enoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinn F, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Fremstilling F

Metyl- 3- { 3- allvl- 6- T ( 4- klorfenylsulfonvl) aminol - 5, 6, 7, 8-tetrahydronaf t- 1- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes d henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling B, idet man i trinn G erstat-ter vinyltributyltinn med allyltributyltinn.

Fremstilling G

Etyl- 3-( 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 3- vinyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- l- yl} karboksvlat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinn E, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling B, trinn B.

Fremstilling H

Metyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2-( 2- hydroksy-etoksy)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Trinn A: { 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 2- hydroksy-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} karboksaldehyd

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Vollhart (Angew. Chem. Int. Eng., 1984, s. 539), utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling A, trinn C.

Trinn B: { 6- I" ( 4- klorf enylsulf onyl) aminol - 2-( 2- hydroksy-etoksy)- 5, 6, 7. 8- tetrahydronaft- l- vl} karboksaldehyd

En løsning av 2 mmol av forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor i 25 ml aceton oppvarmes i nærvær av 3,8 mmol kaliumkarbonat i 10 minutter. 3,8 mmol 2-brometanol tilsettes deretter, og mediet oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling og filtrering konsentreres filtratet. Det erholdte residuum tas opp :L en blanding av etylacetat og vann og ekstraheres. Den organiske fase vaskes med 2 0 % natriumhydroksidløsning og deretter med mettet, vandig natriumkloridløsning, tørkes og konsentreres for å gi den forventede forbindelse.

Trinn C: Metyl- 3-{ 6-[( 4- klorfenylsulfonvl) amino]- 2-( 2-hvdroksyetoksy)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinnene F og G, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinne; ovenfor.

Fremstilling I

Metyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2, 3- bisvinvl-5, 6, 7, 8 - tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Trinn A: Etyl- 3-{ 3- brom- 6- [ ( 4- klorEenylsulfonyl) aminol - 2-iod- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} karboksylat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinn D, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling B, trinn A.

Trinn B: { 3- brom- 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 2- iod-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} karboksaldehyd Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinnene B og C, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Trinn C: Metvl- 3-{ 3- brom- 6- T( 4- klcrfenylsulfonyl) amino] - 2-iod- 5, 6, 7. 8- tetrahydronaft- l- yljprcpanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinnene F og G, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Trinn D: Metyl- 3-{ 6- \ ( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2, 3-bisvinvl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- vl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, trinn E, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor, idet man sørger for å følge støkiometrien.

Fremstilling J

Vinyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 2- vinyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- 1- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes ved en transesterifika-sjonsreaksjon under anvendelse av vinylalkoholen (fremstilt in situ ved metoden beskrevet av Rodler et al. , J. Am. Chem. Soc. , 1984, 206", 4029) av forbindelsen beskrevet i fremstilling B.

Fremstilling K

Metyl- 3-( 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminoetyl]- 2- vinvl-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, utgående fra 6-(4-klorfenylsulfonyl)aminoetyl-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo-[e]pyran.

Fremstilling L

Metyl- 3-{ 6- f( 4- fluorfenylsulfonvl) amino]- 2- vinyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- 1- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, utgående fra 6-(4-fluorfenylsulfonyl)amino-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e] - pyran.

Fremstilling M

Metyl- 3-{ f6- toluvlsulfonyl) aminol- 2- vinyl- 5, 6, 7, 8- tetra-hydronaf t- l- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A, utgående fra 6-toluylsulfonylamino-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e] pyran.

Fremstilling N

Metyl- 3-{ 5-{ 2-[( 4- klorfenylsulfonyl) aminol etyl}- 2- vinyl-fenvl} propanoat

Fremstilling 0

Metyl- 3-{ 5-{ 2- f ( 4- klorfenylsulfonvl) aminol etyl}- 3- vinyl-fenyl} propanoat

Eksempel 1

Metyl- 3- { T6- ( 4- klorf enylsulf onyl) air. ino] - 2- ( 2- nitroksyetyl) - 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- vl} propancat

Trinn A: Metyl- 3- T6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2-( 2-hydroksyetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaf t- l- yll propanoat Til 11,5 mmol av forbindelsen beskrevet i fremstilling A i 50 ml THF tilsettes 25 ml av en 1 M løsning av boran-tetrahydrofurankompleks i THF. Etter omrøring i 2 timer ved værelsestemperatur avkjøles løsningen til 0 °C, og 12,5 ml destillert vann tilsettes, etterfulgt av 11,5 g natrium-perborattetrahydrat. Etter omrøring over natten avdampes THF. Etter ekstraksjon med diklormetan, tørking og inndamping av løsningsmidlet renses residuet ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av etylacetat og sykloheksan (50/50) som eluent, og gir det forventede produkt. Smeltepunkt: 132 <3>C.

Trinn B: Metvl- 3-[ 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2-( 2- tosyl-oksyetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- yllpropanoat Til 2,41 mmol av forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor i 20 ml diklormetan tilsettes 0,8 ml pyridin og deretter 0,92 g tosylklorid. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur vaskes blandingen med 1 N saltsyre og tørkes. Etter inndamping av løsningsmidlet og rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (70/30) som eluent, erholdes det forventede produkt.

Trinn C: Metyl- 3-\ S -( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2-( 2-nitroksvetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yllpropanoat 10,4 mmol av forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor og 0,47 g tetrabutylammoniumnitrat oppvarmes under tilbakeløp 1 2 timer i 50 ml toluen. Etter inndamping av toluenet og rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (70/30) som eluent, erholdes det forventede produkt.

Eksempel 2

3-{ 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2-( 2- nitroksvetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yljpropionsyre

7,97 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 1 oppvarmes oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer i 20 ml metanol i nærvær av 1,6 ml 1 N natriumhydroksid. Løsningen filtreres, mesteparten av metanolen inndampes, og 10 ml vann tilsettes, etterfulgt av 1 N saltsyre inntil pH = 1. Den erholdte felling tørkes og omkrystalliseres i eter og gir den forventede forbindelse. Smeltepunkt: 175 °C (spalting).

Eksempel 3

Metyl- 3-[ 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- nitroksymetyl-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl] propanoat

Trinn A: Metyl- 3- f6-( 4- klorfenylsulfonvl) amino- 2- hydroksy-metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- yl] propanoat 2 g av produktet beskrevet i fremstilling A utsettes for ozonolyse ved -78 °C i 150 ml diklormetan. Etter 2 timer ved -78 °C tilsettes 150 ml metanol, etterfulgt av langsom tilsetning 5 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen bringes til værelsestemperatur og omrøres over natten. Etter tilsetning av mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og inndamping av mesteparten av metanolen ekstraheres reaksjonsblandingen med diklormetan. Den organiske fase tørkes og inndampes. Rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av etylacetat og sykloheksan (50/50) som eluent, gir det forventede produkt.

Trinn B : Metyl- 3-[ 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- brom-metyl- 5 , 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yll propanoat Til en løsning av 2,68 g trif enylf osif in i 50 ml diklormetan tilsettes ved værelsestemperatur en løsning av 2,12 g karbontetrabromid i 25 ml diklormetéin. Den gule løsning omrøres i 15 minutter, og en løsning av 1,77 g av produktet beskrevet i trinnet ovenfor i 50 ml diklormetan tilsettes. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 1 time avdampes løsningsmidlet. Rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (80/20) som eluent, gir det forventede produkt.

Trinn C: Metyl- 3-[ 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- nitroksymetyl- 5, 6. 7, 8- tetrahydronaft- 1- yllpropanoat Til en løsning av 1 mmol av produktet erholdt i trinnet ovenfor i 10 ml acetonitril tilsettes en løsning av 250 mg sølvnitrat i 10 ml acetonitril. Etter omrøring ved værelsestemperatur over natten avfiltreres sølvbromidfellingen. Løsningsmidlet avdampes, og rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (80/20) som eluent, gir det forventede produkt.

Eksempel 4

3-[ 6 -( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2- nitroksymetyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- l- yllpropionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen erholdt i eksempel 3.

Eksempel 5

Metyl- 3-{ 6- [ ( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3-( 2- nitroksyetvl)-5, 6, 7, 8 - tetrahydronaft- 1- yl} propanoat

Trinn A: Metyl- 3-{ 6-\( 4- klorfenylsulfonvl) amino]- 3-( 2-hydroksyetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling B.

Trinn B: Metyl- 3-{ 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3-( 2-tosyl- oksvetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1, utgående fra forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor.

Trinn C: Metyl- 3-{ 6-\( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 3-( 2-nitroksyetyl)- 5, 6. 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C i eksempel 1, utgående fra forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor.

Eksempel 6

3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3-( 2- nitroksyetvl)-5. 6. 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen erholdt i eksempel 5.

Eksempel 7

Metyl- 3-( 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2-( 2- nitrosotio- 2-metylpropylkarbamoyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Trinn A: Metyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2- formyl-5. 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Til en løsning av 23 mmol av produktet beskrevet i fremstilling A i en blanding av 100 ml dioksan og 50 ml vann tilsettes ved værelsestemperatur 2,5 g av en løsning av osmiumtetroksid i 2-metyl-2-propanol, etterfulgt av 20 g natriumperjodat. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur filtreres suspensjonen, og filtratet inndampes. Den erholdte olje tas opp i diklormeta:a, og denne organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av sykloheksan og etylacetat (60/40) som eluent, og gir det forventede produkt. Smeltepunkt: 110 °C.

Trinn B: 6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 1-( 2- metoksykarbo-nyletyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaftalen- 2- karboksylsyre Til en løsning av 6,88 mmol av produktet erholdt i trinnet ovenfor i 30 ml aceton tilsettes ved værelsestemperatur en løsning av 2,7 g kaliumpermanganat i 50 ml av en blanding av aceton og vann (50/50). Løsningen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Etter filtrering tilsettes 100 ml metanol, og løsningen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Etter filtrering og inndamping av løsningsmidlet tilsettes 100 ml vann. Etter surgjøring til pH = 2, ekstrahering med diklormetan, tørking og inndamping av løsningsmidlet, rensing av residuet ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av diklormetan og metanol (95/5) som eluent, erholdes det forventede produkt.

Trinn C: Metyl- 3- T6-( 4- klorfenylsulfonyl) amino- 2-( 2- mer-kapto- 2- metylpropylkarbamoyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l-yl] propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 59, 7019-7026 (1994). Til en løsning av 4,97 mmol av produktet beskrevet i trinnet ovenfor i 50 ml benzen tilsettes 5 ml tionylklorid. Etter oppvarming under tilbakeløp i 1 time inndampes løsningen til tørrhet for å gi det tilsvarende syreklorid. Til en løsning av 0,75 g l-amino-2-metyl-2-propantiolklorid i 50 ml acetonitril tilsettes ved værelsestemperatur 3 ml N,N-diisopropyletylamin, etterfulgt av en løsning av ovennevnte syreklorid i 50 ml acetonitril. Etter omrøring i 3 0 minutter ved værelsestemperatur, hydrolyse, ekstrahering med diklormetan, tørking og inndamping av løsningsmidlet renses residuet ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av etylacetat og sykloheksan (30/70) som eluent, for å gi det forventede produkt.

Trinn D: Metyl- 3-( 6-\( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2-( 2-nitrosotio- 2- metvlpropylkarbamoyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft-1- yl} propanoat

Til en løsning av 1,06 g av produktet erholdt i trinnet ovenfor i 25 ml diklormetan tilsettes ved værelsestemperatur 0,3 g tert.-butylnitritt. Etter omrøring i 15 minutter ved værelsestemperatur gir inndamping av løsningsmidlet det forventede produkt.

Eksempel 8

3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonvl) aminol - 2-( 2- nitrosotio- 2- metyl-propylkarbamoyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- vl} propionsyre Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 7.

Eksempel 9

Metyl- 3-( 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3- nitroksymetyl-5, 6, 7, 8 - tetrahydronaft- 1- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, utgående fra forbindelsen erholdt i fremstilling B.

Eksempel 10

Tert.- butyl- 3-( 6-[( 4- klorfenylsulfonvl) amino]- 3- nitroksymetyl- 5, 6. 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Trinn A: Tert.- butvl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 3-formyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i henaold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, trinn A, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling C.

Trinn B: Tert.- butyl- 3-{ 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) amino] - 3-hydroksymetyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Til en løsning av 6,5 mmol (3 g) av produktet i trinnet ovenfor i 50 ml metanol tilsettes ved værelsestemperatur 26,4 mmol (1 g) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 0 minutter ved værelsestenperatur. Etter tilsetning av mettet, vandig natriumbikarbcnatløsning og inndamping av mesteparten av metanolen ekstraheres reaksjonsblandingen med diklormetan. Den organiske fase tørkes og inndampes. Rensing ved kromatografi på en kiselkolonne idet man anvender en blanding av etylacetat og sykloheksan (50/50) som eluent, gir det forventede produkt.

Trinn C: Tert.- butyl- 3-{ 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3 - brommetvl- 5 , 6, 7, 8- tetrahydronaf t- l- yi.} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, trinn B, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Trinn D: Tert.- butyl- 3-( 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 3-nitroksymetyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, trinn C, utgående fra forbindelsen beskrevet i trinnet ovenfor.

Eksempel 11

3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3- nitroksymetyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- l- yl} propionsyre

Metode A

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, trinn A, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 9.

Metode B

Hydrogenkloridgass bobles inn i en løsning av 0,1 g av forbindelsen beskrevet i eksempel 10 i 20 ml vannfri eter. Inndamping av løsningsmidlet gir det forventede produkt.

Eksempel 12

Metyl- 3-( 6- \ ( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2-( 2- nitroksyetvl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} prop- 2- enoat

Trinn A: Metyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2-( 2-tosvl- oksyetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- vl) prop- 2- enoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn B, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling D.

Trinn B: Metyl- 3-{ 6-[( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2-( 2-nitroksyetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- vl} prop- 2- enoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn C, utgående fra forbindelsen beskrevet i det foregående trinn.

Eksempel 13

3-( 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2-( 2- nitroksyetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- vl} prop- 2- ensvre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, trinn B, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 12.

Eksempel 14

Metvl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2-( 2- nitrosooksv-etvl)- 5. 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn C, under anvendelse av forbindelsen beskrevet i eksempel 1, trinn A, som utgangsmateriale og ved å erstatte tetrabutylammoniumnitrat med tert.-butylnitritt.

Eksempel 15

3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2-( 2- nitrosoksyetvl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propionsvre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 14.

Eksempel 16

Metyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 3-( 2- nitroksvetyl) - 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} prop- 2- eroat

Det forventede produkt erholdes i her.hold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling E.

Eksempel 17

3- { 6- f ( 4- klorf enylsulf onvl) amino] - 3- i' 2- nitrosoksyetvl) - 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} prop- 2- ensyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 16.

Eksempel 18

Metyl- 3-{ 6- T( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 3-( 3- nitroksy-propyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling F.

Eksempel 19

3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonvl) aminol- 3-( 3- nitroksypropvl)-5. 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 18.

Eksempel 20

Etyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonvl) aminol- 3-( 2- nitroksvetvl)-5, 6, 7, 8 - tetrahydronaft- l- yl} karboksylat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling G.

Eksempel 21

3-{ 6- [ ( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 3-( 2- nitroksyetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} karboksylsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 20.

Eksempel 22

Metyl- 3- { 6- \ ( 4- klorf enylsulf onyl) amino] - 2- (/ 2- nitroksv-etoksy)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling H.

Eksempel 23

3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 2-( 2- nitroksyetoksy)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yljpropionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 22.

Eksempel 24

Metyl- 3-{ 6-\( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2, 3- bis-( 2-nitroksyetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling I, idet man sørger for å følge støkiometrien.

Eksempel 25

3-{ 6- r( 4- klorfenylsulfonyl) aminol - 2, 3- bis-( 2- nitroksyetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propionsyre

Det forventede produkt erholdes i heh.iold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående Era forbindelsen beskrevet i eksempel 24.

Eksempel 26

2- nitroksyetyl- 3-{ 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 2- ( 2-nitroksyetvl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling J, idet man sørger for å følge støkiometrien.

Eksempel 27

Metyl- 3-{ 6-\( 4- klorfenylsulfonyl) amino]- 2-( 2- nitroksyetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- 1- yl} propanoat

Det forventede produkt erholdes i her.hold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling K.

Eksempel 28

3- { 6- f( 4- klorfenylsulfonyl) aminol- 2- 2 - nitroksyetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 27.

Eksempel 2 9

Metyl- 3-{ 6- F( 4- fluorfenylsulfonyl) amino]- 2-( 2- nitroksyetyl)- 5, 6. 7, 8 - tetrahydronaft- 1- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i he:ihold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling L.

Eksempel 3 0

3-{ 6- f( 4- fluorfenylsulfonyl) aminol - 2-( 2- nitroksyetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 29.

Eksempel 31

Metyl- 3-\ 6 - toluylsulfonylamino- 2-( 2- nitroksyetyl)- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaft- l- yl] propanoat

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling M.

Eksempel 3 2

3- r6- toluylsulfonylamino- 2-( 2- nitroksvetyl)- 5, 6, 7, 8- tetra-hydronaft- 1- vi1propionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 31.

Eksempel 3 3

Metvl- 3-( 5-\ 2 - \ ( 4- klorfenylsulfonvl) aminoletvll - 2-( 2-nitroksyetyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydronaft- l- yl} propanoat Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling N.

Eksempel 34

3-{ 5- T2- f( 4- klorfenylsulfonvl) aminol etyl]- 2-( 2- nitroksyetyl)- fenyl} propionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 33.

Eksempel 35

Metyl- 3-( 5-\ 2 -\( 4- klorfenylsulfonvl) aminol etyll - 3-( 2-nitroksyetyl) fenyl} propanoat

Dét forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, utgående fra forbindelsen beskrevet i fremstilling 0.

Eksempel 3 6

3 - { 5 - \ 2 - \ ( 4 - klorf enylsulf onyl) amino] e;ty! 1 - 3 - ( 2- nitroksyetyl) fenvl} propionsyre

Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 35.

Farmakolo<g>isk studie av derivatene ifølge oppfinnelsen

Eksempel 37

Blodplateaggregasion hos mennesker

Venøst blod erholdes fra menneskelige frivillige som ikke har tatt noe aspirin i minst 14 dager før eksperimentet. Blodet tas opp i natriumsitrat (0,10 9 M) (1 volumdel sitrat til 9 volumdeler blod). Det blodplaterike plasma (PRP) erholdes etter sentrifugering (20 °C ved 200 x g i 10 minutter). Antallet blodplater er gjennomsnittlig 250 000 PL/mm<3>. PRP lagres ved værelsestemperatur inntil tidspunk-tet for testen og anvendes innen 2 timer etter at blodprø-ven er tatt. Antagonistene testes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19, idet man anvender U 46619 i en konsentrasjon på 0,3 /xM. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer blodplateaggregasjon indusert av TXA2-agonisten U 46619. IC50-verdien for forbindelsene i eksemplene 2 og 4 er lik 140 nM. Denne verdi indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kraftige antiblodplateaggregerende midler som innvirker på TXA2-ruten.

Eksempel 3 8

Bestemmelse av pA^- verdiene av antagonistene mot TXA? på vena saphena fra kanin

New Zealand-kaniner (2,5 kg) tappes for blod under anestesi (pentobarbital, 30 mg/kg), og saphenaårene fjernes hurtig og skjæres i 3 mm ringer. Disse ringer monteres mellom to haker i tanker som er termostatisk innstilt til 37 °C og inneholder fysiologisk saltoppløsning (sammensetning i mM: 118 NaCl, 25 NaHC03, 10 glukose, 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,19 MgS04, 1,14 KHP04.

Den fysiologiske saltoppløsning er bufret med en blanding av 95 % 02/5 % C02. Den lavere hake utgjør det faste punkt, mens den øvre hake er forbundet til en isomerisk kraft - sensor. Vevene anbringes under en basetensjon på 1 g. De farmakologiske substanser som undersøkes, fremstilles umiddelbart- før anvendelse. Medisinene oppløses i vann eller i dimetylsulfoksid.

Etter monteringene får preparatene stå i 90 minutter med rensing hvert 30. minutt. Etter nyinnstilling av baseten-sjonen induseres en kontraksjon med en enkeltdose av TXA2-agonisten U 46619 ved IO"<5> M for å regulere de påfølgende kontraksjoner. Etter vasking og retur til basislinjen fremstilles en første effekt/konsentrasjonskurve ved tilsetning av kumulative doser av U 46619 (IO"<9> M til IO"<5> M; avstanden mellom dosene er halvlogaritmisk). Dette første eksperiment gjør det mulig å beregne den "kontrollerende" 50 % effektive konsentrasjon (EC50) .

Denne EC50-verdi beregnes rutinemessig på følgende måte: Tensjonsverdiene omdannes først til prosentandeler i for-hold til den maksimale effekt, og disse prosentandeler fremstilles deretter grafisk med prosentandelene på Y-aksen og log-(konsentrasjons)verdiene på X-aksen. En lineær regresjon utføres deretter på punktene mellom 10 % og 90 %

(som tilsvarer den lineære del av den sigmoidale kurve). Konsentrasjonen som tilsvarer den halvmaksimale effekt (50 %), kan lett beregnes under anvendelse av parametrene i den rette linje. Etter vasking og retur til basislinjen anbringes organet i kontakt med antagonisten (8 forskjellige konsentrasjoner for hvert organ) i 2 0 minutter. En andre effekt-/konsentrasjonskurve er således fremstilt i nærvær av antagonisten, og den "behandlede" EC50-verdi kan deretter beregnes. Dette tilveiebringer således alle elementer som gjør det mulig å beregne pA2-verdien (kompetitiv antagonisme) eller pD2-verdien (ikke-kompstitiv antagonisme).

pA2-verdien (som representerer den negative logaritme for antagonistkonsentrasjonen i nærvær av hvilken dobbelt så meget antagonist er nødvendig for å erholde den samme effekt) bestemmes ved å fremstille grafisk verdiene for log (L/l-l) mot log (antagonistkonsentrasjon) med L = effekt i nærvær av antagonist og 1 = kontrolleffekt. Under denne testen er pA2-verdiene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som følger: eksempel 2: 9,5; eksempel 6: 9,8.

Disse verdier indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige vaskulære TP-reseptorantagonister.

Eksempel 3 9

Bestemmelse av de ikke- endoteliumavhengige relaksasjoner i vena saphena fra kanin

Vena saphena fra kanin prepareres og monteres som beskrevet i ovennevnte eksempel. Etter stabilisering induseres en kontraksjon med KC1 (60 mM). Under denne kontraksjon admi-nistreres økende konsentrasjoner av substansene ifølge oppfinnelsen, og relaksasjonene som resulterer derav, noteres, hvilket gjør det mulig å beregne en 50 % effektiv relakserende konsentrasjon (IC50) . De;n beregnes som beskrevet i ovennevnte eksempel.

For substansene ifølge oppfinnelsen ble ICS0-verdiene ned-enfor erholdt: eksempel 2: 10 /xM; eksempel 6: 7,7 /xM.

Disse verdier indikerer at NO frigitt av våre substanser induserer relaksasjon av venene. Dette ble bekreftet under anvendelse av en selektiv inhibitor av guanylatsyklase, ODQ, som er i stand til å inhibere relaksasjoner, hvilket viser at de skyldes produksjon av syklisk GMP, mediatoren for relaksasjonene indusert av NO.

Eksempel 4 0

Farmasøytisk sammensetning

Preparatformulering for 1000 tabletter inneholdende en 100 mg dose:

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) : hvor: Ra °9 R-b representerer et hydrogenatom, eller alternativt danner Ra og Rb sammen en binding, Rc representerer en hydroksylgruppe, en lineær eller forgrenet (C-L-Cg) -alkoksygruppe (eventuelt substituert med en -0-N02-, -0-N0- eller -S-NO-gruppe), Ri representerer et hydrogenatom eller en -0-N02-, -0-N0- eller -S-NO-gruppe, R2°g R3/ som kan være identiske eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C^Cg) -alkylgruppe, X representerer et oksygenatom eller en - NH-CO-gruppe, m representerer 0 eller 1, n representerer et helt tall, slik at 0 < n < 6, p representerer 0 eller 1, R4 representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: hvor: R' 1 representerer et hydrogenatom eller en gruppe: -0-N02, -0-N0 eller -S-NO,

R'2 og R'3, som kan være identiske eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe, X' representerer et oksygenatom eller en -NH-CO-gruppe, n' representerer et helt tall, slik at 0 <; n s 6, p' representerer 0 eller 1, R5 representerer et hydrogenatom, R6 representerer et hydrogenatom, eller alternativt danner R5 og Rs sammen en kjede,. -(CH2)t-, hvor t representerer 1 eller 2, q representerer 0, 1 eller 2, r representerer et helt tall, slik at 0 s r s 6, Rd og Re, som kan være identiske eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en lineær eller forgrenet (C-L-Cg) -alkylgruppe, idet det er underforstått at minst én -0-N02-, -O-NO- eller -S-NO-gruppe er til stede i Rlf R4 eller Rc, isomerene derav og addisjonssaltene derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.

2. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved at ^ representerer -0-N02, -0-NO- eller -S-NO.

3. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved at Ra og Rb samtidig representerer et hydrogenatom, og m er lik 1.

4. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved at R5 og R6 sammen danner en kjede, -(CH2)t-.

5. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved at R4 representerer et hydrogenatom.

6. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved atper lik 0.

7. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved atRc representerer en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-Cg) - alkoksygruppe.

8. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved atRd representerer et halogenatom når Re representerer et hydrogenatom.

9. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved at R: representerer en -0-N02-gruppe når p er lik 0, Ra og Rb hver representerer et hydrogenatom når m er lik 1, R4 representerer et hydrogenatom, R5 og R6 sammen danner en kjede, -(CH2)t-, med t lik 2 når q er lik 1, og r er lik 0, Rd representerer et halogenatom når Re representerer et hydrogenatom, og Rc representerer en hydroksylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkoksygruppe.

10. Forbindelse med formel (I) sou. krevd i krav 1, karakterisert ved at den er 3-{6-[(4-klorfenylsulfonyl)amino]-2-(2-nitroksyetyl)-5,6,7,8-tetra-hydronaft-l-yl}propionsyre, samt ac.disjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel base.

11. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved at den er 3-{6-[(4-klorfenylsulfonyl)amino]-3-(2-nitroksyetyl)-5,6,7,8-tetra-hydronaft-l-yl}propionsyre, samt addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel base.

12. Forbindelse med formel (I) som krevd i krav 1, karakterisert ved at den er 3-{6-[(4-klorfenylsulfonyl)amino]-3-nitroksyetyl)-5,6,7,8-tetra-hydronaft-l-yl}propionsyre, samt. addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel base.

13. Fremgangsmåte ved fremstilling av derivatene med formel (I) som krevd i krav 1, hvor p = p' =0, karakterisert ved å anvende som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II): hvor: Rd, Re, R2, R3, R5, R6, n, q og r har samme betydninger som i formel (I), R4a representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor R'2, R'3 og n' har samme betydninger som i formel (I) ) , og R representerer -CH2-CH2-C02R' c eller -C02R'c (hvor R'c representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe), hvilken forbindelse utsettes for en egnet oksiderende behandling, for å gi forbindelsen med formel (III) : hvor: R, Rd, Re, R2, R3, R5/ R6, n, q og r har samme betydninger som ovenfor, R4b representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor R'2, R'3 og n' har samme betydninger som ovenfor) , hvilken forbindelse med formel (IIE) eventuelt omdannes når R representerer en gruppe, -C02Alk, til det tilsvarende aldehyd og deretter undergår en Wictig-reaksjon for å gi en forbindelse med formel (III), hvor gruppen R er erstattet med gruppen -CH=CH-C02R'c, hvilken forbindelse med formel (III): enten får sin(e) hydroksylgruppe(r) omdannet til en OTs-gruppe (hvor Ts representerer tosvlgruppen) eller til et bromatom, og utsettes for innvirkring av tetrabutylammoniumnitrat eller sølvnitrat, for i gi forbindelsen med formel (I/a), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I): hvor: R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q og r har samme betydninger som i formel (I), og R4c representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor R'2/ R'3 og n' har samme betydninger som ovenfor) , og R'ci representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert med en -0-N02-gruppe), eller omsettes med tert.-butylnitritt for å gi forbindelsen med formel (I/b), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I): hvor: R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, m, n, q og r har samme betydninger som ovenfor, og R4d representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor R'2, R'3 og n' har samme betydninger som ovenfor) , og R'c2 representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert med en -O-NO-gruppe) , hvilke forbindelser med formel (I/a) eller (I/b) får ester-funksjonen omdannet, hvis ønsket, til den tilsvarende syre-eller amidfunksjon, hvilke forbinde].ser kan, ved behov, renses ifølge en standard rense- teknikk, får sine isomerer separert, ved behov, ifølge en standard separasjonsteknikk, omdannes, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) som krevd i krav 1, hvor p eller p' er lik 1, og X og X' representerer -NH-CO-, karakterisert ved at det anvendte utgangsmaterialet er en forbindelse med formel (IV): hvor: Rd, Re, R5, R6, q og r har samme betydninger som i formel (I) , R representerer -CH2-CH2-C02R' c eLler -C02R'c (hvor R'c representerer en lineær eller forgrenet (C^-Ce) -alkylgruppe eventuelt substituert ned en hydroksylgruppe), R'4a representerer et hydrogenatom, eller en vinylgruppe, hvilken vinylgruppe eller hvilke vinylgrupper omdannes til (en) f ormylgruppe (r) og deretter til den (de) tilsvarende karboksylgruppe (r) , hvilken forbindelse omsettes med e: amin med formel (V): hvor: R2/ R3°9 n har samme betydninger som i formel (I) , og Y representerer et svovel- eller oksygenatom, for å gi forbindelsen med formel (VI): hvor: R, Rd, Re, R5, R2, R3, R6, Y, n, q og r har samme betydninger som ovenfor, R'4b representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: hvilken forbindelse med formel (VI) eventuelt omdannes når R representerer en gruppe, -C02Alk, til det tilsvarende aldehyd og deretter undergår en Wittig-reaksjon for å gi en forbindelse med formel (VI), hvor gruppen R er erstattet med gruppen -CH=CH-C02R'c, hvilken forbindelse med formel (VI): enten får sin(e) hydroksylgruppe(r) omdannet til en OTs-gruppe (hvor Ts representerer tosylgruppen) eller til et bromatom, og utsettes for innvirkning av tetrabutylammoniumnitrat eller sølvnitrat, for å gi forbindelsen med formel (I/c), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I): hvor: R2, R3, R5, R6, Ra( Rb, Rd, Re, m, n, q og r har samme betydninger som i formel (I), og R'4c representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor R2, R3 og n har samme betydninger som ovenfor) , og R'cl representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert med en -0-N02-gruppe) , eller omsettes med tert.-butylnitritt for å gi forbindelsen med formel (I/d), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I): hvor: Y, R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, m, n, q og r har samme betydninger som ovenfor, og R'4d representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor Y, R2, R3 og n har samme betydninger som ovenfor) , og R'c2 representerer en alkylgruppe (eventuelt substituert med en -0-NO-gruppe), hvilke forbindelser med formel (I/c) eller (l/d) får ester-funksjonen omdannet, hvis ønsket, til den tilsvarende syre-eller amidfunksjon, hvilke forbindelser kan, ved behov, renses ifølge en standard rense- teknikk, får sine isomerer separert, ved behov, ifølge en standard separasjonsteknikk, omdannes, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

15. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) , hvor X representerer et oksygenatom, karakterisert ved at det anvendte utgangsmaterialet er en forbindelse med formel (VII) .- hvor: R2, R3, R5, Rd, Re, r, q og n er som definert i formel (I) , R representerer en gruppe: (hvor R'c representerer en lineær eller forgrenet (Cx-C6)-alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, og Ra og Rb er som definert i formel (I)), og R''4b representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor n', R'2, R'3 er som definert i formel (I)), hvilken forbindelse med formel (VIE): enten får sin(e) hydroksylgruppe(r) omdannet til en OTs-gruppe (hvor Ts representerer tosyLgruppen) eller til et bromatom, og utsettes for innvirkning av tetrabutylammoniumnitrat eller sølvnitrat, for å gi forbindelsen med formel (I/e), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I): hvor: R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q og r har samme betydninger som i formel (I) r og R''4o representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor R'2, R'3 og n' har samme betydninger som ovenfor) , og R'cl representerer en alkylgruppe eventuelt substituert med en -0-N02-gruppe, eller omsettes med tert.-butylnitritt for å gi forbindelsen med formel (l/f), som er en spesifikk gruppe av forbindelsene med formel (I): hvor: R2, R3, R5, R6, Ra, Rb, Rd, Re, n, m, q og r har samme betydninger som i formel (I), R''4d representerer et hydrogenatom, eller en gruppe: (hvor R'2, R'3 og n, har samme betydninger som ovenfor) , og R'c2 representerer en alkylgruppe eventuelt substituert med en -0-NO-gruppe, hvilken forbindelse med formel (I/e) eller (l/f) får ester-funksjonen omdannet, hvis ønsket, til den tilsvarende syre-eller amidfunksjon, hvilken forbindelse kan, ved behov, renses ifølge en standard rense- teknikk, får sine isomerer separert, ved behov, ifølge en standard separasjonsteknikk, omdannes, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

16. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder som aktivt prinsipp minst én forbindelse som krevd i et av kravene 1-12, alene eller i kombinasjon med én eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser eller vehikler.

17. Farmasøytisk sammensetning som krevd i krav 16, karakterisert ved at den inneholder minst ett aktivt prinsipp som krevd i et av kravene 1-12, hvilket er nyttig som en TXA2-reseptoranta< jonist og som en N0-donor.