NO314287B1 - Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament - Google Patents

Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO314287B1
NO314287B1 NO20002595A NO20002595A NO314287B1 NO 314287 B1 NO314287 B1 NO 314287B1 NO 20002595 A NO20002595 A NO 20002595A NO 20002595 A NO20002595 A NO 20002595A NO 314287 B1 NO314287 B1 NO 314287B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
estrone
compound
stated
sulfamate
group
Prior art date
Application number
NO20002595A
Other languages
English (en)
Other versions
NO2595A (no
NO20002595D0 (no
Inventor
Michael John Reed
Barry Victor Lloyd Potter
Original Assignee
Sterix Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO2595A publication Critical patent/NO2595A/no
Application filed by Sterix Ltd filed Critical Sterix Ltd
Publication of NO20002595D0 publication Critical patent/NO20002595D0/no
Publication of NO314287B1 publication Critical patent/NO314287B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament for å kontrollere østrogenproduksjon og/eller for å targetrette det østrogen-metabolske spor.
Steroid-forstadier eller pro-hormoner som har en sulfatgruppe
i 3-stillingen av steroidkjernen, heretter simpelthen omtalt som steroidsulfater, er kjent til å spille en viktig rolle som mellomprodukter i steroidmetabolisme i menneskekroppen, østronsulfat og dehydroepiandrosteron {DHA) sulfat er for eksempel kjent til å spille en viktig rolle som mellomprodukter i kroppens produksjon av østrogener som østron og østradiol. Østronsulfat er for eksempel særlig kjent til å representere en av de viktigste sirkulerende østrogen-forstadier særlig hos kvinner etter overgangsalder og østronsulfatase-aktivitet i brysttumorer er fra 100-1000 ganger større enn aktiviteten til andre enzymer involvert i østrogendannelse (James et al, Steroids, 50, 269-279 (1987)).
Østrogener som østron og østradiol og særlig overproduksjonen av disse er sterkt implisert i maligne tilstander som brystcancer, se Breast Cancer, Treatment and Prognosis: Ed. R.A. Stoll, s. 156-172, Blackwell Scientific Publications (1986), og kontroll av østrogenproduksjon er det spesifikke mål i en rekke anti-cancer-terapier, både kjemoterapi og operativ terapi, f.eks. ooforektomi og adrenalektomi. Når det gjelder endokrin terapi har forsøk til nå hatt en tilbøyelighet til å konsentrere seg om aromataseinhibitorer, dvs. forbindelser som inhiberer aromataseaktivitet, hvis aktivitet er involvert i omdannelsen av androgener som androstendion og testosteron til henholdsvis østron og østradiol som det vedlagte flytskjema for østrogenmetabolisme viser (fig. l).
I den nylig publiserte internasjonale patentsøknad WO91/13083 er det blitt foreslått å rette søkelyset mot et annet punkt i det østrogen-metabolske spor, eller heller to andre punkt, det vil si omdannelsen av DHA-sulfat og østronsulfat til henholdsvis DHA og østron ved steroid sulfatase-aktivitet og anvendelse av 3-monoalkyltiofosfonatsteroidestere som en steroid sulfatase-inhibitor, mer spesielt østron-3-monometyltiofos-f onat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling- av et medikament for å kontrollere østrogenproduksjon, hvor ringsystemforbindelsen omfatter en ring og en sulfamatgruppe med formelen' -
hvor hver av RL og R2 uavhengig er valgt fra H, alkyl, alkenyl, cykloaikyl og aryl, eller danner sammen alkylen som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer eller grupper i alkylehkjeden; ■ hvor nevnte forbindelse er en inhibitor av et enzym med steroid sulfatase-aktivitet (EC 3.1.6.2.), og hvor, dersom sulfamatgruppen av nevnte forbindelse erstattes med en sulfatgruppe for å danne en sulfatforbindeIse og inkuberes med et steroid sulf atase-enzym (EC 3.1.6.2.) ved en pH 7,4 og 37°C, tilveiebringes en K,,, verdi på mindre enn 50 /iM. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament for å targetrette det østrogen-metabolske spor, hvor ringsystemf orbind-elsen omfatter en ring og en sulfamatgruppe med formelen
hvor hver av Rx og R2 uavhengig er valgt fra H, alkyl, alkenyl, cykloaikyl og aryl, eller danner sammen alkylen som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer eller grupper i alkylenkjeden;
hvor nevnte forbindelse er en inhibitor av et enzym med steroid sulfatase-aktivitet (EC 3.1.6.2.), og hvor, dersom sulfamatgruppen av nevnte forbindelse erstattes med en
sulfatgruppe for å danne en sulfatforbindelse og inkuberes med et steroid sulfatase-enzym {EC 3.1.6.2.) ved en pH 7,4 og 3 7°C, tilveiebringes en K^, verdi på mindre enn 50 ( iK.
Ved et aspekt av oppfinnelsen muliggjøres behandling av østrogenavherigige tumorer i pattedyr, særlig mennesker,
samt behandling av brystcancer i pattedyr, særlig i kvinner.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av nye forbindelser som har forbedret steroid sulfataseinhiberende aktivitet både in vitro og in vivo og i enkelte tilfeller ekstremt høye aktivitetsnivåer., Disse forbindelser kan være sulfamsyreesterne av polycykliske alkoholer, som er polycykliske alkoholer hvor sulfatet derav er et substrat for enzymer med steroid sulfatase-aktivitet (EC 3.1.6.2), og N-alkyl-, N-cykloaikyl-, N-alkenyl- og N-aryl-derivatene av disse sulfamsyreesterne og. deres farmasøytisk tålbare salter.
Kort sagt kan forbindelsene anvendt i henhold til oppfinnelsen være dem med formel (I)
hvor R1 og R2 er som angitt i det foregående og gruppen -0-polysyklus er en rest av en polycyklisk alkohol hvor sulfatet av denne alkohol er et substrat for enzymer med steroid-sulfatase-aktivitet (EC 3.1.6.2.).
Som anvendt heri vil henvisningen til polycykliske alkoholer hvis sulfat er et substrat for enzymer med steroid sulfatase-aktivitet, referere til polycykliske alkoholer hvor sulfatet av disse, nemlig derivatene nied formelen:
ved inkubasjon med steroid sulfatase EC 3.1.6.2 ved pH 7,4 og 37°C, tilveiebringer en l^-verdi på mindre .-enn 50 fimol.
Kort beskrivelse av tegningene
Aktiviteten til. de foreliggende forbindelser som steroid sulfatase-inhibitorer er vist i de etterfølgende tegninger. Fig. l er et skjema som viser de metabolske spor, enzymer og steroid-mellomprodukter som er forbundet med dannelsen av østradiol in vivo. Fig. 2 er et histogram som viser den doseavhengige inhiberende virkning av østron-3-sulfamat på steroid sulfatase-aktivitet i humane MCF-7-celler in vitro. Fig. 3 er et histogram som viser den doseavhengige inhiberende virkning av østron-3-N,N-dimetylsulfamat på steroid sulfatase-aktivitet i humane MCF-7-celler in vitro. Fig. 4 er én kurve som sammenligner log dose-respons kurvene for østron-3-sulfamat og østron-3-N,N-dimetylsulfamat på steroid sulfatase-aktivitet i humane MCF-7-celler in vitro. Fig. 5 er en kurve som viser den doseavhengige inhiberende virkning av østron-3-sulfamat, sammen med dets IC50-verdi (konsentrasjon som kreves for å gi 50 % inhibering), på steroid sulfatase-aktivitet i humane placentamikrosomer in vitro.
Den ovennevnte polysyklus vil foretrukket inneholde, inklusive alle substituenter, maksimalt omtrent 4 0 karbonatomer, mer vanligvis høyst omtrent 30. Foretrukne polysykluser er dem som inneholder en steroidal ringstruktur, dvs. et cyklopentan-fenantrenskjelett. Sulfamylgruppene eller den substituerte sulfamylgruppe er foretrukket bundet til dette skjelett i 3-stilling, dvs. forbindelser med formel II:
hvor Rx og R2 er som angitt over og ringsystemet ABCD representerer en substituert eller usubstituert, mettet eller umettet steroidkjerne, foretrukket østron eller dehydroepiandrosteron.
Andre passende steroidringsystemer er:
Substituerte østroner, nemlig:
2-OH-østron 2-metoksyøstron 4-OH-østron 6cc-0H-østron 7a-0H-østron 16a-0H-østron 16p-0H-østron
Østradioler og substituerte østradioler, nemlig: 2-OH-17p-østradiol 2-metoksy-17p-østradiol
4-0H-i7p-østradiol 6cc-OH-l7p-østradiol 7cc-OH-17p-østradiol 16ct-OH-17a-østradioI 16p-OH-17cc-østradiol 16p<->OH-17p-østradiol l7ce-østradiol l7p-østradiol 17a-etinyl-l7p-østradiol
østrioler og substituerte østrioler, nemlig:
østriol 2-OH-østriol 2-metoksyøstriol
4-OH-østriol 6a-0H-østriol 7cc-0H-østriol
Substituerte dehydroepiandrosteroner, nemlig: 6a-OH-dehydroepiandrosteron 7a-0H-dehydroepiandrosteron 16a-OH-dehydroepiandrosteron l6P-0H-dehydroepiandrosteron
Generelt kan steroidringsystemet ABCD inneholde en rekke ikke-interfererende substituenter. Spesielt kan ringsystemet ABCD inneholde en eller flere hydroksy, alkyl særlig lavere (Cj^-Cg) alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl og andre pentylisomerer, og n-heksyl og andre heksylisomerer, alkoksy, særlig lavere (Cj^-Cg) alkoksy, f. eks. metoksy, etoksy, propoksy osv., alkinyl, f.eks. etinyl, eller halogen, f.eks. fluorsubsti-tuenter.
Passende ikke-steroidale ringsystemer inkluderer: dietylstilboestrol, stilboestrol og andre ringsystemer som gir sulfater med l^-verdier på mindre enn 50 //mol med steroid sulfatase EC 3.1.6.2.
Når de er substituerte, kan de N-substituerte forbindelser anvendt i henhold til oppfinnelsen inneholde en eller to N-alkyl-, N-alkenyl-, N-cykloalkyl- eller N-arylsubstituenter, og inneholder foretrukket eller inneholder hver foretrukket maksimalt 10 karbonatomer. Når Rx og/eller R2 er alkyl, er de foretrukket dem hvor Rx og R2 hver uavhengig er valgt fra lavere alkylgrupper inneholdende fra 1 til 5 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, propyl osv. Rx og R2 er foretrukket begge metyl. Når Rx og/eller R2 er aryl, er typisk fenyl og tolyl (-PhCH3; o-, m- eller p-) . Når R± og R2 representerer cykloaikyl, er de typisk cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl osv. Når R-l og R2 er bundet sammen, vil de typisk representere en alkylengruppe med en kjede med 4 til 6 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt av et eller flere heteroatomer eller -grupper, f.eks. -0- eller -NH- til å gi en 5-, 6- eller 7-leddet heterosyklus, f.eks. morfolino, pyrrolidino eller piperidino.
Innenfor betegnelsen alkyl, cykloaikyl, alkenyl og aryl inkluderes substituerte grupper inneholdende, som substituenter deri, en eller flere grupper som ikke interfererer med den sulfataseinhiberende aktivitet av den aktuelle forbindelse. Eksempler på ikke-interfererende substituenter inkluderer hydroksy, amino, halo, alkoksy, alkyl og aryl.
De mest foretrukne forbindelser er dem med formel III og IV:
hvor Rx og R2 er H eller C-L-Cg alkyl, dvs. østron-3-sulfamat og dehydroepiandrosteron-3-sulfamat og deres N- (C^-Cj) -alkylderi-vater, særlig dimetylderivatene, Rx = R2 = CH3. Sulfamsyreesterne fremstilles ved å reagere den polycykliske alkohol, f.eks. østron eller dehydroepiandrosteron, med et sulfamoylklorid R1R2NS02C1, dvs. reaksjonsskjemaet I
Betingelser for å gjennomføre reaksjonen ifølge reaksjons-skjerna I er som følger: Natriumhydrid og et sulfamoylklorid tilsettes til en omrørt løsning av østron i vannfri dimetylformamid ved 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrør-ingen fortsettes i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i en kald mettet løsning av natriumbikarbonat og den oppnådde vandige fase ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over vannfri MgS04. Filtrering etterfulgt av løsningsmiddelavdamping i vakuum og samtidig avdamping med toluen gir en uren rest som ytterligere renses ved flash-kromatografi.
Om nødvendig kan funksjonelle grupper i den polycykliske alkohol (sterol) beskyttes på kjent måte og beskyttelses-gruppen eller -gruppene kan fjernes etter endt reaksjon.
For farmasøytisk tilførsel kan steroid sulfatase-inhibitorene utformes på enhver passende måte ved anvendelse av konven-sjonelle farmasøytiske teknikker og farmasøytiske bærere, eksipienser, fortynningsmidler osv. og vanligvis for parenteral tilførsel. Omtrentlige effektive dosemengder er i området fra 100 til 800 mg/dag avhengig av de individuelle aktiviteter til de aktuelle forbindelser for en pasient med gjennomsnittlig kroppsvekt på 70 kg. Mer vanlige dosemengder for foretrukne og mer aktive forbindelser vil være i området fra 200 til 800 mg/dag, mer foretrukket fra 200 til 500 mg/dag og mest foretrukket fra 200 til 250 mg/dag. De kan gis i form av enkle doser, som oppdelte doser og/eller i multiple doser som varer over flere dager. For oral tilførsel kan de være i form av tabletter, kapsler, løsninger eller suspensjoner som inneholder fra 100 til 500 mg forbindelse pr. doseenhet. Alternativt og foretrukket vil forbindelsene være utformet for parenteral tilførsel i en passende bærer som kan tilføres parenteralt og med tilveiebringelse av en eneste daglig dosemengde i området fra 200 til 800 mg, foretrukket fra 200 til 500 og mer foretrukket fra 200 til 250 mg. Slik effektiv daglig dose vil imidlertid variere avhengig av den aktive bestanddels iboende aktivitet og av pasientens kroppsvekt, idet slike variasjoner er innenfor legens faglige bedømning.
I forbindelse med spesielle tilførsler mener man at steroid sulfatase-inhibitorene kan anvendes i kombinasjonsterapier, enten med andre sulfataseinhibitorer eller for eksempel i kombinasjon med en aromataseinhibitor som for eksempel 4-hydroksyandrostendion (4-OHA).
I det etterfølgende er det angitt eksempler og forsøksdata:
Eksempel 1
Fremstilling av østron-3-sulfamat
Natriumhydrid (60 % dispersjon, 2 ekv.) og sulfamoylklorid
(2 ekv.) ble tilsatt til en omrørt løsning av østron (l ekv.) i vannfri dimetylformamid ved 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt ytterligere 24 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt inn i en kald mettet løsning av natriumbikarbonat og den oppnådde vannfase ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri MgS04. Filtrering etter avdamping av løsnings-middel i vakuum og ko-avdamping med toluen ga en uren rest som renses ytterligere ved flash-kromatografi.
Analyser viste de etterfølgende data:
(270MHz; CD3OD) : 0,91 (s, 3H, C18-He) , 1,40-2,55 (serier av m, 13H), 2,90-2,92 (m, 2H), 7,04 (br d, 2H, J=10,44Hz), 7,33 (br d, 1H, J=8,42Hz). 6<13>C (67,8MHZ; CD3OD): 14,53 (q, C18-Me), 22,80 (t), 27,24 (t), 27,73 (t), 30,68 (t) , 33,05 (t) , 37,01 (t) , 39,76 (d) , 45,73 (S, C18) , 51,86 (d) , 120,76 (d), 123,54 (d) , 127,89 (d) , 139,83 (s), 150,27 (s), 223,87 (s, C=0). m/z {%): 349 (9) (m<+>), 270 (100), 213 (26), 185 (43), 172 (31), 159 (21), 146 (36), 91 (33), 69 (37), 57 (73), 43 (56), 29 (24).
Mikroanalyse:
Eksempel 2
Fremstilling av østron- 3- N- metylsulfamat
Prosedyren i eksempel 1 ble gjentatt med unntak av at sulfamoylklorid ble erstattet med den samme mengde N-metylsulfa-moylklorid.
Analyser viste de etterfølgende data:
5<1>H(270MHZ; CDC13): 0,91 (s, 3H, C18-Me) , 1,28-1,68 (m, 6H) , 1,93-2,60 (serier av m, 7H), 2,90-2,95 (m, 2H) 2,94 (d, 3H, J=5,l3Hz, MeN-), 4,68-4,71 (br m, utbyttbar, 1H, -NH), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H).
m/z (%): 364 [M+H]<+>
Eksempel 3
Fremstilling av østron- 3- N, N- dimetylsulfamat
Prosedyren i eksempel 1 ble gjentatt med unntak av at sulfamoylklorid ble erstattet med den samme mengde N,N-dimetylsulfa-moylklorid.
Analyser viste de etterfølgende data:
5<1>H(270MHz; CDCl3): 0,92 (s, 3H, C18-Me) , 1,39-1,75 (m, 5H) , 1,95-2,60 (serier av m, 6H), 2,82 (s, 3H, MeN-), 2,96-3,00 (m, 4H), 2,98 (S, 3H, MeN-), 7,04 (brd, 2H, J=7,69Hz), 7,29 (br d, 1H, J=7,88Hz).
m/z (%) : 377 [Ml +
Mikroanalyse:
Eksempel 4
Inhibering av steroid sulfatase- aktivitet i MCF- 7- celler med østron- 3 - sulfamat
Steroidsulfatase er definert som: Sterylsulfatase EC 3.1.6.2.
Steroid sulfatase-aktivitet ble målt in vitro ved anvendelse av intakte MCF-7 humane brystcancerceller. Denne hormon-avhengige cellelinje anvendes i stor grad for å studere kontrollen av human brystcancer-cellevekst. Den utviser signifikant steroid sulfatase-aktivitet (Maclndoe et al Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988); Purohit & Reed, Int. J. Cancer, 50, 901-905 (1992)) og er tilgjengelig i U.S.A. fra the American Type Culture Collection (ATCC) og i U.K. (f.eks. fra The Imperial Cancer Research Fund). Celler ble holdt i Minimal Essential Medium (MEM) (Flow Laboratories, Irvine, Skottland) inneholdende 2 0 mM HEPES, 5 % føtalt bovint serum, 2 mM glutamin, ikke-essensiell aminosyrer og 0,075 * natriumbikarbonat. Opp til 30 25 cm<2> replikat-vevsdyrkingskolber ble inokulert med omtrent 1 x IO<5> celler/kolbe ved anvendelse av det ovennevnte medium. Cellene ble dyrket til 80 % konfluens og mediet ble skiftet hver tredje dag.
Intakte monolag av MCF-7-celler i 25 cm<2> vevsdyrkingskolber in triplo ble vasket med Earle<1>s Balanced Salt Solution (EBSS fra ICN Flow, High Wycombe, U.K.) og inkubert i 3-4 timer ved 37°C med 5 pmol (7 x 10<5> dpm) [6,7-<3>H]østron-3-sulfat (spesifikk aktivitet 60 Ci/mmol fra New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.) i serumfritt MEM (2,5 ml) sammen med østron-3-sulfamat (11 konsentrasjoner: 0; lfM; 0,01pM; 0,lpM; lpM; 0,01nM; 0,lnM; 1 nM; 0,01/xM; 0,1^M; ljiM) . Etter inkubasjon ble hver kolbe avkjølt og mediet (l ml) ble pipettert inn i separate rør inneholdende [14C] østron (7 x IO<3> dpm) (spesifikk aktivitet 97Ci/mmol fra Amersham International Radiochemical Centre, Amersham, U.K.). Blandingen ble rystet inngående i 30 sekunder med toluen (5 ml). Forsøk viste at >90 % [14C] østron og <0,1 % [<3>H]østron-3-sulfat var fjernet fra vannfasen ved denne behandling. En del (2 ml) av den organiske fase ble fjernet, avdampet og <3>H og <14>C innholdet i resten ble bestemt ved seintillasjonsspektrometri. Massen av hydrolysert østron-
3-sulfat ble beregnet fra de oppnådde <3>H-tellinger {korrigert for anvendte volumdeler medium og organisk fase og for utvinning av tilsatt [<14>C]østron) og den spesifikke aktivitet til substratet. Hver gruppe av forsøk omfattet inkubasjoner av mikrosomer fremstilt fra sulfatasepositiv human placenta (positiv kontroll) og kolber uten celler (for å bestemme tilsynelatende ikke-enzymatisk hydrolyse av substratet). Antallet cellekjerner pr. kolbe ble bestemt ved anvendelse av en Coulter Counter etter behandling av cellemonolagene med Zaponin. En kolbe i hver gruppe ble anvendt for å vurdere cellemembranstatus og levedyktighet ved anvendelse av Trypan Blue utelukkelsesmetoden (Phillips, H.J. {1973) In: Tissue culture and applications, [eds: Kruse, D.F. & Patterson, M.K.],- s. 406-408; Academic Press, New York) .
Data for østron-3-sulfamat er vist i tabell I og figurene 2 og 4. Resultater for steroid sulfatase-aktivitet er uttrykt som gjennomsnittet ± 1 standardavvik av det totale produkt (østron + østradiol) dannet under inkubasjonsperioden (20 timer) beregnet for 10<6> celler og, for verdier som viser statistisk signifikans, som en prosentvis reduksjon (inhibering) i forhold til inkubasjoner som ikke inneholdt østron-3-sulfamat. Uparet Student's t-test ble anvendt for å teste resultatenes statistiske signifikans.
Eksempel 5
Inhiberina av steroid sulfatase-aktivitet i MCF-7-cel ler ved østron- 3- N. N- dimetylsulfamat
En forsøksprosedyre som er identisk med den som er beskrevet i eksempel 4 ble anvendt for å oppnå resultater for østron-3-N,N-dimetylsulfamat med unntak av at inkubasjoner inneholdt østron-3-N,N-dimetylsulfamat (5 konsentrasjoner: 0; 0,001 /iM; 0,01 /iM; 0,1 jiVl; 1 ( M) i stedet for østron-3-sulfamat.
Resultatene for østron-3-N,N-dimetylsulfamat er vist i tabell II og figur 3 og er uttrykt på samme måte som henholdsvis tabell I og figur 2. I tillegg er log dose-respons kurven sammenlignet med østron-3-sulfamat i figur 4.
Eksempel 6
Inhiberinq av steroid sulfatase-aktivitet i MC F- 7- celler ved forbehandling med østron-3-sulfamat oa østron-3-M. N- dimetylsulf amat
En forsøksprosedyre som er lik den som er beskrevet i eksempel 4 ble anvendt for å bestemme virkningen av å forbehandle MCF-7-celler med henholdsvis østron-3-sulfamat og østron-3-N,N-dimetylsulfamat.
Intakte monolag ble først inkubert i 2 timer ved 37°C med
0,1 fiK østron-3-sulf amat, østron-3-N, N-dimetylsulf amat eller medium alene (kontroll). Mediet som badet cellene ble deretter fjernet ved avsugning og cellene ble vasket 3 ganger påfølgende med 5 ml medium hver gang. De oppnådde vaskede celler ble deretter resuspendert og inkubert i 3-4 timer ved 37°C i et medium som inneholdt 5 pmol (7 x 10<5> dpm) [6,7-<3>H]østron-3-sulfat. Alle andre trinn var identiske med dem som er beskrevet i eksemplene 3 og 4.
Resultater for østron-3-sulfamat og østron-3-N,N-dimetylsulfamat er vist i tabell III og er uttrykt på tilsvarende måte som tabell I.
Eksempel 7
Inhiberina av steroid sulfatase-aktivitet i placentamikrosomer ved østron- 3- sulfamat
Sulfatase-positiv human placenta fra fullbyrdede svangerskap (Obstetric Ward, St. Mary's Hospital, London) ble finskåret med sakser og vasket en gang med kald fosfatbuffer (pH 7,4, 50 mM) og deretter resuspendert i kald fosfatbuffer (5 ml/g vev). Homogenisering ble gjennomført med en Ultra-Turax homogenisator ved anvendelse av tre omganger av 10 sekunder separert med 2 minutters perioder for avkjøling på is. Kjerne- og cellebiter ble fjernet ved sentrifugering (4°C) ved 2000 g i 30 minutter og porsjoner (2 ml) av supernatanten ble lagret ved -20°C. Proteinkonsentrasjonen i supernatantene ble bestemt ved metoden etter Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Inkubasjoner (1 ml) ble gjennomført ved anvendelse av en proteinkonsentras jon på 100 //g/ml, substratkonsentrasjon på 20 ptM [6,7-3H] østron-3-sulfat (spesifikk aktivitet 60 Ci/mmol fra New England Nuclear, Boston, Mass., U.S.A.) og en inkuba-sjonstid på 2 0 minutter ved 3 7°C. Åtte konsentrasjoner av østron-3-sulfamat ble anvendt: 0 (dvs. kontroll); 0,05 fiVl; 0,1 HM; 0,2 jM; 0,4 /iM; 0,6 fiM; 0,8 jtM; 1,0 flVl. Etter inkubasjon ble hver prøve avkjølt og mediet (1 ml) ble pipettert inn i separate rør inneholdende [14C] østron (7 x IO<3> dpm)
{spesifikk aktivitet 97 Ci/mmol fra Amersham International-Radiochemical Centre, Amersham, U.K.). Blandingen ble rystet inngående i 3 0 sekunder med toluen {5 ml). Forsøk viste at
>90% [14C] østron og <0,1 % [3H] østron-3-sulf at var fjernet fra vannfasen ved denne behandling. En porsjon (2 ml) av den organiske fase ble fjernet, avdampet og <3>H- og <14>C- innholdet i resten ble bestemt ved seintillasjonsspektrometri. Massen av hydrolysert østron-3-sulfat ble beregnet fra oppnådde <3>H-tellinger (korrigert for volumdelene av anvendt medium og organisk fase og for gjenvinning av tilsatt [14C] østron) og den spesifikke aktivitet av substratet.
Resultatene for østron-3-sulfamat er vist i tabell IV og figur 5. Resultatene av steroid sulfatase-aktivitet er uttrykt i tabell IV som totalt produkt {østron + østradiol) dannet under inkubasjonsperioden (tid) og som en prosentvis reduksjon (inhibering) i forhold til inkubasjoner som ikke inneholdt østron-3-sulfamat og som virket som kontroll. Resultatene for steroid sulfatase-aktivitet er uttrykt i figur 4 som prosentvis reduksjon (inhibering) i forhold til kontroll mot konsentrasjonen av østron-3-sulfamat og inkluderer den beregnede IC50-verdi (dvs. konsentrasjonen av østron-3-sulfamat som gir 50 % inhibering i forhold til kontroll) på 0,07 /zM.
Eksempel 8
Inhibering av steroid sulfatase-aktivitet i levermikrosompreparater fra rotter behandlet med subku tan østron- 3- sulfamat Fire grupper av 3 hunn-Wistar-rotter (vekt fra 80-110 g) ble gitt subkutane injeksjoner på 100 fil (en gang daglig i 7 dager, baerermedium: propylenglykol) av enten:
Propylenglykol (bærerkontroll)
Østron-3-sulfamat (10 mg/kg/dag)
Østron-3-sulfat (10 mg/kg/dag) (substratkontroll) Østron-3-sulfat (10 mg/kg/dag) + østron-3-sulfamat
(10 mg/kg/dag)
På den åttende dag ble alle rottene avlivet og leverne ble fjernet ved dissekering. Levermikrosompreparater ble fremstilt ved en prosedyre som er analog med den som er beskrevet i eksempel 6 med unntak av at vevskilden var rottelever og at forsøk in duplo for å bestemme steroid sulfatase-aktivitet ble gjennomført ved anvendelse av [6,7-3H] østron-3-sulfat og [7-<3>H]dehydroepiandrosteron-3-sulfat som separate substrater. Resultater for steroid sulfatase-aktivitet er vist i tabell V og er uttrykt som totalt produkt dannet under inkubasjonsperioden i form av gjennomsnitt + l st.avvik. Resultater for inkubasjoner av vev oppnådd fra grupper av rotter behandlet med østron-3-sulfamat er også uttrykt som en prosentandel reduksjon (inhibering) i steroid sulfatase-aktivitet sammenlignet med deres respektive kontroller.

Claims (13)

1. Anvendelse av en ringssystearforbindelse for fremstilling av et medikament for å kontrollere østrogenproduksjon, hvor ringsystemforbindelsen omfatter en ring og en sulfamatgruppe med formelen hvor hver av Rx og R2 uavhengig er valgt fra H, alkyl, alkenyl, cykloaikyl og aryl, eller danner sammen alkylen som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer eller grupper i alkylenkjeden; hvor nevnte forbindelse er en inhibitor av et enzym med steroid sulfatase-aktivitet (EC 3.1.6.2.), og hvor, dersom sulfamatgruppen av nevnte forbindelse erstattes med en sulfatgruppe for å danne en sulfatforbindelse og inkuberes med et steroid sulfatase-enzym (EC 3.1.6.2.) ved en pH 7,4 og 37°C, tilveiebringes en verdi på mindre enn 50 /iM.
2. Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament for å targetrette det østrogen-metabolske spor, hvor ringsystemforbindelsen omfatter en ring og en sulfamatgruppe med formelen hvor hver av Rx og R2 uavhengig er valgt fra H, alkyl, alkenyl,, cykloaikyl og aryl, eller danner sammen alkylen som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer eller grupper i alkylenkjeden; hvor nevnte forbindelse er en inhibitor av et enzym med steroid sulfatase-aktivitet (EC 3.1.6.2.), og hvor, dersom sulfamatgruppen av nevnte forbindelse erstattes med en sulfatgruppe for å danne en sulfatforbindelse og inkuberes med et steroid sulfatase-enzym (EC' 3.1.6.2.) ved en pH 7,4 og 3 7° C, tilveiebringes en K,,, verdi på mindre enn 50 /xM.
3. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor forbindelsen er en forbindelse med formelen hvor Rx og R2 er som definert i krav' l eller 2.
4 . Anvendelse som angitt i krav 3, hvor gruppen polysyklus er en rest av en polycyklisk alkohol.
5. Anvendelse som angitt i krav 3 eller 4, hvor gruppen polysyklus representerer resten av en sterol.
6. Anvendelse som angitt i krav 5, hvor sterolen er en 3-sterol.
7. Anvendelse som angitt i krav 5 eller 6, hvor sterolen er valgt fra gruppen bestående av østron, dehydroepiandrosteroner/ substituerte østroner og substituerte dehydroepiandrosteroner.
8. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7, hvor Ri og R2 uavhengig er valgt fra H eller et C^C^ alkyl.
9. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8, hvor Rx og R2 uavhengig er valgt fra H eller C-^Cg alkyl.
10. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 9, hvor R-l og R2 uavhengig er valgt fra H eller metyl.
11. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, hvor forbindelsen er hvilken som helst av østron-3-sulfamat, østron-3-N,N-dimetylsulfamat, østron-3-N-monometyl-sulfamat.
12. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 11, hvor minst en av R1 og R2 er H.
13. Anvendelse som angitt i krav 12, hvor Rx er H og R2 er H.
NO20002595A 1991-08-29 2000-05-19 Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament NO314287B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919118478A GB9118478D0 (en) 1991-08-29 1991-08-29 Steroid sulphatase inhibitors
PCT/GB1992/001587 WO1993005064A1 (en) 1991-08-29 1992-08-28 Steroid sulphatase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO2595A NO2595A (no) 1994-04-29
NO20002595D0 NO20002595D0 (no) 2000-05-19
NO314287B1 true NO314287B1 (no) 2003-03-03

Family

ID=10700604

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940635A NO307301B1 (no) 1991-08-29 1994-02-24 Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for å inhibere steroidsulfataseaktivitet
NO995076A NO308774B1 (no) 1991-08-29 1999-10-18 Farmasøytisk preparat
NO995075A NO308903B1 (no) 1991-08-29 1999-10-18 Steroid-sulfataseinhibitorer
NO20002595A NO314287B1 (no) 1991-08-29 2000-05-19 Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament
NO20025725A NO318009B1 (no) 1991-08-29 2002-11-28 Forbindelse, farmasoytisk preparat inneholdende den samme samt anvendelse derav
NO20044458A NO20044458L (no) 1991-08-29 2004-10-20 Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940635A NO307301B1 (no) 1991-08-29 1994-02-24 Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for å inhibere steroidsulfataseaktivitet
NO995076A NO308774B1 (no) 1991-08-29 1999-10-18 Farmasøytisk preparat
NO995075A NO308903B1 (no) 1991-08-29 1999-10-18 Steroid-sulfataseinhibitorer

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025725A NO318009B1 (no) 1991-08-29 2002-11-28 Forbindelse, farmasoytisk preparat inneholdende den samme samt anvendelse derav
NO20044458A NO20044458L (no) 1991-08-29 2004-10-20 Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5616574A (no)
EP (6) EP0928609B1 (no)
JP (6) JP3219408B2 (no)
KR (4) KR100258396B1 (no)
AT (5) ATE237333T1 (no)
AU (2) AU689043B2 (no)
BR (1) BR9206434A (no)
CA (4) CA2305758A1 (no)
CY (4) CY2253B1 (no)
CZ (1) CZ295939B6 (no)
DE (5) DE69233149T2 (no)
DK (4) DK0928609T3 (no)
ES (4) ES2193475T3 (no)
FI (5) FI940903A7 (no)
GB (1) GB9118478D0 (no)
GE (6) GEP20022802B (no)
GR (1) GR3034579T3 (no)
HU (1) HUT66097A (no)
LV (1) LV12618B (no)
NO (6) NO307301B1 (no)
RU (4) RU2001125673A (no)
SG (7) SG73391A1 (no)
SK (4) SK282189B6 (no)
UA (4) UA41875C2 (no)
WO (1) WO1993005064A1 (no)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476011B1 (en) 1991-08-28 2002-11-05 Sterix Limited Methods for introducing an estrogenic compound
US6903084B2 (en) 1991-08-28 2005-06-07 Sterix Limited Steroid sulphatase inhibitors
GB9603325D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Imperial College A compound
GB9625334D0 (en) * 1996-12-05 1997-01-22 Imperial College Compound
GB9604709D0 (en) * 1996-03-05 1996-05-01 Imperial College A compound
US6011024A (en) * 1991-08-28 2000-01-04 Imperial College Of Science Technology & Medicine Steroid sulphatase inhibitors
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
EP0758230B1 (en) * 1994-04-05 2003-06-11 Celltech Therapeutics Limited Use of steroid sulphatase inhibitors
DE4429397C2 (de) * 1994-08-09 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4447714C2 (de) * 1994-08-09 1998-02-05 Jenapharm Gmbh Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie
GB9422777D0 (en) * 1994-11-11 1995-01-04 Imperial College Assay
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
US5705495A (en) * 1995-10-19 1998-01-06 Jenapharm Gmbh & Co. Kg. Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds
US6506792B1 (en) 1997-03-04 2003-01-14 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using
US6921776B1 (en) 1996-02-16 2005-07-26 Sterix Limited Compound
JP2000506161A (ja) * 1996-03-05 2000-05-23 インペリアル カレッジ オブ サイエンス テクノロジー アンド メディシン スルファメート基を有する化合物
AU713341B2 (en) * 1996-09-12 1999-12-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 3-substituted-d-homo-1,3,5,(10)-estratriene derivatives
US20040127473A1 (en) * 1996-12-05 2004-07-01 Reed Michael John Compound
US6642220B1 (en) * 1996-12-05 2003-11-04 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same
US5763432A (en) * 1997-01-29 1998-06-09 Sri International Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19712488A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Knoell Hans Forschung Ev Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben
GB9708716D0 (en) * 1997-04-29 1997-06-18 Imperial College Chronic heart failure
US6376687B1 (en) 1997-07-18 2002-04-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US6288050B1 (en) * 1997-07-18 2001-09-11 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
GB2331988B (en) 1997-12-04 2003-04-16 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase
GB2331987B (en) * 1997-12-04 2002-11-27 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors of oestrone sulphatase
US6046186A (en) * 1997-12-24 2000-04-04 Sri International Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
GB9807779D0 (en) 1998-04-09 1998-06-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ES2347027T3 (es) 1998-05-22 2010-10-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moleculas bifuncionales y terapias basadas en las mismas.
ATE401896T1 (de) 1998-06-10 2008-08-15 Sterix Ltd Pharmazeutische zusammensetzungen mit tumor nekrose faktor und 2-methoxyestron-3-o-sulphamat als estrone sulphatasehemmern
US6248780B1 (en) 1998-10-01 2001-06-19 Duquesne University Of The Holy Ghost Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
WO2000053620A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Nippon Organon K. K. Novel estradiol derivatives
JP2000309599A (ja) 1999-04-13 2000-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体
AU783910B2 (en) * 1999-04-30 2005-12-22 Sterix Limited Use of estrone derivatives as antitumour agents
US7078395B1 (en) 1999-06-16 2006-07-18 Sterix Limited Methods for treating or preventing cancer by preventing, inhibiting or arresting cell cycling
AU2005225148B2 (en) * 1999-04-30 2008-04-03 Sterix Limited Use
GB9913536D0 (en) * 1999-06-10 1999-08-11 Sterix Ltd Use
US6583130B1 (en) 1999-09-13 2003-06-24 Schering Ag C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU2190601A (en) * 1999-12-13 2001-06-25 Sterix Limited Halogenated sulphamate-, phosphonate-, thiophosphonate-, sulphonate- and sulphonamide- compounds as inhibitors of steroid sulphatase
US7335650B2 (en) 2000-01-14 2008-02-26 Sterix Limited Composition
US6953785B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Estra-1,3,5(10)-triene derivatives
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB0020498D0 (en) 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
JP2004521951A (ja) 2001-07-13 2004-07-22 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｈｒｔのためのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組み合わせ
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
US8026229B2 (en) 2001-08-13 2011-09-27 Sterix Limited Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates
DE10139494A1 (de) * 2001-08-13 2003-03-06 Jenapharm Gmbh Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate
ATE319734T1 (de) * 2001-10-18 2006-03-15 Sterix Ltd Steroidale verbindungen zur inhibierung von steroidsulfatasen
ES2258174T3 (es) 2001-10-18 2006-08-16 Sterix Limited Compuestos esteroideos para la inhibicion de la sulfatasa esteroidea.
US20040254241A1 (en) * 2002-08-28 2004-12-16 Yoji Ino Aryl sulfamate derivatives
EP1568381A1 (en) * 2002-10-09 2005-08-31 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for hormone-dependent cancer
DE10307103A1 (de) 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307105A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307104A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-23 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE60328233D1 (de) * 2003-05-16 2009-08-13 Theramex Sulfamatbenzothiophenderivate als steroidsulfataseinhibitoren
WO2004103971A1 (ja) 2003-05-21 2004-12-02 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 環状アミノフェニルスルファメート誘導体
TWI331154B (en) * 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
GB0412492D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
EP2671507A3 (en) 2005-04-28 2014-02-19 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
GB0511190D0 (en) * 2005-06-01 2005-07-06 Sterix Ltd Use
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
GB0624105D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Sterix Ltd Use
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
US20100204146A1 (en) 2007-09-17 2010-08-12 Preglem S.A. Treatment of Oestrogen Dependant Conditions in Pre-menopausal Women
EP2149371A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-03 PregLem S.A. Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor
CA2752373C (en) 2009-02-20 2017-10-10 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
CN110974840A (zh) * 2019-12-27 2020-04-10 天津市肿瘤医院 一种类固醇硫酸酯酶抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE114806C (no) *
DE1593846A1 (de) * 1967-01-28 1971-02-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamidsaeure-arylestern
US3647738A (en) * 1970-11-03 1972-03-07 Union Carbide Corp Alpha-olefin polymer compositions
GB1398026A (en) * 1972-11-10 1975-06-18 Jenapharm Veb Steroid esters
DE2418217A1 (de) * 1974-04-13 1975-11-06 Hoechst Ag Sulfamidsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
DD114806A1 (no) * 1974-10-11 1975-08-20
US4340602A (en) * 1978-10-18 1982-07-20 Wayne State University Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
US4810700A (en) * 1978-10-18 1989-03-07 Wayne State University Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
PT94305B (pt) * 1989-06-12 1997-02-28 Robins Co Inc A H Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos
GB9003939D0 (en) * 1990-02-21 1990-04-18 Imperial College Sulphatase inhibitors
GB9625334D0 (en) * 1996-12-05 1997-01-22 Imperial College Compound
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
GB9603325D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Imperial College A compound
GB9118465D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
DE19540233B4 (de) * 1995-10-19 2005-08-25 Schering Ag Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP2000506161A (ja) * 1996-03-05 2000-05-23 インペリアル カレッジ オブ サイエンス テクノロジー アンド メディシン スルファメート基を有する化合物
US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2207134C2 (ru) 2003-06-27
SG115508A1 (en) 2005-10-28
JP2000038341A (ja) 2000-02-08
CZ44094A3 (en) 1995-01-18
FI20002259A7 (fi) 2000-10-13
CA2114630A1 (en) 1993-03-18
AU668882B2 (en) 1996-05-23
ES2204059T3 (es) 2004-04-16
CY2398B1 (en) 2004-09-10
EP1099706B1 (en) 2004-10-06
US5830886A (en) 1998-11-03
HK1020672A1 (en) 2000-05-19
CA2305758A1 (en) 1993-03-18
GEP20022637B (en) 2002-02-25
CA2114630C (en) 2003-09-30
NO940635L (no) 1994-04-29
DE69233053T2 (de) 2003-11-20
ATE246706T1 (de) 2003-08-15
JPH07501515A (ja) 1995-02-16
GEP20022802B (en) 2002-09-25
DK0928609T3 (da) 2003-07-21
DE69233149D1 (de) 2003-09-11
EP0928609B1 (en) 2003-04-16
CY2397B1 (en) 2004-09-10
AU2490592A (en) 1993-04-05
JP2000355542A (ja) 2000-12-26
EP0921130A3 (en) 2001-09-05
EP0982032A3 (en) 2002-03-20
EP0928609A2 (en) 1999-07-14
UA70956C2 (uk) 2004-11-15
DK0982032T3 (da) 2003-11-03
AU1007799A (en) 1999-03-04
DE69231280D1 (de) 2000-08-24
AU5837396A (en) 1996-09-05
BR9206434A (pt) 1994-09-27
AU717116B2 (en) 2000-03-16
KR100321018B1 (ko) 2002-03-20
ATE237333T1 (de) 2003-05-15
NO20044458L (no) 1994-04-29
KR100321019B1 (ko) 2002-03-20
ES2196483T3 (es) 2003-12-16
NO2595A (no) 1994-04-29
JP3219408B2 (ja) 2001-10-15
HU9400583D0 (en) 1994-05-30
CZ295939B6 (cs) 2005-12-14
SG103374A1 (en) 2004-04-29
LV12618B (en) 2001-07-20
FI20050991L (fi) 2005-10-03
SG88783A1 (en) 2002-05-21
JP2000355598A (ja) 2000-12-26
NO940635D0 (no) 1994-02-24
SG103820A1 (en) 2004-05-26
NO308903B1 (no) 2000-11-13
ATE278704T1 (de) 2004-10-15
JP2003176297A (ja) 2003-06-24
SK282189B6 (sk) 2001-12-03
NO995075L (no) 1994-04-29
EP0928609A3 (en) 2001-11-07
EP0921130B1 (en) 2003-05-07
EP1099706A2 (en) 2001-05-16
SK24694A3 (en) 1994-11-09
DK0921130T3 (da) 2003-07-21
GEP20063773B (en) 2006-03-27
DE69233431D1 (de) 2004-11-11
DK0641355T3 (da) 2000-10-09
EP0982032B1 (en) 2003-08-06
DE69233053D1 (de) 2003-06-12
GB9118478D0 (en) 1991-10-16
AU689043B2 (en) 1998-03-19
NO307301B1 (no) 2000-03-13
US5616574A (en) 1997-04-01
EP1099706A3 (en) 2002-09-04
GR3034579T3 (en) 2001-01-31
SK282188B6 (sk) 2001-12-03
CA2305749A1 (en) 1993-03-18
EP0641355B1 (en) 2000-07-19
DE69231280T2 (de) 2000-11-30
KR100258396B1 (ko) 2000-08-01
LV12618A (en) 2001-02-20
WO1993005064A1 (en) 1993-03-18
FI20002260A7 (fi) 2000-10-13
SK282187B6 (sk) 2001-12-03
NO995076L (no) 1994-04-29
NO995075D0 (no) 1999-10-18
SG106116A1 (en) 2004-09-30
GEP20022803B (en) 2002-09-25
NO308774B1 (no) 2000-10-30
ATE194843T1 (de) 2000-08-15
RU2001125673A (ru) 2003-06-27
GEP20022766B (en) 2002-08-26
FI940903A7 (fi) 1994-04-20
DE69233431T2 (de) 2006-02-23
NO995076D0 (no) 1999-10-18
CY2394B1 (en) 2004-09-10
UA70957C2 (uk) 2004-11-15
CY2253B1 (en) 2003-07-04
JP3581821B2 (ja) 2004-10-27
FI20002259L (fi) 2000-10-13
ES2193475T3 (es) 2003-11-01
EP0921130A2 (en) 1999-06-09
FI940903A0 (fi) 1994-02-25
CA2305767A1 (en) 1993-03-18
DE69233020D1 (de) 2003-05-22
NO20002595D0 (no) 2000-05-19
HUT66097A (en) 1994-09-28
JP3581820B2 (ja) 2004-10-27
KR100322650B1 (ko) 2002-03-20
RU2182152C2 (ru) 2002-05-10
EP1522543A1 (en) 2005-04-13
FI20002260L (fi) 2000-10-13
US6159960A (en) 2000-12-12
JP3581802B2 (ja) 2004-10-27
NO318009B1 (no) 2005-01-17
UA41875C2 (uk) 2001-10-15
NO20025725L (no) 1994-04-29
FI20002261A7 (fi) 2000-10-13
SG73391A1 (en) 2006-08-30
RU2210574C2 (ru) 2003-08-20
DE69233149T2 (de) 2004-06-24
RU94019334A (ru) 1996-10-20
UA70958C2 (uk) 2004-11-15
ATE239753T1 (de) 2003-05-15
SG88782A1 (en) 2002-05-21
FI20050991A7 (fi) 2005-10-03
JP2002255993A (ja) 2002-09-11
ES2148178T3 (es) 2000-10-16
HK1025051A1 (en) 2000-11-03
DE69233020T2 (de) 2003-11-06
HK1019753A1 (en) 2000-02-25
NO20025725D0 (no) 2002-11-28
GEP20033094B (en) 2003-10-27
EP0641355A1 (en) 1995-03-08
SK282186B6 (sk) 2001-12-03
FI20002261L (fi) 2000-10-13
EP0982032A2 (en) 2000-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314287B1 (no) Anvendelse av en ringsystemforbindelse for fremstilling av et medikament
US20020177619A1 (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU668882C (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU769753B2 (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU723707B2 (en) Steroid sulphatase inhibitors
HK1019753B (en) Steroid sulphatase inhibitors
HK1020672B (en) Pharmaceutical compositions containing sulphamate derivatives as steroid sulphatase inhibitors
HK1025051B (en) Use of a sterol compound comprising a sulphamic acid ester group for the manufacture of medicaments for the control of oestrogen production