RU2182152C2 - Ингибиторы стероид-сульфатазы - Google Patents

Ингибиторы стероид-сульфатазы Download PDF

Info

Publication number
RU2182152C2
RU2182152C2 RU94019334/14A RU94019334A RU2182152C2 RU 2182152 C2 RU2182152 C2 RU 2182152C2 RU 94019334/14 A RU94019334/14 A RU 94019334/14A RU 94019334 A RU94019334 A RU 94019334A RU 2182152 C2 RU2182152 C2 RU 2182152C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
estrone
sulfamate
paragraphs
alkyl
compound
Prior art date
Application number
RU94019334/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94019334A (ru
Inventor
Майкл Джон Рид
Барри Виктор Ллойд Поттер
Original Assignee
Стерикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Стерикс Лимитед filed Critical Стерикс Лимитед
Publication of RU94019334A publication Critical patent/RU94019334A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2182152C2 publication Critical patent/RU2182152C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Предложен способ ингибирования стероид-сульфатазной активности у субъекта, включающий введение соединения, включающего кольцевую систему и сульфаматную группу формулы
Figure 00000001

где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила и арила, или R1 и R2 вместе представляют собой алкилен, необязательно содержащий один или более гетероатомов или групп в алкиленовой цепи. Соединение в условиях замещения сульфаматной группы на сульфатную и инкубирования со стероид-сульфатазным ферментом (Е.С.3.1.6.2) при рН 7,4 и 37oС обеспечивает ингибирование указанного фермента со значением К менее чем 50 μm. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 ил.

Description

Изобретение касается новых соединений, используемых в качестве ингибиторов стероид-сульфатазы и содержащих их фармацевтических составов.
Известно, что предшественники стероидов или прогормоны, имеющие сульфатную группу в 3-положении стероидного ядра, имеют большое значение как промежуточные продукты в метаболизме стероидов в организме человека. Эстронсульфат и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭС), например, играют, как известно, важную роль как промежуточные продукты в производстве эстрогенов, таких как эстрон и эстрадиол, в теле человека. В частности, известно, что эстронсульфат, например, представляет собой один из основных циркулирующих предшественников эстрогена, особенно у женщин постклимактерического периода, а активность эстрон-сульфатазы при опухолях груди в 100-1000 больше, чем других ферментов, участвующих в образовании эстрогена [James et al., Steroids, 50, 269-279 (1987)].
Другие эстрогены, например, эстрон и эстрадиол, особенно при их повышенном образовании в организме, сильно влияют и находятся в организме при различных заболеваниях, например, при раке груди, см. Breast Cancer Treatment and Prognosis: R. A. Stoll, pp.156-172. Blackwell Scientific Publications (1986) и контроль за производством эстрогенов является специфической целью многих направлений противораковой терапии, в том числе химиотерапии и хирургического подхода, например, овариэктомии (удаления яичников) и адреналэктомии (резекции надпочечника). Что касается эндокринной терапии, то все усилия направлены пока еще только на концентрирование ингибиторов ароматазы, то есть соединений, способных ингибировать активность ароматазы, активность которой, как показывает схема метаболизма эстрогена (фиг.1), состоит в превращении андрогенов, например, андростендиона и тестостерона в эстерон и эстрадиол, соответственно.
В недавно опубликованной международной заявке WО91/13083 предлагалось воздействовать на другой участок метаболического пути эстрогена или скорее на два различных участка, иными словами на превращение сульфата ДЭС и эстрон-сульфата в ДЭС и эстрон соответственно под влиянием активности стероид-сульфатазы при использовании 3-моноалкилтиофосфонат-стероид-эфиров как ингибитора стероид-сульфатазы, в частности, эстрон-3-монометилтиофосфоната.
1. Целью настоящего изобретения является создание новых соединений, способных ингибировать активность стероид-сульфатазы in vitro и in vivo.
2. Целью настоящего изобретения является также создание новых соединений, обладающих высокой активностью в качестве ингибиторов стероид-сульфатазы in vitro и in vivo.
3. Кроме того, целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, эффективной при лечении эстрогензависимых опухолей.
4. Целью изобретения также является создание фармацевтической композиции, эффективной при лечении рака груди.
5. Далее целью изобретения также является разработка способа лечения эстрогензависимых опухолей у млекопитающих, в частности, у человека.
6. И, наконец, целью изобретения является разработка способа лечения рака груди у млекопитающих, в частности, у женщин.
Настоящее изобретение основывается на открытии новых соединений, обладающих ингибирующей активностью стероид-сульфатазы, в ряде случаев исключительно высоким уровнем активности. Эти соединения являются эфирами сульфаминовой кислоты и полициклических спиртов, сульфат которых представляет собой субстрат для ферментов, обладающих активностью стероид-сульфатазы (ЕС 3.1.6.2), N-алкил- и N-арил-производные этих эфиров сульфаминовой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формулы I
Figure 00000003

в которой R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил и арил или вместе они представляют собой алкилен, необязательно содержащий один или несколько гетероатомов или групп в цепи алкилена, и группа -О-полициклической структуры представляет собой остаток полициклического спирта, сульфат которого представляет собой субстрат для ферментов, обладающих активностью стероид-сульфатазы (ЕС 3.1.6.2).
Что касается спиртов, сульфаты которых являются субстратом для ферментов, обладающих активностью стероид-сульфатазы, то речь идет о полициклических спиртах, сульфаты которых, то есть производные формулы
Figure 00000004

при выдерживании стероид-сульфатазой ЕС 3.1.6.2 пр рН 7,4 и температуре 37oC дают значение Кm менее 50 мкмолей.
Активность заявленных соединений как ингибиторов активности стероид-сульфатазы иллюстрируется следующими фигурами:
На фиг. 1 приведена схема метаболических путей, ферментов и стероидных промежуточных продуктов, участвующих в производстве эстрадиола in vivo.
На фиг.2 представлена гистограмма зависимого от дозы ингибирующего действия эстрон-3-сульфамата на активность стероид-сульфатазы в клетках MCF-7 in vitro.
На фиг. 3 представлено зависимое от дозы ингибирующее действие эстрон-3-N, N - диметилсульфамата на активность стероид-сульфатазы в клетках MCF человека in vitro.
На фиг. 4 дано сравнение кривых реагирования для эстрон-3-сульфамата и эстрон-3-N, N -диметилсульфамата на активность стероид-сульфатазы в MCF-клетках человека in vitro.
На фиг. 5 представлено зависимое от дозы ингибирующее действие эстрон-3-сульфамата вместе с IC50-значениями (концентрация, необходимая для 50% ингибирования) на активность стероид-сульфатазы в плацентарных микросомах.
Одним из аспектов изобретения являются новые соединения эфира сульфаминовой кислоты и полициклических спиртов. Под полициклическими спиртами имеются в виду такие спирты, сульфаты которых являются субстратом для ферментов, обладающих активностью стероид-сульфатазы, а также их N-алкил, N-циклоалкил, N-алкенил и N-арилпроизводные. Эти соединения соответствуют вышеприведенной формуле I.
Предпочтительно, если полициклическая группа содержит, включая все заместители, максимум около 40, обычно же не более 30, заместителей. Предпочтительными полициклами можно считать стероидные циклические структуры, так называемый циклопентанофенантреновый скелет. Предпочтительно, если сульфамил- или замещенная сульфамил-группа находится в этом скелете в 3-положении, то есть речь идет о соединениях формулы II
Figure 00000005

в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, а циклическая система ABCD представляет собой замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное стероидное ядро, предпочтительно эстрон или дегидэпиандростерон.
Другие приемлемые системы стероидных колец представляют собой:
замещенные эстроны, а именно 2-ОН-эстрон, 2-метокси-эстрон, 4-ОН-эстрон, 6α-ОН-эстрон, 7α-ОН-эстрон, 16α-ОН-эстрон, 16β-ОН-эстрон;
эстрадиолы и замещенные эстрадиолы, а именно 2-ОН-17β-эстрадиол, 2-метокси-17β-эстрадиол, 4-ОН-17β-эстрадиол, 6α-ОН-17β-эстрадиол, 7α-ОН-17β-эстрадиол, 16α-ОН-17α-эстрадиол, 16β-ОН-17α-эстрадиол, 16β-ОН-17β-эстрадиол, 17α-эстрадиол, 17β-эстрадиол, 17α-этинил-17β-эстрадиол;
эстриолы и замещенные эстриолы, а именно эстриол, 2-ОН-эстриол, 2-метокси-эстриол, 4-ОН-эстриол, 6α-ОН-эстриол, 7α-ОН-эстриол;
замещенные дегидроэпиандростероны, а именно 6α-ОН-дегидроэпиандростерон, 7α-ОН-дегидроэпиандростерон, 16α-ОН-дегидроэпиандростерон, 16β-ОН-дегидроэпиандростерон.
Циклическая стероидная система ABCD может содержать различные немешающие заместители. В частности, циклическая система ABCD может содержать один или несколько гидрокси, алкил, особенно низший алкил-(С1-6)-заместителей, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил и других изомеров пентила, а также н-гексил и другие изомеры гексила, алкокси, особенно низшие (С1-6)алкокси-заместители, например, метокси, этокси, пропокси и так далее, алкинил, например, этинил, или галоген, например, фтор.
Приемлемые нестероидные циклические системы включают в себя диэтилстильбоэстрон, стильбоэстрон и другие циклические системы при условии, что сульфаты имеют Кm-значение менее 50 мкмолей со стероид-сульфатазой ЕС 3.1.6.2.
Если представляемые изобретением замещенные, N-замещенные соединения содержат один или два N-алкил, N-алкенил, N-циклоалкил или N-арил-заместителя, предпочтительно, если они или каждый из них содержит максимум 10 С-атомов. В случае, если R1 и/или R2 алкил, предпочтительно выбирать такие значения, при которых R1 и R2 каждый независимо друг от друга выбирается из числа низших алкильных групп с 1-5 С-атомами, то есть из числа метила, этила, пропила и так далее. Предпочтительно, если R1 и R2 оба представляют собой метил. В случае, если R1 и/или R2 арил, обычно фенил и толил (-РhСН3, -о- , -м-, -пара-). Если R1 и R2 представляют собой циклоалкил, обычно это циклопропил, циклопентил, циклогексил и так далее. Соединенные вместе R1 и R2 представляют собой группу алкилена при условии, что кольцо состоит из 4-6 С-атомов, необязательно разрываемых одним или несколькими гетероатомами или группами, например, -О- или -NH- с получением 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, например, морфолина, пирролидина или пиперидина.
Под алкильными, циклоалкильными, алкенильными и арильными группами следует иметь в виду группы, содержащие в качестве заместителей в них одну или несколько групп, которые не оказывают влияния на ингибирующую активность сульфатазы в рассматриваемых соединениях.
Немешающими заместителями можно считать гидрокси, амино, гало, алкокси, арил и алкил.
Более предпочтительны соединения формул III и IV
Figure 00000006

Figure 00000007

в которых R1 и R2 представляют собой С1-5алкил, то есть эстрон-3-сульфамат и дегидроэпиандростерон-3-сульфамат и их N-(С1-5)алкил-производные, особенно диметилпроизводные R1 = R2 = CH3.
Представляемые изобретением эфиры сульфаминовой кислоты получают путем реакции полициклического спирта, например, эстрона или дегидроэпиандростерона с сульфамилхлоридом R1R2NSO2Cl, то есть в соответствии со схемой, представленной ниже
Figure 00000008

В соответствии с указанной схемой реакцию проводят следующим образом.
Гидрид натрия и сульфамилхлорид добавляют при перемешивании в раствор эстрона в безводном диметилформамиде при 0oС. В последующем реакцию проводят при нагревании до комнатной температуры еще в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают в холодный насыщенный раствор бикарбоната натрия и образовавшуюся водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования и последующего выпаривания растворителя в вакууме и совыпаривания с толуолом получают необработанный остаток, который в дальнейшем очищают с помощью флеш-хроматографии.
В случае необходимости функциональные группы в полициклическом спирте (стироле) могут быть защищены известным способом с последующим удалением защищающих групп или группы в конце реакции.
Для фармацевтического применения ингибиторы стероид-сульфатазы, представляемые настоящим изобретением, могут быть приготовлены согласно известным опробованным традиционным фармацевтическим методикам с использованием традиционных фармацевтических носителей, наполнителей, разбавителей и так далее, обычно рекомендуемых для парентерального применения. Средняя эффективная доза, в зависимости от индивидуальной активности соединений, рассматриваемых в настоящем изобретении, и в расчете на средний вес тел пациента (70 кг) колеблется в пределах от 100 до 800 мг/день. Обычная доза для предпочтительных и более активных соединений составляет от 200 до 800 мг/день, более предпочтительно 200-500 мг/день, еще более предпочтительно от 200 до 250 мг/день. Лекарство можно принимать в виде однократной дозы, дробной дозы или же многократных мелких доз в течение нескольких дней. Для орального применения лекарственные средства могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, растворов или суспензий, содержащих от 100 до 500 мг соединения на стандартную дозу. Предпочтительно, если для парентерального применения соединения будут приготовлены при использовании пригодных для парентерального введения носителей и если однократная дневная доза будет содержать от 200 до 800 мг, предпочтительно от 200-500, более предпочтительно от 200 до 250 мг указанных соединений. Однако такие эффективные дневные дозы будут весьма значительно зависеть от активности, присущей активному ингредиенту, и в значительной степени должны определяться весом тела пациента, что всегда должно быть учтено лечащим врачом.
Для так называемого "частичного" применения рассматривается вопрос, что представляемые изобретением ингибиторы стероид-сульфатазы могут быть использованы для комбинированного лечения, либо в сочетании с другим ингибитором сульфатазы, либо, например, в комбинации с ингибитором ароматазы, в частности, с 4-гидроксиандростендионом (4-ОНА).
Более подробно предмет изобретения иллюстрируется приведенными ниже примерами и результатами проведенных испытаний.
Пример 1
Получение эстрон-3-сульфамата
Гидрид натрия (60% дисперсия, 2 экв.) и сульфамоилхлорид (2 экв.) добавляют при перемешивании в раствор эстрона (1 экв.) в безводном диметилформамиде при 0oС. Затем реакцию проводят при нагревании до комнатной температуры, продолжая перемешивание, еще в течение 24 часов.
Реакционную смесь выливают в холодный насыщенный раствор бикарбоната натрия и образовавшуюся водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования с последующим выпариванием растворителя в вакууме и совыпариванием с толуолом получают необработанный продукт, который затем очищают с помощью флеш-хроматографии. Анализ показывает следующие результаты: δ lH (270 мГц, СD3ОD): 0,91 (с, 3Н, C18-Ме), 1,40-2,55 (серии от м, 13Н), 2,90-2,92 (м, 2Н), 7,04 (шир.д, J=10,44 Гц), 7,33 (шир.д, 1Н, J=8,42 Гц). δ 13С (67,8 мГц, CD3OD): 14,53 (кв. С18-Ме), 22,80 (т), 27,24 (т), 27,73 (т), 30,68 (т), 33,05 (т), 37,01 (т), 39,76 (д), 45,73 (с.С18), 51,86 (д), 120,76 (д), 123,54 (д), 127,89 (д), 139,83 (с), 150,27 (с), 273,87 (с, С=0).
m/Z (%): 349(9) (m+), 270(100), 233(26), 185(43), 172(31), 159(21), 146(36), 91(33), 69(37), 57(73), 43(56), 29(24).
Данные микроанализа:
Рассчитано - С, 61,87%; Н, 6,63%; N, 4,01%;
Найдено - С, 61,90%; Н, 6,58%; N, 3,95%.
Пример 2
Получение эстрон-3-N-метилсульфамата
Повторяют методику, описанную в примере 1, но вместо сульфамоилхлорида берут такое же количество N-метилсульфамоилхлорида. При анализе получают следующие результаты:
δ lH (270 мГц, CDCl3): 0,91 (с, 3Н, С18-Ме), 1,28-1,68 (м, 6Н), 1,93-2,60 (серия от м, 7Н), 2,90-2,95 (м, 2Н), 2,94 (д, 3Н, J=5,13 Гц, МеN-), 4,68-4,71 (шир.м, изменяемый, 1H-
Figure 00000009
), 7,02-7,07 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н).
m/Z (%): 364 (М+Н)+.
Пример 3
Получение эстрон-3-N,N-диметилсульфамата
Повторяют методику, описанную в примере 1, но вместо сульфамоилхлорида берут такое же количество N,N-диметилсульфамоилхлорида.
При анализе получают следующие результаты: δ lH (270 мГц, СDС13): 0,92 (с, 3Н, С18-Ме), 1,39-1,75 (м, 5Н), 1,95-2,60 (серия от м, 6Н), 2,82 (с, 3Н,
Figure 00000010
), 2,96-3,00 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н,
Figure 00000011
), 7,04 (шир.д, 2Н, J=7,69 Гц), 7,29 (шир.д, 1H, J=7,88 Гц).
m/Z (%): 377 (М)+.
Данные микроанализа:
Рассчитано - С, 63,63%; Н, 7,21%; N, 3,71%;
Найдено - С, 63,50%; Н, 7,23%; N, 3,60%.
Пример 4
Ингибирование стероид-сульфатазной активности в MCF7- клетках под действием эстрон-3-сульфамата
Под стероид-сульфатазой следует понимать стерильную сульфатазу ЕС 3.1.6.2.
Стероид-сульфатазную активность измеряют in vitro, используя для этой цели интактные MCF-7 раковые клетки груди человека. Гормонозависимую линию клеток широко используют для регуляции роста раковых клеток груди человека. Она отличается ярковыраженной стероид-сульфатазной активностью [MacIndoe et al. , Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988), Purohit and Reed, Int.J.Cancer, 50, 901-905 (1992)] и может быть получена в США из Американской коллекции клеточных культур, а в Великобритании, например, из Королевского фонда раковых исследований. Клетки обрабатывают в минимальной эссенциальной среде (Flow Laboratories, Irwine, Шотландия), содержащей 20 ммолей HEPES, 5% сыворотки новорожденных крупного рогатого скота, 2 ммолей глютамина, аминокислоты и 0,075% бикарбоната натрия. До 30 емкостей с образцами клеточных культур (25 см2) засевают примерно 2х105 клеток на каждую емкость, используя указанную выше среду. Клетки выращивают до 80% слияний, среду меняют каждый третий день.
Интактные монослои клеток MCF-7 в трех вариантах по 25 см2 клеточной культуры в каждой емкости промывают сбалансированным солевым раствором Эрла (EBSS из ICN Flow, High Wycombe, Великобритания) и выдерживают в течение 3-4 часов при 37oС с 5 пмолями (7х105 число распадов в минуту) (6,7-3H-эстрон-3-сульфата) (удельная активность 60 кюри/ммоль из Ядерного общества Новая Англия, Бостон, Массачусетс, США) в несодержащей сыворотки минимальной среде (2,5 мл) вместе с эстрон-3-сульфаматом (11 концентраций: 0; 1 М; 0,01 пМ; 0,1 пМ; 0,01 нМ; 0,1 нМ; 1 нМ; 0,01 мкМ; 0,1 мкМ; 1 мкМ). По окончании выдерживания каждую емкость охлаждают и среду пипеткой вводят в отдельные трубки, содержащие (14С/эстрон) 7х103 распадов в минуту. Удельная активность 97 кюри/ммоль получена из Эмерсгеймского Международного радиохимического центра (Amersham, Великобритания). Смесь встряхивают в течение 30 секунд с толуолом (5 мл). Эксперименты показывают, что >90% (14С) эстрона и <0,1% (3H/эстрон-)-сульфата удаляются из водной фазы в результате подобной обработки. Часть (2 мл) органической фазы удаляют, выпаривают и определяют содержание 3Н и 14Н в остатке, используя для этой цели метод сцинтилляционной спектрометрии. Гидролизованную массу эстрон-3-сульфата рассчитывают исходя из полученного 3Н-значения (с поправкой на объем среды и используемой органической фазы, добавленной для выделения 14С-эстрона) и удельной активности субстрата. Каждая серия экспериментов включает инкубацию микросом, полученных из сульфатаза-положительной плаценты человека (положительный контроль) и емкостей без клеток (для определения очевидности неферментативного гидролиза субстрата). Количество клеточных ядер в каждой емкости определяют с помощью счетчика Култера после обработки монослоев клеток запонином. Одну емкость в каждой серии используют для оценки состояния оболочки клетки и ее жизнеспособности, используя для этой цели эксклюзивный метод трипрана-голубого [H. J.Phillips (1973)]. Тканевые культуры и их применение (D.F.Kruse и M.K.Patterson, стр.406-408, Academic Press, Нью-Йорк).
Данные для эстрон-3-сульфамата представлены в таблице 1 и на фиг. 2 и 4. Результаты оценки стероид-сульфатазной активности выражают в средних значениях ±1 стандартное отклонение от общего продукта (эстрон+эстрадиол), образующегося в ходе инкубационного периода (20 часов), рассчитанного для 106 клеток и для значений, имеющих статистическую значимость в процентах уменьшения (ингибирования) в процессе инкубации без использования эстрон-3-сульфамата. t-Критерий Стьюдента используют для подтверждения статистической значимости результатов.
Пример 5
Ингибирование стероид-сульфатазной активности в MCF-7 клетках под действием эстрон-3-N,N-диметилсульфамата.
Экспериментальные условия, аналогичные описанным в примере 4, используют для получения результатов для эстрон-3-N, N-диметилсульфамата за исключением того, что используют при инкубациях экстрон-3-N,N-диметилсульфамата в пяти различных концентрациях, а именно 0; 0,001 мкМ; 0,01 мкМ; 0,1 мкМ и 1 мкМ вместо эстрон-3-сульфамата.
Результаты для эстрон-3-N,N-диметилсульфамата представлены в таблице 2 и на фиг. 3 в том же выражении, что и в таблице 1 и на фиг.2, соответственно. Дополнительно на фиг.4 представлено сравнение кривых логарифма дозы с эстрон-3-сульфаматом.
Пример 6
Ингибирование стероид-сульфатазной активности в MCF-7 клетках, предварительно обработанных эстрон-3-N,N-диметилсульфаматом и эстрон-3-сульфаматом
Условия эксперимента, аналогичные описанным в примере 4, используют для определения действия MCF-7 клеток, предварительно обработанных эстрон-3-N, N-диметилсульфаматом и эстрон-3-сульфаматом соответственно.
Интактные монослои сначала выдерживают в течение 2 часов при 37oС с 0,1 мкМ эстрон-3-сульфамата, эстрон-3-N,N-диметилсульфамата или с одной средой (контрольная группа). Среду, содержащую клетки, удаляют путем отсасывания и клетки три раза последовательно промывают 5 мл среды (по 5 мл каждый раз). Полученные промытые клетки затем повторно суспендируют и выдерживают в течение 3-4 часов при 37oС в среде, содержащей 5 пмолей (7х105 распадов в минуту) (6,7-3Н)-эстрон-3-сульфата. Во всех других отношениях методика аналогична описанной в примерах 3 и 4.
Результаты, полученные для эстрон-3-сульфамата и эстрон-3-N,N-диметилсульфамата, представлены в таблице 3 по аналогии с таблицей 1.
Пример 7
Ингибирование стероид-сульфатазной активности в микросомах плаценты под действием эстрон-3-сульфамата
Сульфатаза-положительную плаценту человека от нормального срока беременности (Obstetric Ward, St.Mary's Hospital, Лондон) размельчают ножницами и промывают один раз охлажденным фосфатным буфером (рН 7,4, 50 ммолей), после чего повторно суспендируют в охлажденный фосфатный буфер (5 мл/г ткани). Гомогенизацию завершают обработкой в гомогенизаторе Ультра-Тарракс. Продукт обрабатывают три раза по 10 секунд с перерывами на 2-минутное охлаждение на льду. Осколки ядер и клеточного материала удаляют путем центрифугирования (4oС ) при 2000 g в течение 30 минут и часть надосадочного слоя (2 мл) хранят при -20oС. Концентрацию протеинов в надосадочном слое определяют по методу Брендфорда [Ann.Biochem., 72, 248-254 (1976)].
Для проведения инкубации (1 мл) используют концентрацию протеинов 100 мкг/мл, концентрацию субстрата 20 мкмолей (6,7-3H)-эстрон-3-сульфата (удельная активность 60 кюри/ммоль, производства Ядерного центра Новая Англия, Бостон, Массачусетс, США). Продолжительность инкубации 20 минут при 37oС. Применяют 8 концентраций эстрон-3-сульфамата, а именно 0 (контрольная), 0,05 мкМ, 0,1 мкМ, 0,2 мкМ, 0,4 мкМ, 0,6 мкМ, 0,8 мкМ, 1,0 мкМ. После истечения инкубационного периода каждую пробу охлаждают и среду (1 мл) пипеткой вводят в отдельные трубки, заполненные (14C)-эстрон(7х103 распадов в минуту) (удельная активность 97 кюри/ммоль, производства Эмерсгеймского международного радиохимического центра, Эмерсгейм, Великобритания). Смесь встряхивают в течение 30 минут с толуолом (5 мл). Эксперименты показывают, что >90% 14С-эстрона и <0,1% 3Н-эстрон-3-сульфата удаляются из водной фазы при подобной обработке. Часть (2 мл) органической фазы удаляют, упаривают и определяют содержание 3Н и 14С в остатке, используя метод сцинтилляционной спектрометрии. Массу гидролизованного эстрон-3-сульфамата определяют путем расчетов на основании значения 3Н (с поправкой на объем среды и используемую органическую фазу и для выделения 14С-эстрона) и удельной активности субстрата.
Результаты, полученные для эстрон-3-сульфамата, представлены в таблице 4 и на фиг. 5. Результаты определения стероид-сульфатазной активности даны в таблице 4 в виде общего продукта (эстрон+эстрадиол), образовавшегося в ходе инкубационного периода (как функция времени) и процентного уменьшения (ингибирования) в сравнении с контрольной группой без использования эстрон-3-сульфамата. Результаты, полученные для стероид-сульфатазной активности, представлены на фиг.4 в виде процентного уменьшения (ингибирования) по отношению к контрольной группе при использовании IС50-значения (то есть концентрации эстрон-3-сульфамата, которая дает 50% ингибирование в сравнении с контрольной группой) в 0,07 мкмолей.
Пример 8
Ингибирование стероид-сульфатазной активности в препаратах, приготовленных из микросом печени, выделенных из крыс, обработанных подкожно эстрон-3-сульфаматом
Четырем группам самок крыс породы Wistar (весом около 80-110 г) вводят подкожно 100 мкм инъекции (один раз в день в течение 7 дней, жидкий носитель: пропиленгликоль) следующих веществ:
пропиленгликоль (контрольная группа)
эстрон-3-сульфамат (10 мг/кг/день)
эстрон-3-сульфат (10 мг/кг/день) (контрольный субстрат)
эстрон-3-сульфат (10 мг/кг/день) + эстрон-3-сульфамат (10 мг/кг/день).
На восьмой день крыс забивают и при препарировании выделяют печень. Микросомные составы печени получают в соответствии с методиками, описанными в примере 6, за исключением того, что в качестве источника ткани используют печень крыс и проводят двойной эксперимент по определению стероид-сульфатазной активности, используя (6,7-3Н)эстрон-3-сульфат и (7-3H) дегидроандростерон-3-сульфат в качестве раздельных субстратов.
Результаты определения стероид-сульфатазной активности представлены в таблице 5 и выражены в виде общего продукта, образующегося в ходе инкубационного периода в виде средних значений + стандартное значение. Результаты инкубаций тканей, полученные в группах крыс, обработанных эстрон-3-сульфаматом, также представлены в виде процентного уменьшения (ингибирования) активности стероид-сульфатазной активности в сравнении с соответствующими данными для контрольной группы.

Claims (16)

1. Способ ингибирования стероидсульфатазной активности у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение данному субъекту ингибирующего количества в отношении стероидсульфатазы соединения, включающего кольцевую систему и сульфаматную группу формулы
Figure 00000012

где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила и арила или R1 и R2 вместе представляют собой алкилен, необязательно содержащий один или более гетероатомов или групп в алкиленовой цепи, при том, что данное соединение в условиях замещения сульфаматной группы на сульфатную и инкубирования со стероидсульфатазным ферментом (Е. С. 3.1.6.2) при рН 7,4 и 37oС обеспечивает его ингибирование со значением К менее чем 50 μm.
2. Способ по п. 1, в котором соединение представляет собой соединение формулы
Figure 00000013

где R1 и R2 имеют значения, указанные в п. 1.
3. Способ по п. 2, в котором полициклическая группа представляет собой остаток полициклического спирта.
4. Способ по п. 2 или 3, где полициклическая группа представляет собой остаток стерина.
5. Способ по п. 4, в котором стерин представляет собой 3-стерин.
6. Способ по п. 4 или 5, где стерин выбирают из группы, состоящей из эстрона, дегидроэпиандростерона, замещенных эстронов или замещенных дегидроэпиандростеронов.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где сульфаматная группа присоединена к циклической системе.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из водорода, алкила и циклоалкила.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из водорода и алкила.
10. Способ по любому из пп. 1-7, где R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из водорода и С1-10 алкила.
11. Способ по любому из пп. 1-7, где R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из водорода и С1-5 алкила.
12. Способ по любому из пп. 1-7, где R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из водорода и метила.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где соединение выбирают из группы, включающей 3-cульфамат эстрона, 3-N, N-диметилсульфамат эстрона, 3-N-монометилсульфамат эстрона.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где по меньшей мере один из R1 и R2 представляют собой водород.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где R1 и R2 представляют собой водород.
16. Способ ингибирования стероидсульфатазной активности у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение данному субъекту ингибирующего количества в отношении стероидсульфатазы сложного эфира сульфаминовой кислоты и полициклического спирта, или N-алкил, N-алкенил, N-циклоалкил, или N-арилпроизводного такого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли любого такого эфира, или N-замещенного сложного эфира, причем спиртовая часть этого сложного эфира является полициклическим спиртом, сульфат которого гидролизуем ферментами, обладающими стероидсульфатазной (Е. С. 3.1.6.2) активностью.
RU94019334/14A 1991-08-29 1992-08-28 Ингибиторы стероид-сульфатазы RU2182152C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9118478.8 1991-08-29
GB919118478A GB9118478D0 (en) 1991-08-29 1991-08-29 Steroid sulphatase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94019334A RU94019334A (ru) 1996-10-20
RU2182152C2 true RU2182152C2 (ru) 2002-05-10

Family

ID=10700604

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001125673/14A RU2001125673A (ru) 1991-08-29 1992-08-28 Способ контроля продуцирования эстрогена
RU2000116238/14A RU2207134C2 (ru) 1991-08-29 1992-08-28 Ингибиторы стероидсульфатазы
RU94019334/14A RU2182152C2 (ru) 1991-08-29 1992-08-28 Ингибиторы стероид-сульфатазы
RU2000116237/04A RU2210574C2 (ru) 1991-08-29 1992-08-28 Очищенные стероидсульфаматные соединения, эстрон-сульфаматы

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001125673/14A RU2001125673A (ru) 1991-08-29 1992-08-28 Способ контроля продуцирования эстрогена
RU2000116238/14A RU2207134C2 (ru) 1991-08-29 1992-08-28 Ингибиторы стероидсульфатазы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000116237/04A RU2210574C2 (ru) 1991-08-29 1992-08-28 Очищенные стероидсульфаматные соединения, эстрон-сульфаматы

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5616574A (ru)
EP (6) EP0928609B1 (ru)
JP (6) JP3219408B2 (ru)
KR (4) KR100258396B1 (ru)
AT (5) ATE237333T1 (ru)
AU (2) AU689043B2 (ru)
BR (1) BR9206434A (ru)
CA (4) CA2305758A1 (ru)
CY (4) CY2253B1 (ru)
CZ (1) CZ295939B6 (ru)
DE (5) DE69233149T2 (ru)
DK (4) DK0928609T3 (ru)
ES (4) ES2193475T3 (ru)
FI (5) FI940903A7 (ru)
GB (1) GB9118478D0 (ru)
GE (6) GEP20022802B (ru)
GR (1) GR3034579T3 (ru)
HU (1) HUT66097A (ru)
LV (1) LV12618B (ru)
NO (6) NO307301B1 (ru)
RU (4) RU2001125673A (ru)
SG (7) SG73391A1 (ru)
SK (4) SK282189B6 (ru)
UA (4) UA41875C2 (ru)
WO (1) WO1993005064A1 (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476011B1 (en) 1991-08-28 2002-11-05 Sterix Limited Methods for introducing an estrogenic compound
US6903084B2 (en) 1991-08-28 2005-06-07 Sterix Limited Steroid sulphatase inhibitors
GB9603325D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Imperial College A compound
GB9625334D0 (en) * 1996-12-05 1997-01-22 Imperial College Compound
GB9604709D0 (en) * 1996-03-05 1996-05-01 Imperial College A compound
US6011024A (en) * 1991-08-28 2000-01-04 Imperial College Of Science Technology & Medicine Steroid sulphatase inhibitors
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
EP0758230B1 (en) * 1994-04-05 2003-06-11 Celltech Therapeutics Limited Use of steroid sulphatase inhibitors
DE4429397C2 (de) * 1994-08-09 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4447714C2 (de) * 1994-08-09 1998-02-05 Jenapharm Gmbh Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie
GB9422777D0 (en) * 1994-11-11 1995-01-04 Imperial College Assay
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
US5705495A (en) * 1995-10-19 1998-01-06 Jenapharm Gmbh & Co. Kg. Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds
US6506792B1 (en) 1997-03-04 2003-01-14 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using
US6921776B1 (en) 1996-02-16 2005-07-26 Sterix Limited Compound
JP2000506161A (ja) * 1996-03-05 2000-05-23 インペリアル カレッジ オブ サイエンス テクノロジー アンド メディシン スルファメート基を有する化合物
AU713341B2 (en) * 1996-09-12 1999-12-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 3-substituted-d-homo-1,3,5,(10)-estratriene derivatives
US20040127473A1 (en) * 1996-12-05 2004-07-01 Reed Michael John Compound
US6642220B1 (en) * 1996-12-05 2003-11-04 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same
US5763432A (en) * 1997-01-29 1998-06-09 Sri International Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19712488A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Knoell Hans Forschung Ev Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben
GB9708716D0 (en) * 1997-04-29 1997-06-18 Imperial College Chronic heart failure
US6376687B1 (en) 1997-07-18 2002-04-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US6288050B1 (en) * 1997-07-18 2001-09-11 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
GB2331988B (en) 1997-12-04 2003-04-16 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase
GB2331987B (en) * 1997-12-04 2002-11-27 Imperial College Polycyclic sulphamate inhibitors of oestrone sulphatase
US6046186A (en) * 1997-12-24 2000-04-04 Sri International Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
GB9807779D0 (en) 1998-04-09 1998-06-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ES2347027T3 (es) 1998-05-22 2010-10-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moleculas bifuncionales y terapias basadas en las mismas.
ATE401896T1 (de) 1998-06-10 2008-08-15 Sterix Ltd Pharmazeutische zusammensetzungen mit tumor nekrose faktor und 2-methoxyestron-3-o-sulphamat als estrone sulphatasehemmern
US6248780B1 (en) 1998-10-01 2001-06-19 Duquesne University Of The Holy Ghost Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
WO2000053620A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Nippon Organon K. K. Novel estradiol derivatives
JP2000309599A (ja) 1999-04-13 2000-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体
AU783910B2 (en) * 1999-04-30 2005-12-22 Sterix Limited Use of estrone derivatives as antitumour agents
US7078395B1 (en) 1999-06-16 2006-07-18 Sterix Limited Methods for treating or preventing cancer by preventing, inhibiting or arresting cell cycling
AU2005225148B2 (en) * 1999-04-30 2008-04-03 Sterix Limited Use
GB9913536D0 (en) * 1999-06-10 1999-08-11 Sterix Ltd Use
US6583130B1 (en) 1999-09-13 2003-06-24 Schering Ag C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU2190601A (en) * 1999-12-13 2001-06-25 Sterix Limited Halogenated sulphamate-, phosphonate-, thiophosphonate-, sulphonate- and sulphonamide- compounds as inhibitors of steroid sulphatase
US7335650B2 (en) 2000-01-14 2008-02-26 Sterix Limited Composition
US6953785B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Estra-1,3,5(10)-triene derivatives
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB0020498D0 (en) 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
JP2004521951A (ja) 2001-07-13 2004-07-22 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｈｒｔのためのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組み合わせ
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
US8026229B2 (en) 2001-08-13 2011-09-27 Sterix Limited Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates
DE10139494A1 (de) * 2001-08-13 2003-03-06 Jenapharm Gmbh Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate
ATE319734T1 (de) * 2001-10-18 2006-03-15 Sterix Ltd Steroidale verbindungen zur inhibierung von steroidsulfatasen
ES2258174T3 (es) 2001-10-18 2006-08-16 Sterix Limited Compuestos esteroideos para la inhibicion de la sulfatasa esteroidea.
US20040254241A1 (en) * 2002-08-28 2004-12-16 Yoji Ino Aryl sulfamate derivatives
EP1568381A1 (en) * 2002-10-09 2005-08-31 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for hormone-dependent cancer
DE10307103A1 (de) 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307105A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307104A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-23 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE60328233D1 (de) * 2003-05-16 2009-08-13 Theramex Sulfamatbenzothiophenderivate als steroidsulfataseinhibitoren
WO2004103971A1 (ja) 2003-05-21 2004-12-02 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 環状アミノフェニルスルファメート誘導体
TWI331154B (en) * 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
GB0412492D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
EP2671507A3 (en) 2005-04-28 2014-02-19 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
GB0511190D0 (en) * 2005-06-01 2005-07-06 Sterix Ltd Use
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
GB0624105D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Sterix Ltd Use
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
US20100204146A1 (en) 2007-09-17 2010-08-12 Preglem S.A. Treatment of Oestrogen Dependant Conditions in Pre-menopausal Women
EP2149371A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-03 PregLem S.A. Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor
CA2752373C (en) 2009-02-20 2017-10-10 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
CN110974840A (zh) * 2019-12-27 2020-04-10 天津市肿瘤医院 一种类固醇硫酸酯酶抑制剂及其药物用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1398026A (en) * 1972-11-10 1975-06-18 Jenapharm Veb Steroid esters

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE114806C (ru) *
DE1593846A1 (de) * 1967-01-28 1971-02-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamidsaeure-arylestern
US3647738A (en) * 1970-11-03 1972-03-07 Union Carbide Corp Alpha-olefin polymer compositions
DE2418217A1 (de) * 1974-04-13 1975-11-06 Hoechst Ag Sulfamidsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
DD114806A1 (ru) * 1974-10-11 1975-08-20
US4340602A (en) * 1978-10-18 1982-07-20 Wayne State University Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
US4810700A (en) * 1978-10-18 1989-03-07 Wayne State University Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
PT94305B (pt) * 1989-06-12 1997-02-28 Robins Co Inc A H Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos
GB9003939D0 (en) * 1990-02-21 1990-04-18 Imperial College Sulphatase inhibitors
GB9625334D0 (en) * 1996-12-05 1997-01-22 Imperial College Compound
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
GB9603325D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Imperial College A compound
GB9118465D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5571933A (en) * 1994-11-17 1996-11-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use
DE19540233B4 (de) * 1995-10-19 2005-08-25 Schering Ag Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP2000506161A (ja) * 1996-03-05 2000-05-23 インペリアル カレッジ オブ サイエンス テクノロジー アンド メディシン スルファメート基を有する化合物
US5880115A (en) * 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1398026A (en) * 1972-11-10 1975-06-18 Jenapharm Veb Steroid esters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина, 1988, т.1, с. 584-586. STOZZ R.A. Breast cancer treatment and prognosis. 1986, с. 156-172. J. of Medical Chem. 1994, 37, p. 219-221. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2207134C2 (ru) 2003-06-27
SG115508A1 (en) 2005-10-28
JP2000038341A (ja) 2000-02-08
CZ44094A3 (en) 1995-01-18
FI20002259A7 (fi) 2000-10-13
CA2114630A1 (en) 1993-03-18
AU668882B2 (en) 1996-05-23
ES2204059T3 (es) 2004-04-16
CY2398B1 (en) 2004-09-10
EP1099706B1 (en) 2004-10-06
US5830886A (en) 1998-11-03
HK1020672A1 (en) 2000-05-19
CA2305758A1 (en) 1993-03-18
GEP20022637B (en) 2002-02-25
CA2114630C (en) 2003-09-30
NO940635L (ru) 1994-04-29
DE69233053T2 (de) 2003-11-20
ATE246706T1 (de) 2003-08-15
JPH07501515A (ja) 1995-02-16
GEP20022802B (en) 2002-09-25
DK0928609T3 (da) 2003-07-21
DE69233149D1 (de) 2003-09-11
EP0928609B1 (en) 2003-04-16
CY2397B1 (en) 2004-09-10
AU2490592A (en) 1993-04-05
JP2000355542A (ja) 2000-12-26
EP0921130A3 (en) 2001-09-05
EP0982032A3 (en) 2002-03-20
EP0928609A2 (en) 1999-07-14
UA70956C2 (ru) 2004-11-15
DK0982032T3 (da) 2003-11-03
AU1007799A (en) 1999-03-04
DE69231280D1 (de) 2000-08-24
AU5837396A (en) 1996-09-05
BR9206434A (pt) 1994-09-27
AU717116B2 (en) 2000-03-16
KR100321018B1 (ko) 2002-03-20
ATE237333T1 (de) 2003-05-15
NO20044458L (no) 1994-04-29
KR100321019B1 (ko) 2002-03-20
ES2196483T3 (es) 2003-12-16
NO2595A (no) 1994-04-29
JP3219408B2 (ja) 2001-10-15
HU9400583D0 (en) 1994-05-30
CZ295939B6 (cs) 2005-12-14
SG103374A1 (en) 2004-04-29
LV12618B (en) 2001-07-20
FI20050991L (fi) 2005-10-03
SG88783A1 (en) 2002-05-21
JP2000355598A (ja) 2000-12-26
NO940635D0 (no) 1994-02-24
SG103820A1 (en) 2004-05-26
NO308903B1 (no) 2000-11-13
ATE278704T1 (de) 2004-10-15
JP2003176297A (ja) 2003-06-24
SK282189B6 (sk) 2001-12-03
NO995075L (no) 1994-04-29
NO314287B1 (no) 2003-03-03
EP0928609A3 (en) 2001-11-07
EP0921130B1 (en) 2003-05-07
EP1099706A2 (en) 2001-05-16
SK24694A3 (en) 1994-11-09
DK0921130T3 (da) 2003-07-21
GEP20063773B (en) 2006-03-27
DE69233431D1 (de) 2004-11-11
DK0641355T3 (da) 2000-10-09
EP0982032B1 (en) 2003-08-06
DE69233053D1 (de) 2003-06-12
GB9118478D0 (en) 1991-10-16
AU689043B2 (en) 1998-03-19
NO307301B1 (no) 2000-03-13
US5616574A (en) 1997-04-01
EP1099706A3 (en) 2002-09-04
GR3034579T3 (en) 2001-01-31
SK282188B6 (sk) 2001-12-03
CA2305749A1 (en) 1993-03-18
EP0641355B1 (en) 2000-07-19
DE69231280T2 (de) 2000-11-30
KR100258396B1 (ko) 2000-08-01
LV12618A (en) 2001-02-20
WO1993005064A1 (en) 1993-03-18
FI20002260A7 (fi) 2000-10-13
SK282187B6 (sk) 2001-12-03
NO995076L (no) 1994-04-29
NO995075D0 (no) 1999-10-18
SG106116A1 (en) 2004-09-30
GEP20022803B (en) 2002-09-25
NO308774B1 (no) 2000-10-30
ATE194843T1 (de) 2000-08-15
RU2001125673A (ru) 2003-06-27
GEP20022766B (en) 2002-08-26
FI940903A7 (fi) 1994-04-20
DE69233431T2 (de) 2006-02-23
NO995076D0 (no) 1999-10-18
CY2394B1 (en) 2004-09-10
UA70957C2 (ru) 2004-11-15
CY2253B1 (en) 2003-07-04
JP3581821B2 (ja) 2004-10-27
FI20002259L (fi) 2000-10-13
ES2193475T3 (es) 2003-11-01
EP0921130A2 (en) 1999-06-09
FI940903A0 (fi) 1994-02-25
CA2305767A1 (en) 1993-03-18
DE69233020D1 (de) 2003-05-22
NO20002595D0 (no) 2000-05-19
HUT66097A (en) 1994-09-28
JP3581820B2 (ja) 2004-10-27
KR100322650B1 (ko) 2002-03-20
EP1522543A1 (en) 2005-04-13
FI20002260L (fi) 2000-10-13
US6159960A (en) 2000-12-12
JP3581802B2 (ja) 2004-10-27
NO318009B1 (no) 2005-01-17
UA41875C2 (ru) 2001-10-15
NO20025725L (no) 1994-04-29
FI20002261A7 (fi) 2000-10-13
SG73391A1 (en) 2006-08-30
RU2210574C2 (ru) 2003-08-20
DE69233149T2 (de) 2004-06-24
RU94019334A (ru) 1996-10-20
UA70958C2 (ru) 2004-11-15
ATE239753T1 (de) 2003-05-15
SG88782A1 (en) 2002-05-21
FI20050991A7 (fi) 2005-10-03
JP2002255993A (ja) 2002-09-11
ES2148178T3 (es) 2000-10-16
HK1025051A1 (en) 2000-11-03
DE69233020T2 (de) 2003-11-06
HK1019753A1 (en) 2000-02-25
NO20025725D0 (no) 2002-11-28
GEP20033094B (en) 2003-10-27
EP0641355A1 (en) 1995-03-08
SK282186B6 (sk) 2001-12-03
FI20002261L (fi) 2000-10-13
EP0982032A2 (en) 2000-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2182152C2 (ru) Ингибиторы стероид-сульфатазы
EP1051178B1 (en) Steroid 3-o-sulphamate derivatives as inhibitors of oestrone sulphatase
US20020177619A1 (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU668882C (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU726811B2 (en) Steroid sulphatase inhibitors
AU723707B2 (en) Steroid sulphatase inhibitors
HK1019753B (en) Steroid sulphatase inhibitors
HK1020672B (en) Pharmaceutical compositions containing sulphamate derivatives as steroid sulphatase inhibitors
HK1025051B (en) Use of a sterol compound comprising a sulphamic acid ester group for the manufacture of medicaments for the control of oestrogen production

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060829