NO324122B1 - Smertestillende kombinasjoner omfattende anti-epileptiske forbindelser. - Google Patents
Smertestillende kombinasjoner omfattende anti-epileptiske forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324122B1 NO324122B1 NO20001175A NO20001175A NO324122B1 NO 324122 B1 NO324122 B1 NO 324122B1 NO 20001175 A NO20001175 A NO 20001175A NO 20001175 A NO20001175 A NO 20001175A NO 324122 B1 NO324122 B1 NO 324122B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pain
- compounds
- gabapentin
- epileptic
- combination
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title abstract description 52
- 230000036407 pain Effects 0.000 title abstract description 36
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 31
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 claims description 18
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 claims description 17
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 11
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 11
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 piritradid Chemical compound 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 3
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVMAUQEZFTTFB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CC(CN)(CC(O)=O)CC1C IUVMAUQEZFTTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CCC(CN)(CC(O)=O)C1 HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNASYICBPHSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 MXNASYICBPHSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCC1 MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZGFSKJAVQJJI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=C2C(N=C(N)S2)=O)=C1 BAZGFSKJAVQJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IRQCKMBXGOKUDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azaniumylethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(C(C)N)CC(O)=O IRQCKMBXGOKUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical group C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- HJQOMCVHLXVRAK-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 HJQOMCVHLXVRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKKFHNKTXXXCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CN)CCCCC1 SYKKFHNKTXXXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002808 pholcodine Drugs 0.000 description 1
- GPFAJKDEDBRFOS-FKQDBXSBSA-N pholcodine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCCN1CCOCC1 GPFAJKDEDBRFOS-FKQDBXSBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-UHFFFAOYSA-N racemoramide Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)CN1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004412 thebacon Drugs 0.000 description 1
- RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N thebacon Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C=C(OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVITTYOJFDLOGI-KEYYUXOJSA-N trimeperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(OC(=O)CC)C[C@H](C)N(C)C[C@H]1C UVITTYOJFDLOGI-KEYYUXOJSA-N 0.000 description 1
- 229950009395 trimeperidine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kombinasjoner av anti-epileptiske forbindelser som demonstrerer smertelindrende egenskaper, idet forbindelsene er valgt fra gruppen bestående av analgetika, N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptor-antagonister og ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID'er) og farmasøytiske blandinger som inneholder disse. Det er blitt oppdaget at administrering av anti-epileptiske forbindelser som demonstrerer smertelindrende egenskaper i disse nye kombinasjonene resulterer i en forbedret reduksjon i frekvens og alvorlighet av smerten. Det antas også at forekomst av uønskede bivirkninger kan bli redusert av disse nye kombinasjonene sammenlignet med anvendelse av høyere doser av behandling med enkeltmiddel for å oppnå en lignende terapeutisk effekt.
Et antall behandlinger som innbefatter administrering av enkeltmedikamenter er for tiden anbefalt for lindring av smerte. Enkeltadministrering av narkotiske og Ikke-narkotiske analgetika og NSAID er blitt vist å utvise smertelindrende egenskaper. Noen anti-epileptiske midler, så som gabapentin og pregabalin, har også demonstrert smertelindrende egenskaper.
Til tross for fordelene oppnådd ut i fra gjeldende regimer for smertelindring med enkeltmedikament, har disse regimene visse ulemper. Et område med bekymring vedrører forekomst av uønskede bivirkninger forårsaket av mange smerte-behandlingsregimer som i dag er tilgjengelige. Narkotiske analgetika, så som morfin, blir lite foreskrevet for smerte på grunn av de velkjente vanedannende effektene og betydelige bivirkninger i sentralnervesystemet (CNS) og mage-tarm-bivirkninger som er et resultat av enkeltadministrering derav. En annen klasse medikamenter som ofte blir anvendt alene for behandling av smerte, ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter, som ibuprofen og naproksen, er kritisert for deres irritasjon av mage-tarm-kanalen.
En annen bekymring ved gjeldende regime for smertebehandling gjelder deres effektivitet. Mange enkeltaktive ingredienser anvendt i gjeldende regimer for smertelindring kan ikke oppnå tilstrekkelig smertelindring selv ved deres maksimalt terapeutiske godkjente doser i noen alvorlig smertetilstander. I tillegg til å ikke oppnå tilstrekkelig smertelindring, kan økende medikamentdoser produsere en økning i uønskede bivirkninger så som reduksjon av hukommelse, kvalme og konstipasjon.
I lys av disse bekymringene er det klart at det er et behov for et farmasøytisk middel som tilveiebringer en forbedret terapeutisk fordel (dvs. redusert alvorlighet og/eller frekvens av smerte) og/eller reduserer forekomsten av uønskede bivirkninger som blir forårsaket av mange gjeldende regimer.
GB 2255279 beskriver en farmasøytisk sammensetning som kan avendes for behandling av hodepine, migrene og smerter i ledd. Sammensetningen består av et etyl morfin, fenobarbital, koffein, aminopyrin og dipyron der etyl morfin, aminopyrin og dipyron er smertelindrende virkestoffer.
WO 8701036 beskriver sammensetninger for kontroll av anfall og krampe bestående av dextrometorfan (NMDA reseptorantagonist) og andre ikke-narkotiske, ikke-avhengighetsskapende og lavtoksisitetsforbindelser som bindes til det samme sete i sentralnervesystemet som dextrometorfan.
WO 8905642 beskriver en farmasøytisk sammensetning bestående av et medikament mot krampe i kombinasjon med forskjellige dextrometorfan metabolitter som potensierer virkningen av det førstnevnte medikamentet.
JP 54110334 beskriver en kombinasjon av analgesiske og anti-inflammatoriske forbindelser bestående av indometacin og benzodiazepin derivater. Kombinasjonen av indometacin og diazepam i ét 5:1 forhold ga høyest virkning, mens alle de testede kombinsjonene var mer potente enn indometacin alene.
Oppfinnerne har nå overraskende oppdaget at anti-epileptiske forbindelser med smertelindrende egenskaper resulterer, når de blir ko-administrert med NSAID, i uventet forbedret smertelindning. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye kombinasjoner for lindring av smerte idet kombinasjonen omfatter en effektiv mengde av en anti-epileptisk forbindelse med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en effektiv mengde av en NSAID, hvor i formel I: Ri er hydrogen eller en lavere alkyl; n er et tall fra 4 til 6; og den cykliske ringen er eventuelt substituert. Det antas også at forekomst av uønskede bivirkninger kan blir redusert ved ko-administrering av disse forbindelsene med anti-epileptiske forbindelser som har smertelindrende egenskaper sammenlignet med anvendelse av høyere doser av en enkelt-middel behandling for å oppnå lignende terapeutisk effekt.
Foreliggende oppfinnelse er også kjennetegnet ved at den anti-epileptiske
forbindelsen med formel I er gabapentin. De aktive ingrediensene blir kombinert med minst én farmasøytisk akseptabel bærer. Nye farmasøytiske blandinger blir fremstilt i en rekke forskjellige farmasøytiske leveringssystemer kjent for fagfolk innenfor dette området, fortrinnsvis i orale og parenterale doseringsformer.
Foreliggende oppfinnelse er også kjennetegnet ved at NSAID er naproksen eller naproksen natrium eller en selektiv cyklooksygenase 2 inhibitor.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser anti-hyperalgesiske virkninger av bestemte 1:1 (1 vektdel gabapentin til 1 vektdel naproksen natrium) kombinasjoner av gabapentin og naproksen natrium ved forskjellige doseringer. Figur 2 viser anti-hyperalgesiske virkninger til bestemte 50:1 (50 vektdeler gabapentin til 1 vektdel naproksen natrium) kombinasjoner av gabapentin og naproksen natrium i forskjellige doseringer.
Det er nå uventet blitt oppdaget i henhold til foreliggende oppfinnelse at analgesiske effekter kan bli forsterket ved ko-administrering av anti-epileptiske forbindelser som demonstrerer smertelindrende egenskaper sammen med NSAID. Som anvendt heri angir betegnelsen "ko-administrering" administrering av anti-epileptiske forbindelser, før, i løpet av eller etter administrering av NSAID.
En fordel ved anvendelse av nye kombinasjoner beskrevet heri er redusert alvorlighet og/eller sekvens av smerte. En annen potensiell fordel er de totale forbedringer i smertekontroll som kan innbefatte en reduksjon i dosering og uønskede bivirkninger.
Analgetika anvendt i foreliggende oppfinnelse kan for eksempel være ikke-narkotiske analgetika eller narkotiske analgesi-forbindelser. Ikke-narkotiske analgetika er generelt definert å være de forbindelsene som lindrer smerte uten å være vanedannende. Et ikke-begrensende eksempel på et ikke-narkotisk analgetika innbefatter acetaminofen.
Narkotiske analgetika er generelt definert å være de forbindelsene som er vanedannende når administrert for å behandle et pattedyr for smerte. Ikke-begrensende eksempler på narkotiske analgetika innbefatter opiater, opiatderivater, opioider, og deres farmasøytisk akseptable salter. Spesifikke ikke-bregrensende eksempler på narkotiske analgetika innbefatter alfentanyl, alfaprodin, anileridin, bezitramid, kodein, dihydrokodein, difenoksylat, etylmorfin, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, ismetadon, levometorfan, morgin, niperidin, fenomorfan, fenoperidin, piritradid, folkodin, proheptazoin, properidin, propiran, racemoramid, tebacon, trimeperidin og farmasøytisk akseptable salter derav.
Betegnelsen "NSAID", som anvendt for å beskrive andre forbindelser nyttige i den nye kombinasjonen heri, er ment å være en ikke-steroidal anti-inflammatorisk forbindelse. NSAID er kategorisert i kraft av deres evne til å inhibere cyklooksygenase. Cyklooksygenase 1 og cyklooksygenase 2 er de to vesentlige iso^formene av cyklooksygenase, og standard NSAID er blandede inhibitorer av de iso-formene. De mest vanlige NSAID faller inn under én av følgende fem strukturelle kategorier: (1) propionsyrederivater, så som ibuprofen, naproksen, naprosyn, diclofenac, og ketoprofen; (2) eddiksyrederivater, så som tolmetin og sulindac; (3) fenaminsyre-derivater, så som mefenaminsyre og meclofenaminsyre; (4) bifenyl-karboksylsyre-derivater, så som diflunisal og (5) oksicam, så som piroksim, sudoksicam bg isoxican. Andre nyttige NSAID innbefatter aspirin.
En annen klasse NSAID er nylig blitt beskrevet som selektivt inhiberer cyklooksygenase 2. Disse forbindelsene reduserer smerte og inhiberer den inflammatoriske responsen uten å skade mage-slimhinnen som er er en vanlig toksisitet observert med blandede inhibitorer. (Z)-5-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metylen]-2-imino-4-tiazolidinon metansulfonat (1:1), celecoxib, meloksicam, og deres farmasøytisk akseptable salterr er eksempler på selektive cyklooksygenase 2 inhibitorer.
Betegnelsen "anti-epileptisk forbindelse" er generelt definert å være en
farmasøytisk akseptabel aktiv ingrediens som behandler forstyrrelser kjennetegnet ved tilbakevendende angrep på bevegelse, sensoriske eller psykiske feilfunksjoner med eller uten bevisstløshet eller sammentrekkende bevegelser. Ikke-begrensende eksempler på anti-epileptiske forbindelser med analgesi-aktivitet innbefatter gabapentin, pregabalin, carbamazepin, lamotrigin, fenytbin, fosfenytoin og analoger derav.
Betegnelsen "smertelindrende egenskaper" er generelt definert heri å innbefatte uttrykkene "smerte-undertrykking", "smerte-redusering" og "smerte-inhibering", idet oppfinnelsen kan anvendes for å lindre eksisterende smerte samt undertrykke eller inhibere smerte som ellers ville komme frem fra spesielle smerte-forårsakende hendelser.
I en foretrukket utførelsésform vedrører følgelig foreliggende oppfinnelse anti-epileptiske forbindelser med smertelindrende egenskaper som innbefatter de som har følgende Formel I:
Betegnelsen lavere alkyl innbefatter lineære eller forgrenete alkylgrupper med opp til 8 karbonatomer. En spesielt foretrukket utførelsésform anvender en forbindelse ifølge formel I hvori F^ er hydrogen og n er 5, idet forbindelsen er 1 -
(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre, kjent generisk som gabapentin.
Andre foretrukne forbindelser ifølge Formel I angitt ovenfor innbefatter etyl 1 - aminometyl-1 -cykloheksan-acetat, 1 -aminometyl-1 -cyklo-heptan-éddikssyre, 1 - aminometyl-1 -cyklopentaneddiksyre, metyl-1 -aminometyl-1 -cykloheksan-acetat, n-butyl-1 -aminometyl-1 -cykloheksan-acetat, metyl-1 -amino-metyl-1 -cykloheptan-acetat, n-butyl-1 -aminometyl-1 -cykloheptan-acetat, toluen-sulfonat, 1 -aminometyl-1 - cyklopentan-acetat, benzensulfonat og n-butyl-1-amino-metyl-1-cyklopentan-acetat.
Andre foretrukne forbindelser ifølge Formel I angitt ovenfor, hvori den cykliske ringen er substituert for eksempel med alkyl, så som metyl eller etyl, inkluderer, men er ikke begrenset til, (1-aminometyl-3-metylcykloheksyl)eddiksyre, (1-aminometyl-3-metylcyklopentyl)eddiksyre og (1 -aminometyl-3,4-dimetylcyklopentyl)eddiksyre.
En annen foretrukket utførelsésform ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter en kombinasjon, kjennetegnet ved at den omfatter en effektiv mengde av en anti-epileptisk forbindelse med formel II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og den effektive mengde av en NSAID, hvori formel II; Rn er en lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller cykloalkyl med fra 3 til 6 karbonatomer; R12 er hydrogen eller metyl; <p>g R13 er hydrogen, metyl.
Den mest foretrukne forbindelsen ifølge Formel II er hvor R12 og R13 begge er hydrogen, og Rn er-(CH2)o-2-iC4H9 som en (R), (S), eller (R,S) isomer. En mer foretrukket utførelsésform ifølge oppfinnelsen anvender 3-aminometyl-5-metyl-heksansyre, og spesielt (S)-3-(aminometyl)-5-metylheksansyre, nå generisk kjent som pregabalin. En annen foretrukket forbindelse er 3-(1-aminoetyl)-5-metylheksan-syre.
I tillegg til de smertelindrende egenskapene, er gabapentin ekstremt godt tolerert og er blitt demonstrert å være vesentlig fri for medikamentinteraksjoner. De unike egenskapene og virkningsmekanismen til anti-epileptiske forbindelser som gabapentin, som demonstrerer smertelindrende egenskaper, vil muliggjøre anvendelse derav i kombinasjoner beskrevet ovenfor med den fordelen å tilveie-bringe bedre smertelindring enn om den ble anvendt ikke i kombinasjon. En ytterligere fordel ved anvendelse av kombinasjonen vil være å anvende reduserte mengder av medisinering og derved potensielt redusere de negative hendelsene for pasienten.
Mengden av aktive ingredienser i kombinasjonene vil variere avhengig av pattedyret hvortil kombinasjonene blir administrert, type smerte som blir behandlet, andre aktive ingredienser som er tilstede osv. Generelt kan mengden av anti-epileptisk forbindelse(r) og annen aktiv forbindelse for en gitt blanding- og doserings-form lett bli bestemt ved anvendelse av rutinemessige prosedyrer.
Det er mulig å behandle pattedyr for å lindre smerte ved ko-administrering av anti-epileptiske forbindelser som har smertelindrende egenskaper og NSAID. Typer av smerte som kan behandles omfatter sentralt mediert smerte, perifert mediert smerte, strukturell eller bløtvevs-skade-relatert smerte, progressiv sykdomsrelatert smerte (dvs. onkologi) og neuropatiske smertetilstander som alle innbefatter både akutt (dvs. akutt skade eller traume, pre- og post-kirurgisk hodepine så som migrene), kronisk (dvs. neuropatiske smertetilstander så som diabetisk perifer neuropati og post-herpatisk neuroalgi) og inflammatoriske tilstander (dvs. osteo- eller leddgikt, sequela til akutt skade eller traume) smertetilstander.
Farmasøytiske blandinger inneholdende kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse eller salter derav, blir produsert ved formulering av den aktive forbindelsen i doseringsenhetsform med en farmasøytisk bærer. Noen eksempler på egnede doseringsenhetsformer er tabletter, kapsler, piller, pulvere, vandige og ikke-vandige orale løsninger og suspensjoner, og parenterale løsninger pakket i beholdere inneholdende enten én eller noe større antall doseringsenheter og som har evne til å bli inndelt i individuelle doser. Noen eksempler på egnede farmasøytiske bærere innbefatter farmasøytiske fortynningsmidler, gelatinkapsler; sukkere så som laktose og sukrose; stivelse så som maisstivelse og potetstivelse; cellulosederivater så som natrium, karboksymetylcellulose, etylcellulose, metyl-cellulose og celluloseacetatftalat; gelatin; talk; stearinsyre; magnesiumstearat; vegetabilske oljer så som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og oljer fra teobroma; propylenglycol, glycerin, sorbitol; polyetylenglycol, vann, agar, alginsyre; isotonisk saltvann og fosfatbufrede løsninger; samt andre kompatible forbindelser som normalt blir anvendt i farmasøytiske formuleringer. Blandingene kan også inneholde andre forbindelser såsom fargemidler, smaksmidler og/eller konserveringsmidler. Disse materialene blir vanligvis, dersom de er tilstede, anvendt i relativt små mengder. Blandingene kan om ønskelig også inneholde andre egnede farmakologisk aktive komponenter.
Foretrukne administrasjonsveier av gjeldende kombinasjoner er oralt eller parenteralt. Doseringen vil variere avhengig av pattedyret og et antall andre faktorer.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Formålet med dette eksperimentet var å karakterisere de antinosiseptive og antiinflammatoriske effektene av gabapentin administrert i kombinasjon med et prototypisk NSAID i rotter. I dette eksemplet ble gabapentin, naproksen natrium og kombinsjonen av gabapentin og naproksen natrium vurdert i en standard termisk hyperalgesi-analyse i rotte carrageenan fotblad. Denne analysen anvender et ekstrakt av tang (carrageenan) som, når injisert i fotbladet til forsøksdyr, forårsker en steril inflammasjon som derved reduserer smerteterskelen. Anti-epileptiske midler med smertestillende egenskaper, så som gabapentin, øker smerteterskelen tilbake til det normale og muliggjør derved at dyret tolererer en ytre smertekilde i lengre tids-perioder i forhold til ubehandlede kontrolldyr.
Som vist i Figur 1, ble gabapentin og naproksen natrium gitt alene (gabapentin 120 min. etter dosering; naproksen natrium ved 120 min. etter dosering). Hvert data-punkt representerer gjennomsnitt og standardfeil av gjennomsnittet. Data for hvert medikament ble tilpasset ved minste kvadrat lineær regresjon til en lineær linje. Teoretisk dose-additiv linje for et 1:1 doseforhold ble bestemt (stiplet linje) som beskrevet (Tallarida, 1992). Den eksperimentelle bestemmelse av et 1:1 doseforhold ble bestemt (gabapentin-naproksen-natriumblanding 1:1) og ble funnet å være betydelig forskjellige fra den teoretiske dose-additive linje. En supra-additiv effekt ble følgelig bestemt for kombinasjonen av de to behandlingene gitt samtidig. Som vist i Figur 2, ble eksperimentet utført som beskrevet i Figur 1 og likeledes ble en supra-additiv effekt bestemt for kombinasjonen av de to behandlingene gitt samtidig, med unntagelse av at den teoretiske dose-additive linjen (stiplede linje) og eksperimentelle data (åpne bokser) ble begge bestemt for et 50:1 forhold av gabapentindose til naprpksen-natriumdose.
For å oppsummere, viste data at både gabapentin (3-100 mg/kg PO) og naproksen natrium (0,3-30 mg/kg PO) forårsaket anti-hyperalgetiske virkninger i rotte-carrageenan fotblad modellen (Hargréaves test). Kombinasjonene i et blandet forhold (1 mg gabapentin/1 mg naproksen natrium eller 1:1 forhold) var anti-hyperalgetisk og produserte en betydelig supra-additiv effekt (synergistisk virkning). For eksempel med et 1:1 doseforhold, doseringer av naproksen natrium (0,05 mg/kg) pluss gabapentin (0,05 mg/kg) som begge var mindre enn 1/10 del av ED50 dosen til de respektive forbindelser alene produserte maksimale anti-hyperalgetiske effekter når gitt i kombinasjon (se Tabell 1). Kombinasjonene i et bestemt forhold (50 mg gabapentin/1 mg naproksen natrium) var også anti-hyperalgetiske, med en betydelig tendens mot en høyere enn additiv effekt.
Dataene viste at kombinasjonen av gabapentin og naproksen natrium er synergistisk i dets evne til å lindre akutt og kronisk smerte. Dataene viste også at den mest foretrukne kombinasjon av gabapentin pluss naproksen natrium er i en fiks-forhold kombinasjon nær 1:1 (innenfor en viss grense).
FREMGANGSMÅTER
Dyr
Hann-Sprague-Dawley-rotter (200-250 g, Sasco Laboratories) bie anvendt. Rottene ble huset gruppert 5/bur i en 12-time lys:mørke syklus med fri adgang til mat og vann. Rottene mottok bare én dose av et medikament eller en medikament-kombinasjon. Alle medikamentene ble administrert oralt ved gavage.
Eksperimentelt oppsett
Dose-effekt-kurver ble først bestemt for (1) gabapentin alene og (2) en prototypisk NSAID (for eksempel naproksen) alene. ED50 verdien og 95% sikker-hetesgrenser for hvert middel ble bestemt, og det ble også tidspunkt til topp effekt. Etter bestemmelse av disse verdiene, ble doseeffektkurver generert for gabapentin administrert i et bestemt doseforhold med NSAID; medikamentene ble administrert slik at deres toppeffekter var samsvarende. ED5o verdiene og 95% samsvarsgrenser ble deretter bestemt for medikamentene i kombinasjon.
Målinger av antinocicepsjon
Carraaeenan- indusert termisk hvperalaetika: Rottene ble akklimatisert til et forsøksrom hvor glassgulvet ble opprettholdt ved 25°C. Tredve minutter senere ble en lysstråle med høy intensitet fokusert gjennom glasset på ventraloverflaten til hver bakpote, og latens til refleksfjerning av poten fra lysstrålen ble målt til nærmeste 0,1 sekund. Denne latensen ble betegnet pote "flikk" latens (PFL). To målinger av PFL med 20 minutters mellomrom ble utført for hver pote, og den andre målingen ble satt som grunnlinjeresponslatens. Etter bestemmelse av grunnlinje PFL, ble 100 uJ 2% lambda-carrageenan injisert i plantaroverflaten til en bakpote og dyret ble tilbakeført til forsøksburet. To timer senere, når termisk hyperalgetika var maksimal og stabil, ble enten bærer, gabapentin, naproksen eller gabapentin og naproksen administrert ved gavage. Responslatens for ipsilaterale og kontralaterale bakpoter ble deretter på ny bestemt 15, 30,45, 60, 90 og 120 minuter senere. Data for ytterligere analyser ble tatt 120 minutter etter oral dosering.
Statistiske analyser
Data ble uttrykt som gjennomsnitt ±SEM. To-veis analyser av forskjeller for gjentatte målinger ble anvendt for å sammenligne effekter av medikamentet med de til bæreren. Dose-effektlinje for gabapentin og NSAID ble konstruert ved anvendelse av individuelle data og tilpasset med minste kvadrat lineær regresjonsanalyse for å bestemme ED50 verdier og 95% samsvarsgrenser. En lignende analyse ble utført for medikamentene i kombinasjon ved anvendelse av den totale administrerte dosen. På grunn av at parallelle dose-effektlinjer ble oppnådd for gabapentin, naproksen, og kombinasjonen av gabapentin og naproksen, ble en parallell linjeanalyse utført som beskrevet av Tallaride (Tallande, 1992, Tallaride, et al; 1989). Denne analysen sammenlignet posisjonen av eksperimentelt-avledet dose-effektlinje for kombinasjonen til posisjonen av teoretisk dose-additivlinje. Et signifikant skift til venstre eller høyre av den teoretiske dose-additive linjen indikerte at medikamentene reagerte henholdsvis på en supra-additiv (synergistisk) eller en infra-additiv måte (antagonistisk).
Eksemplene ovenfor er presentert for at foreliggende oppfinnelse skal bli lettere forstått.
Claims (10)
1. Kombinasjon, karakterisert ved a t den omfatter en effektiv mengde av en anti-epileptisk forbindelse med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en effektiv mengde av en NSAID, hvor i formel I: Ri er hydrogen eller en lavere alkyl; n er et tall fra 4 til 6; og den cykliske ringen er eventuelt substituert.
2. Kombinasjon ifølge krav 1,karakterisert ved at den anti-epileptiske forbindelsen med formel I er gabapentin.
3. Kombinasjon ifølge krav 2, karakterisert ved at NSAID er naproksen eller naproksen natrium.
4. Kombinasjon ifølge krav 2, karakterisert ved at NSAID er en selektiv cyklooksygenase 2 inhibitor.
5. Kombinasjon ifølge krav 4,karakterisert ved at den selektive cyklooksygenase 2 inhibitoren er celekoksib.
6. Kombinasjon, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en anti-epileptisk forbindelse med formel II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og den effektive mengde av en NSAID, hvori formel II; Rn er en lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl eller cykloalkyl med fra 3 til 6 karbonatomer; Ri2 er hydrogen eller metyl; og R13 er hydrogen, metyl.
7. Kombinasjon ifølge krav 6, karakterisert ved at den anti-epileptiske forbindelsen er pregabalin.
8. Kombinasjon ifølge krav 7, karakterisert ved at NSAID er naproksen eller naproksen natrium.
9. Kombinasjonen ifølge krav 7, karakterisert ved at NSAID er en selektiv cyklooksygenase 2 inhibitor.
10. Kombinasjon ifølge krav 9, karakterisert ved at den selektive cyklooksygenase 2 inhibitoren er celekoksib.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5820797P | 1997-09-08 | 1997-09-08 | |
| PCT/US1998/017083 WO1999012537A1 (en) | 1997-09-08 | 1998-08-18 | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20001175L NO20001175L (no) | 2000-03-07 |
| NO20001175D0 NO20001175D0 (no) | 2000-03-07 |
| NO324122B1 true NO324122B1 (no) | 2007-08-27 |
Family
ID=22015361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20001175A NO324122B1 (no) | 1997-09-08 | 2000-03-07 | Smertestillende kombinasjoner omfattende anti-epileptiske forbindelser. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6593368B2 (no) |
| EP (1) | EP1011658B1 (no) |
| JP (1) | JP3782935B2 (no) |
| KR (1) | KR100537707B1 (no) |
| AT (1) | ATE311867T1 (no) |
| AU (1) | AU750578B2 (no) |
| BR (1) | BR9812162A (no) |
| CA (1) | CA2296336C (no) |
| CU (1) | CU23226B7 (no) |
| DE (1) | DE69832712T2 (no) |
| DK (1) | DK1011658T3 (no) |
| ES (1) | ES2253825T3 (no) |
| HU (1) | HU226165B1 (no) |
| IL (2) | IL134165A0 (no) |
| IS (1) | IS5362A (no) |
| NO (1) | NO324122B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502671A (no) |
| PL (1) | PL339142A1 (no) |
| WO (1) | WO1999012537A1 (no) |
| ZA (1) | ZA988159B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| JP3782935B2 (ja) * | 1997-09-08 | 2006-06-07 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 抗癲癇化合物を含有する鎮痛剤組成物およびその使用方法 |
| EP1094817A1 (en) | 1998-07-09 | 2001-05-02 | Warner-Lambert Company | Compositions comprising gaba analogs and caffeine |
| US6451857B1 (en) | 1999-03-10 | 2002-09-17 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| DK1169060T3 (da) | 1999-04-09 | 2006-01-16 | Euro Celtique Sa | Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf |
| AU5824800A (en) * | 1999-06-23 | 2001-01-31 | Warner-Lambert Company | Use of fosphenytoin for the treatment of acute neuropathic pain |
| PL213323B1 (pl) * | 1999-08-20 | 2013-02-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
| DK1423168T3 (da) | 2001-09-03 | 2006-05-15 | Newron Pharm Spa | Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse |
| US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
| TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| US6730667B2 (en) * | 2001-11-26 | 2004-05-04 | William R. Deagle | Iontophoresis disc pain blocker |
| JP4428053B2 (ja) | 2002-02-05 | 2010-03-10 | 味の素株式会社 | ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物 |
| PL372210A1 (en) * | 2002-02-22 | 2005-07-11 | Warner-Lambert Company Llc | Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 |
| AU2003303041B2 (en) * | 2002-12-13 | 2008-07-24 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| FR2862875B1 (fr) * | 2003-12-02 | 2006-04-07 | Mathey Acoustique Service | Preparation pharmaceutique pour le traitement des acouphenes |
| CA2587406A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Limerick Neurosciences, Inc. | Methods and compositions for treating pain |
| US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
| ES2398579T3 (es) * | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| MXPA05011735A (es) * | 2005-11-01 | 2007-04-30 | Leopoldo Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico. |
| US20090176882A1 (en) * | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| CA2673545A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Recordati Ireland Limited | Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids |
| MX2007006091A (es) * | 2007-05-21 | 2009-02-25 | World Trade Imp Export Wtie Ag | Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente antiinflamatorio no esteroideo y un agente anticonvulsionante. |
| WO2009021058A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Trinity Labortories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
| SG157299A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| EP2297090A1 (en) * | 2008-06-23 | 2011-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| FR2934267B1 (fr) | 2008-07-23 | 2010-08-13 | Pharmaleads | Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur |
| US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| WO2010036937A1 (en) | 2008-09-27 | 2010-04-01 | Taraxos Inc. | Topical formulations for treatment of neuropathy |
| ES2589915T3 (es) | 2008-10-08 | 2016-11-17 | Xgene Pharmaceutical Inc | Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos |
| CA2805371C (en) * | 2010-07-30 | 2017-10-31 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic agent or prophylactic agent for neuropathic pain |
| WO2013076339A1 (es) * | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Servicio Andaluz De Salud | Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de la fibromialgia |
| WO2013103826A1 (en) * | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Skyview Enterprise Ltd. | Anti-inflammatory compounds in combination with hydrogen for the treatment of inflammation |
| FR2998892B1 (fr) | 2012-12-04 | 2015-01-02 | Pf Medicament | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| MX378004B (es) | 2015-12-02 | 2025-03-10 | Jaime Samuel CHAIT AUERBACH | Composición oral veterinaria con gabapentina. |
| KR102631399B1 (ko) * | 2018-03-30 | 2024-02-01 | 씨지인바이츠 주식회사 | 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
| MX384760B (es) | 2018-07-04 | 2025-03-14 | Federico Amezcua Amezcua | Combinación farmacéutica sinérgica del enantiómero activo s-ketorolaco y gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático. |
| MX388067B (es) * | 2019-07-16 | 2025-03-19 | Federico Amezcua Amezcua | Combinacion sinergica de s-ketorolaco y pregabalina en una composicion farmaceutica para el tratamiento del dolor neuropatico |
| US11147780B2 (en) * | 2020-02-24 | 2021-10-19 | Algia Pharma, Llc | Multidrug pain management package |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE634102A (no) | ||||
| DE1963925C3 (de) | 1969-12-20 | 1975-07-10 | Desitin-Werk, Carl Klinke Gmbh, 2000 Hamburg | Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-Diphenylhydantoins |
| US4087544A (en) | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPS54110334A (en) | 1978-02-16 | 1979-08-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | Novel compounded anodyne and antiiinflammatory agent |
| JPS61221121A (ja) | 1985-03-27 | 1986-10-01 | Nitto Electric Ind Co Ltd | テ−プ製剤 |
| US4694010A (en) | 1985-08-16 | 1987-09-15 | New York University | Anticonvulsant compositions and method |
| JPH02502546A (ja) | 1987-12-22 | 1990-08-16 | ファーカニー、ジョン ダブリュ | 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロルファン相乗的協力剤 |
| US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| GB9108362D0 (en) | 1991-04-18 | 1991-06-05 | Radoslavov Alexander | A pharmaceutical composition suitable for alleviation of headaches,migraine and other painful conditions |
| HU222776B1 (hu) | 1992-05-20 | 2003-10-28 | Northwestern University | (S)-(+)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav előállításának új hexánsav- és butándisav-származék köztitermékei és ezek előállítása |
| US5234929A (en) * | 1992-07-20 | 1993-08-10 | William Chelen | Method of treating motion sickness with anticonvulsants and antitussive agents |
| JPH06100468A (ja) * | 1992-09-25 | 1994-04-12 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 徐放性組成物 |
| US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| JPH06227969A (ja) | 1993-02-02 | 1994-08-16 | Masayasu Sugihara | 薬品の腸溶性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物 |
| US5420270A (en) * | 1993-10-07 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US5352638A (en) | 1994-02-22 | 1994-10-04 | Corning Incorporated | Nickel aluminosilicate glass-ceramics |
| CZ60697A3 (cs) | 1994-09-02 | 1998-02-18 | Virginia Commonwealth University | Farmaceutický prostředek |
| CN1046199C (zh) | 1994-12-13 | 1999-11-10 | 凌吉安 | 复方消炎止痛霜剂 |
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| WO1998007447A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Algos Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain |
| US6057373A (en) | 1997-05-22 | 2000-05-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders using NMDA receptor antagonists |
| US6127418A (en) | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| WO1999008670A1 (en) | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Guglietta, Antonio | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| JP3782935B2 (ja) | 1997-09-08 | 2006-06-07 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 抗癲癇化合物を含有する鎮痛剤組成物およびその使用方法 |
| US6451857B1 (en) | 1999-03-10 | 2002-09-17 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
-
1998
- 1998-08-18 JP JP2000510435A patent/JP3782935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 PL PL98339142A patent/PL339142A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 DE DE69832712T patent/DE69832712T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 KR KR10-2000-7002400A patent/KR100537707B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 IL IL13416598A patent/IL134165A0/xx unknown
- 1998-08-18 US US09/463,116 patent/US6593368B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 HU HU0003705A patent/HU226165B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 BR BR9812162-6A patent/BR9812162A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 ES ES98944449T patent/ES2253825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 NZ NZ502671A patent/NZ502671A/xx unknown
- 1998-08-18 WO PCT/US1998/017083 patent/WO1999012537A1/en not_active Ceased
- 1998-08-18 CA CA002296336A patent/CA2296336C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 AU AU91987/98A patent/AU750578B2/en not_active Ceased
- 1998-08-18 DK DK98944449T patent/DK1011658T3/da active
- 1998-08-18 AT AT98944449T patent/ATE311867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 EP EP98944449A patent/EP1011658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 ZA ZA988159A patent/ZA988159B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-25 IS IS5362A patent/IS5362A/is unknown
- 2000-03-03 CU CU20000051A patent/CU23226B7/es not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 NO NO20001175A patent/NO324122B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 US US10/075,929 patent/US6942876B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-04 US US10/407,888 patent/US20030176505A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-08-16 IL IL185345A patent/IL185345A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999012537A1 (en) | 1999-03-18 |
| NZ502671A (en) | 2003-01-31 |
| ZA988159B (en) | 1999-03-11 |
| US20030065028A1 (en) | 2003-04-03 |
| KR100537707B1 (ko) | 2005-12-20 |
| CA2296336A1 (en) | 1999-03-18 |
| HUP0003705A3 (en) | 2002-01-28 |
| US20020115705A1 (en) | 2002-08-22 |
| CU23226B7 (es) | 2007-09-26 |
| JP2001515859A (ja) | 2001-09-25 |
| US20030176505A1 (en) | 2003-09-18 |
| PL339142A1 (en) | 2000-12-04 |
| AU750578B2 (en) | 2002-07-25 |
| KR20010023745A (ko) | 2001-03-26 |
| IL185345A0 (en) | 2008-01-06 |
| NO20001175L (no) | 2000-03-07 |
| DE69832712D1 (de) | 2006-01-12 |
| HU226165B1 (en) | 2008-05-28 |
| AU9198798A (en) | 1999-03-29 |
| JP3782935B2 (ja) | 2006-06-07 |
| IL134165A0 (en) | 2001-04-30 |
| US6593368B2 (en) | 2003-07-15 |
| US6942876B2 (en) | 2005-09-13 |
| NO20001175D0 (no) | 2000-03-07 |
| ES2253825T3 (es) | 2006-06-01 |
| EP1011658B1 (en) | 2005-12-07 |
| CA2296336C (en) | 2004-04-20 |
| ATE311867T1 (de) | 2005-12-15 |
| DK1011658T3 (da) | 2006-04-03 |
| IS5362A (is) | 2000-01-25 |
| BR9812162A (pt) | 2000-07-18 |
| DE69832712T2 (de) | 2006-06-22 |
| EP1011658A1 (en) | 2000-06-28 |
| HUP0003705A2 (hu) | 2001-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324122B1 (no) | Smertestillende kombinasjoner omfattende anti-epileptiske forbindelser. | |
| US6451857B1 (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| US20010008889A1 (en) | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain | |
| EP0180597A1 (en) | Cough and cold mixtures comprising non-inflammatory anti-inflammatory drugs. | |
| US20130189354A1 (en) | Novel Pharmaceutical Compositions for Treating Chronic Pain and Pain Associated with Neuropathy | |
| US8933092B2 (en) | Methods and compositions comprising sequential administration opioid receptor agonists | |
| JP2575569B2 (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| US20050026961A1 (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising domperidone and methods of using the same | |
| AU2002301362B8 (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| IE55189B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU784225B2 (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| MXPA00001092A (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| MXPA01007012A (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| US8034801B2 (en) | Analgesic agent | |
| WO2012041258A1 (en) | Compositions and methods for treating hypertension using eprosartan and amlodipine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |