NO329563B1 - 9-alfa-substituerte ostratriener som selektivt aktive ostrogener, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av farmasoytiske midler - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen vedrorer nye 9a-substituerte østratriener med generell formel (I) hvor R3, R7, R7', R13, R17 og R17' har de betegnelsene som er angitt i beskrivelsen, og R9 er et rettkjedet eller forgrenet, eventuelt delvis eller flillstendig halogenert alkenylradikal som omfatter mellom 2 og 6 karbonatomer, eller et etynylradikal eller et prop-1-ynylradikal, som farmasøytisk aktive bestanddeler som in vitro har en høyere affinitet til østrogenreseptorpreparater i rotteprostataen enn østrogenreseptorpreparater i rottelivmoren, og in vivo fortrinnsvis en foretrukket virkning på eggstokken sammenlignet med livmoren. Oppfinnelsen vedrører også fremstillingen av østratrienene, den terapeutiske applikasjon derav og farmasøytiske fonner for administrering som inneholder de nye forbindelsene. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelsene til behandling av sykdommer og tilstander relatert til ostrogenmangel.

Description

Oppfinnelsens område

Denne oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som farmasøytisk aktive bestanddeler, som in vitro har en høyere affinitet til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostata enn østrogenreseptorpreparater fra rottelivmor, og som in vivo har en foretrukket virkning i eggstokkene sammenlignet med livmoren, deres anvendelse til fremstilling av farma-søytiske midler, samt farmasøytiske preparater som inneholder de nye forbindelsene.

De kjemiske forbindelsene er nye, steroidale vevsselektive østrogener.

Oppfinnelsens bakgrunn

Effektiviteten av østrogener ved behandlingen av hormonmangelinduserte symptomer, slik som hetetokter, atrofi i østrogenmålorganer og inkontinens, samt den vellykkede bruken av østrogenterapier for profylakse av benmassetap hos peri- og postmenopausale kvinner, er godt dokumentert og generelt akseptert (Grådy et al. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Det er også godt dokumentert at østrogenerstatningsterapi hos postmenopausale kvinner eller hos kvinner med ovariedysfunksjon som er forårsaket på en annen måte, reduserer risikoen for kardiovaskulære sykdommer sammenlignet med kvinner som ikke behandles med østrogen (Grådy et al., loc.cit.)

Ved vanlig østrogen- eller hormonerstatningsterapi (= HRT) anvendes naturlige østrogener, slik som østradiol, og konjugerte østrogener som består av hesteurin, enten som sådanne eller i kombinasjon med et gestagen. I stedet for de naturlige østrogenene kan det også anvendes derivater som fås ved forestring, slik som f. eks. 17P-østradiol-valerat.

På grunn av den stimulerende virkning på livmorslimhinnen av østrogenene som anvendes, noe som resulterer i en økning i risikoen for endometrialkarsinom (S. Harlap, 1992, AmJObstet Gynecol 166: 1986-1992), anvendes fortrinnsvis kombinasjonsprepa-rater av østrogen og gestagen ved hormonerstatningsterapi. Gestagenkomponenten i kombinasjonen av østrogen og gestagen gjør at hypertrofi i livmorslimhinnen unngås, men forekomsten av uønsket intrasyklisk menstruasjonsblødning er også forbundet med den gestagenholdige kombinasjon.

Selektive østrogener utgjør et nyere alternativ til kombinasjonspreparatene av østrogen og gestagen. Hittil har selektive østrogener vært definert som de forbindelsene som har en østrogenlignende effekt på hjernen, knoklene og det vaskulære system, på grunn av deres antiuterotrofiske (dvs. antiøstrogeniske) delvirkning, men de har ikke en proliferativ effekt på livmorslimhinnen.

En klasse av stoffer som delvis imøtekommer den ønskede profil til et selektivt østrogen, er de såkalte "selektive østrogenreseptormodulatorer" (SERM) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531:539). I dette tilfellet er disse partielle agonister av østrogenreseptorundertype "ERa". Denne stofftypen er imidlertid inneffektiv når det gjelder behandlingen av akutte postmenopausale symptomer, slik som f. eks. hetetokter. Som et eksempel på en SERM, kan det nevnes raloxifenet som nylig ble introdusert for osteoporoseindikasjonen.

DE-A-19906159 beskriver nye forbindelser som farmasøytisk aktive bestanddeler som in vitro har en høy affinitet til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer enn til østrogenreseptorpreparatene fra rottelivmor, og som in vivo har en foretrukket virkning på knokler sammenlignet med livmoren, deres fremstilling, deres terapeutiske anvendelse og farmasøytiske dispenseringsformer som inneholder de nye forbindelsene. Forbindelsene er 16a- og 16P-hydroksy-østra-l,3,5(10)-østratriener som bærer ytterligere substituenter i steroidskjelettet, og som kan utvise én eller flere ytterligere dobbeltbindinger i B-, C-og/eller D-ringen.

For behandlingen av fertilitetsforstyrrelser hos kvinner, ofte forårsaket av liv-morsdysfunksjon som er forårsaket av kirurgi, medisinering, etc, er det også åpnet nye mulige terapier ved bruken av nye selektive østrogener. Fertilitetsbehandlingen in vitro er en fremgangsmåte som har vært etablert i mer enn 20 år. Et stort antall metoder for behandling av ovarieindusert infertilitet med eksogeniske gonadotropiner er kjent. Ved administrering av gonadotropiner, slik som FSH (FSH = follikkelstimulerende hormon), skal det fremkalles en stimulering av eggstokkene for å muliggjøre en sunn eggfollikkel-modning.

Follikkelen er den funksjonelle enhet i eggstokken og har to formål: den tilpasser oocyttene og tilveiebringer muligheten for vekst og modning for disse. Follikkelogenese omfatter utviklingen av en eggstokkfollikkel fra et opprinnelig stadium til en kontinuerlig økende antralfollikkel som utgjør det siste stadium før eggløsning. Bare en optimalt utviklet antralfollikkel kan frigjøre en moden ovocytt ved eggløsning.

Pasienter med eggstokkindusert infertilitet (PCOS = syndrom med polycystiske eggstokker) lider av en avbrutt follikkelmodning som er forbundet med både hormonelle og ovulatoriske forstyrrelser, og med inadekvat modnede ovocytter. Antallet av primære og sekundære follikler er omtrent to ganger så stort her som i den normale eggstokk (Hughesden et al., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, sidene 59-77).

Det finnes indikasjoner på at de tidlige utviklingsstadiene til follikelogenese (som vedrører utviklingen av primordialfollikler til antralfollikler) er gonadotropinuavhengige. Det er ikke klart forklart hvor stor påvirkningen av kjente parakrin- og autokrinfaktorer er på tidlig follikelogenese (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol. 13, 1999, sidene 1035-1048; McNatty et al. J. Reprod. Fertil. Suppl. 54, 1999, sidene 3-16).

Gonadotropiner, slik som FSH, er hovedsakelig involvert i de siste utviklingsstadiene i follikkelogenese med follikkelmodning, dvs. i utviklingen av den tidlige antralfollikkel til en moden follikkel som kan gjennomgå eggløsning.

Infertiliteten in vivo og in vitro behandles fortrinnsvis med gonadotropiner(FSH og antiøstrogener) (White et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, sidene 3832-3824). Med fertilitetsbehandling in vitro fjernes ovocytter fra preovulatoriske antralfollikler for å bli i stand til å modnes in vitro til ovocytt som kan befruktes. Etter fertilisering og pre-embryonalutvikling implanteres ett til tre embryoer i livmoren til kvinnen.

I mange henseender ledsages behandlingen med eksogeniske gonadotropiner av et stort antall risikoer og bivirkninger. Den største risiko består i en overstimulering av eggstokkene som i alvorlige tilfeller kan utgjøre en alvorlig livsfare (OHSS = eggstokk-hyperstimuleringssyndrom). Andre ulemper er de høye kostnadene ved fertilitetsbehandlingen in vitro som må betales av parene. Negative bivirkninger, slik som vekt-økning, oppsvulmethet, kvalme, oppkast og en hittil ukjent, langvarig risiko for utvikling av kreft tilskrives gonadotropinbehandlingen. Én metode for å unngå de ovenfor nevnte ulempene og risikoene er å sikre modningen og stimuleringen in vivo av follikkelvekst i tilfellet med eggstokkindusert infertilitet med en egnet aktiv bestanddel før behandling med eksogeniske gonadotropiner begynner.

Østrogenreseptor beta (ERP)

For flere år siden ble østrogenreseptor p (ERP) oppdaget som en andre undertype av østrogenreseptoren (Kuiper et al. (1996), Proe. Nati. Acad. Sei. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). Ekspresjonsmønsteret til ERP atskiller seg fra det til ERa (Kuiper et al. (1996) Endocrinology 138: 863-870). ERP dominerer således over ERa i rotteprostata, mens ERa dominerer over ERp i rottelivmoren. De høyeste konsentrasjon-ene av ERP og mRNA ble funnet i eggstokkene (Couse et al. Endocrinology 138, 1997, sidene 4612-4613).

Andre organsystemer med sammenlignbart høyere ERp-ekspresjon omfatter knoklene (Y. Onoe et al., 1997, Endocrinology 138:4509-4512), det vaskulære system (T. C. Register, M. R. Adams, 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191), urinveiene og kjønnsdelene (G. J. M Kuiper et al., 1997, Endocrinology 138: 863-870), mage- og tarmkanalen (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), samt testiklene (S. Mosselmann et al., 1996, FEBS Lett. 392, 49-53) inkludert spermatidene (Shugrue et al., 1998, Steroids 63: 498-504). Vevsfordelingen tyder på at østrogener regulerer organfunk-sjoner via ERp. Det faktum at ERP er funksjonell i dette henseende, følger også av studier hos ERa- (ERKO) eller ERP-(PERKO)-"knockout"-mus: ovariektomi gir benmassetap hos ERKO-mus, og som kan elimineres ved hjelp av østrogensubstitusjon (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7- 4, Endocrine Socisety Meeting, New Orleans). Østradiol i blodkarene til hunn-ERKO-mus hemmer også vaskulærmedium- og glattmuskelcelleproliferasjon (M. D. Iafrati et al., 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Disse beskyttelsesvirkningene av østradiol utføres hos ERKO-musen sannsynligvis via ERp.

Det faktum at ERa og ERP har en funksjonelt annen virkning ble bekreftet etter vellykket produksjon av aERKO- og pERKO-mus. ERa spiller konsekvent en viktig rolle i den fullt utviklede livmor, i brystkjertel vev, ved den negative regulering av gonado-tropinaktiviteten, mens ERP hovedsakelig bindes i eggstokkfysiologiprosessene, spesielt den med follikkelogenese og eggløsning (Couse et al., Endocrine Reviews 20, 1999, sidene 358-417).

Observasjoner av PERKO-mus gir en indikasjon på en funksjon til ERP i prostata og urinblæren: i tilfellet med eldre hannmus opptrer symptomer på prostata- og urinblære-hyperplasi (J. H. Krege et al., 1998, Proe Nati Acad Sei 95: 15677-15682). I tillegg har hunn-ERKO-mus (D. B. Lubahn et al., 1993, Proe Nati Acad Sei 90: 11162-11166) og hann-ERKO-mus (R. A. Hess et al., 1977, Nature 390: 509-512) samt hunn-PERKO-mus (H. J. Krege, 1998, Proe Nati Acad Sei 95: 15677-15682) fertilitetsforstyrrelser. Den viktige funksjonen til østrogener når det gjelder å opprettholde testikkel- og eggstokk-funksjoner samt fertilitet, bekreftes følgelig.

Det var mulig å oppnå en selektiv østrogenisk virkning på bestemte målorganer ved hjelp av undertypespesifikke ligander basert på den forskjellige vevs- eller organ-fordeling til de to undertypene av ER-ene. Stoffer med en preferanse for ERp sammenlignet med ERa i reseptorbindingstesten in vitro ble beskrevet av Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). En selektiv virkning av undertypespesifikke ligander til østrogenreseptoren på østrogensensitive parametere in vivo har ikke blitt vist tidligere.

Formålet ved denne oppfinnelsen er derfor å fremstille forbindelser som har en dissosiasjon in vitro når det gjelder bindingen til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer og rottelivmor. Forbindelsene skal oppvise en høyere affinitet in vitro til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer enn til østrogenreseptorpreparater fra rottelivmor.

De ERP-spesifikke forbindelsene skal in vivo gi en profertilitetsvirkning i eggstokken. Samtidig skal forbindelsene oppvise dissosiasjon når det gjelder eggstokksvirkning sammenlignet med livmorsvirkning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal ha en bestemt beskyttende virkning mot hormonmangelindusert benmassetap sammenlignet med livmorstimulerende virkning.

Mer generelt gjøres det tilgjengelig en struktur-virknings-sammenheng som gir adgang til forbindelser som har den ovenfor formulerte farmakologiske profil, ved hjelp av denne oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal gi forbedret fertilitet i eggstokken, mens de samtidig påvirker livmoren svært lite i tilfeller med livmorsassosiert infertilitet.

Ifølge oppfinnelsen oppnås det ovenfor nevnte formål ved hjelp av tilveiebring-elsen av 9a-substituerte østra-l,3,5(10)-trienderivater med generell formel I

-.17

R13? R17'

R30-^^V>R7

R

(I)

hvor radikalene R<3>, R<7>, R7 , R9, R<13>, R<16> samt R<17> og R<17> , uavhengig av hverandre, har den følgende betydning:

R<3> betyr et hydrogenatom eller en gruppe R<18>, hvor

R<18> betyr et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonradikal med opp til 6 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, et aryl-, heteroaryl-eller aralkylradikal, et substituert aryl-, heteroarylradikal med en metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen-(fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(C|_8-alkyl)- eller di(Ci.8-alkyl)amino-, idet begge alkylgruppene er like eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, idet begge aralkylgruppene er like eller forskjellige, karboksyl-, karboksyalkoksy-, C|-C2o-acyl- eller Ci-C2o-acyloksygruppe som substituenter, et acylradikal COR<19>, hvor R<19> er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer som er mettet eller umettet på opp til tre steder, og delvis eller fullstendig

halogenert, eller

R<18> betyr en gruppe R20SO2, hvor

R<20> er en R<2l>R<22>N-gruppe, idet R<2>1 og R2<2>, uavhengig av hverandre, betyr et hydrogenatom, et C|-C5-alkylradikal, en gruppe C(0)R , hvor R er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer som er mettet eller umettet opp til tre steder, og delvis eller fullstendig halogenert, en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl- eller sykloheptylgruppe, et C4-C|5-sykloalkylalkylradikal med 3 til 7 karbonatomer i sykloalkyldelen, og med en alkyldel på opp til 8 karbonatomer eller et aryl-, heteroaryl- eller aralkylradikal, eller et substituert aryl- eller heteroarylradikal, med en metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen (fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(C|.8-alkyl)- eller di(C|.8-alkyl)amino-, idet begge alkylgruppene er like eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, idet begge aralkylgruppene er like eller forskjellige, karboksyl-, karboksylalkoksy-,

C|-C2o-acyl- eller Ci-C2o-acyloksygruppe som substituenter, eller sammen med N-atomet, et polymetyleniminoradikal med 4 til 6 C-atomer eller et

morfolinoradikal,

R<7> og R<7> er, i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller et

halogenatom,

R<9> er et rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkynylradikal med 2-6

karbonatomer, som kan være delvis eller fullstendig fluorert, eller et etynyl-eller prop-1 -ynylradikal,

R13 er en metylgruppe eller en etylgruppe,

R16 er en hydroksygruppe eller en gruppe R,<8>0-, R<20>SO2- eller OC(0)R<23> med

R , R og R i hvert tilfelle i betydningen som er angitt under R ,

R17 og R<17> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller et halogenatom.

R<16> kan i hvert tilfelle være i a- eller [3-stilling.

Ifølge en variant av oppfinnelsen er gonatrienderivater foretrukket, hvor R7 og R7 er et hydrogenatom, R<9> er en vinyl-, etynyl- eller prop-l-ynyl-gruppe, R16 er en hydroksygruppe og R<17> og R17 er i hvert tilfelle et hydrogenatom.

I tillegg er de følgende kombinasjoner av halogensubstitusjon, fortrinnsvis fluor, i C-atomene 7 og 17 foretrukket: 7-mono eller 7-di og R<17> samt R<17>, i hvert tilfelle et hydrogen, 17-mono eller 17-di og R<7> samt R7 , i hvert tilfelle et hydrogen samt 7-mono/17-mono, 7-mono/17-di, 7-di/17-mono, 7-di/17-di. 7a-stillingen eller 7B-stillingen er foretrukket i monofluorforbindelsene.

En annen variant av oppfinnelsen påberoper seg særlig forbindelser hvor R16 står for en gruppe R<18>0- eller R<20>SO2-O- med R<1>8 og R2<0> i hvert tilfelle i betydningen som er angitt under R<3>.

Foretrukket ifølge denne oppfinnelsen er de følgende forbindelser: 9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

9a-allyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

18a-homo-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

18a-homo-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

3-metoksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-16a-ol,

9a-allyl-3-metoksy-østra-1,3,5( 10)-trien-16a-ol,

18a-homo-3-metoksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-16a-ol,

18a-homo-9a-allyl-3-metoksy-østra-1,3,5( 10)-trien-16a-ol,

9a-(2<*>,2'-difluorvinyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

9a-(2',2'-difluorvinyl)-3-metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-ol,

16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3yl-sulfamat,

9a-allyl-16a-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-3yl-sulfamat,

18a-homo-16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamat,

18a-homo-9a-ally 1-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamat, 9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diylsulfamat,

9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diylsulfamat,

18a-homo-9a-vinyl-østra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diyl-disulfamat,

18a-homo-9a-allyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyl-disulfamat,

16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3y l-(N-acety l)-sulfamat, 9a-allyl-16a-hydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat, 18a-homo-16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat, 18a-homo-9a-allyl-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat, 9a-(prop-(Z)-enyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

9a-(n-propyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

9a-etynyl-østra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol,

9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat,

18a-homo-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat,

16a-valeroyloksy-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3-ol,

16a-acetoksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3-ol,

18a-homo-16a-acetoksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3-ol,

7a-fluor-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

7a-fluor-9a-ally 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

17p-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

17P-fluor-9a-ally 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

18a-homo-7a-fluor-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

18a-homo-7a-fluor-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

18a-homo-17P-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol og 18a-homol7P-fluor-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol.

Andre mulige konfigurasjoner av denne oppfinnelsen vil fremgå av underkravene.

Hydrokarbonradikal R<18> er for eksempel et metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl- eller heksylradikal.

Alkoksygrupper OR<18> i forbindelsene med generell formel I kan i hvert tilfelle inneholde 1-6 karbonatomer, idet metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy- og t-butyl-oksygrupper er foretrukket.

Representanter for C|-C5-alkylradikalene R<21> og R2<2> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl og neopentyl.

Som representanter for rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler R23 med 1 til maksimalt 10 karbonatomer, kan for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, heksyl og dekyl nevnes; metyl, etyl, propyl og isopropyl er foretrukket.

Som en C3-C7-sykloalkylgruppe kan det nevnes en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl- eller sykloheptylgruppe.

Et C4-Ci5-sykloalkylalkylradikal har 3-7 karbonatomer i sykloalkyldelen; typiske representanter er sykloalkylgruppene som er nevnt direkte ovenfor. Alkyldelen har opp til 8 karbonatomer.

Som eksempler på et C4-Ci5-sykloalkylalkylradikal, kan det nevnes syklopropyl-metyl-, syklopropyletyl-, syklopentylpropylgruppene, etc.

Når det gjelder denne oppfinnelsen, er et arylradikal et fenyl-, 1- eller 2-naftylradikal; fenylradikalet er foretrukket.

Aryl omfatter også alltid et heteroarylradikal. Eksempler på et heteroarylradikal er 2-, 3- eller 4-pyridinyl-, 2- eller 3-furyl-, 2- eller 3-tienyl-, 2- eller 3-pyrrolyl-, 2-, 4-eller 5-imidazolyl-, pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, eller 3- eller 4-pyridazinyl-radikalet.

Som substituenter som kan være til stede på et aryl- eller heteroarylradikal, kan det for eksempel nevnes metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen-, (fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(C|_8alkyl)- eller di(Ci.8alkyl)amino-, idet begge alkylgruppene er like eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, idet begge aralkylgruppene er like eller forskjellige, karboksyl-, karboksyalkoksy-, Ci-C2o-acyl- eller C|-C20-acyloksygrupper.

Et aralkylradikal er et radikal som i ringen inneholder opp til 14, fortrinnsvis 6-10, C-atomer, og i alkylkjeden 1-8, fortrinnsvis 1-4, C-atomer. Som aralkylradikaler er således for eksempel benzyl, fenyletyl, naftylmetyl, naftyletyl, furylmetyl, tienyletyl og pyridylpropyl egnet.

Alkylgruppene eller hydrokarbonradikalene kan være delvis eller fullstendig substituert med 1-5 halogenatomer, hydroksygrupper eller C|-C4-alkoksygrupper.

Et vinyl- eller allylradikal er hovedsakelig definert med et C2-C6-alkenylradikal.

Et C2-C6-alkynylradikal er fortrinnsvis definert som et etynylradikal eller et prop-1-ynylradikal.

Ci-io-acylradikaler betyr for eksempel acetyl, propionyl, butyryl, valeroyl, iso-valeroyl, pivaloyl, heksanoyl, oktyl, nonyl eller decanoyl.

Én eller to hydroksylgrupper ved C-atomene 3 og 16 kan være forestret med en alifatisk, rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-Ci4-mono- eller polykarboksylsyre, eller en aromatisk karboksylsyre.

Egnet som slike karboksylsyrer for forestring er for eksempel: monokarboksylsyrer: maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, isovaleriansyre, pivalinsyre, laurinsyre, myristinsyre, akrylsyre, propionsyre, metakrylsyre, krotonsyre, isokrotonsyre, oljesyre og elaidinsyre.

Forestring med eddiksyre, valeriansyre eller pivalinsyre er foretrukket.

Dikarboksylsyrer: oksalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, sebasinsyre, maleinsyre, fumarsyre, muconsyre, citraconsyre og mesaconsyre.

Aromatiske karboksylsyrer: benzosyrer, ftalsyre, isoftalsyre, tereftalsyre, naften-syre, o-, m- og p-toluensyre, hydratropinsyre, atropinsyre, kanelsyre, nikotinsyre og iso-nikotinsyre.

Forestring med benzosyre er foretrukket.

Som prolegemidler har esterne av de nye 9o>substituerte østratriener ifølge oppfinnelsen fordeler sammenlignet med de uforestrede, aktive bestanddelene når det gjelder deres administreringsmetoder, deres virkningstype, styrke og virkningsvarighet.

Spesielt har sulfamatene av 9a-substituerte østratriener ifølge oppfinnelsen farmakokinetiske og farmakodynamiske fordeler. Beslektede effekter var allerede beskrevet for andre steroid-sulfamater ( J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403

(1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).

I denne patentsøknaden er det beskrevet steroider som det 9a-substituerte østra-l,3,5(10)-trien-skjelett er basert på, for behandling av østrogenreseptor-P-medierte forstyrrelser og tilstander som selektive østrogener som har in vzYro-dissosiasjon når det gjelder deres binding til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer og rottelivmor, og som in vivo fortrinnsvis har en dissosiasjon når det gjelder eggstokkvirkning sammenlignet med livmorvirkning. I tillegg har forbindelsene en bestemt beskyttende virkning mot hormonmangelindusert benmassetap.

Det ble funnet at de 9cc-substituerte østra-l,3,5(10)-trienene ifølge den generelle formel I er egnet som selektive østrogener for behandlingen av forskjellige tilstander og forstyrrelser som er kjennetegnet ved et høyere innhold av østrogenreseptor p enn østrogenreseptor a i det tilsvarende målvev eller målorgan.

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med generell formel I (eller fysiologisk kompatible addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer derav) og anvendelsen av forbindelsene med generell formel I til fremstillingen av farmasøytiske midler, spesielt for de indikasjonene som er nevnt nedenunder.

De nye selektive østrogenene som er beskrevet her kan anvendes som individuelle komponenter i farmasøytiske preparater eller i kombinasjon, spesielt med gestagener. Særlig foretrukket er kombinasjonen av selektive østrogener med ERa-selektive antiøstrogener som er perifer-selektivt aktive, dvs. at det ikke passerer gjennom blod-hjerne-barrierene, samt med selektive østrogenreseptorer med modulatorer (SERM). De ERp-selektive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes særlig til fremstillingen av farmasøytiske midler for behandling av fertilitetsforstyrrelser, for profylakse og terapi av prostatahyperplasi, for profylakse og behandling av hormonmangelinduserte humør-svingninger hos kvinner og menn, og til anvendelse i hormonerstatningsterapi (HRT) hos menn og kvinner. Et terapeutisk produkt som inneholder et østrogen og et rent anti-østrogen for samtidig, sekvensvis eller separat bruk for den selektive østrogenterapi av perimenopausale eller postmenopausale tilstander, er allerede beskrevet i EP-A 0 346 014.

På grunn av deres virkningsdissosiasjon i eggstokken sammenlignet med virkningen i livmoren, er stoffene og de farmasøytiske midlene som inneholder dem, spesielt egnet for behandlingen i tilfellet med eggstokkdysfunksjon som er forårsaket av kirurgi, medisinering, etc., slik som kvinnelig infertilitet, til stimulering av follikelogenese for behandling alene når det gjelder økt fertilitet, for understøttelse av in vitro fertilitetsbehandling (IVF) i forbindelse med en in v/vø-behandling, og for behandling av eggstokkinduserte forstyrrelser ved høyere alder ("senfertilitet") samt for behandling av hormonmangelinduserte symptomer.

Stoffene er også egnet for terapi av eggstokksykdommer, slik som polycystisk eggstokksyndrom, POF (prematur eggstokksvikt)-syndrom og eggløsningsforstyrrelser.

Endelig kan forbindelsene med generell formel I anvendes i forbindelse med selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM) eller raloxifen, spesielt særlig for anvendelse i hormonerstatningsterapi (HRT) og for behandling av gynekologiske forstyrrelser.

Stoffene er også egnet som individuelle komponenter for behandlingen av perimenopausale og postmenopausale symptomer, særlig hetetokter, søvnforstyrrelser, irritabilitet, humørsvingninger, inkontinens, vaginal atrofi og hormonmangelinduserte mentale forstyrrelser. Stoffene er også egnet for honnonsubstitusjon og for behandlingen av hormonmangelinduserte symptomer ved eggstokkdysfunksjon som er forårsaket av kirurgi, medisinering, etc.

I tillegg kan stoffene også anvendes til å forhindre hormonmangelindusert benmassetap og osteoporose, til å forhindre sykdommer i det kardiovaskulære system, særlig vaskulære sykdommer, slik som arteriosklerose, høyt blodtrykk, og til å forhindre hormonmangelinduserte nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, samt hormonmangelindusert forstyrrelse av hukommelse og lærekapasitet.

I tillegg kan stoffene anvendes som aktive bestanddeler i preparater for behandling av betennelsessykdommer og sykdommer i immunsystemet, særlig autoimmunsykdommer, slik som for eksempel revmatoid artritt, multippel sklerose, lupus, Crohns sykdom og andre inflainmatoriske tarmsykdommer, inflammatoriske sykdommer i huden, slik som psoriasis, samt til behandling av endometriose.

I tillegg er stoffene effektive mot betennelsessykdommer i åndedrettssystemet, lungene og bronkiene, slik som for eksempel astma.

Medisineringen er egnet for terapi og profylakse av østrogenmangelinduserte sykdommer både hos kvinner og hos menn.

Hos menn er forbindelsene spesielt egnede for terapi av hormonmangelindusert benmassetap og osteoporose, til forhindring av kardiovaskulære sykdommer, særlig vaskulære sykdommer slik som arteriosklerose, høyt blodtrykk og til forhindring av hormonmangelinduserte nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, samt hormonmangelindusert forstyrrelse av hukommelse og lærekapasitet, og er egnet for profylakse og terapi av prostatahyperplasi.

Stoffene kan anvendes til profylakse og terapi av aldersrelatert dysfunksjoner eller sykdommer hos menn. Særlig kan de anvendes til profylakse og behandling av et aldersrelatert fall i androgener, slik som testosteron og DHEA, samt av veksthormonet.

I tillegg kan medisineringen brukes til behandlingen av inflammatoriske sykdommer og sykdommer i immunsystemet, særlig autoimmunsykdommer hos menn, slik som for eksempel revmatoid artritt, MS (multippel sklerose) og Crohns sykdom, og andre inflammatoriske tarmsykdommer, samt inflammatoriske sykdommer i åndedrettssystemet, lungene og bronkiene. Mengden av en forbindelse med generell formel I som skal administreres, varierer innenfor et bredt område og kan dekke hvilken som helst effektiv mengde. På grunnlag av tilstanden som skal behandles og administreringstypen, kan mengden av forbindelsen som administreres være 0,01 ug/kg - 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,04 ug/kg - 1 mg/kg kroppsvekt, pr. dag.

Hos mennesker tilsvarer dette en dose på 0,8 jig til 8 g, fortrinnsvis 3,2 fig til

80 mg daglig.

Ifølge oppfinnelsen inneholder en doseringsenhet 1,6 ug til 2000 mg av én eller flere forbindelser med generell formel I.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og syreaddisjonssaltene er egnet til fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger og preparater. De farmasøytiske sammen-setningene eller farmasøytiske midlene inneholder som aktive bestanddeler én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres syreaddisjonssalter, eventuelt blandet med andre farmakologiske eller farmasøytisk aktive stoffer. Fremstillingen av de farma-søytiske midlene utføres på en kjent måte, hvorved de kjente eller vanlig brukte farma-søytiske adjuvanser samt andre vanlig brukte bærere og fortynnere kan anvendes.

Som slike bærere og adjuvanser er for eksempel de egnet som er anbefalt eller indikert i de følgende bibliografiske henvisninger som adjuvanser for farmasøytika, kosmetika og beslektede områder: Ullmans Encyklopådie der technischen Chemie, bind 4

(1953), sidene 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), side 918 og etterfølgende sider, utgitt av Czetsch-Lidenwald; Hilfstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm Ind., 2. utg., 1961, side 72 og etterfølgende sider; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilsfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf i Wurttemberg 1971.

Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt, for eksempel intraperitonealt, intramuskulært, subkutant eller perkutant. Forbindelsene kan også implanteres i vevet.

For oral administrering er kapsler, piller, tabletter, belagte tabletter, etc. egnet. I tillegg til den aktive bestanddel kan doseringsenhetene inneholde en farmasøytisk kompatibel bærer, slik. som for eksempel stivelse, sukker, sorbitol, gelatin, smøremiddel, kiselsyre, talkum, etc.

For parenteral administrering kan de aktive bestanddelene være oppløst eller oppslemmet i en fysiologisk kompatibel fortynner. Som fortynnere anvendes svært ofte oljer med eller uten tilsetningen av et oppløseliggjøringsmiddel, et overflateaktivt middel, et oppslemningsmiddel eller et emulgeringsmiddel. Eksempler på oljer som anvendes, er olivenolje, peanøttolje, bomullsfrøolje, soyabønneolje, ricinusolje og sesamolje.

Forbindelsene kan også anvendes i form av en depotinjeksjon eller et implantat-preparat som kan formuleres slik at en forsinket frigjørelse av aktiv bestanddel mulig-gjøres.

Som inerte materialer kan implantater for eksempel inneholde bionedbrytbare polymerer eller slike syntetiske silikoner som for eksempel silikongummi. I tillegg kan de aktive bestanddelene tilsettes for eksempel til et plaster for perkutan administrering. For fremstillingen av intravaginale systemer (f. eks. vaginalringer) eller intrauterine systemer (f. eks. pessarer, spiraler, IUD-er, "Mirena") som er laget med aktive forbindelser med generell formel I for lokal administrering, er forskjellige polymerer egnet, slik som for eksempel silikonpolymerer, etylenvinylacetat, polyetylen eller polypropylen.

For å oppnå bedre biotilgjengelighet for den aktive bestanddel, kan forbindelsene også formuleres som syklodekstrinklatrater. For dette formål omsettes forbindelsene med a-, (3- eller y-syklodekstrin eller derivater av det sistnevnte (PCT/EP95/02656).

Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med generell formel I også innkapsles med liposomer.

Metoder

Østrogenreseptorbindingsstudier:

Bindingsaffiniteten til de nye selektive østrogenene ble testet i kompetitive forsøk med bruk av H-østradiol som en ligand til østrogenreseptorpreparater fra rotteprostataer og rottelivmor. Fremstillingen av prostatacytosol og østrogenreseptortesten med prostatacytosol ble utført som beskrevet av Testas et al., (1981) (J. Testas et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).

Fremstillingen av rottelivmorcytosol samt reseptortesten med den ER-holdige cytosol ble grunnleggende utført som beskrevet av Stack og Gorski, (1985) (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) med noen modifikasjoner som beskrevet i Fuhrmann et al. (1995) (U. Fuhrmann 1995, Contraception 51: 45-52).

Stoffene som er beskrevet her, har høyere bindingsaffinitet til østrogenreseptoren i rotteprostataer enn til østrogenreseptorer i rottelivmor. I dette tilfellet antas det at ERP i rotteprostataen dominerer over ERa og at ERa i rottelivmor dominerer over ERp. Tabell 1 viser at forholdet mellom bindingen til prostata- og livmorreseptor kvalitativt sett stemmer overens med kvotienten for relativ bindingsaffinitet (RBA) til human ERp og ERa fra rotter (ifølge Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (tabell 1).

Tabell 2 viser resultatene for 4 av 9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol-derivatene (forbindelsene 1,2,4 og 5) ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene 1,2, 4 og 5 ifølge oppfinnelsen oppviser en høyere bindingsaffinitet til østrogenreseptoren i rotteprostataer enn til østrogenreseptoren i rottelivmor.

I tillegg ble forutsigbarheten til prostata-ER- versus livmor-ER-testsystemet bekreftet når det gjelder vevsselektiv virkning ved studier in vivo. Stoffer med en preferanse for prostata-ER dissosieres in vivo fortrinnsvis når det gjelder eggstokks- og livmorsvirkning samt hypofysekjertelvirkning fremfor virkning på eggstokk.

Studier for virkningsdissosiasjon i eggstokk/livmor og hypofysekjertel

Studiene når det gjelder virkningen på livmorvekst og eggløsning (indirekte effekt ved å påvirke utvidelsen av hypofysekjertelhormoner) utføres på voksne hunnrotter (kroppsvekt på 220-250 g). Stoffene administreres subkutant fire ganger på fire på hverandre følgende dager. Den første administrering utføres i metøstrus. Én dag etter den siste administreringen utføres autopsi. Antallet ovocytter i røret (effekt på eggløsningen) samt livmorsvekten bestemmes.

Mens østradiol gir en doseavhengig eggløsningsinhibering og en økning i liv-morvekt med en ED50 på 0,004 mg/kg kroppsvekt, utøver forbindelse 1 ifølge oppfinnelsen opp til en dose på 0,4 mg/kg kroppsvekt ikke noen effekt på eggløsning og livmorsvekt.

Eggstokkstudier:

Forbindelsene ble testet in vivo på hypfysektomiserte unge rotter. Ved en modifikasjon av denne operative metode administreres en GnRH-antagonist til dyrene. Det undersøkes hvorvidt forbindelsen stimulerer follikkelproliferasjon (modning) i eggstokken. Eggstokksvekten er parameteren for målingen.

I hvert tilfelle plasseres 5 dyr (kroppsvekt 40-50 g) vilkårlig i behandlings-gruppene. Dyrene fores så mye som de ønsker med en standardkost (altromin) i Makrolon-bur i luftkondisjonerte rom med et belysningsprogram (10 timer mørke, 14 timer lys) og gis surgjort ledningsvann å drikke. For den subkutane administrering oppløses teststoffet samt kontrollstoffet (østradiol E2) i benzylbenzoat/lakserolje (1+4 volum/volum).

Unge hunnrotter hypofysektomiseres enten på dag 0 og behandles deretter (administrering 1 x daglig) fra dag 1 til dag 4 med østradiol, forbindelse 1 eller 2 ifølge oppfinnelsen, eller behandles subkutant (administrering 1 x daglig) med en bærer (lakserolje/benzylbenzoat). Ved den modifiserte versjon av metoden administreres 0,5 mg/dyr/dag av cetrorelix til dyrene samtidig med forbindelse 2 eller bæreren og kontrollstofføstradiolen over fire dager med behandling. I begge tilfellene avlives dyrene 24 timer etter den siste administreringen og eggstokksvekten bestemmes.

0,5 mg/dyr/dag av forbindelse 1 som administreres subkutant over 4 dager gir en sammenlignbar økning i eggstokksvekt hos hypofysektomiserte dyr slik som østradiol med en dose på 0,1 mg/dyr/dag. Bæreren gir ikke noen effekt.

Forbindelse 1 ifølge oppfinnelsen oppviser således en klar virkningsdissosiasjon i eggstokken sammenlignet med livmorsvirkningen og hypofysekj eitel virkningen, og er utmerket egnet for den foretrukne indikasjon, behandlingen av hunn-infertilitet, på grunn av dens follikkelstimulerende virkning.

Hos de GnRH-antagonistbehandlede dyrene oppviser konsentrasjoner på 0,1 og 0,3 mg/dyr/dag av forbindelse 2 i eggstokkene allerede den samme virkning som dosen på 1 mg/dyr/dag av østradiol som brukes (fig. 1). Selv lavere doseringer (0,01, 0,03 mg/dyr/dag) oppviser en eggstokksvirkning og kan eliminere den antagonistiske effekt av cetrorelix (fig. 2).

Fig. 1: Endring i eggstokksvekt under påvirkningen av en GnRH-antagonist ved behandlingen med østradiol (forbindelse 3) eller forskjellige doseringer av forbindelse 2.

Fig. 2: Positiv effekt av forbindelse 2 ved lav dosering på eggstokksvekten under en kombinasjonsbehandling med GnRH-antagonisten cetrorelix.

Forbindelse 2 ifølge oppfinnelsen oppviser således også en klart positiv virkning på eggstokken ved å stimulere follikkelmodningen, og er derfor også egnet for behandlingen av hunn-sub- eller infertilitet.

Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen

For fremstillingen av forbindelsene med generell formel I ifølge oppfinnelsen, brukes det primært to syntesestrategier som kan anvendes generelt.

På den ene side kan særlig 3,16-beskyttede derivater av østra-l,3,5(10)-trien-3,16%-dioler, men også eventuelt de frie diolene, anvendes til modifikasjoner av individuelle stillinger i steroidskjelettet.

På den annen side omfatter tilsvarende modifiserte østron-analoger som kan erholdes i store antall på kjente måter [for en typisk syntesefremgangsmåte, se J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 for C(9); Steroids 54, 1988, 71 for C(7)], en fleksibel adgang til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved omflytting av oksygenfunksjonalitet (Z. Chem. 1970, 221) fra C( 17) til C(16).

For tilfellet med 3-metyleteren, utføres dannelsen av C(16)-C(17)-olefinet (Z.

Chem. 1970, 10, 221 etterfølgende; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973 etterfølgende), hvor hypobromid er lagret på en regio-/stereo-kontrollert måte, etter at ketonet er omdannet til et sulfonylhydrazon, i det enkleste tilfelle ved omsetning med fenylsulfonylhydrazid i en nedbrytningsreaksjon. Reduktiv dehalogenering og fjerning av beskyttelsesgruppen på C(3) gir 16P-alkoholen som kan omdannes i henhold til kjente metoder til 16a-epimeren.

En annen variant for innføringen av hydroksylgruppen på C-atom 16 er ved hydroboreringen av 16(17)-dobbeltbindingen med sterisk-krevende boraner. Det er kjent om denne reaksjonen at den resulterer i 16-oksiderte produkter { Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Følgelig gir omsetningen av østra-l,3,5(10),16-tetraener med for eksempel 9-borabisyklo[3,3,l]nonan etter oksidasjon med alkalisk hydrogenperoksid 16a-hydroksy-østratriener. I et mindre omfang dannes de epimeriske 16P-hydroksysteroider i denne reaksjonen. Etter spaltingen av 3-metoksygruppen fås østra-1.3,5(10)-3,16a-dioler. Ved inversjon av konfigurasjonen ved C-atom 16, f. eks. ved hjelp av Mitsunobu-reaksjon ( Synthesis 1980, 7), fås 16P-hydroksyøstratrienene.

For ytterligere produksjonsmuligheter for det C(16)-C(17)-olefiniske mellomtrinn, se også DE 199 06 159 Al.

Innføringen av fluorsubstituenter utføres via nukleofile substitusjonsreaksjoner av hydroksylgrupper med fluoraminreagenser ( Org. React., 1974,27, 158-173). Dersom hydroksylgruppene omdannes til de tilsvarende tosylater på forhånd, så fås de fluorerte forbindelsene ved omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid ( J. Chem. Res. ( M) 1979, sidene 4728-4755). Fluorforbindelser er også tilgjengelige ved omsetning av tilsvarende alkoholer med dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) (US 3 976 691). Geminale difluorforbindelser fremstilles for eksempel ved omsetning av karbonylforbindelser med svoveltetrafluorid (US 3 413 321) eller dietylaminosvoveltrifluorid (DAST)

(US 979 691).

For syntese av de 9a-substituerte 17P-fluorøstra-l,3,5(10)-trien-3,16-dioler ifølge oppfinnelsen, omdannes 17-okso-østra-l,3,5(10)-triener til 17,17-difluorøstra-l,3,5(10)-trienene (US 3 976 691). De derved tilgjengelige 17,17-difluorøstra-l,3,5(10)-triener omdannes ved behandling med aluminiumoksid til 17-fluorøstra-l,3,5(10),16-tetraen (US 3 413 321). En annen mulighet for fremstillingen av fluorolefiner finnes i omsetningen av de tilsvarende ketoner med dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) i nærvær av polare katalysatorer, slik som rykende svovelsyre (US 4 212 815). Omsetningen av 17-fluor-østra-l,3,5(10),16-tetraener med boraner og etterfølgende oksidasjon med alkalisk hydrogenperoksid gir 17p-fluorøstra-l,3,5(10)-trien-16a-olene( Org. React.\ 963, 13, 1-54).

Tilgang til de 9a-alkenyl- eller 9a-alkynylsubstituerte østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-dioler ifølge oppfinnelsen utføres først fra 3,16-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trienene som er beskyttet i 3- og 16-stilling. Ved omsetning med trimetylsilylcyanid i nærvær av litiumperklorat, utføres den regio- og stereoselektive innføring av en ny a-cyangruppe ( Synlett, 1992, 821-2). Etter at beskyttelsesgruppene er avspaltet omdannes 9a-cyanforbindelsen ved reduksjon først til en 9a-formylforbindelse, og så ved hjelp av en Wittig-reaksjon ( Org. React. Vo\. 14, 270) til den 9a-alkenyl- eller 9a-alkynyl-substituerte forbindelse.

Østratriensulfamatene ifølge oppfinnelsen er tilgjengelig på en måte som er kjent på fagområdet, fra de tilsvarende hydroksysteroider ved forestring med sulfamoylklorider i nærvær av en base [Z Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)].

Etterfølgende acylering av sulfamatgruppen resulterer i (N-acyl)-sulfamatene ifølge oppfinnelsen. For (N-acyl)-sulfamatene, var farmakokinetiske fordeler allerede påvist Qf. DE 195 40 233 Al).

Den regioselektive forestring av polyhydroksylerte steroider med N-substituerte og N-usubstituerte sulfamoylklorider utføres etter partiell beskyttelse av de hydroksylgruppene som skal forbli uforestret. Silyletere har vist seg å være beskyttelsesgrupper med selektiv reaktivitet som er egnet for dette formål, ettersom disse silyleterne er stabile under betingelsene for sulfamatdannelse, og sulfamatgruppen forblir intakt når silyl-eteren(e) på nytt spaltes for generering av den eller de (gjenværende) hydroksylgruppe(r) som fortsatt finnes i molekylet { Steroids 61, 710-717 (1996)).

Fremstillingen av sulfamatene ifølge oppfinnelsen med en ytterligere hydroksyl-gruppe i molekylet er også mulig ved at utgangsmaterialet er passende hydroksysteroid-ketoner. Avhengig av målet underkastes først én eller flere hydroksylgrupper som er til stede, sulfamoylering. Så kan sulfamatgruppene eventuelt omdannes med et ønsket acylklorid i nærvær av base til de aktuelle (N-acyl)sulfamatene. De nå tilstedeværende oksosulfamater eller okso-(N-acyl)sulfamater omdannes ved reduksjon til de tilsvarende hydroksysulfamater eller hydroksy-(N-acyl)sulfamater ( Steroids 61, 1\ 0- 1\ 1 (1996)). Natriumborhydrid og boran-dimetylsulfid-komplekset anses som egnede reduksjons-midler.

Eksemplene nedenunder brukes til en mer detaljert forklaring av oppfinnelsen.

Analogt med nedbrytningen av 9a-vinylgruppen kan andre forbindelser med generell formel I oppnås med bruk av reagenser som er homologe med reagensene som er beskrevet i eksemplene.

Foretring og/eller forestring av frie hydroksygrupper utføres i henhold til metodene som er vanlige for fagfolk på området.

Eksempel 1

9a-vinyløstra-l,3»5(10)-trien-3,16a-diol

Trinn 1

9a- cvan- 3- metoksy- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- l 6a- yl- acetat

En oppløsning av 2,21 g (9,73 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon i

80 ml metylenklorid tilsettes dråpevis mens den omrøres til en suspensjon som består av 2,13 g (6,49 mmol) 3-metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat. 2,07 ml (16,54 mmol) trimetylsilylcyanid og 0,14 g litiumperklorat i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen er grønn av farge. Etter 1 times reaksjonstid ved romtemperatur blandes blandingen med natriumbikarbonatoppløsning. Den fraskilte organiske fase vaskes med vann og konsentreres ved inndamping under et vakuum. Produktblandingen kromatograferes på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 6/1). 0,44 g (21 %) 9a-cyan-3 metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat fås.

Trinn 2

9a- cyan- 3- hvdroksv- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 16a- yl- acetat

7,51 (50,1 mmol) natriumjodid og 8,87 ml (70,14 mmol) av trimetylklorsilan tilsettes til en oppløsning som består av 0,59 g (1,67 mmol) 9a-cyan-3-metoksy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat i 30 ml acetonitril mens den omrøres under en argonatmos-fære. Etter ca. 3 timer ved 60-70 °C er reaksjonen fullstendig. Reaksjonsoppløsningen tilsettes til natriumhydrogensulfitoppløsning og det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes flere ganger med vann, tørkes over MgS04 og konsentreres ved fordampning under et vakuum til tørr tilstand.

Råproduktet kromatograferes på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 4/1). 0,43 g (76 %) produkt fås.

Trinn 3

3, 16ct- dihydroksvøstra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbonitril

Ved romtemperatur omrøres 0,43 g (1,27 mmol) 9ct-cyan-3-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-16a-yl-acetat i 2 timer med 1,0 g (7,24 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml metanol (1 % vann). Så avdestilleres metanolen under vakuum og den organiske resten oppløses i metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann og konsentreres ved fordampning. Det fås 3,5 g (93 %) 9a-cyan-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol.

Trinn 4

3, 16a- dihvdroksvøstra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd

En suspensjon som består av 100 mg (0,34 mmol) 3,16a-dihydroksyøstra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril i 40 ml toluen avkjøles til ca. -20 °C mens den omrøres. Etter at 0,9 ml (1,35 mmol) diisobutylaluminiumhydrid er tilsatt blandes reaksjonsblandingen etter ca. 10 minutter med natriumbikarbonatoppløsning, det filtreres over kiselgur og filtreringshjelpestoffet ekstraheres på nytt med etylacetat. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann. Ved konsentrering ved hjelp av inndamping av oppløsningen under et vakuum fås 84,6 mg av et blekgult skum. Produktet som er inneholdt i blandingen, tilsvarer et utbytte på ca. 52 % av det teoretiske og brukes uten ytterligere kromatografisk opparbeidelse i det neste trinn.

Trinn 5

9a- viny løstra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3. 16- diol

Under inertgassatmosfære bringes 3,1 g (7,9 mmol) trifenylmetylfosfoniumjodid og 0,24 g (8 mmol) natriumhydrid (80 % i parafinolje) i 20 ml DMSO i et ultralydbad til omsetning ved ca. 55 °C. Etter 10 minutter tilsettes 80 mg (0,16 mmol, ca. 60 %) 3,16a-dihydroksyøstra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd til oppløsningen og blandingen får reagere i 60 ytterligere minutter ved ca. 55 °C i et ultralydbad. Etter at vann er tilsatt ekstraheres det med etylacetat. De oppsamlede organiske fasene vaskes med vann og den organiske fasen konsentreres ved inndamping under et vakuum.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (syklo-heksan/etylacetat, 2/1) og etterfølgende rekrystallisering fra kloroform. Utbytte: 24 mg (50 %), smeltepunkt 88-95 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH), 6,98 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,25 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2), 5,00 (dd, 10,5/1,9 Hz, -CH=CH2), 4,47 (d, 4,69 Hz, 16a-OH), 4,45 (dd, 17,2/1,9 Hz, -CH=CH2), 4,24 (m, 16p-H), 2,68 (m, H-6), 0,69 (s, H-l8).

Eksempel 2

9a-vinyl-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol

Trinn 1

3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- v0oksv1- 18a- homo- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9-karbonitril

1,03 g (2,26 mmol) 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien, 48,2 mg (0,45 mmol) litiumperklorat og 0,71 ml (5,66 mmol) trimetylsilylcyanid innføres i 10 ml metylenklorid (molekylsikt) og det avkjøles under inertgass til ca. -70 °C mens det omrøres. Så tilsettes 0,77 g (3,39 mmol) diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon, oppløst i 65 ml metylenklorid, dråpevis i løpet av 1 time. Etter ca. 1 time (oppvarming til romtemperatur) blandes reaksjonsoppløsningen med natrium-bikarbonatoppløsning og reaksjonsproduktene ekstraheres med metylenklorid. Råproduktet som fås ved konsentrering ved inndamping av de organiske fasene, renses ved hjelp av kromatografi. Etter kromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 4/1), fås 0,74 g (68 % av det teoretiske) produkt.

Trinn 2

3, 16a- dihydroksv- 18a- homo- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd

1,3 g (2,7 mmol) 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril oppløses i 40 ml toluen og det blandes ved romtemperatur

under inertgass med 7,2 ml (10,8 mmol) diisobutylaluminiumhydridoppløsning (1,5 M i toluen). Etter en reaksjonstid på 30 minutter tilsettes en blanding av 30 ml metanol og 5 ml fortynnet saltsyre (1/1) til reaksjonsoppløsningen. Reaksjonsoppløsningen konsentreres ved inndamping under vakuum og resten tas opp i etylacetat. Den organiske fasen som fås, ekstraheres med vann og det vaskes med natriumbikarbonatoppløsning. Etter at oppløsningen er tørket og etter konsentrering ved inndamping under vakuum fås 0,73 g (86 % av det teoretiske) gule krystaller.

Trinn 3

9a- vinvl- 18a- homo- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

Under inertgassatomosfære bringes 13,7 g (34,8 mmol) trifenylmetylfosfoniumjodid og 1,0 g (34,8 mmol) natriumhydrid (ca. 80 % på parafinolje) i 80 ml DMSO til omsetning i et ultralydbad ved ca. 50 °C. Etter 30 minutter tilsettes 0,73 g (2,3 mmol) 3,16a-dihydroksy-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd, oppløst i 10 ml DMSO, til reaksjonsoppløsningen og blandingen får reagere i et ultralydbad i ytterligere 60 minutter. Etter at vann er tilsatt ekstraheres det med etylacetat, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og konsentreres ved inndamping.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 2/1) og krystallisering fra kloroform.

Utbytte: 0,59 g (81 % av det teoretiske) etter kromatografi

Smeltepunkt: 214-220 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH), 6,96 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,29 (dd, J=l 7,2/10,5 Hz,

-CH=CH2), 5,00 (dd, J=10,5/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,48 (d, J=4,7 Hz, 16a-OH), 4,43 (dd, J=17,2/l,9 Hz, -CH=CHA 4,18 (m, 16P-H), 2,68 (m, H-6), 0,72 (t, J=6,8 Hz, H-18a)

Eksempel 3

9a-(2,,2,-difluorvinyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol

Trinn 1

3. 16a- bisr( perhvdropyran- 2- vDoksv1- østra- 1. 3. 5( lOVtrien- 9- karbonitril

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien analogt med eksempel 1, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril.

Utbytte: 58 % av det teoretiske

Trinn 2

3, 16a- dihydro- østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 1, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd.

Utbytte: 83 % av det teoretiske.

Trinn 3

9a-( 2. 2- difluorvinvlV østra- 1. 3. 5( 10 Vtrien- 3. 16a- diol

1,5 ml dimetoksyetan (molekylsikt), 0,3 ml pentan og 0,13 ml (0,77 mmol) dietyl(difluormetyl)fosfonat innføres i en reaksjonskolbe som ble gjort inert, og det ble avkjølt til ca. -75 °C. Etter at 0,72 ml terr-butyllitium (1,5 M i pentan) er tilsatt og etter 30 minutters reaksjonstid tilsettes 0,14 g (0,31 mmol) 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd, oppløst i en blanding av 1,5 ml dimetoksyetan/0,3 ml pentan, til reaksjonsoppløsningen. Reaksjonsoppløsningen kokes under tilbakeløpskjøling inntil reaksjonen er fullført. Etter å være blitt tilsatt i avkjølt ammoniumkloridoppløsning ekstraheres det med etylacetat. Den organiske fasen konsentreres ved inndamping under vakuum, resten tas opp i 5 ml metanol og blandes med 0,5 ml fortynnet saltsyre (1/1). Etylacetat tilsettes til reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen vaskes med natrium-bikarbonatoppløsning og konsentreres ved inndamping under vakuum. Råproduktet som fås, renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 2/1).

Utbytte: 22 mg (21 % av det teoretiske)

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,08 (s, 3-OH), 7,10 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,51 (dd, J=8,6/2,3 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,3 Hz, H-4), 4,76 (dd, J=25,4/10,9 Hz, -CH=CF2), 4,51 (d, J=4,69 Hz, 16a-OH), 4,25 (m, 16(3-H), 2,68 (m, H-6), 0,68 (s, H-l8).

Eksempel 4

9a-(2,,2,-difluorvinyl)-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol

Trinn 1

3, 16a- bis[( perhydropvran- 2- yl) oksv1- 18a- homo- østra- 1. 3, 5( 10)- trien- 9-karbonitril

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homo-østra-l,3,5(10)-trien analogt med eksempel 1, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-18a-homoøstra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril.

Utbytte: 58 % av det teoretiske.

Trinn 2

3, 16a- dihvdroksv- 18a- homo- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehyd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-l 8a-homo-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 1, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-18a-homo-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd.

Utbytte: 87 % av det teoretiske.

Trinn 3

9a-( 2, 2- difTuorvinyn- 18a- homo- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

Omsetning av 3,16a-dihydroksy-18a-homo-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd; reaksjonsbetingelser og utførelse av omsetningen samt molare forhold som i det tredje trinn til 9a-(2,2-difluorvinyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16-diol.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/- etylacetat, 2/1) og krystall i sering fra etylacetat.

Utbytte: 12 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 225-232 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,06 (s, 3-OH), 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,50 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 4,78 (dd, J=21,5/14,8 Hz, -CH=CF2), 4,47 (d, J=4,50 Hz, 16a-OH), 4,18 (m, 16(3-H), 2.68 (m, H-6), 0,72 (t, J=6,8 Hz, H-l8a).

Eksempel 5

17P-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol

Trinn 1

3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- vnoksv1- 17B- fluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbonitril

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien analogt med eksempel 2, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril

Utbytte: 45 % av det teoretiske.

Trinn 2

3. 16a- dihvdroksv- 17 B- fluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17p-fluor-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd.

Utbytte: 83 % av det teoretiske.

Trinn 3

17B- fluor- 9a- vinvl- østra- 1. 3. 5( 10Vtrien- 3. 16ct- diol

Omsetning av 3,16a-dihydroksy-17p-fluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd analogt med eksempel 2, trinn 3, gir 17p-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/- etylacetat, 2/1) og krystallisering fra kloroform.

Utbytte: 51 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 94-98 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,02 (s, 3-OH), 6,97 (d, J=8,2 Hz, H-l), 6,51 (dd, J=8,2/2,7 Hz, H-2), 6,42 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,22 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2), 5,09 (d, J=5,5 Hz, 16a-OH), 5,01 (dd, J=10,5/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,45 (dd, J=17,2/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,35 (dd, J=55,l/4,7 Hz, H-17a), 4,11 (m, 16(3-H), 2,68 (m, H-6), 0,79 (d, J=l,9Hz, H-l8).

Eksempel 6

17,17-difluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol

Trinn 1

3. 16a- bisr( perhydropvran- 2- vDoksy]- 17. 17- difluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9-karbonitril

Omsetning av 3,16o>bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17,17-difluor-østra-l,3,5(10)-trien analogt eksempel 2, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17,17-difluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril.

Utbytte: 46 % av det teoretiske

Trinn 2

3. 16a- dihvdroksv- 17. 17- difluor- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-17,17-difluor-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-17,17-difluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd.

Utbytte: 88 % av det teoretiske.

Trinn 3

17. 17- difluor- 9a- vinvl- østra- 1. 3. 5( 10Vtrien- 3. 16a- diol

Omsetning av 3,16a-dihydroksy-17,17-difluor-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd analogt med eksempel 2, trinn 3, gir 17,17-difluor-9oc-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol.

Råproduktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/- etylacetat, 2/1) og krystallisering fra kloroform.

Utbytte: 75 % av det teoretiske.

'H-NMR (400 MHz, CDC13, TMS): 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,63 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,54 (d, J=2,7 Hz, H-4), 6,23 (dd, J=17,2/10,5 Hz -CH=CH2), 5,08 (dd, J=10,5/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,48 (dd, J=17,2/l,9 Hz, -CH=CH2), 4,44 (m, 16P-H), 2,79 (m, H-6), 0,95 (d, J=l,9 Hz, H-l8).

Eksempel 7

9a-(heks-l'-enyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol

Trinn 1

3. 16a- bisr( perhvdropvran- 2- vnoksvl- østra- 1. 3. 5( 10Vtrien- 9- karbonitril

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien analogt med eksempel 2, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril.

Utbytte: 61 % av det teoretiske.

Trinn 2

3. 16a- dihvdroksy- østra- l, 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5( 10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd.

Utbytte: 87 % av det teoretiske.

Trinn 3

9a -( heks- 1 - envlVøstra- 1. 3. 50 OVtrien- 3. 16a- diol

8,68 g (20 mmol) pentyltrifenyl-fosfoniumbromid + natriumamid (1 g inneholder 2,3 mmol pentyltrifenyl-fosfoniumbromid), 0,2 g (0,67 mmol) 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd og 30 ml DMSO innføres i en reaksjonskolbe som var gjort inert. Reaksjonsblandingen behandles i ca. 2 timer i et ultralydbad ved 60 °C. Etter at omsetningen er fullstendig tilsettes vann til reaksjonsoppløsningen. Råproduktet isoleres ved ekstraksjon med etylacetat, vasking av den organiske fasen med vann og konsentrering ved inndamping inntil det nås en tørr tilstand.

Råproduktet som fås, renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 1/1) og krystallisering fra etylacetat.

Utbytte: 0,18 g (75 % av det teoretiske) ifølge kromatografi.

Smeltepunkt: 166-168 °C.

'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,97 (s, 3-OH), 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 5,73 (d, J=12,5 Hz, -CH=CH-CH2-), 5,20 (dt, J=12,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH2), 4,48 (d, J-4,7 Hz, 16a-OH), 4,24 (m, 16p<->H), 2,66 (m, H-6), 0,68 (t, J=7,0 Hz, CH3-CH2-), 0,66 (s, H-l8).

Eksempel 8

9a-(but-l'-enyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16-diol

Trinn 1

3, 16a- bis[( perhydropyran- 2- yl) oksvl- østra- 1. 3, 5( 10)- trien- 9- karbonitril

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien analogt med eksempel 2, trinn 1, gir 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbonitril.

Utbytte: 52 % av det teoretiske.

Trinn 2

3, 16a- dihydro- østra- 1. 3. 5( 10)- trien- 9- karbaldehvd

Omsetning av 3,16a-bis[(perhydropyran-2-yl)oksy]-østra-1,3,5(10)-trien-9-karbonitril analogt med eksempel 2, trinn 2, gir 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd.

Utbytte: 87 % av det teoretiske.

Trinn 3

9a-( but- 1 - env P- østra- 1. 3. 5( 1 OVtrien- 3. 16a- diol

8,68 g (20 mmol) propyltrifenyl-fosfoniumbromid + natriumamid (lg inneholder 2,3 mmol propyltrifenyl-fosfoniumbromid), 0,2 g (0,67 mmol) 3,16a-dihydroksy-østra-l,3,5(10)-trien-9-karbaldehyd og 30 ml DMSO innføres i en reaksjonskolbe som var gjort inert. Reaksjonsblandingen behandles i ca. 2 timer i et ultralydbad ved 60 °C. Etter at omsetningen er fullført tilsettes vann til reaksjonsoppløsningen. Råproduktet isoleres ved ekstraksjon med etylacetat, vasking av den organiske fasen med vann og konsentrering ved inndamping inntil det nås en tørr tilstand.

Råproduktet som fås, renses ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat, 1/1).

Utbytte: 0,16 g (73 % av det teoretiske) etter kromatografi.

Smeltepunkt: 140-148 °C.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,98 (s, 3-OH), 7,09 (d, J=8,6 Hz, H-l), 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2), 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4), 5,70 (d, J=12,5 Hz, -CH=CH-CH2-), 5,19 (dt, J=l2,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH2-), 4,47 (d, J=4,7 Hz, 16a-OH), 4,24 (m, 16(3-H), 2,66 (m, H-6), 0,66 (s, H-l8), 0,57 (t, J=7,2 Hz, CHrCH2-).

Claims (23)

1. 9a-substituerte østra-l,3,5(10)-trienderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel 1 hvor radikalene R3, R7, R7, R9, R13, R<16> samt R<1>7 og R1<7,> uavhengig av hverandre, har den følgende betydning: R betyr et hydrogenatom eller en gruppe R , hvor R betyr et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonradikal med opp til 6 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, et aryl-, heteroaryl-eller aralkylradikal, et substituert aryl- eller heteroarylradikal med metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen-(fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(C|.8-alkyl)- eller di(Ci_8-alkyl)amino-, hvor de to alkylgruppene er identiske eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, hvor de to aralkylgruppene er identiske eller forskjellige, karboksyl-, karboksyalkoksy-, Ci-C2o-acyl- eller C|-C2o-acyloksygrupper som substituenter, et acylradikal COR<19>, hvor R<19> er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer som er mettet eller umettet i opp til tre steder, og som er delvis eller fullstendig halogenert, eller R<18> betyr en gruppe R<20>SO2, hvor R<20> er en R<2l>R<22>N-gruppe, hvor R<2>1 og R2<2>, uavhengig av hverandre, betyr et hydrogenatom, et Ci-C5-alkylradikal, en gruppe C(0)R , hvor R er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med opp til 10 karbonatomer som er mettet eller umettet i opp til tre steder, og som er delvis eller fullstendig halogenert, en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl- eller sykloheptylgruppe, et C4-Ci5-sykloalkylalkylradikal med 3-7 karbonatomer i sykloalkyldelen, og med en alkyldel på opp til 8 karbonatomer eller et aryl-, heteroaryl- eller aralkylradikal, eller et substituert aryl-eller heteroarylradikal, med metyl-, etyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen- (fluor-, klor-, brom-, jod-), hydroksy-, amino-, mono(Ci_8-alkyl)- eller di(Ci_8-alkyl)amino-, hvor de to alkylgruppene er identiske eller forskjellige, di(aralkyl)amino-, hvor de to aralkylgruppene er identiske eller forskjellige, karboksyl-, karboksylalkoksy-, C|-C2o-acyl- eller CrC2o-acyloksygrupper som substituenter, eller sammen med N-atomet, et polymetyleniminoradikal med 4-6 C-atomer eller et morfolinoradikal, R 7 og R 7' er, i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller et halogenatom, R<9> er et rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkynylradikal med 2-6 karbonatomer, som kan være delvis eller fullstendig fluorert, eller et etynyl-eller prop-l-ynylradikal, R 13 er en metylgruppe eller en etylgruppe,R16 er en hydroksygruppe eller en gruppe R<l8>0-, R<20>SO2- eller OC(0)R<23> med R<18>, R<20> og R<23> i hvert tilfelle i betydningen som er angitt under R<3>, og R 17 og R 17' er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller et halogenatom.

2. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er et hydrogenatom.

3. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 7 er et hydrogenatom eller et fiuoratom i a-stilling, R 0 er en vinyl-, etynyl- eller prop-l-ynylgruppe, R16 er en hydroksygruppe og R<17> er et hydrogenatom eller et fiuoratom i a-stilling.

4. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R16 står for en gruppe R<18->0- eller R<19>S02-0-, med R18 og R i hvert tilfelle i betydningen som er angitt under R .

5. Østratriener med generell formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de er: 9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-ally 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-9a-ally 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 3-metoksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-16a-ol, 9a-ally 1-3 -metoksy-østra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 18a-homo-3-inetoksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-16a-ol, 18a-homo-9a-allyl-3-metoksy-østra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 9a-(2',2'-difluorvinyl)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-(2',2'-difluorviny l)-3-metoksy-østra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, 16a-hydroksy-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-sulfamat, 9a-allyl-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-sulfamat, 18a-homo-16a-hydroksy-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamat, 18a-homo-9a-ally 1-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3y 1-sulfamat, 9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyl-disulfamat, 9a-allyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diyl-disulfamat, 18a-homo-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diyl-disulfamat, 18a-homo-9a-ally 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diy 1-disulfamat, 16a-hydroksy-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3y l-(N-acety l)-sulfamat, 9a-allyl-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acetyl)-sulfamat, 18a-homo-16a-hydroksy-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3y l-(N-acety l)-sulfamat, 18a-homo-9a-allyl-16a-hydroksy-østra-1,3,5(10)-trien-3yl-(N-acety l)-sulfamat, 9a-(prop-(Z)-enyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-(n-propyl)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9ct-etynyl-østra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat, 18a-homo-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-diacetat, 16a-valeroyloksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3-ol, 16a-acetoksy-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3-ol, 18a-homo-16a-acetoksy-9a-vinyl-østra-1,3,5( 10)-trien-3-ol, 7a-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fluor-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

17 p-fluor-9a-vinyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 17P-fluor-9a-allyl-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-7a-fluor-9a-vinyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-7a-fluor-9a-allyl-østra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 18a-homo-17p-fluor-9a-viny 1-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol og 18a-homol7p-fluor-9a-allyl-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol.

6. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder minst én forbindelse ifølge kravene 1 -5, samt en farmasøytisk kompatibel bærer.

7. Anvendelse av forbindelsene med generell formel I ifølge kravene 1-5 ovenfor til fremstilling av farmasøytiske midler.

8. Anvendelse ifølge krav 7, til behandling av østrogenmangelinduserte sykdommer og tilstander hos kvinner og hos menn.

9. Anvendelse ifølge krav 7, til behandling av peri- og postmenopausale symptomer.

10. Anvendelse ifølge krav 7, til in v/Yrø-behandlingen av hunn-infertilitet.

11. Anvendelse ifølge krav 7, til in v/vo-behandlingen av hunn-infertilitet.

12. Anvendelse ifølge krav 7, til terapi av hormonmangelinduserte symptomer ved eggstokkdysfunksjon som er forårsaket av kirurgi, medisinering, etc.

13. Anvendelse ifølge krav 7, til hormonerstatningsterapi (HRT).

14. Anvendelse ifølge krav 13, i kombinasjon med selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), for eksempel raloxifen.

15. Anvendelse ifølge krav 7, til profylakse og terapi av hormonmangelrelatert benmassetap.

16. Anvendelse ifølge krav 7, til profylakse og terapi av osteoporose.

17. Anvendelse ifølge krav 7, til profylakse og terapi av kardiovaskulære sykdommer.

18. Anvendelse ifølge krav 7, til forhindring og behandling av prostatahyperplasi.

19. Anvendelse ifølge krav 18, i kombinasjon med anti-østrogener og østrogenreseptormodulatorer (SERM), for profylakse og terapi av prostatahyperplasi.

20. Anvendelse ifølge krav 7, til behandling av sykdommer i immunsystemet.

21. Anvendelse ifølge krav 20, til behandling av autoimmunsykdommer.

22. Anvendelse ifølge krav 21, til behandling av revmatoid artritt.

23. Anvendelse ifølge krav 21, til behandling av multippel sklerose.