NO336456B1

NO336456B1 - Vaginal ring medikamentavleveringssystem, fremgangsmåte for fremstilling av slike, samt anvendelse av slike for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO336456B1
Application number: NO20055171A
Authority: NO
Inventors: Rudolf Johannes Joseph Groenewegen; Wouter De Graaff; Henk Jan Out
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2003-05-23
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2015-08-31
Also published as: AU2004241747A1; NO20055171D0; CN1794974A; HRP20050945B1; CA2524665A1; BRPI0410455B1; AU2004241747B2; JP4685780B2; BRPI0410455A; NO20055171L; KR20060015617A; JP2007502316A; HRP20050945A2; AR044547A1; DK1631255T3; CO5630021A2; IS2864B; US8900615B2; TW200505519A; PT1631255E

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører feltet antikonsepsjon og hormonsubstitusjonsterapi for kvinner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører et vaginal ring

medikamentavleveringssystem, (anordning) for samtidig frigjøring av to eller flere virkestoffer, nærmere bestemt et ringformet vaginalt

medikamentavleveringssystem, hvor systemet frigjør virkestoffene i et tilnærmet konstant forhold over et lengre tidsrom. Siden oppfinnelsen vedrører en medikamentavleveringsartikkel for intravaginal bruk, er dens anvendelse fokusert på medisinske indikasjoner som er typisk kvinnelige, så som prevensjon og hormonsubstitusjon. Artikkelen i henhold til oppfinnelsen har særlig form av en ring, og vil heretter bli omtalt som en vaginalring.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Vaginalringer er kjent. Teknikkens stand i denne sammenheng omfatter følgende patentdokumenter.

US-patent 3.995.633 og 3.995.634 beskriver separate, fortrinnsvis kule-formede eller sylindriske, reservoarer som inneholder forskjellige virkestoffer som er satt sammen i spesielt konstruerte holdere.

US-patent 4.237.885 beskriver et rør eller en spiral av polymert materiale, som er avdelt i porsjoner ved hjelp av en flerhet av "spacers" anbrakt i røret, hvoretter hver av de separate rørdelene er fylt med ulike virkestoffer i en silikon-væske, og de to endene av røret senere er forbundet med hverandre. I dette frigjøringssystemet skjer imidlertid transport (diffusjon) av virkestoff fra ett reservoar til det andre gjennom rørveggen, spesielt etter lengre oppbevaring, slik at det på forhånd fastsatte frigjøringsforhold mellom de aktuelle virkestoffene vil endre seg med tiden.

Europeisk patentpublikasjon 0.050.867 omtaler en tolags vaginalring som omfatter en farmakologisk akseptabel holderring dekket med to lag fortrinnsvis av silikon-elastomer, hvor det indre lag er en silikon-elastomer ladet med et virkestoff.

US-patent 4.292.965 beskriver et ringformet vaginalt avleveringssystem av tre lag fremstilt av silikon-elastomerer.

US-patent 4.596.576 beskriver en vaginalring med to kompartmenter, hvor hvert kompartment inneholder ulike virkestoffer. For å oppnå en passende ring med konstant frigjøringsforhold mellom de forskjellige virkestoffene, erende-delene av rommene forbundet med glassplugger.

Patentpublikasjon WO 97/02015 beskriver en toroms anordning, hvor et første kompartment består av en kjerne, et medikamentholdig midtre lag og et ikke-medikamentholdig ytre lag, og et andre kompartment består av en medikamentholdig kjerne og et ikke-medikamentholdig ytre lag.

EP 876 815 omtaleren vaginalring (Nuvaring®) som er konstruert for samtidig frigjøring av en progestogen-steroidforbindelse og en østrogen-steroidforbindelse i et fastlagt fysiologisk forhold over et lengre tidsrom.

Medikamentavleveringssystemet omfatter et kompartment som omfatter en termoplastisk polymerkjerne inneholdende blandingen av den progestogene og østrogene forbindelse og en termoplastisk polymer-hud, hvor den progestogene forbindelsen initialt er løst i det polymere kjernematerialet i en relativt lav grad av overmetning.

Ut fra ovennevnte publikasjoner er det klart at f.eks. materialet, lagene og kompartmentene alle er sider ved en ringanordning som spiller en rolle for den design som er blitt utviklet.

Alle valg er vanligvis gjort med tanke på å oppnå et konstant frigjørings-mønster, som er komplisert når to eller flere virkestoffer er involvert. Sistnevnte er av særlig betydning innen området prevensjon, siden det for dette formål ofte benyttes en kombinasjon av et progestagen og et østrogen. Også ved hormonsubstitusjon er det imidlertid ønskelig å ha ringer som avleverer kombinasjoner av medikamenter.

Av ovennevnte publikasjoner setter EP 876 815 klart en standard, idet den involverer en design med ett kompartment, omgår behovet for Silastic polymer ved å benytte EVA-kombinasjoner, og frigjør to eller flere virkestoffer i et tilnærmet konstant innbyrdes forhold over et lengre tidsrom.

Som ethvert teknologiprodukt kan også sistnevnte alltid forbedres. Medikamentavleveringsanordningen vist i EP 876815 er fysisk stabil bare ved lagring ved lavere temperatur enn romtemperatur. Den fordrer oppbevaring og transport ved en temperatur lavere enn romtemperatur, hvilket er kostbart og fordrer betydelig påpasselighet. Om den ikke oppbevares ved lavere temperatur enn romtemperatur, utkrystalliserer dessuten steroid tilslutt på huden av anordningen, hvilket kan føre til ukontrollerbar og høy støtvis frigjøring.

Avleveringssystemet i henhold til foreliggende oppfinnelse løser dette problem, siden det er fysisk stabilt under romtemperaturbetingelser og ikke trenger spesielle oppbevarings- og transportbetingelser.

I medikamentavleveringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å justere frigjøringshastigheten av mer enn det ene farmasøytiske virkestoff uavhengig av et annet, samtidig som den fysikalske stabilitet av systemet opprettholdes.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en trelags vaginalring, som er fysisk stabil ved romtemperatur, hvorfra minst to farmasøytiske virkestoffer kan frigis uavhengig av hverandre.

Ringen omfatter minst ett kompartment som omfatter (i) en medikamentholdig termoplastisk polymerkjerne, (ii) et medikamentholdig termoplastisk intermediært polymerlag og (iii) en ikke-medikamentholdig termoplastisk polymer-hud som dekker det intermediære lag. Det intermediære lag tilsettes medikament (lades) med (a) krystaller av et første virkestoff og med (b) et andre virkestoff i oppløst form. Kjernen lades likeledes med det andre virkestoff, eventuelt i samme konsentrasjon som det intermediære lag.

FIGURER

Figur 1:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel (ENG) i totalt 4,0 mm satser.

Figur 2:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel for alle 3,5 mm satser.

Figur 3:

In vitro frigjøringshastigheter for etinyl-østradiol (EE) for alle 4,0 mm satser.

Figur 4:

In vitro frigjøringshastigheter for etinyl-østradiol for alle 3,5 mm satser.

Figur 5:

Skjematisk beskrivelse av en vaginalring ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 6:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en A1-ring.

Figur 7:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en A2-ring.

Figur 8:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en A3-ring.

Figur 9:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en A4-ring.

Figur 10:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en B1-ring.

Figur 11:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en B2-ring.

Figur 12:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en B3-ring.

Figur 13:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol fra en B4-ring.

Figur 14:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel for fibervariantene E, F, G, H og I.

Figur 15:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel for fibervariantene J, K, L, W og X.

Figur 16:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel for fibervariantene M, N, 0, P og Q.

Figur 17:

In vitro frigjøringshastigheter av etonogestrel for fibervariantene R, S, T, U og V.

Figur 18.

In vitro frigjøringshastigheter av etinyl-østradiol for fibervariantene E, F, G, H og I.

Figur 19:

In vitro frigjøringshastigheter av etinyl-østradiol for fibervariantene J, K, L, W og X.

Figur 20:

In vitro frigjøringshastigheter av etinyl-østradiol for fibervariantene M, N, 0, P og

Q.

Figur 21:

In vitro frigjøringshastigheter av etinyl-østradiol for fibervariantene R, S, T, U og V.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Ficks diffusjonslov styrer frigjøringen av forbindelser, så som kontraseptive steroider, fra en ring. Etter denne lov er den mengde masse som overføres over grensesjiktet en omvendt funksjon av strekningen gjennom grensesjiktet. Ved en tolags design vil steroidet nærmest det ytre lag (huden) diffundere først og dette resulterer i utarming av den ytre kjerne, og diffusjonsavstanden vil derfor øke. Utarmingen av det ytre kjernelag og den resulterende økning av diffusjonsstrekningen, vil resultere i en minskning av frigjøringshastigheten. Når det er tale om frigjøringshastighet av et medikament, kan problemet med utarming og økning av diffusjonsstrekningen løses ved å konsentrere medikamentet i et mellom-liggende lag mellom en placebo-hud og en placebo-kjerne. Siden medikamentet da konsentreres i et relativt tynt lag, er forlengelsen av diffusjonsstrekningen under frigjøringen minimal, hvilket resulterer i en mer konstant frigjøringshastighet over tid.

Frigjøringshastigheten av en sylindrisk reservoar/membran-design er

L = lengden av sylinderen

Dp = diffusjonskoeffisienten av forbindelsen i en hud-polymer

Kp/s= fordelingskoeffisient av steroidet mellom hud- og kjernepolymeren AC = konsentrasjonsdifferansen mellom kjernen (eller intermediære lag)

og utløpet (the sink)

ro = den totale radius, dvs. radius av sylinderen inklusivt huden n = radius av kjernen.

Ligningen viser at det oppnås en frigjøring av nulte orden når uttrykket på ligningens høyre side er konstant, dvs. ikke en funksjon av tid. Forlengelse av diffusjonsstrekningen som følge av utarming av kjernen, er ubetydelig i en trelags design som inneholder et medikament, og uttrykket (r0/ri) kan derfor anses nesten konstant. I tilfelle steroidet i det intermediære lag forekommer i oppløst tilstand, vil konsentrasjonsgradienten (AC) avta jevnt med tiden, og følgelig vil frigjørings-hastigheten dM/dt avta (avvike fra frigjøringskinetikk av nulte orden).

Foreliggende oppfinnelse vedrører et vaginal ring

medikamentavleveringssystem, som omfatter minst to virkestoffer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører et vaginal ring

medikamentavleveringssystem, som typisk er tilnærmet av sirkulær form beregnet for vaginal administrering, som omfatter minst ett kompartment bestående av (i) en termoplastisk polymer-kjerne, (ii) et termoplastisk intermediært polymer-lag og (iii) en termoplastisk polymer-hud som dekker det intermediære lag, hvor nevnte intermediære lag omfatter (a) krystaller av et første farmasøytisk virkestoff og (b) et andre farmasøytisk virkestoff i oppløst tilstand, og hvor nevnte kjerne likeledes omfatter nevnte andre forbindelse, eventuelt i den samme konsentrasjon som i det intermediære lag.

Det essensielle ved denne nye trelags-ring ifølge oppfinnelsen består i muligheten av å justere frigjøringshastighetene for mer enn ett farmasøytisk virkestoff, uavhengig av hverandre, samtidig som den fysiske stabilitet av ringen opprettholdes ved romtemperatur.

Dette oppnås ved (1) inkorporering av krystallinske reservoarer av den (første) forbindelse i det intermediære lag av ringen, (2) lading av både det intermediære lag og ringens kjerne med den andre forbindelse i oppløst form, hvorved forbindelsesreservoaret forstørres, og (3) definering av tykkelsen av huden av ringen.

I en bestemt utførelsesform av oppfinnelsesgjenstanden er forbindelsene steroider. For letthets skyld refererer vi her til steroider, selv om ikke-steroide forbindelser også kan være aktuelle.

De steroidmolekyler som inkorporeres i det krystallinske gitter er i en dynamisk likevekt med steroidet oppløst i polymeren i det intermediære lag. Når det ikke skjer noen diffusjon, vil steroidkonsentrasjonen i polymeren være lik eller komme tett opp til likevektkonsentrasjonen. Etter at ringen er anbrakt i et utløp vil steroidet begynne å diffundere ut av ringen, og konsentrasjonen av steroidet opp-løst i det polymere intermediære lag vil avta svakt. Som en følge av dette vil steroidkrystallene begynne å løses. Fallet i konsentrasjonsgradienten som følge av diffusjonstransporten ut av ringen, motvirkes således av steroidet i krystall-reservoaret. Figurene 1 og 2 illustrerer denne stabiliserende effekt av krystaller i det intermediære lag. I begynnelsen er stigningen avfrigjøringskurven meget flat, dvs. indikerer at frigjøringen er nesten av nulte orden opp til dag 10. Etter dag 10 blirfrigjøringskurven deretter plutselig meget brattere, dvs. frigjøringshastigheten ble mer tidsavhengig (mindre av nulte orden). Dette øyeblikk faller åpenbart sammen med det øyeblikk hvor størrelsen og lengden av krystaller i polymer-matriksen har avtatt til under et visst punkt, og fra dette punkt kan tapet av steroid som følge av diffusjon utenfor ringen ikke lenger oppveies tilstrekkelig av krystaller som går i løsning. Når majoriteten av krystaller er oppløst, stabiliseres ikke konsentrasjonsgradienten lenger, og følgelig ses en brattere kurve. Stabiliseringen av konsentrasjonsgradienten gjennom denne mekanisme virker når oppløsningen av steroidkrystallene skjer hurtig sammenlignet med tapet av steroid som følge av diffusjon. Derved oppveies konsentrasjonsfallet til en viss grad, og nettoeffekten vil være null, forutsatt at krystallene løses relativt hurtig i polymeren.

Med andre ord er den her foreliggende trelags-konstruksjon en trelags-ring som omfatter minst ett kompartment bestående av (i) et intermediært lag ladet med to steroider, ett (steroid A) delvis tilstede i den krystallinske fase og delvis oppløst i polymeren, og den andre (steroid B) fullstendig oppløst i polymeren, (ii) en kjerne ladet med steroid B (fullstendig oppløst og eventuelt i den samme konsentrasjon som i det intermediære lag) og (iii) en placebo-hud.

I trelags-ringen ifølge oppfinnelsen er steroid B ikke bare huset i det intermediære lag, men også i kjernen. I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er konsentrasjonen av steroid B den samme i kjernen og i det intermediære lag.

Ved å lade både kjerne og det intermediære lag med steroid B, økes reservoaret for steroid B betydelig, hvilket muliggjør en ganske konstant fri-gjøringshastighet av dette steroid over et lengre tidsrom (se Figur 3 og 4). Som resultat av denne konstruksjon kan frigjøringshastigheten av steroid A og frigjøringshastigheten av steroid B justeres uavhengig av hverandre. Ved å lade kjernen med steroid B, forhindres dessuten også tilbakediffusjon av steroid B fra det intermediære lag til kjernen. Tilbakediffusjon av steroid B ville føre til jevnt avtagende konsentrasjon i det intermediære lag og derved til en avtagende fri-gjøringsprofil etter lagring (inntil jevn fordeling av steroid B i kjerne og det intermediære lag). Også steroid A kan diffundere tilbake til kjernen. Dette er imidlertid mindre kritisk, siden konsentrasjonen av steroid A i det intermediære lag stabiliseres på grunn av dets nærvær i krystallinsk form. I en spesiell utførelses-form av foreliggende oppfinnelse kan steroid A, i oppløst form, imidlertid også være ladet i kjernen. Dette vil redusere (eller eliminere) interne diffusjonseffekter.

Konseptet for denne trelags-vaginalring er således å konsentrere steroid i et relativt tynt intermediært lag, hvor en del av dette vil foreligge i form av krystaller dispergert i det tynne intermediære lag. Den ønskede frigjøringshastighet av steroid A oppnås ved å justere hudtykkelsen. Steroid A inkorporeres derfor i krystallinsk form og steroid B i oppløst form for derved å muliggjøre justering av konsentrasjonen av steroid B til den allerede fastlagte hudtykkelse. Siden volumet av det intermediære lag kan være relativt lite, kan denne måte føre til et relativt lite innhold, som kan bli utarmet relativt hurtig. En eventuelt for hurtig utarming av trelags-ringen forhindres ved å lade kjernen også med det andre steroid (B).

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er medikamentavleveringssystemet en trelags-vaginalring som omfatter minst ett kompartment bestående av (i) et intermediært lag ladet med steroid A, delvis forekommende i den krystallinske fase og delvis oppløst i polymeren og (ii) en kjerne ladet med steroid B, som er fullstendig oppløst i polymeren og (iii) en placebo-hud. Denne ringkonstruksjon vil selv om den bare inneholder ett steroid i det intermediære lag (til forskjell fra to steroider i ringkonstruksjonen beskrevet ovenfor) etter en viss tid omdannes til den samme konstruksjon som ringen beskrevet ovenfor, hvor det er to steroider i det intermediære lag. Dette skyldes at steroid B over et visst tidsrom vil diffundere inn i det intermediære lag og på et bestemt tidspunkt vil inneholde (i) et intermediært lag medikamenter! med to steroider, ett (steroid A) delvis forekommende i den krystallinske fase og delvis oppløst i polymeren, og det andre (steroid B) fullstendig oppløst i polymeren, (ii) en kjerne ladet med steroid B (fullstendig oppløst) og (iii) en placebo-hud.

Vaginalringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter for ekstrusjon, så som ko-ekstrusjon og/eller blandings-ekstrusjon. Den medikamentladede kjerne, det medikamentladede intermediære lag og det ikke-medikamentholdige ytre lag, ko-ekstruderes samtlige. De fibere som derved oppnås kuttes i stykker av nødvendig lengde og hvert stykke settes sammen til en ringformet anordning på en hvilken som helst egnet måte. Ringene pakkes deretter for eksempel i en egnet liten pose, eventuelt etter sterilisering eller desinfisering.

Den termoplastiske polymer som kan benyttes for gjennomføring av oppfinnelsen, kan i prinsippet være ethvert termoplastisk polymer- eller elastomer-materiale egnet for farmasøytisk bruk, så som low density polyetylen, etylen-vinylacetat-kopolymerer og styren-butadien-styren-kopolymerer. I en helt bestemt utførelsesform benyttes etylen-vinylacetat-kopolymer (poly-EVA) som følge av dets fremragende mekaniske og fysiske egenskaper (f.eks. løselighet av steroidene i materialet). Poly-EVA-materialet kan benyttes for kjernen, det intermediære lag, så vel som huden, og kan være en hvilken som helst kommersielt tilgjengelig etylen-vinylacetat-kopolymer, så som de produkter som er tilgjengelig under handelsbetegnelsene: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva og Vestypar.

I én utførelsesform er både kjerne og det intermediære lag fremstilt av den samme polymerkvalitet. I en annen utførelsesform er kjernen og det intermediære lag ikke fremstilt av den samme polymerkvalitet for å muliggjøre ytterligere fleksibilitet i ringen. Ved å velge ulike polymerkvaliteter for kjernen og det intermediære lag er finjustering av fleksibiliteten av ringen mulig.

Vaginalringen i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles i en hvilken som helst nødvendig størrelse. I én utførelsesform har ringen en ytre diameter (ytre omkrets) på mellom 50 og 60 mm og i en annen utførelsesform mellom 52 og 56 mm; tverrsnittsdiameteren er mellom ca. 2,5 og 5 mm, i en bestemt utførelses-form mellom ca. 3,0 og 4,5 mm og i en annen utførelsesform mellom ca. 3,5 og 4,0 mm og i nok en annen utførelsesform 4 mm.

Det er også et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret vaginalring, hvor det intermediære lag og/eller kjernen, i tillegg til steroider for prevensjon eller hormonsubstitusjon, også omfatter antimikrobielle midler, f.eks. samtidig behandling og/eller forhindring av seksuelt overførbare sykdommer (STD) så som HIV, herpes, chlamydia og gonoré.

Ifølge oppfinnelsen er overflaten av kjernelegemet mer enn 800 mm<2>og i en annen utførelsesform mer enn 1000 mm<2>, og vil typisk være i området 1700-2200 mm<2>, selv om betydelig større overflater er mulige forutsatt at konstruksjonen (fysiske dimensjoner) av vaginalringen forhindrer ubehag for individet. Det kan iblant være nødvendig å tilføye et andre kompartment som er et placebo-kompartment eller et kompartment ladet med ett eller flere andre medikamenter. Et slikt ekstra kompartment kan være nødvendig for eksempel for hormonsubstitusjonsterapi, hvor forholdet mellom progestogen og østrogen er forskjellig fra det forhold som er egnet for prevensjon. Et slikt ekstra kompartment kan også være nødvendig, i tillegg til steroidene, for å administrere antimikrobielle medikamenter til behandling og/eller forhindring av STD, så som AIDS, chlamydia, herpes og gonoré.

Ethvert antimikrobielt medikament kan inkorporeres i en vaginalring ifølge foreliggende oppfinnelse (i det intermediære lag og/eller i kjernen og/eller i et ytterligere kompartment). Det antimikrobielle medikament kan være et hvilket som helst antibakterielt medikament, så som et antibiotikum, et antiviralt middel, et fungicid middel eller et anti-protozo middel. Et eksempel på et antimikrobielt medikament som kan tenkes inkorporert i vaginalringen ifølge oppfinnelsen, er mandelsyre-kondensasjonspolymerer (Zanefeld et al., (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1107-1115). Et annet eksempel erdapivirin (4-[[4-[2,4,6-trimetylfenyl)amino-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril.

Figur 5 er en skjematisk beskrivelse av vaginalringen ifølge oppfinnelsen. Ri er diameteren av trelags-fiberen. R2er radien av kjernen sammen med det intermediære lag og R3er radien av kjernen. Forholdet Ri/R2og R2/R3beskrevet i denne figuren, er definert som følger:

I denne sammenheng ligger "romtemperatur" et sted mellom ca. 18°C og ca. 30°C.

I denne sammenheng er et fysisk stabilt medikamentavleveringssystem (ring) et system som kan oppbevares ved ca. 18°C-30°C i minst ca. ett og et halvt (1,5) år uten dannelse av steroidkrystaller på overflaten av huden av vaginalringen.

Vaginalringen over er primært konstruert for bruk som prevensjonsmiddel, men som nevnt ovenfor, kan den også benyttes under visse betingelser ved hormonsubstitusjonsterapi (HRT).

Vaginalringen kan, som nevnt ovenfor, også benyttes for samtidig å bevirke prevensjon og bekjempe mikrobiell sykdom. Den mikrobielle infeksjon som kan behandles og/eller forhindres kan være en hvilken som helst bakterie-, virus-, sopp- eller protozo-infeksjon. Nærmere bestemt kan seksuelt overførbare sykdommer så som HIV, chlamydia, gonoré eller herpes, behandles ved inkorporering av et antimikrobielt middel i ringen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av et medikamentavleveringssystem ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et antikonsepsjonssett (kit).

Oppfinnelsen omfatter videre anvendelsen av et medikamentavleveringssystem ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament for hormonsubstitusjonsterapi.

Foreliggende oppfinnelse muliggjør også bruk av et medikamentavleveringssystem for fremstilling av et kombinasjonspreparat for å bevirke prevensjon og behandle og/eller forhindre en seksuelt overførbar sykdom, som for eksempel AIDS, herpes, chlamydia og gonoré.

Den progestogene steroidforbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være en hvilken som helst egnet progestogenforbindelse, så som desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel, norgestimat, gestoden eller en hvilken som helst annen steroidforbindelse med progestogen aktivitet. Den østrogene steroidforbindelse kan være et hvilket som egnet østrogen, som f.eks. østradiol, østriol, mestranol og etinyl-østradiol. I en spesifikk utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er progestogenet etonogestrel. I en spesifikk utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er østrogenet for preventiv bruk etinyl-østradiol. I en annen utførelsesform er østradiol det østrogen som benyttes for HRT.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse inngår etinyl-østradiol i det intermediære lag og i kjernen i ca. 0,05-1,5 vekt%. I andre utførelsesformer inngår etinyl-østradiol i det intermediære lag og i kjernen i ca. 0,08-0,5 vekt%, i ca. 0,09-0,20 vekt%, i ca. 0,09-0,18 vekt% eller i ca. 0,09-0,15 vekt%.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse inngår etonogestrel i det intermediære lag i ca. 6-80 vekt%. I andre utførelsesformer inngår etonogestrel i det intermediære lag i ca. 6-70 vekt%, i ca. 10-53 vekt%, i ca. 10-30 vekt%, i ca. 10-15 vekt% eller i ca. 10-12 vekt%.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av trelags medikamentavleveringssystemet ifølge oppfinnelsen, ved å: (i) fremstille et ladet (medikamenter!) homogent polymerkjerne-granulat og et ladet (medikamenter!) homogent polymert intermediærlag-granulat; (ii) ko-ekstrudere kjernegranulatet og intermediærlag-granulatet med et polymer-hud-granulat for å danne trelags medikamentavleveringssystemet.

Fremstillingen av det ladede (medikamenterte) homogene polymerkjerne-granulat og ladede (medikamenterte) homogene polymer-intermediærlag-granulat omfatter: (a) oppmaling av polymeren; (b) tørrpulverblanding av den oppmalte polymer med de virkestoffer som skal lades i det intermediære lag; (c) tørrpulverblanding av den oppmalte polymer med virkestoffet som skal lades i kjernen; (d) blandingsekstrudering av de resulterende pulverblandinger i trinn (b) og (c); (e) kutting av den resulterende ladede polymertråd til granuler, hvorved et kjernegranulat og et intermediærlag-granulat oppnås; (f) smøring av både kjernegranulat og det intermediære granulat med et

smøremiddel,

hvor trinnene (b) og (c) eventuelt kan byttes om.

Foreliggende oppfinnelse beskrives ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler.

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1 - Fremstilling av trelags- ringen

Åtte (8) trelags fibere ble fremstilt (A1-A4 og B1-B4). Fibrene ble strukket til 3,5 mm (Bx) og 4,0 mm (Ax) fra en enkelt kapillær (4,1 mm).

For å blande virkestoffene etonogestrel (steroid A) og etinyl-østradiol (steroid B) homogent gjennom polymeren, ble det foretatt to påfølgende blande-trinn. I det første trinn ble det foretatt tørrpulverblanding med det mikroniserte virkestoff og polymerpulveret. Disse mikroniserte forbindelsene ble blandet med polymerpulver i en rustfri ståltrommel, ved å benytte et Rhonrad (Barrel-hoop prinsipp) med en fastlagt rotasjonshastighet på ca. 26 rpm i 60 minutter. Dette første pulverblandetrinn ble foretatt for å blande polymer og virkestoff for både kjernen (polymerpulver og mikronisert etinyl-østradiol) og det intermediære lag

(polymerpulver, mikronisert etinyl-østradiol og mikronisert etonogestrel). Deretter ble den homogeniserte pulverblanding blandingsekstrudert ved å benytte en 25 mm ko-roterende toskrue-blandeekstruder (Berztorff ZE25), og de resulterende medikamenterte polymertrådene ble kuttet til granuler ved å benytte en Scheer granulator. I henhold til denne prosess ble det fremstilt en sats kjernegranulat og en sats intermediærlag-granulat. Etter granulering ble disse satsene smurt med magnesiumstearat for å lette det neste prosesseringstrinn (ko-ekstrusjon). Sammensetningen av de granulatsatser som ble benyttet for å fremstille trelags-fiberen ved bruk av en ko-ekstrusjonsprosess, er beskrevet nedenfor i Tabell 1.

Trelags ko-ekstrusjon

En Plastic Machinenbau ko-ekstruder (15/18 mm) i kombinasjon med en EX10, Fourné (10 mm) ekstruder ble benyttet for "trico"-ekstrusjon. 18 mm og

15 mm Plastic Machinenbau ekstruderne prosesserte henholdsvis kjernen og intermediærlaget, og den 10 mm Fourné ekstruderen ble benyttet til å prosessere huden (ytre lag). De tre ekstruderne ble forbundet med en 3-kompartment spinnblokk (Ankutec, Tyskland) med tre separate spinnpumper (for å kontrollere volumgjennomstrømmingen (smeltestrøm) av hvert lag). De tre smeltestrømmene ble kombinert i en spinneret som resulterte i en fiber med 3 lag. Et kapillær på

4,1 mm ble benyttet. Alle fibrene ble ekstrudert ved en ekstrusjonstemperatur på 110°C.

Spinnhastigheten ble fininnstilt for å oppnå den ønskede fiberdiameter, enten 3,5 mm eller 4,0 mm, og den ønskede lagtykkelse for hud og intermediærlag ble oppnådd ved å justere spinnpumpene. Hver variant av trelags-fiberen ble fremstilt ved å benytte den riktige innstilling på spinnhastighet og spinnpumpe (totalt 2x4 varianter, A1-A4 og B1-B4). Etter ca. 20 minutters trelags ko-ekstrusjon av hver variant, ble trelags-fiberen samlet på en rustfri stålspole i 30 minutter. Den utvendige diameter av fiberen ble kontinuerlig målt on-line ved bruk av et laser-mikrometer og registrert. Ved begynnelsen og ved avslutningen av disse 30 minuttene ble diameteren av fiberen, tykkelsen av det midtre lag, tykkelsen av huden, målt og registrert.

De ladede fibrene ble prosessert ved en ekstrusjonshastighet på 3 m/min for variant A og 3,9 m/min for variant B. Unntatt variant 3 som ble prosessert ved 1,0 m/min for fiber A3 og 1,3 m/min for fiber B3.

Fiber-dimensjoner

Fiber-dimensjonene (utvendig diameter, tykkelse av intermediærlag og hudtykkelse) ble bestemt direkte etter prosessering og på 10 sammensatte ringer. Den utvendige diameter ble bestemt ved hjelp av en laser-tykkelses-føler (Mitutoyo). Tykkelsen av intermediærlag og hud ble bestemt ved å benytte et mikroskop (Jena). Resultatene for de ladede satsene er vist i Tabell 2a og 2b.

Konsentrasjonen av virkestoffer i kjerne og intermediærlag var identisk for alle ringer (10,3% ENG, 0,092% EE i intermediærlag og 0,095% EE i kjerne). Konsentrasjonen på 0,092 og 0,095% for henholdsvis intermediærlag og kjerne ble ansett (praktisk talt) identisk.

In vitro frigjøringshastigheter

Resultater for in vitro frigjøring er vist i Tabell 3, Figur 1 til 4 og Figur 6 til 13.

Figur 1 og 2 viser frigjøringshastighet av etonogestrel fra én prøve av hver sort testet ring. Figurene 3 og 4 viser frigjøringshastigheten av etinyl-østradiol fra én prøve av hver sort testet ring. Figurene 6 til 13 viser også frigjøringshastigheter for etonogestrel og etinyl-østradiol fra én prøve av hver sort testet ring (A1-A4 og B1-B4). I Tabell 3 erfrigjøringshastighetene beregnet fra seks (6) prøver av hver sort testet ring.

Dag 1 og dag 21 frigjøringshastigheten er angitt som spredningen av de individuelle resultater av 6 ringer (minimums og maksimums verdi er angitt).

Den gjennomsnittlige frigjøring på 2-21 representerer gjennomsnitts-frigjøringshastigheten over dagene 2 opp til og inklusivt dag 21. De angitte verdier er gjennomsnittet av 6 ringer.

Sammensetting

Satsene på 4 mm (Ax) ble kuttet til biter på 157 mm og sveiset ved en sveisetemperatur på 130°C og en sveisetid på 15 sekunder, på TWI mono welding unit.

Fibrene på 3,5 mm ble kuttet til biter på 157 mm, og endene ble limt sammen (Loctite, type 406 og 770; katalog nr. 40621 og 77012).

En ny trelags-ringdesign med lag varierende fra 50 til 300 nm, ble derved fremstilt med begrensede variasjoner i hudtykkelse og intermediærlagtykkelse.

EKSEMPEL 2 - FYSISK STABILITET

Lagringsstabiliteten av NuvaRing® ved normal lagringstemperatur (opptil 30°C) er begrenset som følge av dannelsen av steroidkrystaller på overflaten av huden av vaginalringen, hvilket fører til en økt "on-set" frigjøring, den såkalte "støt frigjøring" og derved til en nedsatt fysisk stabilitet. Støtfrigjøringen (frigjøring dag 1) av 8 satser av en ring ifølge oppfinnelsen, ble testet til tidspunktet null og etter 12, 18 og 24 måneders oppbevaring ved 30°C/75% R.H. i en lukket aluminiumfolie laminatpose (WO 99/30976). Støtfrigjøringen av 3 representative NuvaRing® satser ble også testet til tidspunktet null og etter 12, 18 og 24 måneders oppbevaring ved 30°C/75% R.H. i nevnte lukkede aluminiumfolie laminerte pose. Frigjøringshastigheten ved tidspunktet null ble bestemt ved å analysere 12 ringer per sats, og frigjøringshastigheten etter 12,18 og 24 måneder ble bestemt ved å analysere 6 ringer per sats. Resultatene av disse analysene er beskrevet i Tabell 4, 5 og 6. Det er åpenbart at støtfrigjøringen av alle tre NuvaRing®-satsene økte etter oppbevaring allerede etter 12 måneder ved 30°C. Med unntak av variant A3 oppviste alle 7 satsene av en ring ifølge oppfinnelsen, en konstant eller en lavere støtfrigjøring etter oppbevaring ved 30°C. Visuell inspeksjon av ringene fra sats A3, viste at økningen av støtfrigjøringen ikke skyldes dannelsen av steroidkrystaller på overflaten av ringen. Det at økningen av støtfrigjøringen av sats A3 ikke skyldes krystalldannelse på ringoverflaten, viser seg også ved den lille forskjell som observeres mellom individuelle testresultater som angitt ved den lave RSD-verdi (relativt standardavvik).

EKSEMPEL 3 - Forbedret trelags- ring versus ring beskrevet i US 4. 292. 965

Dette eksempel illustrerer fordelene ved den forbedrede trelags-ring ifølge oppfinnelsen i forhold til trelags-ringen beskrevet i US 4.292.965.

I US 4.292.965 er to steroider anbrakt i det intermediære lag; intet steroid forekommer i kjernen.

Det vesentlige ved den forbedrede trelags-ring er at frigjøringshastigheten av to eller flere steroider kan justeres uavhengig av hverandre, og at ringen kan opprettholde denne frigjøringshastighet i et lengre tidsrom samtidig som den fysiske stabilitet ved romtemperaturbetingelser opprettholdes. Dette eksempel demonstrerer fordelen ved den forbedrede trelags-ring som også har en ladet kjerne, fremfor en ringkonstruksjon med en ikke-medikamentert kjerne, som beskrevet i US 4.292.965.

Det er ikke mulig å lade mer enn ett steroid i det intermediære lag i den krystallinske form og oppnå uavhengig frigjøring. For å justere frigjørings-hastigheten av to (eller flere) steroider fra ett kompartment, kan bare ett steroid være tilstede i den krystallinske fase, mens de andre må forekomme i oppløst fase. Dersom steroid A er delvis forekommende i den krystallinske fase, vil steroidet i krystallgitteret være i dynamisk likevekt med oppløst steroid. Siden konsentrasjonen av steroid A er forutbestemt, kan frigjøringshastigheten av steroid A justeres ved å velge den riktige hudtykkelse. Ved å ta i betraktning at hudtykkelsen allerede er benyttet som middel til å justere frigjøringshastigheten av steroid A, kan frigjøringshastigheten av den andre komponent, steroid B, bare innstilles ved å velge den riktige konsentrasjon. Siden steroid B bare inngår i den oppløste form, kan det inkorporeres mer steroid i ringen (under oppretthold av den samme konsentrasjonsgradient over membranen) ved å øke volumet av reservoaret (kjernen). Volumet av reservoaret bestemmer således den mengde oppløst steroid B som kan lades i ringen.

For ring A2 ifølge foreliggende oppfinnelse (se Eksempel 1) kan volumet av det intermediære lag og kjernereservoaret beregnes som følger. Fiber-dimensjonene av ring A2 er tilnærmet: lengde 15,7 cm, diameter 4,0 mm, intermediærlag-tykkelse ca. 60 \ im og hud ca. 80 nm, og volumet av det intermediære lag og kjernen tilnærmet Vint=0,11 mL og Vkjerne=1,71 mL. Densiteterav både kjerne og intermediært lag er relativt nær opptil 1 g/mL og massen av kjernen og intermediærlaget er følgelig henholdsvis ca. 1,71 g og 0,11 g. Konsentrasjonen EE i kjernen og det intermediære lag er ca. 0,095% m/m og kjernen inneholder derfor ca. 1620 \ ig EE, og det intermediære lag inneholder ca. 106 ng EE. I dette spesielle tilfellet (A2) kan da ca. 15 ganger mer EE lades i den forbedrede trelags-konstruksjon sammenlignet med en ring med en ikke-medikamentert kjerne.

Frigjøringen av EE fra ring A2 som funksjon av tiden, er vist i Figur 3 og kan benyttes til å illustrere fordelen ved å lade kjernen med EE. Frigjøringens semi-steady state (frigjøring dag 2-21) er mellom 15 og 10ng/dag og innholdet i det intermediære lag alene (106 ng) vil være utilstrekkelig til å opprettholde en ganske konstant frigjøringshastighet over et tidsrom på mer enn noen få dager. Etter mindre enn 7 dager ville det intermediære lag være nesten fullstendig uttømt, og frigjøringshastigheten ville falle dramatisk allerede etter noen få dager.

I en ring-konstruksjon som den i US 4.292.965 oppnås som følge av intern diffusjon inn i kjernen, dessuten en ikke-likevektssituasjon og konsentrasjonen EE

i det intermediære lag vil følgelig avta, hvilket resulterer i et farmasøytisk produkt med en ustabil frigjøringsprofil. Når kjernen er ladet med den samme konsentrasjon EE som i det intermediære lag, oppnås imidlertid den ønskede likevektssituasjon.

Denne tilstand uten likevekt som følge av intern diffusjon (også kalt tilbakediffusjon) er naturlig forbundet med trelags-konstruksjonen i henhold til US 4.292.965, mens den forbedrede trelags-konstruksjon fjerner også disse uønskede effektene.

EKSEMPEL 4 - Fremstilling av ytterligere trelags- ringer

Tyve (20) ytterligere trelags fibere ble fremstillet (E-X). Fibervariantene hadde en dimensjon på 4 mm (E-V), 3 mm (variant W) og 5 mm (variant X). Alle fibrene ble spunnet fra en enkelt kapillær (3,6 mm).

Flere kjerne- og intermediat-granulater (henholdsvis C1-C4 og D1-D4) ble fremstilt ved å benytte i det vesentlige samme metode som beskrevet i Eksempel 1 med følgende mindre endringer:

Granulat C4, D1 og D2 ble blandet i en rustfri stålbeholder ved å benytte en Rhonrad (Barrel-hoop prinsipp) med en fastlagt hastighet på ca. 47 rpm i 60 minutter.

Trelags ko-ekstrusjon

En Fourné "trico"-ekstruder (25/18/18 mm) ble benyttet for fremstillingen av trelags fibrene. 25 mm ekstruderen prosesserte kjernelaget, mens de to 18 mm ekstruderne prosesserte henholdsvis det intermediære lag og huden (utvendige lag). De tre ekstruderne ble forbundet med en 3-kompartment spinnblokk med tre separate spinnpumper (for å kontrollere volumgjennomstrømmingen (smeltestrøm) av hvert lag). De tre smeltestrømmene ble kombinert i en spinneret som resulterte i en fiber med 3 lag. Et kapillær på ,3,6 mm ble benyttet. Alle fibrene ble ekstrudert ved en ekstrusjonstemperatur på 110°C.

Spinnhastigheten ble justert for å oppnå den ønskede fiberdiameter på 3, 4 eller 5 mm. Den ønskede lagtykkelse for hud og intermediærlag ble oppnådd ved å justere spinnpumpene. Hver variant av trelags fiberen ble fremstilt ved å benytte den riktige innstilling på spinnhastighet og spinnpumpe (totalt 20 varianter, E-X). Etter ca. 20 minutters trelags ko-ekstrusjon av hver variant, ble trelags fiberen samlet på en rustfri stålspole i 120 minutter. Den utvendige diameter av fiberen ble kontinuerlig målt on-line ved bruk av et laser-mikrometer og registrert. Ved begynnelsen og ved avslutningen av disse 120 minuttene ble diameteren av fiberen, tykkelsen av det midtre lag, og tykkelsen av huden, målt og registrert. Variantene W og X ble oppsamlet i kun 30 minutter. De ladede fibrene ble prosessert ved en ekstrusjonshastighet på 2,00 m/min for variant E-V, 3,59 m/min for variant W og ved 1,28 m/min for variant X.

Fiber-dimensjoner

Tykkelsen av det intermediære lag og hudtykkelsen ble bestemt for hver fibervariant fra fiberbiter av fire prøver under "trico"-ekstrusjonen. Den utvendige diameter ble bestemt for hver fibervariant fra fiberbiter av seks prøver under prosessering på "trico"-ekstruderte fibere. Den utvendige diameter ble bestemt ved hjelp av en laser-tykkelses-føler ( Zumbach). Tykkelsen av det intermediære lag og huden ble bestemt ved å benytte et mikroskop (Jena). Resultatene for de ladede satsene er vist i Tabell 9a, 9b og 9c.

In vitro frigjøringshastigheter

Resultater for in vitro frigjøring er vist i Tabell 10 og Figur 14 til 21 som viser frigjøringshastigheter av etonogestrel og etinyl-østradiol av alle fibere (E-W). I Tabell 10 og også i Figur 14-21 er frigjøringshastighetene beregnet fra seks (6) prøver av hver sort testet ring.

Frigjøringshastigheten for dag 1 og dag 21 er angitt som området for de individuelle resultater av 6 ringer (minimums og maksimums verdier er angitt).

Frigjøringen på gjennomsnittsdag 2-21 representerer den gjennomsnittlige frigjøringshastighet over dag 2 opp til og inkludert dag 21. Den angitte verdi er gjennomsnittet for 6 ringer.

Sammensetning

Fibrene på 4 mm (E-V) ble kuttet i biter på 157 mm og sveiset med en sveisetemperatur på 130°C og en sveisetid på 17 sekunder, på en CCM (Centrum voor Constructie en Mechatronica, Nederland) monteringsenhet. Fibrene W og X ble manuelt kuttet til 157 mm, og fiber-endene ble limt sammen ved å benytte Loctite adhesive (type 406 og 770; katalog nr. 40621 og 77012).

Claims

1. Vaginal ring medikamentavleveringssystem,karakterisert vedat det omfatter minst ett kompartment som omfatter (i) en medikamentladet termoplastisk polymerkjerne, (ii) et medikamentladet termoplastisk intermediært polymerlag og (iii) en ikke-medikamentert termoplastisk polymer-hud som dekker det intermediære lag, hvor nevnte intermediære lag er ladet med (a) krystaller av et første farmasøytisk virkestoff og med (b) et andre farmasøytisk virkestoff i oppløst form, og hvor nevnte kjerne er ladet med nevnte andre forbindelse i oppløst form.

2. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat det er fysisk stabilt ved 18-30°C.

3. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat nevnte andre forbindelse i kjernen forekommer i den samme konsentrasjon som i det intermediære lag.

4. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat avleveringssystemet har en i det vesentlige ringformet form og er ment for vaginal administrering.

5. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat nevnte første virkestoff er et steroid og nevnte andre virkestoff er et steroid.

6. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 5, karakterisert vedat nevnte første virkestoff er et progestogen.

7. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 5, karakterisert vedat nevnte andre virkestoff er et østrogen.

8. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 7, karakterisert vedat østrogenet er etinyl-østradiol.

9. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 6, karakterisert vedat progestogenet er etonogestrel.

10. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat det første virkestoff er etonogestrel og det andre virkestoff er etinyl-østradiol.

11. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat i det minste huden, men eventuelt også kjernen, og det intermediære lag omfatter etylen-vinylacetat-kopolymer som den termoplastiske polymer.

12. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 11, karakterisert vedat kjernen og det intermediære lag omfatter den samme kvalitet av etylen-vinylacetat-kopolymer som den termoplastiske polymer.

13. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 11, karakterisert vedat kjernen og det intermediære lag omfatter en annen kvalitet av etylen-vinylacetat-kopolymer enn den termoplastiske polymer.

14. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat kjernen dessuten er ladet med den første forbindelsen.

15. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 8, karakterisert vedat etinyl-østradiol forekommer i det intermediære lag og i kjernen i 0,05-1,5 vekt%.

16. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 15, karakterisert vedat etinyl-østradiol forekommer i det intermediære lag og i kjernen i 0,08-0,5 vekt%.

17. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 16, karakterisert vedat etinyl-østradiol forekommer i det intermediære lag og i kjernen i 0,09-0,18 vekt%.

18. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 17, karakterisert vedat etinyl-østradiol forekommer i det intermediære lag og i kjernen i 0,09-0,15 vekt%.

19. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 16, karakterisert vedat etinyl-østradiol forekommer i det intermediære lag og i kjernen i 0,09-0,20 vekt%.

20. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 9, karakterisert vedat etonogestrel forekommer i det intermediære lag i 6-80 vekt%.

21. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 20, karakterisert vedat etonogestrel forekommer i det intermediære lag i 6-70 vekt%.

22. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 21, karakterisert vedat etonogestrel forekommer i det intermediære lag i 10-53 vekt%.

23. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 22, karakterisert vedat etonogestrel forekommer i det intermediære lag i 10-30 vekt%.

24. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 23, karakterisert vedat etonogestrel forekommer i det intermediære lag i 10-15 vekt%.

25. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 24, karakterisert vedat etonogestrel forekommer i det intermediære lag i 10-12 vekt%.

26. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat forholdet Ri/R2, er mellom 1,0075-2,0000 og forholdet R2/R3er mellom 1,0075-2,0000.

27. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 26, karakterisert vedat forholdet R1/R2, er mellom 1,0100-1,5000 og forholdet R2/R3er mellom 1,0200-1,5000.

28. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 27, karakterisert vedat forholdet R1/R2, er mellom 1,0300-1,3000 og forholdet R2/R3er mellom 1,0200-1,5000.

29. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 28, karakterisert vedat forholdet R1/R2, er mellom 1,0400-1,1800 og forholdet R2/R3er mellom 1,0200-1,0500.

30. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 1, karakterisert vedat forholdet R1/R2, er mellom. 1,0300-1,2000 og forholdet R2/R3er mellom. 1,0100-1,0900.

31. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 5-30, karakterisert vedat det intermediære lag eventuelt inneholder et antimikrobielt middel.

32. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 5-30, karakterisert vedat kjernen ytterligere inneholder et antimikrobielt middel.

33. Medikamentavleveringssystem ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat anordningen inneholder to kompartmenter.

34. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 33, karakterisert vedat det andre kompartment inneholder et antimikrobielt middel.

35. Medikamentavleveringssystem ifølge krav 31-34, karakterisert vedat det antimikrobielle middel er mandelsyre-kondensasjonspolymer.

36. Anvendelse av medikamentavleveringssystemet ifølge krav 1 -30 for fremstillingen av et antikonsepsjonssett.

37. Anvendelse av medikamentavleveringssystemet ifølge krav 1 -30 for fremstillingen av et medikament for hormonsubstitusjonsterapi.

38. Anvendelse av medikamentavleveringssystemet ifølge krav 31 -35 for fremstillingen av et kombinasjonspreparat for å bevirke antikonsepsjon og for å behandle og/eller forhindre en seksuelt overførbar sykdom.

39. Anvendelse ifølge krav 38, hvor sykdommen er AIDS.

40. Anvendelse ifølge krav 38, hvor sykdommen er herpes.

41. Anvendelse ifølge krav 38, hvor sykdommen er chlamydia.

42. Anvendelse ifølge krav 38, hvor sykdommen er gonoré.

43. Fremgangsmåte for fremstilling av trelags medikamentavleveringssystemet ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (iii) fremstilling av et ladet homogent polymer-kjernegranulat og et ladet homogent polymer-intermediærlag-granulat; (iv) ko-ekstrudering av kjernegranulatet og intermediærlag-granulatet med et polymer-hud-granulat for å danne trelags medikamentavleveringssystemet.

44. Fremgangsmåte ifølge krav 43,karakterisert vedat trinn (i) omfatter: (a) oppmaling av polymeren; (b) tørrpulverblanding av den oppmalte polymer med de virkestoffer som skal lades i det intermediære lag; (c) tørrpulverblanding av den oppmalte polymer med virkestoffet som skal lades i kjernen; (d) blandingsekstrudering av de resulterende pulverblandinger i trinn (b) og (c); (e) kutting av den resulterende ladede polymertråd til granuler, hvorved et kjernegranulat og et intermediærlag-granulat oppnås; (f) smøring av både kjernegranulat og det intermediære granulat med et smøremiddel, hvor trinnene (b) og (c) eventuelt kan byttes om.

45. Vaginal ring medikamentavleveringssystem,karakterisert vedat det omfatter minst ett kompartment som består av (i) en medikamentladet termoplastisk polymerkjerne, (ii) et medikamentladet termoplastisk intermediært polymerlag og (iii) en ikke-medikamentert termoplastisk polymer-hud som dekker det intermediære lag, hvor nevnte intermediære lag er ladet med krystaller av et første farmasøytisk virkestoff og hvor nevnte kjerne er ladet med et andre farmasøytisk virkestoff i oppløst form.