NO753416L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5<_>on-2-yl)propion og butyrsyre ved alkylering.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propion og butyrsyre representert ved formelen

hvor R er metyl eller etyl, og estere og alkalimetall (d.v.s.-natrium, kalium og lititum) salter av disse fra de korresponderende eddiksyre og alkalimetallsalter av disse.

Forbindelsene med formel I har anti-inflammatoriske, analgeéiske og anti-pyretiske egenskaper. Følgelig er forbin-delser med formel I og preparater som inneholder disse nyttige i behandlingen og fjerningen.av betennelser såsom betennelsestilstander i muskel/skjelettsystemet, skjelettleddene og andre vev, f.eks. ved behandling av betennelsestilstander såsom rev-matisme, rystelser, oppfleninger, artritis, benbrudd, post-trau-matiske tilstander og ekte gikt. Disse tilstander hvor de ovennevnte tilfeller også omfatter smerte og feber sammen med betennelsen, er forbindelsen med formel I også nyttige for å lette

disse tilstandene såvel som betennelsen.

Forbindelsene med formel I er også avslappende midler for den glatte muskulatur i livmoren og er derfor nyttige som midler for å opprettholde svangerskapet i svangre pattedyr, til fordel for moren og/eller fosteret inntil en avslutning av svangerskapet ' f ra et medisinsk synspunkt ansees å være gunstig eller mer gunstig for moren og/eller fosteret.

Som anvendt i det etterfølgende, betyr "estere" av karboksylsyr'ene med formel I estere som ér dannet fra rette eller forgrenede alkanoler som har fra 1 til 20 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-amyl, n-heksyl, pktyl, decyl, dodecyl, heksadecyl og oktadecyl-estere såvel som bénzylestere. En foretrukket underklasse av estere med formelen I er de som er dannet fra farmasøytisk aksep-table, ikke-toksiske alkoholer.

Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved de følgende reaksjonsskjemaer:

hvor R er som definert ovenfor, R<1>er rett ellerfforgrenet alkyl med fra 1 til 20 karbonatomer eller benzyl og hvor M<+>er et alkalimetallkatjon.

Alle fire reaksjonsskjemaene fremstiller alkyleringen av en 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyredel for å tilveiebringe den korresponderende propion eller butyrsyredelen.

I reaksjonsskjemaene A og 6 er utgangsmaterialet fri eddiksyre

med formel (ila) mens i reaksjonsskjemaene B og D er utgangsmaterialet alkalimetallsaltet av eddiksyren (formelen Hb). I reaksjonsskjemaene A og B er produktet en fri syre eller salt mens i reaksjonsskjemaene C og D er produktet en ester.

Alkyleringsreaksjonene utføres ved å behandle utgangsmaterialet med en sterk alkalimetallbase og deretter med et passende alkyleringsmiddel.

Det er ikke meningen at oppfinnelsen skal være be-grenset ved spesielle reaksjonsmekanismer, men man går ut fra at alkyleringsreaksjonen går gjennom et "dianjon" mellomstoff som reagerer med alkyleringsmidlet og tilslutt gir et alkalimetallsalt av syren med formel (i) som deretter gjennom syrebehandling kan omdannes til en fri syre med formel (i) eller, gjennom videre alkylering, til en ester med formelen (i).

For de ovenfor nevnte alkyleringsreaksjoner, kan utgangsmaterialene og reagensene bringes i kontakt med hverandre på en hvilken som helst passende måte og der kan anvendes en temperatur- og reaksjonstid som er tilstrekkelig for å få reaksjonen til å bli fullstendig. Videre kan reaksjonsproduktene isoleres og gjenvinnes under reaksjonen ved hjelp av fremgangsmåter som vanligvis anvendes for å gjennomføre slike reaksjoner for analoge tilfeller. -

Alkyleringsreaksjonene utføres ved å bringe utgangsmaterialet i kontakt med en passende alkalimetall (fortrinnsvis litium)base for å omdanne det til et "dianjon!1 mellomstoff. Når man starter med en fri syre med formelen (ila) må to ekvivalente baser anvendes, mens bare en ekvivalent behøver benyttes når man starter med et allerede fremstilt karboksylsyresalt med formelen (ilb) fortrinnsvis litiumsaltet. Omdannelsen til "dianjon" ut-føres i et inert oppløsningsmiddél såsom f.eks. tetrahydrofuran, som kan være i blanding med andre inerte organiske oppløsnings-midler såsom heksametylfosfortriamid eller dimetylformamid eller i flytende ammoniakk, behandling med et sterkt alkalimetallhy-drid som f.eks. litiumhydrid, eller alkalimetallsaltet av et amin såsom natriumamid, litiumamid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid og. liknende ved redusert temperatur f.eks. mellom -100 og -25°C og fortrinnsvis ved ca. -80°C.

Etter at det er dannet omsettes""dianjonet" i reaksjonsskjemaene A og B med en ekvivalent av et passende alkyleringsmiddel (d.v.s. metylerings-eller etylerihgsmiddel) RY, hvor

R er som definert ovenfor og hvor Y er en passende "leaving group". Passende alkyleringsmidler omfatter f.eks. alkyl-halogenider f.eks. metyljodid og etyljodid; dialkylsulfater f.eks. dimetylsulfat og alkylsulfonater f.eks. metyl p-toluen-sulfonat og liknende. Alkyleringen utføres fortrinnsvis i det samme oppløsningsmiddel og ved samme temperatur som anvendes for dannelsen av dianjonet.

Etter avslutning, slukkes reaksjonen helst f.eks.

med vann, for å gi alkalimetallsaltet av forbindelsen med formel

(I).

Saltet kan renses direkte f.eks. ved fordampning av oppløsningsmidlet og rekrystallisering, eller, hvor dette er foretrukket, reaksjonsblandingen surgjøres med en syre såsom fortynnet saltsyre og den fri karboksylsyre med formel (i) ekstraheres i et organisk oppløsningsmiddel og renses på vanlig måte ved f.eks. kromatografi og/eller krystallisering.

For reaksjonsskjemaene C og D, alkyleres dianjonet som ovenfor, og behandles deretter videre med ytterligere alky-1eringsmiddel R'Y, hvor R<1>og Y er som definert ovenfor, for å O-alkylere det resulterende karboksylatanjon for å danne en ester med formel (i). Alkyleringsmidlet R'Y kan være identisk med det opprinnelige alkyleringsmidlet RY, d.v.s. begge kan være metyljodid i det tilfelle hvor man skal tilveiebringe metylpropionat-forbindelsen med formelen I. Eventuelt kan det andre alkyleringsmiddel inneholde forskjellige alkylgrupper slik at estere med lengere kjeder av den endelige propion eller butyrsyren kan dannes direkte.

Når RY er det samme som R'Y, kan 2 eller flere ekvivalenter alkyleringsmiddel slås sammen eller tilføres porsjonsvis, mens hvis RY ér forskjellig fra R'Y, for den opprinnelige alkylering med en ekvivalent av RY avsluttes før der tilsettes en eller flere ekvivalenter av R'Y for å tilveiebringe esterifisering.

Utgangsmaterialene for anvendelse i den foreliggende

fremgangsmåten kan fremstilles på følgende måte: 2-metyltereftalsyre esterifiseres med metanol, i nærvær av en syrekatalysator, for å tilveiebringe den korresponderende dimetylester som, i sin tur, omsettes med N-bromsuccinimid for å gi 2-brommetyltereftalsyredimetylester. Denne diester omsettes med trifenylfosfin for å gi 2,5-bis(karbometoksy)benzyltrifenyl-fosfoniumbromid som behandles med benzaldehyd og diazabisyklo-

nonen for, etter alkalisk hydrolyse, å tilveiebringe cis og trans-stilben 2,5-dikarboksylsyre. Hydrogenering av den siste forbindelse med hydrogen over en 5^ palladium på kullkatalysa-tor gir 2-(2-fenetyl)tereftalsyre. Behandling med polyfosforsyre gir 5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan-2-karboksylsyre.

5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-karboksylsyre fremstilles ved etterfølgende behandling av den ovennevnte forbindelse med diazometan, N-bromsuccinimid og dimetylformamid/ diazabisyklononen ful^t av basehydrolyse og surgjøring.

For å forlenge karboksylsyrekjeden i 2-karboksylsyre-forbindelsen som er utgangsmaterialet til en korresponderende eddiksyreforbindelse, behandles syren med tionylklorid for å tilveiebringe syrekloridet som deretter omsettes med diazometan for å danne diazoketon som deretter rearrangeres ved innvirkning av et sølvsalt.i nærvær av alkohol. Den resulterende alkylester av 2-eddiksyre kan hydrolyseres for å tilveiebringe den frie 2-eddiksyre.

Alkalimetallsalter av eddiksyren kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter fra de korresponderende alkalimetallbaser såsom natrium, kalium eller litiumbikarbonat, karbonat eller hydroksyd.

De følgende eksempler illustrerer foretrukne utførel-ser av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. De må ikke oppfattes som begrensende med hensyn til omfang og innhold i oppfinnelsen. Utbyttene av produktet som er tilveiebragt fra de foreliggende fremgangsmåter kan variere avhengig av valg av utgangsmateriale, reagenser, reaksjonsbetingelser og fremgangsmåte. Vanligvis lig-ger imidlertid utbyttene i området fra 10 til ca. 60$.

Preparat 1

lk8 g 2-metyltereftalsyre kokes under tilbakeløp i 2h timer i 750 ml tørr metanol som inneholder 30 ml svovelsyre. Oppløsningen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og gir dimetyl-2-metyl-tereftalat. 88 g dimetyl-2-metyltereftalat i 1000 ml karbontetraklorid som inneholder 89 g (l eq,) N-bromsuccinimid kokes under tilbakeløp i 3 timer under anvendelse av en yarmelampe. Oppløs-ningen avkjøles, filtreres fordampes til tørrhet og gir dime-tyl-2-brommetyltereftalat.

25»7g dimetyl-2-brommetyltereftalat kokes under tilbakeløp i 250 ml acetonitril som inneholder 26,2 g ( leq.) trifenylfosfin i 4 timer. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med 1250 ml eterbg derved utfelles 2,5-bis(karbometoksy)-ben-zyltrifenylfosfoniumbromid som frafiltreres og tørkes under vakuum.

51,9 g 2,5-bis(karbometoksy)-benzyltrifenylfos-foniumbromid og 10,6g benzaldehyd omrøres i 300 ml acetonitril og 12,4 g diazabjsyklononen tilsettes. Blandingen oppvarmes kort til tilbakeløp og avkjøles og fordampes til en olje. Oljen oppløses i etylacetat og oppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, tørkes og fordampes. Residuet kokes under tilbakeløp i 12 timer, i en oppløsning av 20 g kaliumhydroksyd i 200 ml vann og 50 ml metanol. Oppløsningen avkjøles og ekstraheres med kloroform. Den vandige oppløsningen surgjøres ved fortynnet saltsyre og den utfelte cis og trans stilben-2,5-dikarboksylsyren frafiltreres og tørkes.

23,6 g cis og trans-stilben-2,5-dikarboksylsyre opp-løses i 100 ml dimetylformamid som inneholder 500 mg 5% palladium på kull og hydrogeneres i 2 timer. Oppløsningen filtreres og fordampes til tørrhet og gir et urenset produkt som etter rekrystallisering fra vandig etanol gir 2-(2-fenetyl)tereftalsyre. 23,8g 2-(2-fenetyl)tereftalsyre oppløses i 200 ml sulfolan ved 130°C og 150 ml polyfosforsyre tilsettes under om-røring. Blandingen omrøres ved 130°C i 4 timer, og helles deretter over i 1000 ml vann. Produktet frafiltreres og rekrystalliseres fra vandig dimetylformamid og gir 5-oxo-5H-dibenzo/a, dj-sykloheptan-2-karboksylsyre (sm.p. 203-204°C).

Preparat 2

5>0 g 5-oxo-5H-dibenzo/a,d/sykloheptan-2-karboksylsyre (som fremstilt i preparat 1 ovenfor) suspenderes i 50 ml dioksan, tilsettes til overskudd av diazometaneter og omrøres inntil oppløsningen er komplett. Oppløsningen fordampes deretter til tørrhet og gir 2-karbometoksy-5~oxo-5H-dibenzo/a,d/syklohep-tan.

4,68 g 2-karbometoksy-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklo-heptan kokes under tilbakeløp ± 100 ml karbontetraklorid som inneholder 3»56 g (l eq.) N-bromsuccinimid samtidig som oppløs-ningen bestråles med en 100 watts glødelampe. Etter 2 timer av-

kjøles oppløsningen, filtreres og fordampes til tørrhet. Residuet oppløses i 30 ml dimetylformamid og 2,48 g (l eq.) 1,5-diazabi-syklo/3>4,07nonen-5 tilsettes. Blandingen oppvarmes deretter kort til 60°C og vann og etylacetat tilsettes. Det organiske lag vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes og fordampes og gir 2-karbometoksy-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten. Hydrolyse i åtte til en vandig metanol: 5$ kaliumhydroksyd, fulgt av surgjøring med fortynnet saltsyre gir 5-oxo-5H-dibenzo/å,d7-sykl<p>hepten-2-karboksylsyre (sm.p. 271-262°C).

Preparat 3

22 g 5-°xo-5H-dibenzo/a, d7.syklohepten-2-karboksylsyre omrøres i 200 ml kloroform, 50 ml tionylklorid og 1 ml dimetylformamid i 8 timer. Blandingen fordampes til tørrhet og residuet rekrystalliseres fra acetonitril og gir 2-klorformyl-5~oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten. Dette oppløses i 200 ml kloroform og tilsettes til et 3 ganger overskudd av diazometan i eter ved 0 oC. Blandingen hensettes ved 0°C i 12 timer og fordampes til tørrhet deretter. Residuet rekrystalliseres fra acetonitril og gir 2-diazoacetyl-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten. Diazoketonet oppvarmes til tilbakeløp i 250 ml etanol og en mettet trietylamin-oppløsning av 2 g sølvbenzoat tilsettes langsomt inntil gassut-viklingen stopper. Oppløsningen avkjøles, filtreres og fordampes og gir etyl(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetat. Denne esteren kokes under tilbakeløp i 5% vandig kaliumhydroksyd i 12 timer. Oppløsningen avkjøles, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes og fordampes og gir (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre som kan re- ' krystalliseres fra acet.on-heksan (sm.p. 148-149» 5°C) .

0,264 g 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)-eddiksyre tilsettes til en oppløsning av 0,068 g litiumbikarbonat i 2 ml vann. Ca. 20 ml benzen tilsettes og blandingen fordampes til tørrhet. Denne prosessen gjentas flere ganger, og residuet omkrystalliseres fra metanol/eter og gir litium 2-(5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)acetat.

Ved åaanvende 0,101 g kaliumbikarbonat eller 0,084.g natriumbikarbonat istedet for litiumbikarbonat tilveiebringes de korresponderende kalium og natriumsal.ter..

Eksempel 1

A. 0,202 g diisopropylamin oppløses i 3 ml tetrahydro-

furan og oppløsningen avkjøles til -80°C, hvoretter 1,28 ml.

av 1,6 mol n-butyllitium i heksan tilsettes. En oppløsning av 0,264 g 5H-dibenzo/å, d.7 syklon ep ten-5-on-2-yl eddiksyre i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes. Etter 25 minutter ved -80°C, tilsettes en oppløsning av 0,l42 g metyljodid og 0,06 g heksa-metylfosforsyretriamid i 0,62 ml tetrahydrofuran. Den purpur-fargede oppløsningen holdes ved -80°C i 10 minutter og oppvarmes deretter i løpet av 30 minutter til værelsestemperatur. Purpur-farven blekes til blekt rosa. Fortynnet saltsyre tilsettes og oppløsningen ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og tilveiebringer et produkt som, etter kromato-grafering på silikagel og eluering med 50:50:1 etylacetat:heksan: maursyre, gir et 20$ utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre, sm.p. (kloroform-heksan) 138-139°C; sm.p.

(aceton-heksan) 113-115°C.

Anvendelse av 0,156 g etyljodid istedet for metyljodid gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a, d.7syklo-hepten-5-on-2-yl)butyrsyre, sm.p. l47-l48°C.

B. Gjentagelse av deifc ovennevnte eksempel under anvendelse av .0,101 g diisopropylamin og 0,64 ml av Jkif. 6 M n-butyllitium og 0,271 g litium 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)acetat eller 0,304 g kalium 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)-acetat eller 0,286 g natrium 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)acetat gir tilsvarende utbytte av eddik og propionsyre som punkt A.

Eksempel 2

0,202 g diisopropylamin oppløses i 3 nil tetrahydrofuran og oppløsningen avkjøles til -80°C, hvoretter 1,28 ml av i,6 molar n-butyllitium i heksan tilsettes. En oppløsning av 0,264 g 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes. Etter 2£ minutter ved -80°C tilsettes en oppløsning av 0,142 g metyljodid og 0,06 g heksametylfosfor-syretriamid i 0,62 ml tetrahydrofuran. Etter 10 minutter er opp-løsningen oppvarmet til værelsestemperatur. En oppløsning av 0,154 g etyljodid i 1 ml tetrahydrofuran tilsettes og oppløsningen oppvarmes til 50° og holdes der i 1 time. Blandingen avkjøles og helies over i vann og ekstraheres méd eter. Ekstraktet vaskes med vandig natriumkarbonat og fortynnet saltsyre, tørkes og fordampes. Residuet kromatograferes på silikagel, under eluering med 2:1 heksan:etylacetat og dette isolerer et 20$'s utbytte av

etyl 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionat som en olje som langsomt krystalliserer med sm.p. k6- k7°C.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

eller en ester eller et alkalimetallsalt av denne, hvor R er metyl eller etyl, karakterisert ved at mana) behandler en fri syre med formelen

med to ekvivalenter av en sterk alkalimetallbase og deretter med en ekvivalent av et alkyleringsmiddel RY, hvor R har den samme betydning som ovenfor og hvor Y er en "leaving group" for å få tilveiebragt en syre eller et salt med formelen I, eller ved at manb) behandler et salt med formelen

hvor M <+> er et alkalimetallkatjon med en ekvivalent av en sterk alkalimetallbase og deretter med en ekvivalent av et alkyleringsmiddel RY, hvor R og Y er som definert ovenfor for derved å tilveiebringe en syre eller et salt med formelen I, eller ved at man.c) behandler den fri syre med formelen

med to ekvivalenter av en sterk alkalimetallbase og deretter enten med (i) en ekvivalent av et alkyleringsmiddel RY fulgt av en eller flere ekvivalenter av et alkyleringsmiddel R'Y eller (ii) to eller flere ekvivalenter av et alkyleringsmiddel RY, hvor R og Y er som definert ovenfor og hvor R' er en rett eller forgrenet alkyl med fra 1 til 20 karbonatomer eller benzyl for derved å tilveiebringe en ester med formelen (i), eller ved at mand) behandler et salt med formelen

hvor M <+> er et alkalimetallkatjon med en ekvivalent av en sterk alkalimetallbase og deretter enten med (i) en ekvivalent av et alkyleringsmiddel RY fulgt av en eller flere ekvivalenter av et alkyleringsmiddel" R'Y eller (ii) to eller flere ekvivalenter av et alkyleringsmiddel RY, hvor R og Y er som definert ovenfor og hvor R' er rett eller forgrenet alkyl med-fra 1 til 20 karbonatomer eller benzyl for derved å tilveiebringe en ester med formelen (i).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en sterk alkalimetallbase som anvendes er litiumdiisopropylamid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at syren med formelen Ila som er utgangsmaterialet omdannes til 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre med formelen I.