NO753417L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-5-on-2-yl)eddiksyre, propionsyre og butyrsyre ved dehydrohalogenering.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, propionsyre og butyrsyre og farmasøytisk akseptable salter av disse. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen

hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og farmasøytisk akseptable salter av denne fra de korresponderende 10-halogen- og 11-halogen-10,11-dihydrosyrer, estere og salter.

Forbindelsene med formel I har anti-inflammatoriske, analgesiske og anti-pyretiske egenskaper. Følgelig er forbindelser med formel I og preparater som inneholder disse nyttige i behandling og fjerning av betennelser såsom betennelsestilstander i muskel/skjelettsysternet, skjelettleddene og andre vev f.eks.

i behandling av betennelsestilstander såsom revmatisme, rystel-ser, oppflenging, artritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og ekte gikt. I disse tilfeller hvor de ovennevnte tilstander omfatter smerte og feber sammen med betennelser, vil forbindelsene med formel I være nyttige for å lette disse tilstander på samme tid som betennelsen.

Forbindelsene med formel I virker også avslappende

på den glatte muskulatur i livmoren, og derfor nyttige som mid-ler for å bevare svangerskapet i svangre pattedyr, til fordel for moren og/eller fosteret, inntil man fra et medisinsk syns-

anser avslutning av svangerskapet til å være gunstig, eller mer gunstig, for moren og/eller fosteret.

Som anvendt i det etterfølgende, henviser "estere"

av karboksylsyren med formel I eller mellomstoffer av disse til de estere som er dannet av rette eller forgrenede alkanoler som har fra 1 til 20 karbonatomer.som f.éks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-amyl, n-heksyl, oktyl, decyl, dodecyl, heksadecyl og oktadecylestere såvel som benzylestere. En foretrukket underklasse av estere har formelen I er de som er dannet av farmasøytisk akseptable ikke-toksiske alkoholer.

"Salter" av karboksylsyrene med formelen I eller mellomstoffer av disse viser til de salter som er fremstilt av uorganiske og organiske baser. Salter som skriver seg fra uorganiske baser omfatter alkalimetallsalter såsom natrium, kalium og litiumj jordalkalimetallsalter såsom kalsium og magnesium; og likeledes ammonium og koppersalter. De salter som skriver seg fra organiske baser omfatter etanolamin, etylamin, tris(hy-droksymetyl)aminometan, kolin, kaffein og lysinsalter. En foretrukket underklasse av salter har formel I er de som er dannet fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser.

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan oppsummeres på følgende måte:

hvor X er klor eller brom.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som er vist i

den ovennevnte reaksjon, omfatter dehydrohalogenering av et 10-halogen- eller 11-halogen (klor eller broimji fortrinnsvis brom ) meil omstoff for å innføre 10,11 dobbeltbindingen med eller uten ledsagende esterhydrolyse.

For denne reaksjonen, kan utgangsmaterialene og rea-gensene bringes i kontakt med hverandre på en hvilken som helst passende måte og holdes på en temperatur og underkastes en reaksjonstid som er tilstrekkelig for å avslutte den ønskede reaksjon. Videre kan reaksjonsproduktene isoleres og gjenvinnes fra reaksjonen under anvendelse av fremgangsmåter som vanligvis anvendes for å utføre slike og analoge reaksjoner.

I en foretrukket utførelse, uføres dehydrohalogeneringen ved å bringe halogenforbindelsen i kontakt med en base. Passende baser som kan anvendes for den foreliggende dehydrohalogenering omfatter de som har et metallisk katjon såsom alkali-metallhydroksyer f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og alkalimetallalkoholater f.eks. kalium-tert-butoksyd og organiske aminer f.eks. pyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin, 1,5-diaza-bisyklo (3, ^+» 0 )nonen-5 og liknende. For å få en høy reaks j onsgrad, anvendes minst en ekvivalent base selv om man også kan anvende mellom 1 og 50 ekvivalenter base.

For å få den ledsagende hydrolyse av en ester til en syre eller et sålt av denne, anvendes en uorganisk base såsom

natriumhydroksyd, fortrinnsvis 2 ekvivalenter eller mer, mens hvis esterfunksjon ønskes beholdt, anvendes fortrinnsvis en organisk aminbase selv om anvendelsen av en ekvivalent av f.eks.

et alkalimetallhydroksyd også kan anvendes med mindre gunstige regultater.

Når der anvendes uorganiske baser såsom natrium eller kaliumhydroksyd, kan hensiktsmessig vandige eller alkoholiske oppløsningsmidler eller blandinger av disse anvendes, når metall-alkoholater anvendes, er det hensiktsmessig å anvende den korresponderende alkohol som oppløsningsmiddel•f.eks. tert-butanol, når en organisk aminbase anvendes som dehydrohalogeneringsmiddel kan et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, benzen, xylen eller den rene base selv anvendes som opp-løsningsmiddel.

Dehydrohalogeneringen kan hensiktsmessig utføres ved

temperaturer mellom-0 og ca. 150°C.

Det reaksjonsprodukt som tilveiebringes fra dehydro-halogenerihgsreaksjonen kan enten være den frie syre med formel I eller et salt av syren (som tilsvarer basen som anvendes for dehydrohalogenering) eller en blanding av disse, avhengig av den mengde base som anvendes i reaksjonen. Når man starter med et allerede dannet salt med formel II, vil reaksjonsproduktet være et salt eller en blanding av salter, avhengig av den type base som er anvendt. Når man starter med en ester med formel II, kan esterdelen hydrolyseres til syresaltet, som beskrevet ovenfor, avhengig av den type og mengde base som anvendes for dehydrohalogeneringen.

Et opprinnelig saltprodukt som er tilveiebragt fra dehydrohalogeneringsreaksjonen kan isoleres ved å fjerne opp-løsningsmidlet f.eks. ved krystallisering. Det er imidlertid vanligvis foretrukket å surgjøre reaksjonsblandingen for å tilveie-bringe den frie syre med formel I og å rense den frie syre ved f.eks. ekstrahering og krystallisering.

I en annen foretrukket uførelse, utføres dehydrohalogeneringen ved å oppvarme utgangshalogenidet med formel II enten i et inert organisk oppløsningsmiddel eller i fravær av et opp-løsningsmiddel. I denne reaksjonen, oppvarmes halogenidet til en temperatur mellom 70 og 220°C, fortrinnsvis mellom l40. og 180°C,

i et tilstrekkelig langt tidsrom til å avslutte reaksjonen noe som vanligvis tar fra 1 til 10 timer. Bromidene med formel II dehydrohalogeneres vanligvis noe meir raskt enn de tilsvarende klorider slik at det er nødvendig med lavere temperatur og/eller reaksjonstid for bromider i forhold til klorider. - Passende inerte organiske oppløsningsmidler kan være halogenerte hydrokarboner såsom karbontetrakloridj hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen og etere med høyt kokepunkt såsom difenyleter.

Vanligvis vil et utgangsmateriale som representeres

av en syre gi et syreprodukt; et esterutgangsmateriale vil gi et esterprodukt og et salt vil gi et syreprodukt på grunn av hydro-genhalogenid som fremstilles i reaksjonen.

De urensede reaksjonsprodukter kan isoleres og renses som beskrevet ovenfor for den grunnleggende fremgangsmåte for dehydrohalogenering.

Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles på følgende måte: 2-metyltereftalsyre esterifiseres med metanol i nærvær av syrekatalysator og gir den korresponderende dimetylester, som i sin tur, omsettes med N-bromsuccinimid for å tilveiehringe 2-brommetyltereftalsyredimetylester. Denne diester omsettes med trif enylf osf in og gir 2 , 5-t>is (karbometoksy )beozyltrif enylf os-foniumbromid som behandles med benzaldehyd og diazabirsyklononen og som etter alkalisk hydrolyse, gir cis og trans-stilben 2,5-dikarboksylsyre. Hydrogenering av denne siste forbindelse med hydrogen over en 5% palladium på kullkatalysator gir 2-(2-fenetyl)-tereftalsyre. Behandling med polyfosforsyre gir 5-oxo-5H-dibenz-e- /a,d7sykloheptan-2-karbbksylsyre som kan rekrystalliseres fra vandig dimetylformamid.

For å forlenge karboksylkjeden i 2-karboksylsyrefor-bindelsen som er utgangsmaterialet til eddiksyrekjede, behandles syren med tionylklorid for å gi syrekloridet. Dette syrekloridet omsettes med diazometan og danner et diazoketon som rearrangeres ved påvirkning av et sølvsalt i nærvær av en alkohol f.eks. metanol eller etanol. Den resulterende alkylester av 2-eddiksyre-forbindelsen kan hydrolyseres for å gi fri 2-eddiksyre. Eddik-syreesteren kan behandles med et alkalimetallhydrid, amid eller dialkylamid, såsom natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller natriumdimktylamid, fulgt av behandling med et alkylhalogenid såsom metyljodid eller etyljodid for oc-alkylere 2-eddiksyre-esterforbindelsen til den korresponderende 2- propionsyreester eller 2-butyrsyreester som kan hydrolyseres for å danne den korresponderende fri propion eller butyrsyre.

Halogenering av 10 eller 11-stillingen utføres f.eks. ved bestråling av en karbontetrakloridoppløsning av syren og N-bromsuccinimid, N-klorsuccinamid, N-bromacetamid eller N-klor-acetamid.

Saltene av de fri syrer fremstilles ved vanlige fremgangsmåter ved omsetning med passende baser.

De følgende eksempler illustrerer foretrukne utførel-ser av fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse. De må ikke forståes som begrensende av omfanget eller innholdet av oppfinnelsen på noen måte. Utbyttene av produktene som er tilveiebragt ved de forskjellige fremgangsmåter varierer, avhengig av valget av utgangsmateriale, reagenser, reaksjonsbetingelser og behandling. Utbyttene er vanligvis i området fra 50 til 90$>.

Preparat 1

148 g 2-metyltereftalsyre kokes under tilbakeløp i

24 timer i 750 ml tørr metanol som inneholder 30 ml svovelsyre. Oppløsningen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og gir dæmetyl-2-mety1-tereftalat. 88 g dim©tyl-2-metylt ereftalat i 1000 ml karbont e.tra— klorid som inneholder 89 g (l eq,) N-bromsuccinimid kokes under tilbakeløp i 3 timer under anvendelse av en varmelampe. Opp-løsningen avkjøles, filtreres og fordampes til tørrhet og gir

dimetyl-2-brommetyltereftalat.

25» 7 g dimetyl-2-brommetylt eref talat kokes tinder til-bakeløp i 250 ml acetonitril som inneholder 26,2 g (l eq.) tri-fenylfosfin i 4 timer. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med 1250 ml eter hvorunder 2, 5-t>is (karbometoksy )-benzyltrif enylf os-foniumbromid utfelles og frafiltreres og tørkes under vakuum.

51, 9g 2,5-bis(karbometoksy)-benzyltrifenylfosfonium-bromid og 10,6 g benzaldehyd omrøres i 300 ml acetonitril og 12,4g diazabisyklononen tilsettes. Blandingen oppvarmes kort til tilbake-løp, avkjøles og fordampes til en olje. Oljen oppløses i etylacetat, og oppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, tørkes og fordampes. Residuet kokes under tilbakeløp i 12 timer i en opp-løsning av 20 g kaliumhydroksyd i 300 ml vann og 50 ml metanol.. Oppløsningen avkjøles og ekstraheres med kloroform. Den vandige oppløsningen surgjøres med fortynnet saltsyre og den utfelte cis og trans stilben-2,5-dikarboksylsyre frafiltreres og tørkes.

23,6g cis og trans -stilben-2,5-dikarboksylsyre oppløses i 100 ml dimetylformamid. som inneholder 500 mg 5$ palladium på kull og hydrogeneres i 2 timer. Oppløsningen filtreres og fordampes til tørrhet og gir et urenset produkt som etter re-krystallisering fra vandig etanol gir 2-(2-fenetyl)tereftalsyre.

23,8 g 2-(2-fenetyl)tereftalsyre oppløses i 200 ml sulfolan ved 130°C og 150 ml polyfosforsyre tilsettes under om-røring. Blandingen omrøres ved 130°Ci 5 timer og helles deretter over i 1000 ml vann. Produktet frafiltreres og rekrystalliseres fra vandig dimJatylf ormamid og gir 5-oxo-5H-dibenzo/a, d/syklo-heptan-2-karboksylsyre (sm.p. 203-204°C.)

Preparat 2

22 g 5-oxo-5H-dibenzo/a,djsykloheptan-2-karboksylre omrøres i 200 ml kloroform, 50 ml tionylklorid og 1 ml dimetylformamid i 8 timer. Blandingen fordampes til tørrhet og resi-

duet rekrystalliseres fra acetonitril og gir 2-klorformyl-5-oxo-5@:-dibenzo/a, d7sykloheptan. Dette oppløses i 200 ml kloroform og tilsettes til et 3 ganger overskudd av diazometan i eter ved 0°C. Blandingen hensettes ved 0°C i 12 timer og fordampes til tørrhet deretter. Residuet omkrystalliseres fra acetonitril og gir 2-diazoacetyl-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan. Diazoketbnet oppvarmes til tilbakeløp i 250 ml etanol og en mettet trietylamin-oppløsning av 2 g sølvbenzoat tilsettes langsomt inntil gassut-viklingen opphører. Oppløsningen avkjøles, filtreres og for-

dampes og gir etyl (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan-2-yl-acetat. Denne esteren kokes under tilbakeløp i 5% vandig kaliumhydroksyd i 12 timer.. Oppløsningen avkjøles, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes og fordampes og gir (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan-2-yl)eddiksyre, (alternativ nomeklatur 10,ll-dihydro-2-(5H-di-benzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre). Esterifisering med overskudd av diazometan i eter på vanlig måte gir den korresponderende metylester.

Preparat 3

Litiumisopropylsykloheksylamid fremstilles ved å tilsetteslO ml 1,0 molar n-butyllitium til en oppløsning av l,4l g isopropylsykloheksylamin i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne oppløsningen som er avkjølt til -80°C, tilsettes en oppløsning av 2,96 g etyl (5-oxo-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)adétat (fremstilt som i preparat 2 ovenfor) i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen hensettes i 5 minutter, hvoretter l,42g metyljodid tilsettes. Reaksjonsblandingen får nå værelses-temperatur, hvoretter vann og eter tilsettes. Eterlaget vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes og fordampes og gir etyl 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan-2-yl)propionat. Denne etyl-ester kokes under tilbakeløp i 12 timer ± 5$ vandig kaliumhydroksyd, fulgt av surgjøring med fortynnet saltsyre og eterekstrak-sjon noe som gir 2-(5-oxo-5H-dibenzo/a,d7sykloheptan-2-yl)propionsyre (alternativ nomenklatur 10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo-/a, <}7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre. Esterifisering med

— £j

overskudd av diazometan i eter gir på vanlig måte den korresponderende metylester.

Preparat 4

0,2 g 10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre kokes under tilbakeløp i 1 time i 75 ml karbontetraklorid som inneholder 0,129 g N-bromsuccinimid, sam-tidig som blandingen bestråles med en 100 ¥ glødelampe. Oppløs-ningen avkjøles og filtreres, og fordampes til tørrhet og gir 0,28 g, 100$, ..10-brom og ll-brom-10, ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a, d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre som en gummi. IR:^ 1700, 1650, 1610 cm"<1>. max

Anvendelse av 10, ll-dihydro-2-<(j5H-dibenzo/a, d7syklo-hepten-5-on-2-yl)eddiksyre gir et tilsvarende utbytte av 10-brom og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-yl)eddiksyre.

Preparat 5

0,21 g 10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyremetylester kokes under tilbakeløp i 25 ml karbontetraklorid som inneholder 0,129 g N-bromsuccinimid sam-tidig som blandingen bestråles med en 100 W glødelampe i 1 time. Blandingen avkjøles, filtreres og fordampes og gir et kvantita-tivt utbytte av 10-brom og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyremetylestere som en gummi.IR:\) 1735»1640?l6oo cm"<1>.

v max

Anvendelse av 10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-5-on-2-yl)eddiksyremetylester gir et tilsvarende utbytte av 10-brom og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyrernetylestere.

Eksempel 1

0,28 g 10-brom og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre oppløses i 3 ml dimetylformamid og 0,6 ml 1,5-diazabisyklo/3»4,07nonen-5 tilsettes. Blandingen oppvarmes kort til 80°C og tilsettes deretter fortynnet saltsyre og etylacetat. Det organiske lag vaskes, tørkes og fordampes og gir 0,15 g»75$» 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre med sm.p. (kloroform-heksan) 138-139°Cjsm.p.

(aceton-heksan) 113-115°C«

Anvendelse av 10-brom og ll-bi«om-10, ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre gir et tilsvarende . utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre med smp.(aceton-heksan) l48-l49»5°C.

Eksempel 2

0,27 g 10-brom og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyremetylester kokes under til-bakeløp i 3 timer i 12 ml etanol og 0,5 ml vann som inneholder 0,09 g kaliumhydroksyd. Blandingen avkjøles og helles over i fortynnet saltsyre, og ekstraheres deretter med etylacetat. Ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og gir 0,17 g»85$»2-(5H-dibenzo-/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre, sm.p. (kloroform-heksan)

138-139°C; sm.p. (aceton-heksan) 113-115°C.

Anvendelse av 10-brom og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyremetylestere gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7ayklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, sm.p. (aceton-heksan) 148-149,5°G.

Eksempel 3

En oppløsning av 1,0 g 10- og ll-brom-2-(5H-diben-zo/a, d.7syklohept en-5-on-2-yl )propionat kokes under tilbakeløp i 20 ml m-xylen i 6 timer. Oppløsningen fordampes deretter til tørrhet. Det urensede produktet rekrystallisert fra heksan og gir 60$> metyl 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionat, sm.p.37-39°C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

eller en ester eller et salt ay denne, hvor R er hydrogen, metyl eller etyl, karakterisert ved at man dehydrohalo- generer en forbindelse med formelen

eller en ester eller et salt av denne, hvor X er klor eller brom.

2. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen

eller en ester eller et salt av denne, hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og hvor X er klor eller brom.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av 10-brom- og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dib enzo/a,d/syklohepten-5-on-2~ yl)-propionsyrer og blandinger av disse.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av 10-brom- og ll-brom-10,ll-dihydro-2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)- propionsyremetylestere og blandinger av disse.