NO770190L - Fremgangsm}te ved fremstilling av nye gestogenderivater. - Google Patents
Fremgangsm}te ved fremstilling av nye gestogenderivater.Info
- Publication number
- NO770190L NO770190L NO770190A NO770190A NO770190L NO 770190 L NO770190 L NO 770190L NO 770190 A NO770190 A NO 770190A NO 770190 A NO770190 A NO 770190A NO 770190 L NO770190 L NO 770190L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dione
- group
- ene
- carbon
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 trifluoroacetic acid Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N (8r,9r,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-hexadecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N 0.000 claims description 2
- LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N 0.000 claims description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 2
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 12
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 12
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- DBPWSSGDRRHUNT-SJFWLOONSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-17-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-SJFWLOONSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- JGMOKGBVKVMRFX-LEKSSAKUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQAFMLCWWGDNLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 RQAFMLCWWGDNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044174 4-phenylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000009971 Walker Carcinoma 256 Diseases 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 2
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- GQBSINXSPAZDSK-ROXMKHFISA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r,17r)-17-acetyl-6-chloro-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(C)=O)(O)[C@@]1(C)CC2 GQBSINXSPAZDSK-ROXMKHFISA-N 0.000 description 1
- YITRYYGFBABJDV-HTQMUYGQSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-chloro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-16-methylidene-1,2,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 YITRYYGFBABJDV-HTQMUYGQSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKROWFJGHDLNFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-chloroethyl)amino]-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N(CCCl)CCCl DKROWFJGHDLNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101100068866 Caenorhabditis elegans glc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000428198 Lutrinae Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566600 Podomys Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- LMBWFINFDYNCBD-JZTHCNPZSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 2-hydroxyacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](OC(=O)CO)(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 LMBWFINFDYNCBD-JZTHCNPZSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJMZKZDRFLCFS-OENBDICHSA-N [2-[[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]oxy]-2-oxoethyl] (2s)-2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC(=O)O[C@]1([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C(=O)C)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 KLJMZKZDRFLCFS-OENBDICHSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- TZLFWVPLPHJLSE-UHFFFAOYSA-N cyclopentane phenanthrene Chemical compound C1CCCC1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 TZLFWVPLPHJLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N gestonorone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye 17 a-estere av gestogener med antitumoraktivitet, samt en fremgangsmåte for deres fremstilling. Oppfinnelsen vedrorer også farmasøytiske komposisjoner inneholdende de nye forbindelser, samt fremgangsmåte for behandling med disse.
Det er kjent at visse estere av visse steroider med alkansyrer inneholdende en fenylgruppe substituert med en bis (2-kloretyl)-aminogruppe utviser antitumoraktiviteter hos dyr og mennesker. Syredelen av de kjente estere har vesentlig vært 4- (N,N-bis (2-kloretyl)amino)fenyleddiksyre og 4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)-fenyl)-butansyre.
De typer steroider som er undersokt er estrogener, aridrogener, kortikoider og en sterol, nemlig kolesterol. Hydroksygruppen eller -gruppene som har vært forestret i disse steroider har sittet i en eller to av stillingene 3-(estrogener) , 3f3-(andro-gener, pregnenolonbg kolesterol), 17(3-(estrogener og andro-generi; og 21-(kortikosteroider) .
Slike estere er eksempelvis beskrevet i J. Med. Chem. 11 (1968) 1106, ibid 12 (1969) 810, ibid 1_5 (1972) 1158, og .amerikansk patentskrift 3.732.260.
Det er ikke kjent noen estere av gestogener, som i sin syredel inneholder en alkylerende gruppe, såsom bis(2-klor-etyl)aminogruppen, selv om det er kjent mange gestogener som inneholder foresterbare hydroksygrupper i forskjellige stillinger i steroidmolekylet, eksempelvis.i 3-, 11-, 16- og 17-stillingene, og slett ikke er det kjent slike gestogene estere hvor den forestrede gruppe sitter i den stilling som er av spesiell interesse ved foreliggende oppfinnelse, nemlig 17 a-stillingen.
i
Det har nå overraskende vist seg at esterne ifolge foreliggende oppfinnelse som er 17 cc-estere av gestogener er aktive mot tumorer hos dyr.og samtidig utviser en meget lav toksisitet, hvilket gir en meget gunstig terapeutisk indeks.
Esterne ifolge foreliggende oppfinnelse er nyttige ved behandling av tumorer, eksempelvis i uro-genitalorganer, såsom ovariene, endometrium, prostatan, urinblæren og nyrene. Forbindelsene er spesielt, anvendbare ved behandling av tumorer i slike organer som er målområdet for gestogener, såsom kjønnsorganene og melke-kjertlene. Forbindelsene ifolge oppfinnelsen er også nyttige ved behandling av hematologiske forstyrrelser.
De nye 17 oc-esterne av gestogenene ifolge oppfinnelsen tilsvarer den etterfølgende generelle formel I. )
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har utvist effekt ved å forhindre tilvekst av tumorer såsom Ehrich ascites, Melanoma Harding-Passey, Hepatoma AH 130, Lymphocytic leukemia (L 1210) og Walker carci-noma 256, ifolge de prosedyrer som er angitt av Cancer Chemotherapy National Service Center (se: Cancer Chemotherapy Reports, Januar 1959 og Desember 1962.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har også vist seg å ha hoy aktivitet mot spesifikke gestogenbindere, dvs. reseptorer i cellcytoplasmaet.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan anvendes ved forstyrrelser som påvirkes av behandling med antitumormidler og med immunosuppressive bestanddeler, som sådanne eller kombinert med faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler og i varierende mengder i slike farmasoytiske former som eksempelvis tabletter, piller, kapsler, pellets, pulvere, salver, suppositorier, vann-eller vannfrie suspensjoner og vannfrie opplosninger.
Ved oppfinnelsen er tilveiebrakt nye forbindelser med den generelle formel: hvori R er
hvori R er en (3- eller y-halogensiibstituert alkylgruppe med 2- 4 karbonatomer, hvor halogenet er Cl eller Br, R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, A er en uforgrenet hydrokarbonkjede inneholdende opptil 4 karbonatomer, og som er mettet eller inneholder en dobbeltbinding. Maksimalt kan 2 hydrogenatomer i A være erstattet med en lavere alkylgruppe og ikke mere enn ett hydrogenatom på karbonatomet tilstøtende
0 •'>.
en ii -gruppe kan være erstattet med en amino eller lavere
-C-alkanoylaminogruppe,
B er en uforgrenet hydrokarbonkjedé med maksimalt 4 karbonatomer. Ikke mere enn 2 hydrogenatomer i B kan være erstattet med en
lavere alkylgruppe ,
X og Y kan hver være -0-, -NH- eller -S-, k, m og n kan hver være 0 eller 1, idet n alltid er 0 når k og m er 0, St er resten av et steroid med et cyklopentanfenantrenkarbon-karbonsk lett inneholdende maksimalt 40 karbonatomer innbefattet substituenter, hvilket karbon-karbonskjelett. innbefatter et karbon-karbonskjelett av en steroidkjerne av en pregnan- eller 19-norpregnankjerne inneholdende 0-4 dobbeltbindinger, idet steroidresten i 17-stillingen er knyttet til R. De nevnte stillinger er i henhold til gjengs steroidnomenklatur.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også nye forbindelser som er anvendbare som utgangsforbindelser for anti-tumorforbindel-
sene I, og som har den generelle formel'.
hvori St og B har den ovenfor angitte betydning og St.er i(17-stillingen knyttet til gruppen
hvori R10 er en hydroksy-, merkapto-, hydroksy - og merkapto- gruppe forestret med en karboksylsyre eller en sulfonsyre med maksimalt 15 karbonatomer, eller en amino- eller acylaminogruppé med
maksimalt 15 karbonatomer eller en azidbgruppe. Når R^° er en aminogruppe innbefattes også heterocykliske forbindelser som dannes ved en cykliseringsreaksjon av en slik gruppe og ketogruppen i 20-stillingen i steroidmolekylet.
I foreliggende beskrivelse anvendes uttrykket "lavere" om grupper inneholdende 1-4 karbonatomer.
Den anvendte nomenklatur er i overensstemmelse med I.U.P.A.C. 1957's regler for steroider. Når det henvises til formelen I
og XV, samt symbolene A, B, X, Y, R1, R^, R10, St, k, m og n så har disse-de ovenfor angitte betydninger.
Blant de forbindelser som omfattes av den generelle formel I
er de foretrukne hvori halogenatomet i R"^ er i (3-stillingen og alkylgruppen R"1" er etyl, n-propyl eller n-butyl.
Forbindelser hvori R^ er - CR^- CH^- C1 er spesielt foretrukne.
Gruppen -NR,"^ sitter fortrinnsvis i m- eller i p-stillingen, spesielt når k og n er 0 og i p-stillingen når minst en av k bg n er 1.
2
Det er foretrukket at R er hydrogen eller lavere alkyl.
Når gruppen -NR"*"„ sitter i m-stillingen er det foretrukket at
R 2 sitter i p-stillingen og har en annen betydning enn hydrogen, spesielt når k og n er 0.
Hbyaktive forbindelser erholdes når m er 1 og slike utforelses-former er spesielt foretrukne.
i Når A er substituert med en amino- eller lavere alkanoylaminogruppe er det foretrukket at n er 0 og at A er en mettet hydrokarbonkjede inneholdende 2 karbonatomer.
Det er å foretrekke at n er 0.
Når X er tilstede er den fo rtrinnsvis -0- eller -NH- og spesielt
-0- når k er 1.
Nar m og ri er 1 og k er 0 erholdes forbindelser med hbyaktive metaboli ter.
Kun når hby in vivo-stabilitet av forbindelsene er Snskelig er det fordelaktig at m er 0 og sådanne forbindelser har eksepsjo-nelt lav toksisitet. i
Det er å foretrekke at Y er -0- eller -NH-.
Når k er 1 er det spesielt f oretrukket:. at Y er -0-.
Blant de forbindelser som omfattes av den generelle formel XV er slike forbindelser foretrukket som mellomprodukt hvor R^"<0>er en hydroksygruppe eller en hydroksygruppe forestret med en karboksylsyre inneholdende ikke mere enn 10 karbonatomer, eller er en amino- eller azidogruppe.
Steroidresten St i henhold til den tidligere gitte definisjon har et karbon-karbonskjelett som fortrinnsvis består av karbon-karbonskjelettet av pregn-4-en, pregna-4,6-dien eller 19-nor-pregn-4-en.
Foretrukne kjerner av nevnte s,teroidrest med det ovenfor angitte skjelett er. de folgende: 17oc-pregn-4-^en-3 , 20-dion- , 17 a-pregna-4,6-dien-3,20-dion- og 17 a-(19-norpregn-4-en-3,20-dien) kjerner hvor gruppen R er knyttet til 17-stillingen.
En eventuell ytterligere substitusjon i karbon-karbonskjelettet av de nevnte steroidkjerher utgjor maksimalt en tetrasubstitu-sjon hvor substitusjonen i. karbon-karbonskjelettet er substitu-sjoner i de fSigende stillinger 1-, 2-, 6-, 7-, 16- og 21-stillingene, hvor substituentene fortrinnsvis minst omfatter metyl, etyl, metylen, fluor eller klor. Spesielt foretrukket,
er det at substitusjonen hoyst utgjor en disubstitusj on omfattende en eller to substituenter omfattende 6-metyl, 6^klor, 6-fluor, 1,2-metylen og 16-metylen.
Steroidresten (St) er fortrinnsvis avledet fra folgende steroider:
17 oc-hydroksypregn-4-en-3 ,20-dion (17 a-hydroksyprogesteron) ,
17 a-hydroksy-19—norpregn-4-en-3,20-dion,.
6 a-fluor-17 a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion,
6 a-fluor-17 a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion, 17 a-hydroksy-6 a-metylpregn-4-en-3,20-dion (medroksyprogesteron), 17 a-hydroksy-6 a, 16 a-dimetylpregn-4-en-3,20-dion, !
17 a-hydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion,
6-fluor-17 a-hydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion,
6-klor-17 a-hydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion (klormadinon),
17 a-hydroksy-6-metylpregna-4,6-dien-3,20-dion (megestrol), 6-klor-17 a-hydroksy-1 a,2 a-metylenpregna-4,6-dien-3,20-dion (cyproteron),
6-klor-17 a-hyd.roksy-16 a-metylpregna-4 ,6-dien-3 , 20-dion , 6-kl6r-17 a-hydroksy-16-metylenpregna-4,6-dien-3,20-dion,
17 a-hydroksy-6,16 a-dimetylpregna-4,6-dien-3,20-dion,
6-fluor-17 a-hydroksy-16-metylen-9 (3,10 a-pregna-4 ,6-dien-3, 20-dion, 6-f luor-17 a-hydroksy-1 (3 ,2|3-metylen-9(3 ,10 a-pregna.-4 ,6-di.en-3, 20-dion.
Blant de ovenfornevnte steroider er 17 a-hydroksyprogesteron, medroksyprogesteron, klormadinon, cyproteron og megestrol spe-seilt foretrukne.
I det etterfølgende angis litteraturreferansene ved opphoyde,
18 understrekne tall, eksempelvis "denne fremgangsmåten— er".
Tallet henviser ség til litteraturreferansene som er angitt etter eksemplene.
Forbindelsene med formelen I kan-frem stilles ved konvensjonelle fremgangsmåter.
En generell' fremgangsmåte (den etterfølgende metode 1) for fremstilling av forbindelser med formel I er folgende':
Metode 1
Forbindelsen I fremstilles ved omsetning av et 17-hydroksysteroid med formelen III, eller et reaktivt derivat derav, med syren IV, eller et reaktivt derivat derav. (Se eksempelvis referansene 1 og 2 for forestring ay 17-hydroksysteroider).
Blant andre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I kan folgende nevnes:
Metode. 2
Omsette 17-hydroksyestere av et steroid med formelen II med en syre V eller et reaktivt derivat derav, hvorved det erholdes forbindelser av formel I, hvori m er 1.
R 3 er en gruppe som sammen med en -COOH-gruppe i ett eller flere trinn kan danne gruppen
Metode 3
Omsette- et halogenid med formelen VI og en forbindelse med formelen VII eller et reaktivt derivat derav, hvorved det erholdes en forbindelse av formel I-, hvori n er 1. i
Med uttrykket Hal forstås i foreliggende beskrivelse et halogenatom som er klor eller brom.
Metode 4
Et 17-hydroksysteroid med den generelle formel III og med et hydrogenatom i 21-stiIlingen erstattet med en hydroksylgruppe og ét egnet derivat av syren IV omsettes under dannelse av 17,21-ortoestere (se referanse 3 for fremstilling av ortoestere), som deretter omdannes ved kjente fremgangsmåter til forbindelsen av formel I (se referanse 4 for omdannelse av 17-21-ortoestere til i7-monoestere).
En generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser
med formelen XV er folgende:
Ved syntetisering av forbindelser med strukturen I i henhold til noen av de ovenfornevnte fremgangsmåter må hver gruppe av de aktuelle utgansforbindelser være forenelig med den aktuelle anvendte fremgangsmåte og om nodvendig må de beskyttes under ett eller flere reaksjbnstrinn og deretter omdannes til den onskede 5 6 gruppe —'—. Eksempler på grupper som kan beskyttes er kar-bonylgruppene i steroidgruppen og en aminogruppe i A.
De ovenfornevnte fremgangsmåter 1 - 4 illustreres ved de folgende fremgangsmåter (a-d): En fremgangsmåte ifolge metode 1 er kjennetegnet ved at man i ett eller flere trinn omsetter forbindelsen III eller et reaktivt derivat derav og syren IV eller et reaktivt derivat
r derav, fortrinnsvis i nærvær av et anhydrid eller en katalysator.
Eksempler på reaktive derivater av syren IV er dets anhydrid eller syrehalogenid, eksempelvis syreklorid. Et egnet anhydrid er trifluoreddiksyreanhydrid og passende katalysatorer er eksempel-, vis sterke,organiske eller uorganiske syrer, såsom arylsulfon-syrer eller perklorsyre.
Syren IV, hvori m er 1, kan fremstilles ved omsetning av syren V (=syre IV, hvori m = 0) eller et reaktivt derivat derav, og
-4
en forbindelse VIII, hvori R er en passende karboksylbeskyttet
15 gruppe —, eksempelvis en benzylgruppe, og deretter fjerne den beskyttende gruppe på en passende måte —, eksempelvis ved katalytisk hydrering.
Når gruppen
kan gruppen R 3 være et halogenatom,
en hydroksylgruppe eller en reaktiv organisk ester derav. Om R 3 er et halogenatom foreligger syren V passende endret i form av et ionepar, eksempelvis ved anvendelse av en ekvivalent eller katalytisk mengde av et kvaternært ammoniumkation'som motion—7 eller i form av et metallsalt, eksempelvis av et alkalimetall eller solv—.
Om R 3 er en hydroksylgruppe er syren V enten fri eller i. form av dets anhydrid eller syrehalogenid, eksempelvis syrekloridet, og omsetningen utfores fortrinnsvis i nærvær av et karbodiimid, såsom dicykloheksylkarbodiimid, et anhydrid, såsom trifluoreddiksyreanhydrid , eller en katalysator, såsom en sterk organisk eller uorganisk syre, såsom en arylsulfonsyre eller perklorsyre, eller en base såo som pyridin, N,N-dimetyl- anilin eller trietylamin—9<.>Om R 3 er en hydroksylgruppe forestret med.en organisk syre, eksempelvis sulfonsyre, såsom 4-toluensulfonsyre eller en 1'avere alkansyré^eventuelt substituert med klor eller brom, såsom tri-f luoreddiksyre; er syren V enten fri. eller i form av et ionepar, eksempelvis med et kvaternært ammoniumion som motion, og reaksjonen kan utfores i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk syre såsom svovelsyre eller 4-toluensulfonsyre, en base såsom en aluminiumalkoksyd, eller et kvaternært ammoniumsalt
o 28
såsom tetrabutylammoniumsaltet—.
Når gruppen
kan gruppen R<3>være en aminogruppe. Syren V anvendes passende i form av dens anhydrid, blandede anhydrid, ester med lavere alkanoler eller alkenoler elier syrehalogenid , eksempelvis syrekloridet. Reaksjonen kan utfores med eller uten en basisk katalysator, såsom pyridin, N,N-dimetylanilin eller trietylamin—, i Når gruppen 3 kan gruppen R være en hydrogensulfid-gruppe. Syren V er enten fri eller i form av dens anhydrid, blandede anhydrid eller syrehalogenid, såsom syrekloridet. Reaksjonen kan utfores med eller uten en katalysator, såsom en sterk syre, eksempelvis 4-toluensulf.onsyre ^ eller som en base, eksempelvis pyridin—. b Fremgangsmåte ifolge metode 2 er særpreget ved at man i ett eller flere trinn omsetter forbindelsen II og syren V, eller et reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nær.vær av en katalysator. De samme prinsipper som er beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte (a) vedrorende dannelse av gruppen gjelder også for kondensasjonen av gruppene -R 3 i forbindelsen II og -COOH i syren V under dannelse av gruppen i forbindelse I..
Forbindelsen II, hvori R 3 er -Hal, kan fremstilles ved omsetning av et 17 a-hydroksysteroid med strukturen III og en halogensyre IX eller et reaktivt derivat derav i nærvær av et anhydrid, såsom trifluoreddiksyreanhydrid,- eller en katalysator såsom en sterk organisk' eller uorganisk syre, såsom arylsulfonsyre eller per-
,,, 1,2
klorsyre —'—.
Forbindelsen II, hvori R 3 er -0H, kan fremstilles fra den tilsvarende halogenforbindelse (II, R 3 = Hal) ved kjente fremgangsmåter, eksempelvis såsom beskrevet i henvisning 10 eller på folgende måte: Den ovenfornevnte halogenforbindelse omsettes med en passende syre, såsom 4-nitrobenzosyre, i form av dets ionepar— 7 eller metallsalt— 8 under dannelse av en forbindelse X med en labil esterbinding som deretter hydrolyseres med en passende .base , eksempelvis kalium-t-butoksyd .
R^ betyr en gruppe, såsom 4-nitrofenyl, som forårsaker at
den tilstotende esterbinding i forbindelsen X blir labil.
3
Forbindelsen II, hvori R er -NH kan fremstilles ved omdan-II, Z-neise av den tilsvarende halogenforbindelse (II, R = Hal)
12
til det tilsvarende azid— ved en passende fremgangsmåte, ek-12 sempelvis ved å omsette halogenforbindelsen med natriumazid—-med en etterfølgende reduksjon av azidet til det onskede amin. Reduksjonen kan utfores ved omsetning av azidet med en passende treverdig fosforforbindelse, såsom trifenylfosfin eller trimetylfosfit, under dannelse av forbindelsen XI., som når den
.3
omsettes med vann gir forbindelsen II, hvori R er -N*^'
R 6 betyr en aryl- eller lavere alkoksygruppe.
Forbindelsen II, hvori R3.er -NH^ kan spontant undergå cyklisering ved omsetning av aminogruppen med ketogruppen i 20-stillingen av steroidet under dannelse av det cykliske imin XVIII, som kan isoleres. Dannelse av XVIII fra II, hvori R 3 er -NH2er rever-sibel i opplosning og i det neste reaksjonstrinn overfores iminet XVIII til forbindelsen II, hvori R 3 er -NH2, nar den sistnevnte forbindelse forbrukes ved omsetning med syren V.
Forbindelsen II, hvori R 3 er -SH kan fremstilles fra den tilsvarende halogenforbindelse (II, R<3>= Hal) ved kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved omsetning av det ovenf ornevnte halogenid med tiourea'under dannelse av forbindelsen XII som deretter 14
hydrolyseres—.
(c) Fremgangsmåten ifolge metode 3 er særpreget ved at man i ett eller flere trinn omsetter halogenidet VI og forbindelsen VII eller et reaktivt derivat derav, i nærvær eller fravær av en katalysator.
Eksempler på egnede derivater av VII når gruppen -X- er -0- er ionepar,- eksempelvis et kvaternært ammoniumkation som motion—
17
og metallsalter av eksempelvis solv eller et alkalimetall—. En egnet katalysator er eksempelvis, et kvaternært ammoniumsalt, såsom et tetrabutylammoniumsalt.
Halogenidet VI, hvori m er 0 kan eksempelvis fremstilles ved kjente fremgangsmåter såsom ved omsetning av forbindelsen III eller et reaktivt derivat derav, med en syre XIII eller et
12
reaktivt derivat derav—'—.
Halogenidet VT hvori m og k er 1 kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter eksempelvis ved å omsette forbindelsen II, fremstilt under (b) ovenfor, med syren XIII, hvori k er 1, eller et reaktivt derivat derav. De samme prinsipper som beskrevet under (a), vedrorende dannelse av gruppen er anvendbare også på dannelse av gruppen av halogenidet VI.
Omsetning av forbindelsen II, hvori R 3 er -0H, NH^ eller -SH, fremstilles som ovenfor beskrevet under (b), med fosgen eller dets bromanalog gir halogenidet VI, hvori m er 1, k er 0 og Y er -0-, -NH- og -S-.
(d) Fremgangsmåten ifolge metode 4, hvori forbindelsen III
eller et reaktivt derivat derav inneholder en 21-hydroksylgruppe, er. særpreget ved at man omsetter denne 17 a-21-dihydroksyfor-bindelse med et slikt derivat av syren IV at det dannes én 17, 21-ortoester—4,idet reaksjonen fortrinnsvis utfores i nærvær
av en syrekatalysator, såsom svovelsyre. Denne cykliske ortoester hydrolyseres deretter, eksempelvis under anvendelse av en syre såsom oksalsyre under dannelse av den tilsvarende 17-acyl-oksy-21-hydroksyforbindelse som .deretter overfores til forbindelsen I ved en reduserende eliminering av 21-hydroksylgruppen, eksempelvis via de tilsvarende 21-jod- og 21-p-toluensulfonat-4 forbindelser—.
Syren IV kan fremstilles som ovenfor beskrevet under (a). Egnede derivater av IV er eksempelvis dens ortoestere med lavere alkano-,18
ler—•
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og de navngitte forbindelser er av spesiell interesse for det påtenkte formål. Disse forbindelser er angitt med understrekne tallhenvisninger
som anvendes i de etterfølgende biologiske eksempler. De i eksemplene angitte NMR-data er erholdt fra oppløsninger av deuterert kloroform under anvendelse av et 60 MHz instrument (Perkin-Elmer R 12).
Eksempel 1 En blanding av 17a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion (20,0 g) og kloreddiksyreanhydrid (145 g) oppvarmes ved 85°C i 2 2 timer.
Etter avkjoling tilsettes kloroform (200 ml) og opplbsningén
vaskes med vann og en vandig natriumbikarbonatopplbsning, tbrkes og inndampes under dannelse av en olje som tilsettes 50 ml eter. Presipitatet frafiltreres og filtratet inndampes til tbrrhet og den erholdte rest opplbses i en blanding av konsentrert svovelsyre (2ml), metanol (100 ml) og toluen (100 ml). Etter 3 timer ved 50°c inndampes opplbsningén og den erholdte rest opploses i kloroform (200 ml). Etter vasking med en vandig natriumbikarbonatopplbsning og deretter med vann, tbrking og inndamping erholdes en olje som ved behandling med eter (25 ml) gir krystaller av 17a-kloracetoksypregn-4-en-3,20-dion ( 1, 13,1 g), smp. 216 - 217°C etter omkrystallisering fra aceton/vann.
Strukturen bekreftes ved h_plp av NMR, IR og analyse med hen-
syn på Cl. De signifikante signaler i NMR-spektret er de folgende: 6 (ppm) 0,70 (s, 3H, H-18) , 1,20 (s, 3H, H-19) , 2<*>09
(s, 3H -C0CH3) , 4,12 (s, 2H, -CH2C1), 5,80 (bred s, 1H, H-4).
På i det vesentlige samme måte erholdes de folgende forbindelser fra de tilsvarende utgangsmaterialer. Forbindelsenes strukturer ble bekreftet som ovenfor angitt.\2. 17a-bromacetoksypregn-4-en-3,20-dion,
3. 17a-kloracetoksy-6a-metylpregn-4-en-3,20-dion,
4. 6-klor-17a- (2-klorpfopanoyloksy )pregna-4 , 6-dien-
r3,20-dion,
5_. 17a-(2-brompropanoyloksy)-6-metylpregna-4 ,6-dien-
-3 ,20-dion,
6. 17a-bromacetoksy-6a-fluorpregn-4-en-3,20-dion ,
2- 6-klor-17a-kroracetbksy-16-metylenpregna-4,6-dien-
-3,20-dion,
8. 17a-bromacetoksy-6-klor-16a-metylenpregna-4,6-dien--3,20-dion, og 9. 6-klor-17a-kloracetoksy-la,2a-metylenpregna-4,6--dien-3 ,20-dion..
Eksempel 2
Til en blanding av 4-bromsmorsyre (80,8 g) og trifluoreddiksyre (68,0 ml) settes (17a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion (80,0 g).: Etter 48 timer ved 4°C helles reaksjonsblandingen i en.blahding av is og diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann og
med en vandig natriumbikarbonatopplosning, torkes og inndampes under dannelse av en olje som opploses i en:blanding av konsentrert svovelsyre (4. ml), metanol (200 ml) og toluen (200 ml). Etter 3 timer ved 50°C opparbeides opplosningen slik som beskrevet i eksempel 1 og det erholdes 17a-(4-brombutanyloksy)pregn-4-en-3,20-dion (1,99,0 g). Smp. 134-5°C (aceton/H2°)•
Strukturen bekreftes ved hjélp av NMR, IR og analyse med hen-
syn på Br. De signifikante signalene i NMR-spektret er som folger:. 6 (ppm) 0,70 (s,. 3H , H-18), 1,20 (s , 3H , H-19) 2 ,06
(s, 3H, -C0CH3) , 3,48 (t, 2H, -CH2Br, J = 6 Hz), 5,78 (bréd s, 1H, H-4 ) .
På i den vesentlige samme måte erholdes de folgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmaterialer. Forbindelsenes strukturer ble bekreftet som ovenfor angitt.
2. 17a-(4-klorbutanyloksy)-1.9-norpregn-4-en-3 , 20-dion ,
3. 17a-(5-brompentanyloksy)-6a-fluorpregn-4-en-3,20vdion,
4. 17a-(4-brombutanyloksy)-6a-metylpregn-4-en-3 , 20-dion ,
5_. 17a- (4-brombutanyloksy) -6-klorpregna-4 ,6-dien-3 , 20-
dion,
.6. 17a-(4-brombutanyloksy)-6-metylpregna-4,6-dien-3,20-
dion, og
7. 1.7a- (4-brombutanyloksy )-6-klor-la , 2a-metylen-pregna-4 , 6-dien-3,20-dion.
Eksempel 3 4- (N,N-bis (2-kloretyl)amino)fenyleddiksyre (22,1 g) settes til en opplosning av tetrabutylammonoiumhydrogensulfat (27,2 g)
i 2 M NaOH (80,0 ml). Blandingen omrbres kraftig i 3 min. og ekstraheres deretter med kloroform (3 x 150 ml). Til det tbrkede ekstrakt settes 17a-kloracetoksypregn-4-en-3,20-dion (24,4 g) fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1, og blandingen tilbakelppskokes i 16 timer. Resten erholdt etter
avdampning av opplbsningsmidlet ble kromatografert på. silikagelkolonne under anvendelse av toluen/etylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Eluatf raksjonen med Rf=O,40. gir 17oc- (4- (N ,N-bi s-(2-kloretyl)amino)fenylacetoksyacétoksy)pregn-4-en-3,20-dibn (1, 33,4 g) smp. 72 - 73°C etter omkrystallisasjon fra metanol.
Strukturen bekreftes ved hjelp av NMR , IR og analyse med hen-
syn på Cl og N. De signifikante signalene i NMR-spektret er som folger: 6 (ppm) 0,70 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19) , 2,05
(s, 3H, -C0CH3), 3,65 (s, 10H , 2 2-CH2CH2Cl og -0C0CH2<p -) , • 4 ,63 (s, 2H, -OCOCH2OCO-) , 5,75 (bred s, 1H, H-4), 6,65 (d, 2H,aromatisk H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 2H, aromatisk H, J = 8 Hz).
På i den vesentlige samme måte erholdes folgende forbindelser og tilsvarende halogenestere av 17a-hydroksysteroider fremstilt ifolge eksempel 1 og 2 og tilsvarende syrer. Strukturene av forbindelsene bekreftes på samme måte som ovenfornevnt. '
2. 17oc-[4- (4- (N ,N-bis (2-kloretyl) amino) f enyl) butanyloksyacetoksy] - pregn-4-en-3,20-dion, 3. l7a-[4- (4- (N,N-bis (2-kloretyl)amino)fenyl)butanyloksy)-butanyloksy]pregn-4-en-3,20-dion, 4. 17a-[4-(4-(N,N-bis(2-klbretyl)amino)fenylacetoksy)butanyl-oksy]pregn-4-en-3,20-dionj5. i7a-[4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyltioacetoksyacetoksy]-pregn-4-en-3,20-dion, 6 . 17oc-[ 3- (N ,N-bis (2-kloretyl) amino) benzoyloksyacétoksy] pregn-4-en-3,20-dion, 7. 17a-[3- (N,N-bis (2-kloretyl)amino-4-metylbenzoyloksyacetoksy]-pregn-4-en-3,20-dion, 8. 6-klor-17a-[2-(5-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)penta-nyloksy)propanyloksy]pregna-4,6-dien-3,20-dion, 9. 17a-[2- (2E)-3- (2- (N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)-propenyl-oksy)propanyloksy]-6rmetylpregna-4,6-dien-3,20-dion, 10. 17a-[5- (2-amino-3- (4- (N,N-bis (2-kloretyl) amino) f enyl) pro-;
panyloksy)pentanyloksy)-6a-fluorpregn-4-en-3,20-dion ; 11. 6-klor-17a-[4-(4-(N,N-bis (2-kloretyl)amino)fenyl)butanyloksyacetoksy]-la , 2a-metylenpregna-4 , 6-dien-3, 20-dion , 12. 17-[ (2S)-2-amino-3- (4- (N,.N-bis (2-kloretyl) amino) fenyl)-propanyloksyacetoksy]pregn-4-en-3,20-dion (fremstilt av
tilsvarende N-benzylderivat)
12a.og dets hydroklorid (12a, ble fremstilt ved behandling av
det frie aminet med HC1),
13. 17-[4- ( (2S)-2-amino-3-'(4- (N,N-bis (2-kloretyl)amino)fenyl)-propanyloksy)butanyloksy]pregn-4-en-3,20-dion (ble fremstilt
. 13a.av tilsvarende N-karbonyloksybenzylderivat) og dets hydroklorid (13å, ble fremstilt ved behandling med fritt amin
med HC1),
14-17-[(2S)-2-acetamido-3-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)-propanyloksyacetoksy]pregn-4-en-3,20-dion,
05. 17-[4- ( (2S)-2-acetamido-3- (4-(N,N-bis(2-kloretyl)-amino)fenyl)-propanyloksy)butanyloksy]pregn-4-en-3,20-dion,
16. 17a-[4- (4- (N,N-bis (2-kloretyl)amino)fenyl)butanyloksyacetoksy]-6a-metylpregn-4-en-3,20-dion, 17. 17a-[4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fénylacetoksy-acetoksy]-6-metylpregna-4,6-dien-3,20-dion, 18. 6-klor-l7a-[3-(N ,N-bi s(2-kloretyl)amino)-4-metyl-berizyloksy-acetoksy]pregna-4,6-dien-3,20-dion, 19. 17-[ (2S)-2-amino-3-(3- (N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)pro-panyloksyacetoksy] pregn-4-en-3 , 20-dion (ble fremstilt av tilsvarende N-karbonyloksybenzylderivat) og dets hydroklorid (19a, ble fremstilt ved blanding av fritt amin med HC1), 20. 17-[(2S)-2-amino-3-(2-(N^N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)pro-panyloksyacetoksy] pregn-4-en-3 , 20-dion (ble fremstilt av. 20a.tilsvarende N-karbonyloksybenzylderivat) og dets hydroklorid
(20a, ble fremstilt ved blanding av fritt amin med HC1). 21. 17a-[4- (4^ (4- (N,N-bis (2-kloretyl) amino) f e.nyl) but.anyloksyl-butanyloksy]-6a-metylpregn-4-e.n-3 , 20-dion , 22 . 6-klor-17a-[4- (4- (N,N-bis (2-kloretyl) amino) f en.ylacetoksy) - butanyloksy]pregn-2,4-dien-3,20-dion, 23. 17a-[4-(3-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)-4-metylbenzyloksy)-butanyloksy]-6-metylpregna-4,6-dien-3,20-dion, 2±. 6-klor-17a-[4- (4- (4-(N,N-bis (2-kloretyl)amino)fenyl)butanyl-oksy )butanyloksy]-la,2a-metylenpregna-4,6-dién-3,20-dion, 25. 17a-[4-klor-3-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)benzyloksyacetoksy]-6a-fluorpregn-4-en-3,20-dion og 26. 17a-[3-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenoksy)propionyloksy-acetoksy]-pregn-4-en-3,20-dion.
Eksempel 4
En blanding av 17a-kloracetoksypregn-4-en-3,20-dion (40,7 g) fremstilt ifolge eksempel 1 og NaN^(32,6 g) i 60% aceton (500 ml) tilbakelopskokes i 16 timer. Acetonet ble fjernet ved inndampning og vanhopplosningen ekstrahert med 1:1-blanding av eter og etylacetat (3 x 100 ml). De sammenslåtte ekstraktene vaskes med vann, torkes og inndampes under dannelse av en olje som ved behandling med eter gir krystaller av 17a-azidoacetoksypregn-4-en-3,20-dion (32,0 g).
En.opplosning av trifenylfosfin (25,2 g ) i benzen- (100 ml) tilsettes dråpevis til en opplosning av ovenstående azid (32,0 g) i benzen (200 ml). Etter 4 timers tilbakeiopskoking avkjoles opplbsningén til romtemperatur og HC1 bobles gj ennom opplosningen til utfelling begynner. Eter tilsettes for å gjore utfellingen fullstendig og de dannede krystallene oppsamles. Produktet opplbses i diklormetan og opplbsningén, etter vasking med vandig NaHCO^og vann, tbr.king og inndampning gir l-oksa-r4-azacyklo-heks-3-en-6-on A (9,40 g) dannet ved spontan intramolekylær kondensasjon av 17a-aminoacetoksypregn-4-en-3,20-dion. Strukturen av forbindelse A verifiseres ved dens NMR-spekter:'
6(ppm) 0,97 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19) , 2,27 (s, 3H, CH3-C=N-) , 4 ,14 og 4,48 (doublets, 1H hver, AB-system med. J =
22 Hz, -N-CH2-C0-), 5,75 (bred s, H-4).
Forbindelsen A (9,40 g) opplbses i en blanding av aceton (240 ml) og 0,15 M vandig KCl (120ml). pH holdes konstant ved 4,2 ved kontinuerlig tilsetning av 5 M HC1. Når forbruket av HC1
stanset tilsettes en opplosning av 4-[4-(N,N-bis(2-kloretyl)-amino)fenyljbutansyreanhydrid (22,0 g) i aceton (200 ml) og pH holdes ved 4,2 ved kontinuerlig tilsetning av 5 M NaOH. Etter
at forbruket av NaOH har opphort fjernes acetonet ved inndampning, og vannopplbsningen ekstraheres med eter/etylacetat (1:1, 3 x 100 ml). Ekstraktet vaskes med 1 M vandig NaC03og H^O, torkes og inndampes. Resten nedbrytes i tilbakelopskokende isopropyl-eter og omkrystalliseres deretter fra etylacetat/isopropyleter under dannelse av 17a-[4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)butanyl-aminoacetoksy] pregn-4-en-3 , 20-dion (1, 8,85 g, nedbrytes ved oppvarming
Strukturen bekreftes med NMR, IR og analyse med hensyn til
Cl og N. De signifikante signalene av NMR-spektret er folgende: 5 (ppm) 0,68 (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 3H, H-19) , 2,05 (s, 3H , -C0CH3) , 3,65 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,03 (d, 2H, -COCH 6 Hz) , 5,74. (bred s, 1H, H-4) , 6,16
J = 6Hz),
6,64 (d, 2H, aromatisk H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 2H, aromatisk H, J = 7 Hz)
På hovedsakelig samme måte erholdes folgende forbindelser tilsvarende halogenester av et 17a-hydroksysteroid fremstilt ifolge
<.>i
eksempel 1 og tilsvarende syre. Forbindelsens struktur bekreftes slik som ovenfor. 2. 17a-[3- (N,N-bis (2-klorpropyl)amino)-4-metylbenzylaminoacetoksy]-6a-metylpregn-4-en-3,20-dion.
Eksempel 5
Til en opplosning av tetrabutylammoniumhydrogensulfat (27,2 g)
i 2 M NaOH (80,0 ml) settes 4-nitrobenzosyre (13,4 g). Blandingen omrores kraftig i 15 min. og ekstraheres siden med kloroform! (3 x 150 ml). Til det torke.de ekstraktet settes 17a-brom-acetoksypregn-4r-en-3 ,20-dion (27,2 g) , fremstilt ifolge eksempel I. Etter 24 timers tilbakelopskoking vaskes opplesningen med vann, 2,5 M H2S04,'vann, vandig NaHC03og vann, torkes og inndampes. Ved tilsetning av en l:l-blanding av toluen/etylacetat (100 ml) til resten utfaller krystaller av 17a-(4-nitrobenzoyl-oksyacetoksy) pregn-4-en-3 ,20-dion (29,1 g).
Ovenfornevnte 4-nitrobenzosyreester (20,1 g) suspenderes i en blanding av tertiær butanol (4300 ml) og vann (700 ml), bg 1 M KOH (58 ml) tilsettes dråpévis under omrbring. Etter 16 timer ved romtemperatur tilsettes vann og oppløsningen ekstraheres med kloroform (5 x 1000 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tor-ket og inndampet og til resten settes en l:l-blanding av toluen/ etylacetat (120 ml). Etter 16 timer ved romtemperatur avfil-treres krystaller av 17a-hydroksyacetoksypregn-4-en-3,20-dion (11,0 g, smp. 220 - 221°C). Forbindelsen oppviser fblgende signifikante NMR-signaler: 5(ppm) O,70 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19) , 2,06 (s, 3H, -C0CH3), 4,22 (s, 2H, -0CCH2) , 5,31
(s, 1H, OH) , 5,75 (bred s, 1H , H-4).<0>
Ytterligere 17oc-hydroksyacetoksypregn-4-én-3 ,20-dion (2,6 g) erholdes fra filtratet ved kromatografering på en silikagel-koldnne under anvendelse av toluen/etylacetat 1:2 som elueringsmiddel (Rf = 0 ,25) .
Ovenfornevnte alkohol acetyleres med eddiksyrea-nhydrid i pyridin til dannelse av 17a-acetoksyacetoksypregn-4-en-3,20-dion, som oppviser folgende signifikante; NMR-signaler.: 6 (ppm) 0,69. (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,07 og 2,17
(singlet, 3H hver, 2-C0CH3), 4,65 (s, 2H, -0CCH2-) , 5,76
(bred. s, 1H , H-4 ) . 0
En opplosning av ovenfornevnte alkohol i (13,6 g) i absolutt benzen (200 ml) behandles med fosgen ved 5°C. Ette^ 16 timer ved romtemperatur inndampes opplbsningén til dannelse av en krystallinsk rest fra hvilken erholdes ved behandling med eter 17oc-klorkarbonyloksyacetoksypregn-4-en-3 , 20-dion (14,2 g) .
En opplosning av ovenfornevnte kloroformat (14,2 g) i torr kloroform (100 ml) settes dråpevis under omrbring ved 0°C til en blanding* av N ,N-bis- (2-kloretyl)-4-f enylendiami.nhydroklorid (11,4 g) og trietylamin (7,95 g) i torr kloroform (100 ml). Etter 16 timer ved romstemperatur vaskes opplbsningén med vann, 2 M HC1 og vann. Tbrking og inndampning gir en olje som kan kromatograferes på en silikagelkolonne under anvendelse av toluen/etylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Fraksjonen med en Rf-verdi av0,28 gir 17oc-[4- (N ,N-bis (2-kloretyl) amino) f enyl-karbamyloksyacetoksy]-pregn-4-en-3,20-dion (1, 7,35 g, smp. 104 - 105°C).
Strukturen bekreftes med NMR, IR og analyse med hensyn til Cl og N. De signifikante signalene av NMR-spektret er fblgende: 6 (ppm) 0,66 (s, 3H, H-18), 1,13 (s, 3H , H-19), 2 ,08 (s, -C0CH3) , 3,66 (s, 8H, 2 -CH2CH2C1) , 4,68 (s , 2H, -0C0CH 20C0-) , 5,69
(bred s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromatisk H, J = 9 Hz), 7,2 7
(d, 2H, aromatisk H, J = 9 Hz).
På hovedsakelig samme måte erholdes fblgende forbindelser av tilsvarende halogenestre av 17a-hydroksysteroider fremstilt ifolge eksempel 1 og tilsvarende 4-fenylendiamin og 4-aminofenol. Forbindelsenes strukturer bekreftes på ovenfor angitte måte:
2. 6-klor-17a-[4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)-2-metoksyfenyl-karbamoyloksyacetoksy]-16-metylenpregna-4,6-dien-3,20-diori, 3_. 6-klor-17a-[4- (N ,N-bis (2-kloretyl) amino) f enoksy.karbonyloksy-acetoksy]-16a-metylpregna-4,6-dien-3,20-dion og 4. 17a-[4-(N ,N.-bis (2-kloretyl) amino) f enoksykarbonyloksyacetoksy]-pregn-4-en-3,20-dion.
Eksempel 6
Til en opplosning av tetrabutylammoniumhydrogensulfat (17,0 g)
i 5 M NaOH (10,0 ml) settes NaN^ (3,25 g). Opplbsningén ekstraheres med diklormetan (100 ml) og til det tbrkede ekstraktet settes toluen (100 ml). Diklormetanet fjernes ved avdampning,
og til toluenopplbsningen settes 17a-(4-brombutanyloksy)pregn-4-en-3,20-dion (.17,2 g) fremstilt ifolge eksempel 2. Etter 20 timer ved romtemperatur vaskes opplbsningén med vann, torkes og inndampes. Resten gir ved behandling med. eter 17a-(4-azidobuta-nanyloksy)pregn-4-4n-3,20-dion (14,2 g).
En blanding av trimetylfosfit (5,8 g), ovenfornevnte azid
(1.4,2 g) og toluen (130 ml) oppvarmes ved 85°C i 3 timer. Opplbsningén inndampes og til resten settes metanol (250 ml)
og 1 M HCl (250 ml). Etter 3 timer ved 45°C avdampes metanolen, vannopplbsningen vaskes med etylacétat og vannfasen ekstraheres med diklormetan. Etter tbrking og inndampning av ekstraktet erholdes 17a-(4-aminobutanyloksy)pregn-4-en-3,20^dionhydro-klorid (29,1 g).
Ovenstående aminhydroklorid acetyleres med acetylklorid til dånnelse av 17a- (4-acetylaminobutanyloksy)pregn-4-en-3,20-dion, som viser folgende signifikante NMR-signaler: 6(ppm) 0,65 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 2,00 og 2,10 (singlet, 3H hyer, 2-COCH3) , 5 ,70 (bred s, 1H, H-4), 7,42 (bred t, 1H, NH).
Til en blanding av aceton (1200 ml) og0,15 MKC1 (400 ml) settes 4-[N,N-bis (2-kloretyl)amino]fenyleddiksyreanhydrid (42,8 g). Opp-løsningens pH justeres til 6,0 og en opplosning av ovenstående, aminhydroklorid (29,1 g) i en blanding av aceton (1200 ml) og 0,15 M KC1 (400 ml) tilsettes. pH holdes ved 6,0 - 6,5 ved kontinuerlig tilsetning av 5 M NaOH. Når forbruket av NaOH har stanset fjernes acetonet ved inndampning og vannopplosningen ekstraheres med etylacetat (2400 ml). Den organiske fasen vaskes med 1*M Na^CO^og vann, torkes og inndampes til dannelse
av 17a-[4- (4-(N,N-bis (2-kloretyl) amino) -f énylacetylamino) butanyl-oksy] pregn-4-en-3,20-dion (1, 41,0 g, nedbrytes ved oppvarming).
Strukturen bekreftes med NMR, IR og analyse med hensyn til Cl
og N. De signifikante signalene av NMR-spektret er fblgende:
6 (ppm) 0,65 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 1,99 (s, 3H, -C0CH3) , 3,37 (s, 2H, -COCH^-), 3,69 (s, 8H, 2-CH2CH 2C1) , •
5,70 (bred s, 1H, H-4), 6,68 (d, 2H, aromatisk H, J = 9 Hz),
7,17 (d, 2H, aromatisk H, J = 9 Hz).
På hovedsakelig samme måte erholdes fblgende forbindelser og tilsvarende halogenestre av 17a-hydroksysteroider fremstilt, ifolge eksempel 2 og tilsvarende syrer. Forbindelsenes strukturer bekreftes på ovenfor angitte måte.
2. i7a-[4-(2- (4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)-2-metyl-
, propanylamino)butanyloksy]-19-norpregn-4-en-3,20-dion,
3. 17a-[5- (3-(N,N-bis (2-brometyl)amino)-4-metylbenzylamino)-pentanoyloksy]-6a-fluorpregn-4-en-3,20-dion og 4. 17a-[4- (3- (N,N-bis (2-kloretul)amino-4-metylbenzoylamino)-butanoyloksy]pregn-4-en-3,20-dion.
Eksempel 7
En blanding av 3-[N ,N-bis (2-kloretyl)amino]-4-metylbenzosyre
(27,6 g) og trifluoreddiksyreanhydrid (21,0 g) oppvarmes under
omroring ved 60°C i 15. min.. Til blandingen settes 17a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion (16,5 g) og blandingen oppvarmes under omroring ved 80°C i 5 timer. Toluen (150 ml) tilsettes, opplosningen filtreres og til filtratet settes kloroform - (200 ml). Etter vasking med vann og vandig NaHCO^, torking og inndampning erholdes en olje til hvilken en blanding av metanol (300 ml) og konsentrert HC1 (3 ml) tilsettes. Etter 16 timer ved romtemperatur inndampes opplbsningén og resten kromatograferes på en silikagelkolonne under anvendelse av toluen/etylacetat (2:1) som elueringsmiddél. Eluatfraksjonen med R.. = 0,40 gir 17a-[3- (N,N-bis (2-kloretyl)amino)-4-metylbenzyloksy]pregn-4-en-3,20-dion (1, 6,8 g, smp. 170 - 171°C).
Strukturen bekreftes med NMR, IR og analyse med hensyn til Cl og N. Dé signifikante signalene av NMR-spektret ef"folgende: 6 (ppm) 0,75 (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 3H, H-19), 2,00 (s, 3H, -C0CH3) , 2,40 (s, 3H, aromatisk CH3), 3,45 (s , 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,76 (bred s, 1H, H-4), 7,34 (d, 1H, aromatisk H, J = 8 Hz) 7,71 (dd, aromatisk H, J 1 = 8 Hz og J<2>= 2 Hz), 7,86 (d, '1H, aromatisk HjJ = 2 Hz).
På hovedsakelig samme måte erholdes fblgende forbindelser av tilsvarende utgangsmateriale. Forbindelsenes struktur bekreftes på ovenfor angitte måte.<1>2. 17a-[4-N,N-bis(2-kloretyl)amino-fenylacetoksy]-pregn-4-en-3,20-dion, 3. 17a-[4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)butanoyl-oksy-]-pregn-4-en-3,20-dion, 4. 17a-[4-(3-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)-4-metylbenzyloksy)-butanyloksy]pregn-4-en-3,20-dion, og 5. 17-[(2S)-2-acetamido-3-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)-propanyloksy]pregn-4-en-3,20-dion.
Eksempel 8
Til en blanding av 1,2-dimetoksyetan (125 ml) og 70% HC104
(6,5 g) settes HgO (10,8 g). Blandingen oppvarmes under omroring ved 45 - 55°C i 25 min. og ble. siden avkjblt til romtemperatur.
17a-(4-brombutanyloksy)pregn-4-en-3,20-dion (24,0 g) fremstilt ifolge eksempel 2 og vann (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen orarores ved romtemperatur i 5 timer. Kloroform (100 ml) tilsettes, blandingen filtreres og filtratet vaskes med vann, vandig NaHC03og vann. Resten erholdt etter tbrking og inndampning ble kromatograf ert på silikagelkolonne under, anvendelse av toluen/etylacetat (1:4) som elueringsmiddel. 17a-(4-hydroksy-butanyloksy )pregn-4-en-3,20-dion (13,6 g, smp. 1.61 - 162°C) erholdes fra en eluatreaksjon med Rf = 0,20. Strukturen bekreftes med NMR og IR. Folgende NMR-signaler er signifikante:
6 (ppm) 0,68 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 1,99 (s, 3H, -C0CH3) , 4,19 (t, 1H, OH, forsvinner ved tilsetning av HCOOH) , 5 , 70 (bred s, 1H, H-4).
Alkoholen acetyleres med eddiksyreanhydrid i pyridin til dannelse av 17a- (4-acetoksybutanyloksy) pregn-4-.en-3 , 20-dion , som oppviser folgende signifikante NMR-signaler: 6 (ppm) 0,69 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, H-19), 2,02 og 2 ,06 (sing-letter, 3H hver, 2-COCH3), 4,13 (t, 2H, -CH20C-), 5,75 (bred s, 1H, H-4).<0>
Eksempel 9
Dette eksempel illustrerer effekten a<y>forbindelsene med den generelle formel I ved inhibering av tilveksten av tumorer.
LD50 er i den dose som medfbrer 50% dodelighet hos dyrene og ED50 er den dose som medfbrer 50% reduksjon av tumorstbrrel-sen.
Av de nedenfor angitte data fremgår det at forbindelsene har meget lav toksisitet og at deres terapeutiske indeks (T.I.), dvs. forholdene LD50/ED50 er meget hbye.
Den eksperimentelle utforelsen og tolkningen av resultatene
er utfort i samsvar med de standardregler som angis av CCNSC
(Cancer Chemotherapy Reports, January 1959 og desember 1962)
Visse av de erholdte resultatene angis i tabellen og nedenfor.
Forbindelsene er betegnet med nummerkode, a:b, hvor a sikter til eksempelet hvori fremstillingen av nærværende forbindelse-beskrives og b sikter til rekkefolgen av forbindelsene fremstilt ifolge dette eksempel. Således betyr forbindelsen 4:i2 den andre forbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 4. De systematiske navnene av forbindelsene angis i eksemplene.
Forliggende eksempel viser at de nye forbindelsene er anvendbare for å forstyrre og redusere tilveksten av tumorer- og i visse tilfeller også medfore fullstendig eliminering av tumorer, hvor-for de kan anvendes ved behandling av levende dyr som lider av forstyrrelser som påvirkes av behandling med anticancermidler og med immunosuppressive midler.
Tabell 1 Walker carcinosarcoma 256 Forsbksdyr: Sprague-Dawley-rotter.
Tumor i nnpod ni ng: Tumorstykker med 2-4 mm diameter, subkutant. Terapi: Daglig peroral administrering i 5 dbgn begynnende
dagen etter innpodningen. Avslutning: Dyrene ble drept den 9. dagen.
Verdsettelse: Vekten av tumorene, hos forsøksdyrene sammenlignes
med kontrolldyrenes.. Resultater:
Fblgende ytterligere forbindelser oppviser antitumoraktivitet i ovenstående test: 3:5, 3:6, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 3:18, 3:21, 4:1, 5:1, 6:1 og 7:4.
Tabell 2 Hepatome AH 130
Forsbksdyr: Sprague-Dawleyf-r-otter
Tumorinnpodninq: 5 x 10 tumorceller i.p. , Terapi: En injeksjon i.p. dagen etter innpodningen. Avslutning: Dyrene ble drept den 8. dagen.
Verdsettelse: Vekten av forsøksdyrenes tumorer sammenlignes med
kontrolldyrenes.
Resultater
Fblgende ytterligere forbindelser oppviser antitumoraktivitet i ovenstående test: 3:6, 3:8, 3:9, 3: IO, 3:13, ,3:15, 3:17, 3:19, 3:20, .3: 22, 3: 23, 3:24, 3: 25, 3:26, 4: 2, 5:2, !5: 3 , 5:4, 6:2, 6:3, 6:4 og 7:1.
Tabell 3. Ehrlich ascites tumor, ELD hyperdipoid
(46 kromosomer)
Forsoksdvr: SPF NMRI-mus.
Tumorinnpbdninq: 2 x 10 6 tumorceller i.p.
Terapi: En injeksjon i.p. dagen etter innpodningen. Avslutning: Dyrene ble drept på den 8. dagen.
Verdsette Ise: Vekten av forsøksdyrenes tumorer sammenlignes med kontrolldyrenes.
Resultater:
Folgende ytterligere forbindelser oppviser antitumoraktivitet
i ovenstående test: 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:8, 3:9, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 4:1'., 5:1, 5:4, 6:1, 6:4, 7:4 og 7:5.
. Tabell 4 Lymfatisk leukemi L 1210 .<1>Forsoksdyr: CDF, (C3HxDBA/2)F.-mus
5Tumorinnpodning: 10 tumorceller i.p.
Terapi: En injeksjon i.p. dagen etter innpodning.
Verdsettelse: a) Overlevelsestiden for forsøksdyrene (t) uttrykt som prosent av kontrolldyrenes (c)
b) Vektforandring hos forsbksdyrene (T) sammenlignet med kontrolldyrenes (C) opptil den 5. dagen. c) Dbdelighetsfrekvensen får ikke overstige .35% hos forsbksdyrene 5. dagen etter terapin.
Resultater:
Eksempel 10
Dette eksempel illustrerer forbindelsenes relative affinitet overfor cytosol-progesteronreseptor hos kanin uterus sammenlignet med progesteron. Fremgangsmåten som anvendes.for dette formål er en modifikasjon av de metoder som allerede er beskrevet av K. et al. (Acta EndocrinoL _78 (1975) 574) og Terenius, L.
(Steroids 23 (1974) 909) blant andre..
CytosolforberedeIse
Hun-kaniner (1,2 - 1,6 kg) fra Knut Larsen, Uddevalla, Sverige,'ble injisert med 1 mg Estradurin (polyestradiolfosfat, 1 mg/ml koksaltopplosning, AB Leo, Sverige). Etter en uke ble dyrene drept og deres uteri fjernet umiddelbart, aykjolt og skåret fri fra tilknyttede vev.. Samtlige folgende operasjoner ble utfort ved 0 - 4°C. Uteri ble skåret i små stykker og vasket flere ganger med 3 volumer buffert ved pH 7,4 inneholdende 50 mM TRIS-HC1, 1,5 mM EDTA, 3 mM NaN3, 2 mM ditiotreitol og .25% glycerol (regnet på volumet). Vevet ble homogenisert i .samme buffert (3 volumer) med 4 15-s behandlinger ved en reostat^innstilling av 36-37 av en Ultra Turrax (Janke and Kunkel KG, Staufen, Vest-Tyskland). Homogenatet ble sentrifugert i en Sorvall GLC-2-sentrifuge i 15 min. ved 600 x g. Den ovenforliggende væsken ble sentrifugert igjen ved 105 000 x g ved 60 min. i en Beckman ultrasentrifuge modell LB-65-B med rotor SW 56.
En ml porsjoner av den ovenforliggende væsken (cytosol av kaninuterus)^ble pipettert over i små sentrifugeringsrbr av glass og holdt ved -70°C til anvendelsen. Proteininnholdet ble bestemt ved fremgangsmåten ifolge Lowry (J. Biol. Chem.
103 (1951) 265)...
Opplosning av forbindelsene
10,0 mg av hver forbindelse ble opplost i 10,0 ml 99,5% étanol. 100 pl av denne standardopplosning ble fortynnet til 5,0 ml etanol/glycerol 1:1 (v/v). Etanolen ble inndampet ved blås-ing av luft av 40°C på opplbsningén. Volumet ble så justert til 5,0 ml ved tilsetning av buffert uten glycerol.
Inkuberinq av forbindelsene
Forbindelsene ble fortynnet med glycerol/buffert 1:1 til slutt--8 -5
konsentrasjoner mellom 10 -10 -Mi totalt 300 ul inkuberings-media. 100 ul av hver forbindelse og av hver fortynning.ble inkubert i små sentrifugeror (2 ml) sammen med 100 ul (10 pg)<3>H-progesteron (1,2,6,7-3H-progesteron, 4 7,8 Ci/mMol, The Radiochemi-cal Centre, Amersham, England) og 100 jul cytosol justert med buffert til en sluttkonsentrasjon av ca. 0,7 g/ml. Inkuberin-gene ble utfort i 16 - 18 timer ved 4°C.
Separasjonen av bundet fra fri radioaktivitet ble utfort ved
0°C under anvendelse av dekstranbelagt trekullteknikk (DCC).
Til hvert inkuberingsrbr settes 0,5 ml DCC-suspensjon (0,05% dekstran-70, Pharmacia, Uppsala, Sverige og 0,5% Norit A, Sigma, Saint Louis, Missouri, U.S.A.). Rorene ble omblandet 2 - 3 ganger i 10 min., hvoretter de ble sentrifugert ved 100.x g
i 5 min.'. De ovenf or liggende oppløsningene ble dekantert di-rekte i scintillasjonsglass. (polyeten, Packard) inneholdende 10 ml InstaGel (Packard). Radioaktiviteten ble bestemt i et Philips væskescintillasjonsspektrometer modell PW. 4510/00 med ekstevrn standard og automatisk dempningskorreksjon.
Standardkurve for progesteron
Til inkuberingsrbr ble tilsatt 100 ul cytosol, 100 ul<3>H-progesteron (10 pg) og 100 ul av ulike fortynninger av ikke-radio-. aktivt progesteron i glycerol/buffert 1:1 varierende fra 0 - 10 4pg/lOO ul. Rorene ble inkubert parallelt med de ovenfor beskrevne forbindelsene. Radioaktiviteten ble beregnet ved substraksjon av oppmålt radioaktivitet i inkuberingsrbrene med radioaktivitet oppmålt i inkuberingsrbrene i hvilke cytosolen ble erstattet med buffert (100 ul).
Beregninger Konsentrasjonen av ikke-radioaktivt progesteron [P]j_ som konkurrerer for 50% med bundet radioaktivt progesteron ble bereg-
net fra den konstruerte standardkurven
hvor
[b]^ er den bundne radioaktiviteten ved ulike konsentrasjoner av ikke-radioaktivt progesteron og [B]ner den bundne radioaktiviteten ved progesteronkonsentrasjonen 0.
På samme måte ble kurver konstruert for hver forbindelse X og konsentrasjoner for hver forbindelse som konkurrerer for 50% med bundet H-progesteron ([_x]5q) ^ e beregnet1.
Den relative bindingsaffiniteten (RBA) i prosent for hver sub-stans sammenlignet med progesteron ble beregnet og er sammen-satt i tabellen nedenfor.
Av dette eksempel fremgår det tydedélig at forbindelsene har evnen tir å spesifikt konsentreres i tumorceller rike på proge-steronreseptorer ofte funnet i pattedyrs- og endometrikaltumorer.
Litteraturhenvi sninqer
'l. Solo, A.J. and Gardner , J.O. J.. Pharm. Sei. 60 (1971)
1089.
2. Huang-Minlon, Wilson, E., Wendler, N.L., and Tlshler,
M. J.A.C.S. 74 (1952) 5394. 3. Sandler, S.R. and Karo, W. Organic Functional Group .Ereparations. Academic Press, New Ynrk 1971, chapter 2. 4. Vitali, R., Gardi , R., and Ercoli , A. Gazz..Chim. Ital. 96 (1966) 1115. 5. McOmic, J.F.W. Protective Groups in Organic Chemicstry.
Plenum Press, London 1973. 6. Djerassi, C. Steroid Reactions. Holden-Day, San Francisco 1963, chapter 1. 7. Brandstrbm, A. Preparative Ion Pair Extraction.
Apotekarsocieteten/Hassle Låkemedel, Sweden 1974, p. 109.
8. Referenc 3, p. 252.
9. Reference 3, p. 24 7
10. McKillop, A and Ford, M.E. Tetrahedron 30 (1974) 2467.
11. Reference 3, p. 274.
12. Boyer, J.H. and Hamer, J. J. Amer. Chem. Soc. 7_Z (1955). 951.
13. Schoberl , A. and Wagner, A. in Miiller, E. (Ed.)..
Methoden der organischen Chemic (Hhouben-Weyl) vol. 9
(1955) 749.-
14. Reynolds, D.D. J. Org. Chem. 27 (1962) .93.
15. Reference 5, chapter 5.
16. McKillop, A., Fiaud, J.-C, and Hug, R.P. Tetrahedron
30 (1974) 1379. 17. Buehler, C.A. and Pearson, D.E. Survey of Organic Syntheses.
Wiley, New York 1970, p. 287.
■f
18. Cordes, E.H. in Patai, 3. (Ed.). The Chemistry of Carboxylic
Acids and Esters. Wiley, London 1969, chapter 13.
19. Sulzbacher, M., Bergmann, E.D., and Pariser, E.R.
J.Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 2827.
20. Rosenkranz, G.J., Pataki, J., and Djerassi, C.
J. Org. Chem. 17 (1952) 290..
21. Fiesér, L.F. J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) 1945.
22. Mazur, R.H. and Brown, E.A. J. Amer. Chem. Soc.
TJ (1955) 6670.
23. Corey, E.J.and Mitra, R.B. J. Amer. Chem. Soc.
84 (1962). 2938. 24. Wuns.ch, E. in Miiller E. (Ed.). Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) . Band X^/l, p. 4-7.
25. Levin, Y., Berger, A., and Katchalski, E. Biochem.
J. 63 (1956) 308.
26. Baer, E., Maurukas, J., and Russell, M. J. Amer.
Chem. Soc. 74 (1952) 152.
27. Haas, H.J. Chem. Ber. 94 (1961) 2442.
28. Buehler,.C.A. and Pearson, D.E. Survey of Organic Syntheses.
Wiley, New York 1970, p. 814.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye forbindelser med. den generelle formel:
hvori R er
der R^ er en (3- eller y-halogensubstituert alkylgruppe med 2-4 karbonatomer, hvor halogenet er Cl eller Br,
R 2 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen., A er en uforgrenet hydrokarbonkjede med maksimalt 4 karbonatomer og som er mettet eller inneholder en dobbeltbinding, idet maksimalt 2 hydrogenatomer i A kan være erstattet med en lavere alkylgruppe og maksimalt ett av hydrogenatomene ved karbonatomet tilstotende en $ -gruppe kan være erstattet med en amino eller lavere alkanoylaminogruppe,
B er en uforgrenet hydrokarbonkjede med maksimalt 4 karbonatomer og hvor maksimalt 2 hydrogenatomer i B kan være erstattet med en lavere alkylgruppe,
X og Y kan hver være -0-, -NH- eller -S-,
k, m og n kan hver være 0 eller 1, idet n alltid er Q når k og m er 0,
St er resten av et steroid med et cyklopentanfenantrenkarbon-karbon-skjelett inneholdende maksimalt 40 karbonatomer inn-befattende , substituentene , hvilket karbon-karbon-skjelett innbefatter et karbon-karbon-skjelett av en steroidkjerne av en pregnan- eller 19-norpregnankjerne inneholdende 0-4 dpbbeltbindinger, idet denne steroidrest i 17-stillingen er knyttet til R, idet denne stilling identifiseres i henhold til vanlig steroidnomenklatur, karakterisert ved at man
(a) omsetter steroidet St-OH,
hvor St har den ovenfor angittet betydning, eller et reaktivt derivat derav med en syre med den generelle formel'.
12
hvori A, B, X, Y, R , R , k, ra og n har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av et anhydrid, såsom trifluoreddiksyreanhydrid, eller en katalysator, eksempelvis en sterk syre såsom en arylsulfonsyre eller perklorsyre, eller(b) når n er 1 omsetter et halogenid med den generelle formel:
hvori St, A, B, Y, k og m har de ovenfor angittet betydninger
og hvori Hal betyr klor eller brom, med en forbindelse med den generelle formel:
1- 2
hvori X,. R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, såsom et kvarternært ammoniumsalt, under dannelse av den onskede forbindelse, eller(c) når m er 1, omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvori St og B har de ovenfor angitte betydninger og R 3- er en gruppe som sammen med gn -COOH-gruppe i ett eller flere trinn kan danne gruppen _y_c_' med■en syre med den generelle formel:
12
hvori A, X, R , R , k og n har de tidligere angitte betydninger, eller e-t reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av et anhydrid såsom trifluoreddiksyreanhydrid, eller en katalysator, eksempelvis en sterk syre såsom en arylsulfonsyre eller perklorsyre, eller en base såsom pyridin, N ,N-dimetylanilin eller trietylamin under dannelse av den onskede forbindelse, eller
(d) når St-OH er hydroksysubstituert i 21-stillingen omsetter denne forbindelse.,
hvori St har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav med en ortoester av en syre med den generelle formel:
1 2
hvori A, B, X, Y, R , R , k, m og n har de tidligere angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eksempelvis en syre såsom Ksvovelsyre, under dahnelse av en 17,21-ortoester, som deretter på i og for seg kjent måte omdannes til den onskede' forbindelse, og hvor fSlsomme grupper i St-OH, II, IV, V, VI og VII om. nbdvendig er beskyttet under de ovenfor nevnte reaksjoner <p> g deretter omdannes til de onskede grupper.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, k a r a k t. e r i -
3
sert ved. at i. trinn (c) er R Hal, OH, OH forestret med en organisk syre, NH2 eller SH, og Hal har den ovenfor angitte betydning.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at R 3er Hal og syren V foreligger i form .
av et ionepar, eksempelvis med et kvarternært ammoniumion som motion, eller i form av et metallsalt., eksempelvis med et alkali metall eller solv, og hvor Hal har den i krav 1 angitte betydning.
i
4. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert 3
ved at R er en OH-gruppe forestret med en organisk syre, eksempelvis en sulfonsyre såsom 4-toluensulfonsyre, eller en lavere alkansyre som eventuelt er substituert med klor eller brom, såsom trifluoreddiksyre, og hvori syren V enten er fri eller i form av et ionepar, eksempelvis med et kvarternærtam-moniumkation som motion.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at R 3 er OH,N H2 eller SH og at syren V enten er fri eller i form av dets anhydrid eller syrehalogenid, eksempelvis syrekloridet, og hvor omsetningen fortrinnsvis utfores i nærvær av et karbodiimidj såsom dicykloheksylkarbodiimid , et ..anhydrid såsom trifluoreddiksyreanhydrid eller en katalysator, eksempelvis en sterk organisk eller uorganisk syre, såsom en arylsulfonsyre eller perklorsyre, eller en base såsom pyridin, N ,N-dimetylanilin eller trietylamin.
6. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-5, karakterisert ved at steroidresten har et karbori-karbonskjelett som er pregn-4-en, pregna-4,6-dien eller 19-nor-pregn-4-en.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 6, karakterisert ved at steroidresten St har en kjerne, som er prégn-4-en-3,20-dion-, pregna-4,6-dien-3,20-dion- eller 19-norpregn-4-en-3,20-dion-kjerne og hvori steroidresten St i 17-stillingen er knyttet til gruppen R.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 7, karakterisert ved at eventuelle ytterligere substituenter i karbon-karbonskjelettet av steroidkjernene er maksimalten tetrasubstifu-sjon, idet posisjonene i steroid-karbon-karbonskjelettet som er substituert er 1-, 2-, 6-, 7-, 16- og 21-stillingene, og hvis slike substituenter er tilstede er minst en av substituentene metyl, etyl, metylen, fluor eller klor.
9. Fremgangsmåte ifolge krav 8, karakterisert ved at steroidresten St er 17-hydroksypregn-4-en-3,20-dion-, 17-hydroksy-6a-metyl-pregn-4-en-3,20-dion-, 6-klor-l7-hydrpksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-, 17-hydroksy-6-metylpregna-4,6-dien-3, 20-dion- eller 6-klor-17-hydroksy-16oc-metylpregna-4 ,6-dien-3,20-dionrester.
10. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at R er en (3-halogensubstituert alkylgruppe, såsom en (3-halogensubstituert etyl-, n-propyl- eller n-butyl-gruppe, • R 2 er hydr•o <g> e <n> eller lavere alkyl,
hvori gruppen -NR <1>2 er i m- eller p-stillingen når k og n er 6 og i p-stillingen når minst en av k eller n er 1,
hvor R 2 , når gruppen -NR 12 er i m-stillingen er i p-stillingen, hvor A er substituert med en amino- eller lavere alkanoylaminogruppe, n er 0 og A er en mettet hydrokarbonkjede inneholdende 2 karbonatomer, og
hvor X,hvis denne er tilstede, er -0- eller -NH-, og hvor Y, hvis denne er tilstede, er -0- eller -NH-.
11. Fremgangsmåte ifolge krav 10, karakterisert ved at R er (3-kloretyl.
12. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-11, karakteris sert ved at. m er 1.
.
13. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-12, karakterisert ved at n er 0.
i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2419/76A GB1558472A (en) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | 17-esters of 17- hydroxy gestogens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770190L true NO770190L (no) | 1977-07-25 |
Family
ID=9739239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770190A NO770190L (no) | 1976-01-22 | 1977-01-21 | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye gestogenderivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4177269A (no) |
| JP (1) | JPS52111553A (no) |
| AT (1) | AT360183B (no) |
| AU (1) | AU2142677A (no) |
| BE (1) | BE850668A (no) |
| CA (1) | CA1087168A (no) |
| DE (1) | DE2702509A1 (no) |
| DK (1) | DK25277A (no) |
| ES (1) | ES455133A1 (no) |
| FI (1) | FI770191A7 (no) |
| FR (1) | FR2338951A1 (no) |
| GB (1) | GB1558472A (no) |
| HU (1) | HU174941B (no) |
| LU (1) | LU76629A1 (no) |
| NL (1) | NL7700637A (no) |
| NO (1) | NO770190L (no) |
| SE (1) | SE7614264L (no) |
| SU (1) | SU797585A3 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370321A (en) * | 1976-09-01 | 1983-01-25 | Mead Johnson And Company | Progestational adjuvant therapy |
| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| US4260736A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Steroid hormone-antitumor derivatives |
| DE3210637A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-09-29 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung |
| SE8303031D0 (sv) * | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Leo Ab | Improved steroid esters preparation |
| US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
| GB2169900B (en) * | 1984-06-27 | 1988-02-17 | Onkologi N Ct Ak Med V | Derivatives of steroids of androstane series |
| JPH01500111A (ja) * | 1984-07-31 | 1989-01-19 | フセソユズニ オンコロギチエスキ ナウチニ ツエントル アカデミイ メデイツインスキフ ナウク エスエスエスエ−ル | １１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体 |
| JPS61293993A (ja) * | 1985-06-21 | 1986-12-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤 |
| JPH0621072B2 (ja) * | 1986-11-12 | 1994-03-23 | 呉羽化学工業株式会社 | エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 |
| WO2024026102A2 (en) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | The Johns Hopkins Univeristy | Prodrugs for delivery of testosterone to the central nervous system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2753360A (en) * | 1953-12-12 | 1956-07-03 | Schering A G Fa | Esters of 17alpha-hydroxyprogesterone |
| US4029778A (en) * | 1969-01-23 | 1977-06-14 | Aktiebolaget Leo | Cortical steroid nitrogen mustard compositions and treatment therewith |
-
1976
- 1976-01-22 GB GB2419/76A patent/GB1558472A/en not_active Expired
- 1976-12-17 SE SE7614264A patent/SE7614264L/xx unknown
-
1977
- 1977-01-17 US US05/760,152 patent/US4177269A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-18 ES ES455133A patent/ES455133A1/es not_active Expired
- 1977-01-19 AU AU21426/77A patent/AU2142677A/en not_active Expired
- 1977-01-20 CA CA270,108A patent/CA1087168A/en not_active Expired
- 1977-01-20 FI FI770191A patent/FI770191A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-01-21 DK DK25277A patent/DK25277A/da unknown
- 1977-01-21 HU HU77LE799A patent/HU174941B/hu unknown
- 1977-01-21 NO NO770190A patent/NO770190L/no unknown
- 1977-01-21 FR FR7701777A patent/FR2338951A1/fr active Granted
- 1977-01-21 SU SU772440653A patent/SU797585A3/ru active
- 1977-01-21 NL NL7700637A patent/NL7700637A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-21 AT AT37877A patent/AT360183B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 JP JP506477A patent/JPS52111553A/ja active Pending
- 1977-01-21 DE DE19772702509 patent/DE2702509A1/de not_active Withdrawn
- 1977-01-21 BE BE174317A patent/BE850668A/xx unknown
- 1977-01-24 LU LU76629A patent/LU76629A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1558472A (en) | 1980-01-03 |
| BE850668A (fr) | 1977-07-22 |
| ES455133A1 (es) | 1978-05-01 |
| FR2338951B1 (no) | 1979-08-24 |
| FI770191A7 (no) | 1977-07-23 |
| LU76629A1 (no) | 1978-09-13 |
| US4177269A (en) | 1979-12-04 |
| AU2142677A (en) | 1978-07-27 |
| SE7614264L (sv) | 1977-07-23 |
| DE2702509A1 (de) | 1977-07-28 |
| HU174941B (hu) | 1980-04-28 |
| FR2338951A1 (fr) | 1977-08-19 |
| CA1087168A (en) | 1980-10-07 |
| JPS52111553A (en) | 1977-09-19 |
| SU797585A3 (ru) | 1981-01-15 |
| DK25277A (da) | 1977-07-23 |
| NL7700637A (nl) | 1977-07-26 |
| AT360183B (de) | 1980-12-29 |
| ATA37877A (de) | 1980-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4808616A (en) | 6-substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones | |
| US6881730B1 (en) | Steroid compounds with a c17-alkyl side chain and an aromatic a-ring for use in therapy | |
| NO791365L (no) | Corticoid-17-alkylkarbonater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO172586B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive steroide 5-alfa-reduktase-inhibitorer | |
| NO770190L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye gestogenderivater. | |
| HRP921221A2 (en) | 17beta-substituted-4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives and process for r preparation | |
| DE69703228T2 (de) | Neue 6-Hydroxy und 6-Oxo-Androstan Verbindungen mit Kardioaktivität und pharmazeutische Präparate davon | |
| JP3226919B2 (ja) | 不飽和の１７β―置換―３―カルボキシステロイド | |
| JP2012533577A (ja) | １７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエステル−４，９（１０）−ジエン１１−エチニルフェニル誘導体、その製造方法、及び疾病の治療のためのその使用 | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| HU204064B (en) | New process for producing 6-methyleneandrosta-1,4-diene-3,17-dione derivatives | |
| CA2048242C (en) | 4-amino-4-steroids and their use as 5.alpha.-reductase inhibitors | |
| US4464302A (en) | 17-[(Hydroxymethyl)formamido-methylene]-steroids | |
| KR100450854B1 (ko) | α-17치환체가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물 | |
| CA2768433A1 (en) | 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzylidene derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases | |
| PT94935B (pt) | Processo para a preparacao de novos esteres de acidos organicos com alcoois de rivados de 19-nor esteroides e dos seus sais | |
| PT98519B (pt) | Processo para a preparacao de 4-amino-delta 4,6-esteroides com accao inibidora da 5-alfa-redutase | |
| JP2005536463A (ja) | １７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド、それらの製造方法、これらのステロイド類を含有する製剤及び医薬品製造のためのそれらの使用 | |
| JPS6212796A (ja) | １１−β置換ステロイドおよびその製法 | |
| Zhao et al. | First synthesis and characterization for the stereoisomers of Ulipristal acetate | |
| NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
| Kuznetsov et al. | An efficient synthesis of 3-methoxy-19-norpregna-1, 3, 5 (10), 16-tetraen-20-one | |
| El Masry et al. | Synthesis and biological action of two glucocorticoid alkylating agents | |
| SU1604161A3 (ru) | Способ получени эфиров андростан-17 @ -карбоновой кислоты | |
| US3387006A (en) | 17beta-fluoroalkoxy-3-ketoestrenes |