NO774445L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et farmakologisk aktivt imidazolidinderivat - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av et farmakologisk aktivt imidazolidinderivat

Info

Publication number
NO774445L
NO774445L NO774445A NO774445A NO774445L NO 774445 L NO774445 L NO 774445L NO 774445 A NO774445 A NO 774445A NO 774445 A NO774445 A NO 774445A NO 774445 L NO774445 L NO 774445L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bromo
acid
chloro
formula
compound
Prior art date
Application number
NO774445A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Staehle
Wolfgang Hoefke
Wolfram Gaida
Klaus Stockhaus
Karin Boeke
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO774445L publication Critical patent/NO774445L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av et
■ _ farmakologisk aktivt imidaz. olidinderivat" . ■
2-fenylimino-imidazolidiner har på grunn av sine
meget gode farmakologiske egenskaper lenge vært gjenstand for stor interesse. Forbindelser av denne type er således beskrevet en rekke steder i litteraturen, f.eks. i de belgiske patentskrifter 623.305, 653.933, 687.656, 687.657 og 705.944.
I disse patentskrifter er også beskrevet de vesentlige fremgangs-måter for fremstilling av 2-fenylimino-imidazolidiner.
Foreliggende oppfinnelse angår, en fremgangsmåte, for fremstilling av den nye forbindelse 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med formelen:
og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, som er i besittelse av verdifulle terapeutiske, særlig anti-hypertensive egenskaper/
Den nye forbindelse med formel I fremstilles i henhold,
til oppfinnelsen som følger:
a) Omsetning av et isotiourinstoff med.den generelle
formel
resp. syreaddisjonssalter derav, hvor R betyr et hydrogenatom eller.en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, med etylendiamin eller salter derav.
Omsetningen foretas ved temperaturer mellom 100 og 250°C. Som oppløsningsmidler kan man anvende polare protiske eller aprotiske eller upolare. Omsetningen kan. også utføres uten anvendelse av oppløsningsmidler ved forhøyet temperatur. Reaksjons-tiden varierer mellom noen minutter og flere timer.
b) Omsetning av en forbindelse med formelen
hvor X betyr et kloratom eller en aminogruppe, med etylendiamin.
Når X betyr et kloratom, foretas omsetningen ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur. Som oppløsningsmidler, kan man anvende, inerte oppløsningsmidler så som etere, ketoner, estere eller alifatiske eller aromatiske hydrokarboner.
Når X betyr en aminogruppe, anvender man fortrinnsvis syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel III eller av etylendiamin. Omsetningen foretas ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis tilbakeløpstemperatur. Som oppløsningsmidler kan man anvende polare protiske, polare aprotiske eller' upolare..
c). Omsetning av et cyanamid med formelen
med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav.
Omsetningen foretas ved temperaturer mellom 100 og 250°C.
Som oppløsningsmidler kan anvendes polare protiske, polare aprotiske eller upolare. Fortrinnsvis bringes reaksjons-komponentene .sammen, ved tilbakeløpstemperaturen for'det anvendte oppløsningsmiddel.
d) Avspaltning av acylrest fra én, forbindelse med , formelen
hvor acyl betyr en acylgruppe, ved hjelp av alifatiske alkoholer eller fortynnede syrer.
e) Omsetning av 2'-'brom-3-klor-anilin med ety lenurins to f. f
■i.nærvær av fosforoksyklorid.
Omsetningen foretas fortrinnsvis ved temperaturer fra 100. til 200°C. Som oppløsningsmidler kan man anvende inerte,. aromatiske hydrokarboner. Fortrinnsvis omsettes réaksjons-komponentene ved tilbakeløpstemperatur.
f) Ringslutning av en forbindelse med den generelle formel
■hvor R<1>betyr en sulfhydryl- eller 2-brom-3-klorfeny1-amino-gruppe, ved temperaturer ■ fra 150 til 250°C..
Ved omsetning av 2-brom-3-klor-anilin med kaliumtio-
cyanat og "benzoylklorid og påfølgende forsepnihg med kalilut dannes det tilsvarende tiourinstoff med formel II s.om kan omvandles videre med et. alkyleringsmiddel, så som et a.lkylhalogenid eller dialkylsulfat, til isotiourpniumsaltet med formel II.•. Fra dette kan man ved syreavspaltning' med. kalilut fremstille S-alkyl-isotiourinstoffet med formel II.
Isocyaniddikloridet med formel III kan fremstilles ved omsetning av 2-brom-3-klor-anilin med maursyre og videre omsetning av det dannede formanilid med en blanding av tionylklorid og sulf ury Iklorid ..
Guanidinet med formel III dannes ved ammoniakk-
tilleiring til cyanamidet med formel IV. 'Dette cyanamid kan
fremstilles ved I^S-avspaltning fra tiourinstoffet med formel II med'kvikksølv- eller blysalter.
Utgangsf orbindelsene: med formel V fremstilles<y,>e<3 omsetning av 2-brom-3-klor-anilin med N-acy1-imidazolidinon-(2) i nærvær av fosforoksyklorid.
Utgangsforbindelsene med. formel VI kan fremstilles ved omsetning av N-(2-brom-3-klorfenyl)-isotiocyanat eller av N,N'-di-(2-brom-3-klorfenyl)karbodiimid med etylendiamin.
Den nye forbindelse med formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, brpmr
<1>hydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre,, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, malein-' syre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre,-kanelsyr.e, salicylsyre, askorbinsyre,, metansulfonsyre, :etan-fosf.onsyre, 8-klorteofyllin o.l.
Den nye forbindelse og syreaddisjonssaltene derav har verdifulle blodtrykksenkende egenskaper, og kan således .anvendes til behandling av forskjellige former for hypertoni hos mennesker. Forbindelser med formel I kan anvendes enteralt eller parenteralt. Doseringen ligger ved 0,05 til '30 mg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg.
Det er overraskende funnet at for den nye forbindelse 2-brom-3-klor'-N-2-imidazolidihyliden-benzamin er varigheten- av den blodtrykksenkende virkning.'ved samme dosering lengere enn for klonidin, som likeledes er et sterktvirkende ahtihypertoriikum, som det fremgår a<y>den følgende tabell.
Den blodtrykksenkende virkning ble bestemt på kaniner i uretan-narkose. Malingen av blodtrykket ble foretatt på
arteria carotis ved hjelp av et kvikksølvmanometer. ED2Q er den dose som varig senker blodtrykket med 20 mm Hg.
Forbindelsen med formel I. og syreaddisjonssaltene derav kan
anvendes sammen med andre aktive stoffer. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger eller pulvere, og for fremstilling av disse kan man anvende de vanlig anvendte galeniske hjelpestoffer, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som medfører.en depot-virkning.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1•
2- brom- 3- klor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin- monohydroklorid (Fremgangsmåte a)
31,6. g- (0,0777 mol) N- (2-brom-3-klorfenyl) -S-metyl-isotiouroniumjodid oppvarmes sammen med . 7,8 ml etylendiamin ( 150%) i 93 ml n-butanol i 6 timer under omrøring ved tilbakeløps-temperatur. Derefter- inndamp.es til tørrhet i vakuum, det gjenværende residuura oppløses i litt metanol og oppløsningen filtreres. Filtratet alkaliseres med 50%ig kalilut under tilsetning av is og petrbleter, hvorved imidazolidinbasen utfelles.
Den avsuges, vaskes med vann og petroleter og tørres.
Utbytte: 15,2 g, svarende til 71,3% av det teoretiske, sm.p. 132-134°C. Hydrokloridet med smeltepunkt 223-224°C får man ved tilsetning av eterisk saltsyre til en eterisk oppløsning av imidazolidinbasen inntil kongosur reaksjon.
I det' følgende)er angitt molekylvekter og smeltepunkter • for ytterligere syreaddisjonssalter:
Hydroklorid: CgHgBrClN'3x HC1
Mol-vekt: 311,01
Sm.p. : ,223-224°C
Hydrobromid: CgHgBrClN3x KBr
Mol-vekt: 355, 47' ■ Sm.p.: 238-240°C
Nitrat: CgHgBrClN3x NH03
Mol-vekt: 337,57,
Sm.p.: 16 5°C (spaltn.)
Maleinat: CgHgBrClN3 x HOOC-CH=CH-G0OH (C4H404)
Mol-vekt: 390,62
Sm.p.: 167-170°C
Oksalat: CnHnBrClN_ x HOOC-COOH (C„H_0.)
y y oi.2. 4 Mol-vekt: 36 4,59
Sm.p.:.110-115°C (spaltn.)'
8-klorteofyllinat: CgHgBrClN3 x C7H7C1N402
Mol-vekt:'489,17
Sm.p. : 241-243°C...
Tosylat: CnHnBrClN_ x C_Ho0oS x ,H_0
y yi loiz
Mol-vekt:. 4 6 4 , 77
Sm.p.: 162-165°C.
Benzoat: CnHnBrClN^ x C_H,0„
y y 3 / o z
Mol-vekt: 39 6,68 Sm.p.: 177-178°C
Tartrat: C„HnBrClNnx C.H,0^
99 3 466
Mol-vekt: 424,64
Sm.p.: 99-105°C (spaltn.)
Metansulfonat: .. CgHgBrClN3 x CH403S
Mol-vekt: 370,66 Sm.p.: 217-221°C
Citrat: CgHgBrClN3x CgHg07
Mol-vekt: 466,68
Sm.p.: 97-105°C (spaltn.)
Eksempel 2
2- brom- 3- klor- N- 2- imidazolidiny1iden- benzamin (Fremgangsmåte b)
8,62. g (0,03 mol) 2-brom-3-klor-fenylisocyaniddiklorid-fremstilt fra' 2-brom-3-klor-formanilid (sm.p.: 139-141°C) • ved omsetning med en blanding av tionylklorid og sulfurylklorid,
omsettes med 9,0 g (500%) etylendiamin i 75 ml absolutt eter ved 5°C 'under omrøring. Efter fullstendig tilsetning av isocyaniddikloridet røres videre i ytterligere 5 til 10 minutter ved 5°C.
Man lar blandingen nå romtemperatur og omrører videre i 30 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes.til tørrhet i vakuum, og residuet oppløses i fortynnet saltsyre. Ved en pH-verdi på 7 (innstilling med fortynnet natronlut) foretas ekstraksjon med eter for å rense, og eterfasen kastes. Derefter alkaliseres med fortynnet NaOH, og den utfelte imidazolidinbase avsuges, vaskes nøytral med vann og tørres.
Det gjenværende 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin er bare svakt forurenset (tynnskiktkromatogram-kontroll) og kan for videre rensning kromatograferes over silikagel med metanol:aceton:kloroform =6:3:15 som eluerings-middel. ' Utbytte: 6,3 g, svarende til 76,.5% av det teoretiske.
Sm.p. 132,0 til 134,0°C.
Eksempel 3
2- brom- 3- klor- N- 2- imidazolidiny1iden- benzamin (Fremgangsmåte c)
6,1 g (0,026 mol) 2-brom-3-klor-fenylcyanamid oppvarmes sammen med 8,4 g' (150%) etylendiamin-monotoluensulfonat i ca. 50 ml amylalkohol i 5 timer under omrøring ved tilbakeløps-temperatur. Den klare reaksjonsblahding får avkjøles natten over
og inndampes i vakuum. Residuet opptas i IN HC1, uoppløselige bestanddeler f raf iltreres, og den saltsure.oppløsning ekstraheres..
fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier (alkalisering med 2N natronlut). Fra de ialt ca. 10 eterfraksjoner samles de som bare inneholder det nye imidazolidin-derivat (tynnskiktkromatogram-kon.troll) . Efter tørring av de. samlede eterekstrakter avdampes eteren i vakuum. Den gjenværende imidazolidinbase gjennom-krystalliseres efter ;en tid.
Utbytte: 0,8 g, svarende til 11,1% av det teoretiske.
Sm.p.: 135 til 139°C.
Den erholdte forbindelse er identisk med autentisk materiale.
Eksempel 4.
2- brom- 3- klor- N^- 2- imidazolidinyliden- benzamin (Fremgangsmåte d)
2,85 g (0,01 mol) N-(2-brom-3-klorfenyl)-guanidin-hydroklorid oppvarmes sammen med 0,68 ml (.0,01 mol) etylendiamin i 25 ml amylalkohol under god omrøring i 20 timer , ved tilbakeløps^-temperatur. Reaksjonsblandin.g.en inndampes til tørrhet i vakuum,,
og residuet oppløses i 2N HC1 og vann. Ved stigende pH-verdier (tilsetning av 2N NaOH) foretas fraksjonert ekstraksjon med eter, og de tynnskiktkromatografisk enhetlige eterfraksjoner samles. Efter tørring over vannfritt kalsiumsulfat foretas inndampning i vakuum til. konstant .vekt. Herved utfelles det dannede
imidazolidinderivat i oljeaktig form for å gjennomkrystallisére efter en tid. Forbindelsen viser seg i flere tynnskiktkromatogram-systerner å være identisk med 2-brom-3-klor-N-2-imidaz.olidinyliden-
benzamin med smeltepunkt: 132,0 til 134,0°C.
Utbytte: 1,0 g, svarende til 36,42% av det teoretiske.
E ksempel 5
2- brom- 3- klor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin (Fremgangsmåte d)
a) Fremstilling av 1-acety1-2-(2-brom-3-klorfenyl-imirio)-imidazolidin..'
8,25 g (.0,04 mol) .2-brom-3-klor-anilin oppvarmes sammen med 5,64 g (0,044 mol) l-acetyl-imidazolidin-2-on i 58 ml fosforoksyklorid i ca. 40 timer under omrøring ved en temperatur på SS^C. Derefter avdrives overskudd av fosforoksyklorid i. vakuum. Residuet innrøres straks i ca. 180 ml isvann..Efter filtrering alkaliseres filtratet under isaykjøling med 5N natronlut, hvorved 1- acetyl-2-(2-brom-3-klor-fenylimino)-imidazolidin utfelles. Det
avsuges, vaskes nøytralt med isvann og tørres.
Utbytte: 8,4 g, svarende til 66,34% av det teoretiske.
Sm.p.: 140-146°C. b) Fprsepning av l-acetyl-2-(2-brom-3-klprfenylimino)-imidazolidin til '2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin. 6,3 g (0,020 mol) l-acetyl-2-(2-brom-3-klorfenylimino)-imidazolidin oppvarmes sammen med 1,5 ml konsentrert saltsyre i 80 ml metanol i 6 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Det-derved dannede imidazolidinderivat viser seg å være identisk med 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med sm.p. 132,0 til 134.,0°C i flere tynnskiktkromatografiske systemer, f.eks. i ben zen: dioksan : kons . ammoniakk.: etanol = 50:40:5:5.
(Rf = 0,75).
Eksempel 6
2- brom- 3- klor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin (Fremgangsmåte a-)
2,0 g (0,0075 mol) N-(2-brom-3-klorfenyl)-isotiourinstoff oppvarmes sammen med 0,75 ml (150%) etylendiamin ved. ca. 165°C i 30 minutter. Reåksjonsblandingen oppløses i IN saltsyre. Oppløsningen ekstraheres fraksjonert med eter ved stigende. pH-verdier (tilsetning av 2N NaOH). De' tynnskiktkromatografisk enhetlige eterekstrakter samles, tørres over MgSO^ og inndampes
..i vakuum. Det blir tilbake 0,45 g (svarende til 21,85% av det, teoretiske) 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med
smeltepunkt 129 til 134°C. Forbindelsen er identisk med autentisk materiale.
E ksempel 7
2- brom- 3- klor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin (Fremgangsmåte e)
8,25 g (0,04 mol) 2-brom-3-klor-anilin oppvarmes
sammen med 3,44 g (0,04 mol) etylenurinstoff pg 25 ml fosfproksy-klorid i 25 ml absolutt toluen i 12 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Derefter oppvarmes reaksjonsblandingen • til tørrhet. Det på denne måte dannede imidazolidinderivat viser seg å være identisk med 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med sm.p.: 132,0 til 134,0°C ved flere tynnskikt-kromatograf iske systemer, f. eks. i benzen: dioks an: kons ammoniakk: etanol = 50:40:5:5.' (Rf = 0,75)'.
Eksempel 8
2- brom- 3- k- lor- N- 2- imidazolidiny li den- benzamin (Fremgangsmåte f)
Til en blanding av 1,27 g (0,021 mol) etylendiamin
i 30 ml absolutt benzen settes langsomt under omrøring (is-avkjøling) ved 20 til 25°C 8,82 g (0,021 mol) N,N'-di-(2-brom-3- klorfenyl)-karbodiimid, oppløst i 10 ml absolutt benzen.
Derefter lar man blandingen reagere videre i 9 timer ved tilbake-løpstemperatur og irindamper den i vakuum. Man får 10 g (svarende til 99,0% av det teoretiske) av mellomproduktet med formelen
i form av en viskøs, brunlig olje. 10 g av den viskøse olje oppvarmes i 1 time i vannstrålevakuum til 220°C. Derved finner det sted ringslutning-.til 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin. For opparbeidelse av reaksjonsproduktet tilsettes metanol, og uoppløselige bestanddeler frafUtreres. Den metanoliske oppløsning inndampes i vakuum. Det således dannede imidazolidinderivat viser seg. å være identisk med 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med sm.p.: 132,0-134,0°C i flere tynnskiktkromatografiske systemer, f.eks. i benzen:dioksan:kons. ammoniakk:etanol = 50:40:5:5.
(Rf = 0,75).
Eksempel 9
2- brom- 3- klor- N- 2- imidazolidinyliden- benzamin (Fremgangsmåte f)
Til en blanding av 0,31 g (0,0051 mol) etylend.iamin i 5 ml absolutt benzen settes langsomt under omrøring Msavkjøling) ved 20 til 25°C.1,35 g (0,0051 mol) N-(2-brom-3-klorfenyl)-isotiocyanat, oppløst i 2 ml absolutt benzen.- Derefter lar man blandingen reagere' videre i 2 timer ved romtemperatur og inndamper ■ den i vakuum. Man får et hvitt mellomprodukt. Dette, oppvarmes i 30 minutter ved ca. 165°C. Reaksjonsblandingen oppløser man i IN saltsyre og ekstraherer fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier (tilsetning av 2N NaOH). De tynnskiktkromatografisk enhetlige eterekstrakter .samles, tørres .over MgSO^ og inndampes i vakuum..Det blir tilbake 0,15 g (svarende til.10,71% av det teoretiske) 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smeltepunkt 128 til 132:°C. Forbindelsen er identisk med autentisk materiale.

Claims (1)

  1. Analogif remgang.småte for fremstilling av den .farmakologisk aktive forbindelse 2-brom-3-klor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) et isotiourinstoff med den generelle formel
    resp. syreaddisjonssalter derav, hvor R betyr ét hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, omsettes med etylendiamin resp. salter derav; eller b) en forbindelse med formelen
    hvor X betyr et kloratom eller en aminogruppe, omsettes: med etylendiamin; eller c) et cyanamid med formelen
    omsettes med etylendiamin; eller d) fra en forbindelse med formelen
    hvor "acyl" betyr en. acylgruppe avspaltes acylresten ved hjelp av alifatiske alkoholer eller fortynnedé syrer.;, eller e) ' 2-brom-3-klor-anilin omsettes med etylenurinstpf f i nærvær av fosforoksyklorid; eller f) en forbindelse med den generelle formel
    hvor R" betyr en sulfhydryl- eller 2-brom-3-klorfenylamino-giruppe, ringsluttes ved temperaturer fra 150 til 250°C, og eventuelt overfø res den erholdte forbindelse til et syre- .addisjonssalt
NO774445A 1976-12-24 1977-12-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et farmakologisk aktivt imidazolidinderivat NO774445L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762658808 DE2658808A1 (de) 1976-12-24 1976-12-24 2-brom-3-chlor-n-2-imidazolidinylen- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO774445L true NO774445L (no) 1978-06-27

Family

ID=5996607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774445A NO774445L (no) 1976-12-24 1977-12-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et farmakologisk aktivt imidazolidinderivat

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5379867A (no)
AU (1) AU3187277A (no)
BE (1) BE862305A (no)
BG (1) BG28575A3 (no)
DD (1) DD133944A5 (no)
DE (1) DE2658808A1 (no)
DK (1) DK577777A (no)
ES (6) ES465368A1 (no)
FI (1) FI773559A7 (no)
FR (1) FR2375217A1 (no)
GR (1) GR65962B (no)
IL (1) IL53681A0 (no)
LU (1) LU78757A1 (no)
NL (1) NL7714352A (no)
NO (1) NO774445L (no)
PT (1) PT67448A (no)
SE (1) SE7714750L (no)
SU (1) SU679139A3 (no)
ZA (1) ZA777198B (no)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545628A1 (de) * 1965-10-01 1970-06-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend und sedativ wirksamen Derivaten des 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentens-(2)
BE787683A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Boehringer Sohn Ingelheim 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer
AT330769B (de) * 1974-04-05 1976-07-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
ES465368A1 (es) 1978-09-16
SE7714750L (sv) 1978-06-25
FI773559A7 (fi) 1978-06-25
ES469551A1 (es) 1978-12-01
DE2658808A1 (de) 1978-07-06
ES469552A1 (es) 1978-12-01
SU679139A3 (ru) 1979-08-05
BG28575A3 (bg) 1980-05-15
JPS5379867A (en) 1978-07-14
ES469555A1 (es) 1978-12-01
PT67448A (pt) 1978-01-01
NL7714352A (nl) 1978-06-27
ES469554A1 (es) 1978-12-01
IL53681A0 (en) 1978-03-10
ES469553A1 (es) 1978-12-01
DK577777A (da) 1978-06-25
DD133944A5 (de) 1979-01-31
AU3187277A (en) 1979-06-28
LU78757A1 (no) 1979-02-02
GR65962B (no) 1981-01-09
FR2375217A1 (fr) 1978-07-21
ZA777198B (en) 1979-08-29
BE862305A (fr) 1978-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3468887A (en) Process for the preparation of 2-phenylamino-1,3-diazacycloalkenes-2
US4271164A (en) 6-Substituted-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amines and derivatives
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
NO145951B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater
NO172118B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n&#39;-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin
NO143459B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 2-fenylimino-imidazolidin-derivater
SU677655A3 (ru) Способ получени -циклоалкилметил-2-фениламиноимидазолинов-2или их солей
NO151239B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyliminoimidazolidiner
US3078272A (en) N-aza-bicyclo-alkylene-imino
NO774445L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et farmakologisk aktivt imidazolidinderivat
FI79301C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler.
SU900809A3 (ru) Способ получени N-циано-N - 2-[(4-метил-5-имидазолил)метилтио ЭТИЛ -N -АЛКИНИЛГУАНИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
NO801627L (no) Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling
US2970147A (en) 3-hydroxy-nu-(heterocyclic-ethyl)-morphinans
US4336394A (en) Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods
DK152043B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af et ranitidin
AU593136B2 (en) Process for the preparation of alpha-N- ((hypoxanthin -9-yl)- pentyloxycarbonyl)- arginine
NO144344B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-arylsulfonyl n`-(3-azabicykloalkyl)urinstoffer
SU549080A3 (ru) Способ получени &#34;-(аминоациламинофенил)-ацетамидинов или их солей
RU2346936C2 (ru) Способ синтеза гетероциклических соединений
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones
US3234210A (en) New ureas and process for preparing same
JPS63201165A (ja) シアノグアニジン誘導体及びその製造法
HU186766B (en) Process for preparing n-cyano-n&#39;-/2-alkinyl/-isothio-carbamide derivatives
NO128570B (no)