NO793537L - Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on, nye ved deres fremstilling anvendte mellomprodukter, samt fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on, nye ved deres fremstilling anvendte mellomprodukter, samt fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO793537L NO793537L NO793537A NO793537A NO793537L NO 793537 L NO793537 L NO 793537L NO 793537 A NO793537 A NO 793537A NO 793537 A NO793537 A NO 793537A NO 793537 L NO793537 L NO 793537L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- meaning
- pyrimido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- CIVQDIGHVMGTPD-UHFFFAOYSA-N pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C=CN3C(=O)N=CC=C3C2=C1 CIVQDIGHVMGTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- DNZPLHRZXUJATK-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-5-[[5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-yl]methyl]-1,3-diazinane-4,6-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(O1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=S)NC1=O DNZPLHRZXUJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- XADOJCGJGFXLAH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1C(=O)NC(=O)CC1=O XADOJCGJGFXLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HLTDPZGESWXQLF-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinoline-2,4-dione Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=CC(=O)NC2=O HLTDPZGESWXQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOOBPAPZHMEFH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)CC(=O)N1CCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 QHOOBPAPZHMEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMVYTFUFSYIBK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylanilino)-9,10-dimethoxy-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N=2)=O)C1=CC=2NC1=CC=C(C)C=C1C DXMVYTFUFSYIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQVXGZOLPBCEM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylanilino)-9,10-dimethoxy-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N=2)=O)C1=CC=2NC1=C(C)C=CC=C1C XBQVXGZOLPBCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWGKICLZGPZRH-UHFFFAOYSA-N 2-(butan-2-ylamino)-9,10-dimethoxy-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN2C1=CC(NC(C)CC)=NC2=O AGWGKICLZGPZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJKMWAQJKZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-9,10-dimethoxy-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=CC(NC(C)(C)C)=NC2=O VOJKMWAQJKZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJWXQNMLKVZJM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9,10-dimethoxy-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=CC(Cl)=NC2=O BIJWXQNMLKVZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSSCHXBGADITM-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N=2)=O)C1=CC=2NC1=C(C)C=C(C)C=C1C NHSSCHXBGADITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTRQPHDOAZCRH-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-methyl-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinoline-2,4-dione Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=CC(=O)N(C)C2=O IPTRQPHDOAZCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-pn, nye ved deres fremstilling anvendte mellomprodukter, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on-derivater, nye mellomprodukter anvendt ved deres fremstilling og en. ny fremgangsmåte til fremstilling av pyrimido-(6,l-a)-iso-kinolin-4-oner.
Oppfinnelsen vedrører pyrimido-(6,1-a)isokinolin-4-oner med formel I
hvori R 1, R 2 og R 3kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, hydroksy, C-, _fi-alkoksy eller halogen, idet to naboplasserte rester R 1 , R o eller R 3 sammen kan danne en metylendioksy- eller etylen-dioksygruppe,
R^ betyr hydrogen, C^_g-alkyl, C^.g-cykloalkyl, eventuelt med C1_2~alkoksy, di-(C^_4~alkyl)-amino eller di-(C-^_4-alkyl)-fosf in-(C^^)-alkyl substituert alkyl med inntil 6 karbonatomer, aralkyl med inntil 8 karbonatomer, idet arylresten kan være mono eller polysubstituert med halogen, nitro, C1_^-alkoksy og/eller C]__3~ alkyl, videre heterocyklisk alkyl eller med halogen, C-^^-alkyl, C1_2_alkoksy, halo-C-^_^-alkyl, amino, hydroksy eller gruppen -OMet, hvori Met betyr et alkalimetallatom, mono- eller polysubstituert aryl, eller et elektronepar hvis R^ har en av de følgende nevnte rester, ogR<5>og R<6>kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, hydroksy, C1_g-alkoksy, amino, C-^^-alkylamino, di-C^_2_alkylamino, arylamino med en 5- eller 6-leddet karbonring med inntil 3 heteroatomer fra rekken N, 0 eller S substituert amino eller C-[__g-alkyl, C^y-cykloalkyl, hydroksy-C-^_g-alkyl, alkoksy-C-L_g-alkyl, dialkoksy-C1_6-alkyl, halo-C-^g-alkyl, di-C1-4-alkylamino-C^_g-alkyl, Cg_g-aralkyl, C-L_g-acyl og eventuelt substituert aryl, idet aryl betyr en aromatisk hydrokarbonrest med inntil 10 karbonatomer eller R<5>betyr et elektronepar, hvis R<4>betyr en av de ovennevnte rester, og R-5 og R betyr sammen med nitrogena tornet, hvortil de er bundet, en eventuelt substituert nitrogenheterosyklus, som kan inneholde et ytterligere nitrogen- eller oksygenatom.
Oppfinnelsens gjenstand er videre pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-oner med formel II
12 3
hvori R , R og R har den ovenfor under formel I nevnte betydning, R<4>har den ovenfor under formel I nevnte betydning, i hvilke tilfelle X betyr oksygen eller svovel, eller et elektronepar, i hvilket tilfelle X. betyr et halogenatom.
Forbindelsene med formel II finner anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av forbindelsene med formel i.
5 6
Hvis minst en av de to rester R og R betyr et hydro-genatom, innbefatter ovennevnte definisjon av pyrimido-(6,l-a)-iso-kinolin-4-on-derivater med formel I også de med følgende formel enten oppnådd ved fullstendig isomerisering av forbindelsene med formel Ia, eller med forbindelsene med formel Ia i likevekt stående.
isomere Ib.
Definisjonen av pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on-derivater omfatter også Ic-isomeren med følgende formel,, hvori
1 2 3 4 5
R , R , R , R og R har ovennevnte betydning.
Foretrukne C^^-alkoksygrupper for R 1, R 2 og R 3 er slike med inntil 3 karbonatomer.
1 3
Hvis R , R eller R betyr halogen, er klor fore-trukket. Egnede alkylrester for R<4>er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl.
Som aralkylrester for R 4er det spesielt egnet slike med høyst 8 karbonatomer, hvori arylresten kan være en-, to- eller tre ganger substituert med halogen, nitro, C-^^-alkoksy og/eller C1_3-alkyl.
Egnede heterocykliske alkylrester er eksempelvis furfuryl og tetrahydrofuryl.
Egnede arylrester for R<4>er f.eks. eventuelt en-
eller flere ganger, fortrinnsvis en-, to- eller tre ganger med halogen, f.eks. fluor, klor.og brom, C-^^-alkyl og C-^^-alkoksy, f.eks. metyl, etyl, metoksy og etoksy, haloalkyl, f.eks. trifluor-metyl, amino eller hydroksy substituerte fenylrester, idet hydrogenatomene i hydroksy-resten eventuelt kan være erstattet med et alkalimetall, f.eks. natrium.
Egnede nitrogenholdige heterocykliske rester for R^ er f.eks. pyrrolidin, piperidin, morfolin og piperazin, som eventuelt kan være substituert med C1_3~alkyl, C2_^-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert fenyl eller en ytterligere nitrogenheterosyklus.
Som alkylamino- eller dialkylaminorester for R 5 eller R^ egner det seg spesielt slike med alkylgrupper med maksimalt
3 karbonatomer, f.eks. metylamino- eller dimetylaminogrupper.
Som arylaminorester for R^ eller R^ egner det seg fenylaminorester med eventuelt en- eller flere ganger med halogener, f.eks. klor, alkylgrupper med maksimalt 3 karbonatomer, f.eks.
metyl eller nitrogruppen substituert fenylrést. En egnet med en nitrogenholdig heterosyklus substituert aminogruppe for R^ eller R 6 er eksempelvis N-morfolinoresten.
5 6
Som alkylrester for R eller R egner det seg slike med maksimalt 6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl.
6
Som egnede cykloalkylrester for R og R skal det nevnes slike med maksimalt 6 karbonatomer som f.eks. cyklohexyl.
Som en substituert alkylrest for R^ eller R kan det anvendes en rest med inntil 6 karbonatomer,. som kan være substituert med en eller to hydroksyl- eller alkoksygrupper, idet aJ.koksygruppene maksimalt hver har 3 karbonatomer, videre halogen, f.eks. klor, amino eller dialkylamino, idet alkylgruppene maksimalt har 4 karbonatomer, samt dialkylfosfinylalkyl, eksempelvis di-, metylfosfinylmetyl.
Eksempler for aralkylrester for R^ eller R^ er slike med maksimalt 8 karbonatomer, hvori arylresten kan være substituert en eller flere ganger, spesielt en-, to- eller tre ganger med
de ovenfor for R angitte substituenter.
5 6 Egnede heterocykliske alkylrester for R eller R
er f.eks. furfuryl- eller tetrahydrofurfurylgrupper.
5 6
Egnede arylrester for R eller R er eksempelvis eventuelt en eller flere ganger, spesielt en-, to- eller tre ganger med halogenatomer, f.eks. fluor-, klor- eller bromatomer, alkyl-eller alkoksygrupper med maksimalt 3 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, metoksy og etoksygrupper, haloalkylgrupper, f.eks. trifluor-metylgrupper, amino eller hydroksygrupper substituerte fenylrester, idet hydrogenatomene i hydroksygruppene kan være erstattet med et alkali, f.eks. natrium.
Egnede rester av nitrogenholdige heterocykler er eksempelvis pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller piperazino-resten, som kan være substituert med alkyl, alkoksykarbonyl, aryl eller en nitrogenheterosyklus, idet alkyl, alkoksy, aryl eller nitrogenheterosyklusen har ovennevnte betydning.
Eksempler for egnede acylrester for R^ eller R^ er rettlinjede eller forgrenede alkanoylrester med 1-6 karbonatomer, som acetyl, eller aroyl, som benzoyl, idet fenylresten kan være substituert en eller flere ganger med de ovenfor for R 5 og R 6, hvis disse betyr en arylrest, oppførte substituenter.
Som salter av pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on-derivater med formel I, skal det eksempelvis nevnes slike av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, fosfater, acetater, oksalater, tartrater, citrater, maleater eller fumarater. _
Egnede kvaternære ammoniumsalter av pyrimido-(6,1-a)-ispkinolin-4-on-derivater med formel I er f.eks. de fra alkyl-halogenider avledede salter som metyljodider.
Som foretrukne substituenter gjelder følgende:
3
5 •For R og R C, -,-alkoksy, for R hydrogen, for
R C1_g-alkyl eller eventuelt med substituenter av ovennevnte type en- resp. tre ganger substituert fenyl, for R^ hydrogen, for R4 hydrogen, når X betyr oksygen og et elektronepar, når X betyr klor.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er: 9,lO-dimetoksy-2-tert.-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on-hydroklorid,
9,10-dimetoksy-2-sec.-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on-hydroklorid,
9,lO-dimetoksy-2-(2,6-dimetylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on,
9,10-dimetoksy-2-(2,4-dimetylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6 ,1-a)isokinolin-4-on,
.9,10-dimetoksy-2-(2-kloranilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on-hydrokloridmonohydrat og
9,10-dimetoksy-2-(2,4,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on-hydrokloriddihydrat.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel II er: 9,10-dimetoksy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-2,4-dion,
2-klor-9,10-dimetoksy-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,l-a)-isokinoliri-4-on,
2-klor-9,10-metylendioksy-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokino-lin-4-on.
Noen pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on-derivater med formel II er oppført i følgende tabell I.
Oppfinnelsen vedrører videre nye barbitursyrederivater med formel III til fremstilling av pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-oner med formel II.
Nedenfor er det oppført spesielt to nye barbitursyrederivater , nemlig 1-(3,4-dimetoksyfenetyl)-barbitursyre og 1-(3,4-metylendioksyfenetyl)-barbitursyre med de tilsvarende smelte-punkter:
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I, idet fremgangs- ■ måten erkarakterisert vedat
a) et barbitursyrederivat med formel III
12 3 4 hvori R , R , R og R har den under formel I nevnte betydning og X betyr oksygen eller svovel, sykliseres i nærvær av et vann-avspaltende middel, f.eks. i nærvær av en syre, f.eks. polyfosforsyre, fosforpentoksyd eller svovelsyre til en forbindelse med formel II, hvori R 1 , R 2 , RJ r> , R 4 og X har den ovenfor angitte betydning, eller i nærvær av et syrehalogenid, f.eks. fosforoksyklorid, tionylklorid eller et tilsvarende uorganiske halogenid, som f.eks. fosforpentaklorid til en forbindelse med formel II, 12 3 4 hvori R , R , R og R har den under formel I angitte betydning, og X betyr et halogenatom, spesielt klor, og b) den dannede forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel
hvori R og R har den'under formel I nevnte betydning, i nærvær av en base, hvoretter produktet i form av den frie base kan omsettes med en syre til salt.
Hvis det for fremgangsmåtetrinnet anvendes en syre som f.eks. polyfosforsyre, kan reaksjonen akselereres eller fullstendig-
gjøres ved oppvarming av reaksjonsdeltagerne til 80-150°C.
Hvis det anvendes et syrehalogenid eller et uorganiske halogenid, kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen eller toluen, idet ved oppvarming til oppløsningsmidlets kokepunkt, oppnås en akselerering.
Ved fremgangsmåtetrinn b) kan det ved basen, i hvis nærvær omsetningen foregår, dreie seg om forbindelser med formel
som kan tilsettes i overskudd ut over den for reaksjonen nødvendige mengde, eller om et alkalihydrid, f.eks. natriumhydrid, eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin, eller en syreoppfanger, f.eks. diazabicyklononen. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av polare oppløsningsmidler, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, alifatiske halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, eller alkanoler, f.eks. butanoi/eller i nærvær av aprotiske oppløsnings-midler, f.eks. høytkokende etere, f.eks. dietylenglykoldimetyleter. Reaksjonen kan akselereres ved varmeanvendelse, f.eks. ved oppvarming til oppløsningsmidlets-.kokepunkt. 2 3 Forbindelser med formel I, hvori R 'eller R betyr en acylrest, kan fremstilles fra forbindelser med formel I, hvori 2 3
minst en av restene R eller R betyr hydrogen, ved behandling med et acylhalogenid eller acylanhydrid, idet acylgruppen er en alkanoyl-gruppe med maksimalt .6 karbonatomer, f. eks. acetylgruppen, eller en aroylgruppe, f.eks. benzoylgruppen, hvori fenylkjernen kan være substituert som nevnt ovenfor og idet halogenidet f.eks. kan være kloridet. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base, f.eks. et alkalikarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Ved oppvarming til acyleringsmidlets kokepunkt kan reaksjonen akselereres.
De som mellomprodukter anvendte barbitursyrederivater med formel III kan fremstilles etter litteraturkjente metoder. Når f .eks. R 4 betyr hydrogen og X betyr oksygen, kan man gå frem tilsvarende følgende reaksjonsskjerna:
ifølge den av CF. Kurzer i Organic Synthesis, Coll.Vol. 4(1963) omtalte fremgangsmåte for urinstoffdannelse og den av J.B. Dickey og A.R. Gray i Organic Synthesis, Coll.Vol. 2 (1943) omtalte fremgangsmåte til fremstilling av barbitursyrer.
Pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on-derivatene.i henhold til formel I har verdifulle farmakodynamiske egneskaper, f.eks. blodtrykksenkende, bronchodilaterende og antiallergiske virkninger.
På grunn av den blodtrykksenkende virkning er de nye virksomme stoffer egnet for behandling og profylaks av hjertekrets-løpsykdommer som f.eks. essensielle og maligne hypertoni, hjerte-insuffisiens, angina pectoris og forstyrrelser av det perifere kretsløp. De virksomme stoffer kan også anvendes i forbindelse med andre farmakologisk virksomme stoffer, f.eks. med diuretika, anti-arrytmika, 3-blokkerende, beroligelsesmidler, hjertekarutvidende midler,. hypolipidemika osv.
På grunn av den bronchodilaterende og antiallergiske virkning er de nye virksomme stoffer egnet for behandling og profylaks av sykdommer i luftveiene som f.eks. bronchialastma, kronisk bronkitt og emfysem og allergier som f.eks. allergisk astma, høy-feber, allergisk rhinitis, konjunktivitis, urticaria osv.. De virksomme stoffer kan også anvendes i forbindelse med andre farmakologisk virksomme stoffer, som f .eks. corticosteroider, sympathomi-metika, xanthinderivater, antihistaminika, beroligelsesmidler, hjeirtemidler osv.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan anvendes peroralt, parenteralt, (intramuksulært, intravenøst, subkutant), rektalt, som aerosol.eller anvendes topisk.
Eksempel 1
9, lQ- dimetoksy- 3, 4, 6, 7- tetrahydro- 2H- pyrimido-( 6, 1- a)- isokinolin-2, 4- dion (formel II) 10 g polyfosforsyre oppvarmes til 105°C og 1,0 g 1- (3,4-dimetoksyfenyletyl)-barbitursyre tilsettes under omrøring. Reaksjonsblåndingen oppvarmes 4 timer og heller deretter på knust v. is, idet det oppstår et fast stoff som frafiltreres, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra dimetylamid.
Utbytte: 500 mg, smp. 323-325°C.
Eksempel 2
2- klor- 9, 10- dimetoksy- 6, 7- dihydro- 2H pyrimido-( 6, 1- a)- isokinoiin-4- on (formel II)
En blanding av 20,2 g 1-(3,4-dimetoksyfenyletyl)-bar-bitursyre og 100 ml fosforoksyklorid oppvarmes 2\ time ved en temperatur på 10 0-110°C under tilbakeløp. Overskytende fosforoksyklorid avdestilleres. Residuet helles på knust is og gjøres basisk med en kold vandig 30%-ig natriumhydroksydoppløsning. Den derved dannede gule, gummiaktige utfelling adskilles og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet renses på en silicagel-kolonne med kloroform som elueringsmiddel til den ønskede forbindelse.
Utbytte: 20,2 g (ca. 100%), smp. 235-236°C.
Eksempel 3
2- klor- 8, 10- metylendioksy- 6, 7- dihydro- 2H- pyrimido-( 6, 1- a)- isokinolin-4- on (formel II)
Det arbeides analogt Eks. 2 idet det i stedet'for l-(3,4-dimetoksyf enyletyl) -barbitursyre anvendes 1- (.3, 4-metylendioksy-fenyletyl)-barbitursyre.
Utbytte: 80%, smp. 245-247°C.
Eksempel 4
9, 10- dimetoksy- 3- metyl- 3, 4, 5, 7- tetrahydro- 2H- pyrimido-( 6, l- a)-isokinolin- 2, 4- dion (Formel I)
En blanding av 9,10-dimetoksy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-2,4-dion (4,11 g), oljefritt natriumhydrid (0,75 g) og dimetylformamid (100 ml) oppvarmes 15 minutter ved 100°C og avkjøles deretter til værelsetemperatur. Dertil haes metyljodid (10 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes 12 timer ved 100°C. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet be-handles med koldt vann. Det faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra eddikester-metylenklorid.
Utbytte: 4,0 g, smp. 260-262°C.
Eksempel 5
9, 10- dimetoksy- 2- tert.- butylamino- 6, 7- dihydro- 4H- pyrimido-( 6, 1- a)- isokinolin- 4- on- hydroklorid (formel I)
En oppløsning av 9,10-dimetoksy-2-klor-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,l-a)-isokinolin-4-on (3,0 g) og tert.-butylamin (10,0 ml) i kloroform (75,0 ml) oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk og residuet ut-drives med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning til en hvit utfelling. Utfellingen frafUtreres, tørkes, oppløses i etanol og overføres ved behandling med saltsyre til dets hydroklorid. Hydro-kloridet krystalliseres fra en etanol/eter-blanding.
Utbytte: 3,0 g, smp. 265-270°C.
Claims (8)
1. ' Forbindelse med formel I
hvori R <1> , R <2> , og R <3> kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, C, _---alkoksy eller halogen, idet naboplasserte rester R , R og R sammen kan danne en metylendioksy- eller etylen-dioksygruppe, R <4> betyr hydrogen, C-^ g-alkyl, C3 _g-cykloalkyl, eventuelt med C1 _3 -alkoksy, di-(C1 _4~ alkyl)-amino eller di-(C1 _4 -alkyl)-fosfih-C1 _4~ alkyl substituert alkyl med inntil 6 karbonatomer, aralkyl med inntil 8 karbonatomer, idet arylresten kan være mono- eller polysubstituert med halogen, nitro, C1_3~alkoksy og/ eller C-^-alkyl, heterocyklisk alkyl eller med halogen, C-^ -alkyl, C1 _3~ alkoksy, halo-C-L_3-alkyl, amino, hydroksy eller gruppen -OMet, / hvori Met betyr et alkalimetallatom, mono- eller polysubstituert aryl eller et elektronepar, hvis R 5 betyr en av de følgende nevnte rester, R og R kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksy, C-^ g-alkoksy, amino, C1-3 -alkylamino, di-C^ _3~ alkylamino, arylamino, med en 5- eller 6-leddet karbonring med inntil 3 heteroatomer fra rekken N, 0 eller S substituert amino, C^- g" alkyl, C3 _7~ cykloalkyl, hydroksy-C1 _g-alkyl, alkoksy-C1 _g-alkyl, dialkoksy-C1_g-alkyl, halo-C1 _g-alkyl, di-C^^-alkylamino, C1 _g-alkyl, Cg_g-aralkyl, C1 _g-acyl og eventuelt substituert aryl, idet aryl betyr en aromatisk hydrokarbonrest med inntil 10 karbonatomer
c 4
eller R betyr et elektronepar, hvis R betyr en av de ovennevnte rester og R og R betyr sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet en eventuelt substituert nitrogenhetersyklus med et ytterligere nitrogen- eller oksygenatom, samt deres syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter.
2. Forbindelser med formel II
12 3 4 hvori R , R og R har den til formel I nevnte betydning, R har betydningen av de under formel I nevnte substituenter, i hvilke tilfelle X betyr oksygen eller svovel, eller et elektronepar, i hvilket tilfelle X betyr et halogenatom.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel II
12 3 4
hvori R , R , R , R og X har den i krav 2 nevnte betydning, karakterisert ved at et barbitursyrederivat med formel III
12 3 4
hvori R , R , R og R har den under formel I nevnte betydning, og X betyr oksygen eller svovel, underkastes en kondensasjonsreaksjon enten i nærvær av en syre, idet det dannes en forbindelse med formel II, hvori X har ovennevnte betydning, eller i nærvær av et uorganisk syrehalogenid eller av fosforpentahalogenid, idet det dannes en forbindelse med formel II, hvori X betyr et halogenatom.
.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at en forbindelse med formel III omsettes med fosforsyre ved en temperatur på 8 0-15 0°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at en forbindelse med formel III omsettes i nærvær av fos-f^ oroksyklorid, fosforpentaklorid eller tionylklorid og et oppløs-ningsmiddel.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori R <1> , R <2> , R <3> , R4 ,R 5 og R^ har den i krav i angitte betydning, karakterisert ved at en forbindelse med formel II
12 3 4
hvori R , R , R , R og X har den i krav 2 nevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel
hvori R 5 og R 6 har den under formel I i krav 1 angitte betydning i nærvær av en base.
7. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av en forbindelse med formel.I og en farmasøytisk vanlig bærer og /eller stabilisator.
8. Forbindelser med formel I til avnendelse som legemiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782847693 DE2847693A1 (de) | 1978-11-03 | 1978-11-03 | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793537L true NO793537L (no) | 1980-05-06 |
Family
ID=6053766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793537A NO793537L (no) | 1978-11-03 | 1979-11-02 | Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on, nye ved deres fremstilling anvendte mellomprodukter, samt fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4400506A (no) |
| EP (1) | EP0010759B1 (no) |
| JP (1) | JPS5564587A (no) |
| AT (1) | ATE21104T1 (no) |
| AU (1) | AU538039B2 (no) |
| CA (1) | CA1123434A (no) |
| DE (2) | DE2847693A1 (no) |
| DK (1) | DK465879A (no) |
| ES (2) | ES485489A0 (no) |
| FI (1) | FI66865C (no) |
| GR (1) | GR74082B (no) |
| HU (1) | HU181884B (no) |
| IL (1) | IL58609A0 (no) |
| NO (1) | NO793537L (no) |
| NZ (1) | NZ191994A (no) |
| PH (1) | PH15281A (no) |
| PT (1) | PT70401A (no) |
| ZA (1) | ZA795888B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI64370C (fi) * | 1977-05-05 | 1983-11-10 | Hoechst Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat |
| DE2847693A1 (de) | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
| FR2470130A2 (fr) * | 1979-11-21 | 1981-05-29 | Hoechst Ag | Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3126837A1 (de) * | 1981-07-08 | 1983-01-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Triazino-(2,1-a)isochinolinderivate |
| DE3135831A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4612376A (en) * | 1983-03-25 | 1986-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent |
| CA1237429A (en) * | 1983-05-05 | 1988-05-31 | Frank Kienzle | Pyrimidone derivatives |
| ES2208310T3 (es) * | 1999-03-31 | 2004-06-16 | Vernalis Limited | Derivados de pirimido(6,1-a) isoquinolin-4-ona. |
| EP1212089B1 (en) * | 1999-08-21 | 2006-03-22 | ALTANA Pharma AG | Synergistic combination of roflumilast and salmeterol |
| TWI347845B (en) * | 2002-03-06 | 2011-09-01 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| ES2664873T3 (es) | 2011-03-01 | 2018-04-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| SI3004138T1 (sl) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo |
| KR102456567B1 (ko) | 2013-08-09 | 2022-10-19 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
| GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| GB202202297D0 (en) | 2022-02-21 | 2022-04-06 | Verona Pharma Plc | Formulation production process |
| CN121620356A (zh) | 2023-06-26 | 2026-03-06 | 维罗纳制药公司 | 包含恩塞芬汀的颗粒组合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL251051A (no) * | 1959-05-02 | |||
| US3081306A (en) * | 1959-11-04 | 1963-03-12 | Pfizer & Co C | 2, 4-dioxo-3-aralkylaza-9, 10-di(lower alkoxy)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-h-benzopyridocolines |
| GB1062357A (en) * | 1965-03-23 | 1967-03-22 | Pfizer & Co C | Quinazolone derivatives |
| US3476755A (en) * | 1967-01-17 | 1969-11-04 | Edward C Taylor | 8,13-diazasteroids |
| US3594379A (en) * | 1968-09-16 | 1971-07-20 | Sandoz Ag | 2,3-dihydroimidazo(1,2-c)quinazolines |
| US3876788A (en) * | 1970-08-27 | 1975-04-08 | Burroughs Wellcome Co | Heterocyclic compounds in the treatment of inflammatory of arthritic conditions |
| IN147624B (no) | 1976-12-10 | 1980-05-03 | Hoechst Pharma | |
| DE2720085A1 (de) | 1977-05-05 | 1978-11-16 | Hoechst Ag | Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate |
| FI64370C (fi) * | 1977-05-05 | 1983-11-10 | Hoechst Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat |
| DE2847693A1 (de) | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
-
1978
- 1978-11-03 DE DE19782847693 patent/DE2847693A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-10-29 ES ES485489A patent/ES485489A0/es active Granted
- 1979-10-31 EP EP79104238A patent/EP0010759B1/de not_active Expired
- 1979-10-31 AT AT79104238T patent/ATE21104T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-31 DE DE7979104238T patent/DE2967610D1/de not_active Expired
- 1979-11-01 GR GR60383A patent/GR74082B/el unknown
- 1979-11-01 FI FI793430A patent/FI66865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-01 NZ NZ191994A patent/NZ191994A/xx unknown
- 1979-11-01 IL IL58609A patent/IL58609A0/xx unknown
- 1979-11-01 JP JP14053279A patent/JPS5564587A/ja active Pending
- 1979-11-02 NO NO793537A patent/NO793537L/no unknown
- 1979-11-02 DK DK465879A patent/DK465879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-02 AU AU52453/79A patent/AU538039B2/en not_active Ceased
- 1979-11-02 HU HU79HO2195A patent/HU181884B/hu unknown
- 1979-11-02 PT PT70401A patent/PT70401A/pt unknown
- 1979-11-02 ZA ZA00795888A patent/ZA795888B/xx unknown
- 1979-11-02 CA CA339,089A patent/CA1123434A/en not_active Expired
- 1979-11-05 PH PH23245A patent/PH15281A/en unknown
-
1980
- 1980-07-01 ES ES493011A patent/ES493011A0/es active Granted
-
1981
- 1981-10-26 US US06/314,994 patent/US4400506A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8102125A1 (es) | 1980-12-16 |
| US4400506A (en) | 1983-08-23 |
| AU5245379A (en) | 1980-05-08 |
| EP0010759A3 (en) | 1981-08-19 |
| PH15281A (en) | 1982-11-02 |
| EP0010759B1 (de) | 1986-07-30 |
| DK465879A (da) | 1980-05-04 |
| ES485489A0 (es) | 1980-12-16 |
| ES8103083A1 (es) | 1981-02-16 |
| HU181884B (en) | 1983-11-28 |
| FI66865B (fi) | 1984-08-31 |
| FI793430A7 (fi) | 1980-05-04 |
| IL58609A0 (en) | 1980-02-29 |
| EP0010759A2 (de) | 1980-05-14 |
| GR74082B (no) | 1984-06-06 |
| NZ191994A (en) | 1982-09-07 |
| CA1123434A (en) | 1982-05-11 |
| ZA795888B (en) | 1980-10-29 |
| JPS5564587A (en) | 1980-05-15 |
| ES493011A0 (es) | 1981-02-16 |
| AU538039B2 (en) | 1984-07-26 |
| PT70401A (de) | 1979-12-01 |
| DE2847693A1 (de) | 1980-05-22 |
| DE2967610D1 (en) | 1986-09-04 |
| ATE21104T1 (de) | 1986-08-15 |
| FI66865C (fi) | 1984-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO793537L (no) | Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on, nye ved deres fremstilling anvendte mellomprodukter, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO821266L (no) | Pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivater | |
| EP0006506B1 (de) | 1,2-Dihydro-chinolin-2-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0207901A1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| CA2209422C (en) | 4-amino-3-acylnaphthyridine derivatives | |
| US2681910A (en) | Halogenated quinolinol compounds | |
| NZ227149A (en) | (2-piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4086347A (en) | 9-[3-(4-Phenoxymethylpiperidino)-propyl]-adenines | |
| EP0964865B1 (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| JPH07215973A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
| GB1597717A (en) | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives | |
| US5229392A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy | |
| NO128773B (no) | ||
| NO793578L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3898230A (en) | Sydnone imine compounds | |
| DK142321B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. | |
| US5981530A (en) | Piperazine derivative | |
| KR830002078B1 (ko) | 피리미도(6,1-a) 이소퀴놀린-4-온류의 제조방법 | |
| PT617027E (pt) | Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0022481A1 (en) | 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| US3712893A (en) | Butyl-piperazine derivatives |