NO831547L - Fremgangsmaate til fremstilling av eventuelt substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-1-oner - Google Patents

Description

1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-oner med den generelle formel I

spesielt slike, hvori R står i 6-stilling av karbazolsystemet, er verdifulle mellomprodukter til fremstilling av f.eks. fra De-OS 28 24 447.5 og det europeiske offenlegungsschrift 28270 kjente psykotropt virkende stoffer.

Fra DE-OS 21 14 230 er det kjent en fremgangsmåte til fremstilling av l,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-9-cyanmetyl-karbazol-1-on hvor man overfører 1,2,3,4-tetrahydo-6-metyl-karbazol-1-on i dets N-metallderivat, f.eks. i N-natriumderivatet, alkylerer dette med kloracetonitril i et organisk oppløs-ningsmiddel. Ved denne kjente fremgangsmåte has for frém-stilling av natriumsaltet en suspensjon av natriumhydrid eller en alkoholisk natriumalkolatoppløsning til oppløsningen av 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-karbazol-l-on i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som f.eks. dioksan, dimetylformamid, benzen, etc. I tilfelle av anvendelse av natriumhydrid utvikler det seg hydrogen ved anvendelsen av natrium-alkoholater frigjøres den tilsvarende alkohol som avdestill-eres. Etter dannelsen av natriumderivatet tilsettes til reaksjonsblandingen kloracetonitrilet. Ved denne kjente fremgangsmåte fåes bare da nevneverdige utbytter av det ønskede sluttprodukt når det som organisk oppløsningsmiddel anvendes dipolare aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. dimetylformamid, og arbeides under streng vannutelukkelse. Dipolare aprotiske oppløsningsmiddel som f.eks. det nevnte dimetylformamid er imidlertid relativt dyrt, de er vanskelig' å regenerere og de må ikke i noe tilfelle komme i avvannet for å unngå økologiske skader. Også renheten av det etter den kjente fremgangsmåte fremstilte produkt er utilfreds-stillende. Vil man fremstille i den for videreforarbeiding på farmasøytiske produkter nødvendige renheter så er det nødvendig en til cyanmetyleringen sluttende renseoperasjon som ikke kan gjennomføres uten tap. Ved mindre blandinger fås derfor etter den kjente fremgangsmåten utbytter på maksimalt 45% av det teoretiske av renstoff ved større blandinger som krever en lengre reaksjonstid, synker ut-byttene av renstoff til 30% av det teoretiske og lavere.

Det er nu funnet at man får eventuelt substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-oner med den generelle formel I

hvori R betyr hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy, i høye utbytter og god renhet, når man ved cyanmetyleringen av eventuelt det substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-karbazol-1-oner med den generelle formel II hvori R har overnevnte betydning, omsetter utgangsmaterialet med formel II med et cyanmetyleringsmiddel med den generelle formel III

hvori R 1 betyr halogen eller en rest med formel R 2-S02~0-,

og R 2 betyr alkyl, fenyl eller substituert fenyl, i et to-fase system av vann og et med vann ikke blandbart organisk oppløs-ningsmiddel i nærvær av en sterk base og en kjent fasetransferkatalysator.

Reaksjonsdeltagerne ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, tetrahydrokarbazolderivatet med formel II, alkyleringsmiddelet med formel III og basen kan prinsippielt omsettes med hverandre i molforhold på 1 : 1 : 1.

For å oppnå en mest mulig fullstendig cyanmetylering av karbazolderivatet, anvendes imidlertid hensiktsmessig et overskudd av cyanmetyleringsmiddelet på 5 til 30 mol-%, fortrinnsvis 10 til 20 mol-%. Også den ved cyanmetyleringen anvendte base anvendes i et overskudd på 2 til 20 ganger, fortrinnsvis 5 til 10 ganger referert til karbazolderivatet. Prinsippielt kunne cyanalkyleringsmiddelet og base også anvendes i ønskelig høyere overskudd, det oppnås imidlertid dermed ingen økonomiske fordeler mer, da den lille mulige tilvekst av utbyttet ikke mer oppveier den høyere anvendelse og den kompliserte opparbeidelse.

I de ifølge oppfinnelsen fremstillbare eventuelt substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-oner med den generelle formel I er R i betydning halogen et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom.

R i betydning av alkyl- eller alkoksygrupper kan være rett-linjet eller forgrenet og ha 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4 C-atomer. Videre er fremstillingen av slike 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyan-metyl-karbazol-l-oner etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrukket, hvor R er forskjellig fra hydrogen, dvs, slike som i den aromatiske benzenkjerne av tetrahydrokarbazolsystemet har en subsituent, spesielt når denne substituent står i 6-stilling av karbazolskjelettet.

I det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte cyanmetyleringsmiddel med formel III betyr R generelt en rest som lett kan avspaltes i nærvær av baser som anion. Som spesielt egnet har det for R"<*>" vist seg halogenatomer, som klor, brom eller jod eller rester med formel R 2 -SC^-O-, hvori R<2>betyr alkyl, fenyl eller substituert fenyl. ;Spesielt fordelaktig er anvendelsen av cyanmetyleringsmidler med den generelle formel III, hvori R"<*>" betyr klor, brom eller en rest med formel R 2 -S02~0-, idet R 2 betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, fenyl eller ved klor eller alkyl med 1 til 4 C-atomer substituert fenyl. For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen spesielt foretrukket cyanmetyleringsmiddel er kloracetonitril, fenylsulfonsyre-cyanmetylester og p-toluensulfon-syre-cyanmetylester.

Et vesentlig trekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er gjennomføring av rekasjonen i et to-fase system av vann og et organisk oppløsningsmiddel. Som organisk oppløsningsmiddel er det egnet med vann ikke blandbare oppløsningsmidler som forholder seg inerte under reaksjonsbetingelsene, dvs. ikke inngriper forstyrrende i reaksjonen. Egnede oppløsnings-midler for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er f.eks. ali-fatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner og aromatiske halogenhydrokarboner og høyerekokende etere eller polyetere såvidt de ikke er blandbare med den vandige fase som inneholder basen oppløst. Eksempler for slike oppløsnings-midler er jordoljefraksjoner, som f.eks. petroleter, bensin, ligroin eller tungbensin, cykloheksan, benzen, toluen, o-, m- eller p-xylen respektiv deres tekniske isomerblandinger, monoklor eller o-diklorbenzen, dimetoksyetan.

Også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler med hverandre kan anvendes. Spesielt foretrukket er anvendelsen av toluen eller teknisk xylen-isomerblandinger.

To-fase systemet av vann og et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel skal inneholde så meget organisk oppløsningsmiddel at det ved reaksjonen av de deri oppløste mengder av utgangsmaterial II og III oppnås en tilstrekkelig høy omsetningshastighet og dermed en tilfredsstillende reak-sjonsvarighet for den samlede blanding. Hensiktsmessig anvendes så meget organisk oppløsningsmiddel at tetrahydro-karbazolonet med formel II for en største del, fortrinnsvis fullstendig oppløses. Vannmengden skal være tilstrekkelig til å oppløse den tilsatte base og eventuelt mest mulig eller fullstendig holde i oppløsning dannede salter, f.eks. alkali- benzen- respektiv toluensulfonat. Vanligvis anvendes inntil 30 ganger vektmengden, fortrinnsvis 10 til 20 ganger vektmengden av tetrahydrokarbazoloner med formel II av organisk oppløsningsmiddel. Vektforholdet mellom organisk oppløsnings-middel og vann beveger seg mellom 1 : 0,2 og 1 : 2, fortrinnsvis mellom 1 : 0,4 og 1 : 0,7.

Cyanmetyleringsreaksjonen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i nærvær av en base. Denne base til-kommer den oppgave å innlede avspaltning av resten R^" fra cyanmetyleringsmiddelet med formel III som anion og å opp-fange det ved reaksjonen frigjorte proton. Egnede baser er forbindelser som i vandig molar oppløsning frembringer en pH-verdi på større enn 10. Slike baser er eksempelvis alkali-og inntil en viss grad også jordalkalisalter av svake og meget svake uorganiske eller organiske syrer som eksempelvis alkali-.karbonater, trialkaliforsfater eller alkaliborater og alkali-og inntil en viss grad også jordalkalihydroksyder. Foretrukket som baser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er alkali-hydroksyder, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd.

Et ytterligere trekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen

er anvendelsen av kjente fasetransferkatalysatorer. En sammenfattende oversikt over fasetransferkatalyse- og katalysatorer finnes eksempelvis i artikkelen av E.V. Dehmlov

i "Angewandte Chemie" International Edition Engl. Bind 13,

S. 170 (1974).

For gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kommer det som fasetransferkatalysatorer spesielt i betraktning kvar-tære ammonium- eller fosfoniumsalter med formlene IV og V:

I disse formler betyr RD , til RQ o alkyl med 1 til 16 C-atomer, hydroksyalkyl med 2 til 16 C-atomer, fortrinnsvis 2 til 4 C-atomer eller alkoksyalkyl med 1 til 16 C-atomer, fortrinnsvis 2 til 6 C-atomer, aryl, spesielt fenyl, alkylfenyl med 1 til 10 C-atomer i alkyIresten, aralkyl som benzyl eller fenetyl og

X<9>betyr ionene F<9>, Cl<9>, Br<9>, S04",HS04<9>, S03" ogHS03<9>.

For anvendelsesformålet ifølge oppfinnelsen spesielt egnede fasetransferkatalysatorer er eksempelvis di-(-dodecyl)-dimetylammoniumklorid, heksadecyltrimetylammoniumklorid, tetrabutylammoniumklorid, trioctylammoniumklorid, tris-decylmetylammoniumkloridm trialkyl-(C0-C,n-blanding)-metyl-ammoniumklorid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat, benzyltri-metylammoniumklorid og lignende forbindelser. Kationer av ytterligere kjente fasetransferkatalysatorer er f.eks. tetra-propylammonium, tetradodecylammonium, benzyltrietylammonium, triheksylmetylammonium, cetyltrimetylammonium, n-alkyltrietyl-ammonium, idet alkylresten har 4 eller mere, eksempelvis 6 C-atomer, trioctylmetylammonium, trikaprylmetylammonium (kation av handelsproduktet Aliquat 336 fra firma Gendval Mills. Comp. Kankakee, Illinois, USA), heksadecyltributyl-fosfonium. Egnede anioner for disse kationer er spesielt

hydrogensulfat, klorid og bromid.

Foretrukket ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen blir tri-alkyl- (CgC^Q-blanding)-metylammoniumklorid og tetrabutylammoniumklorid og tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Mengden av fasetransferkatalysatoren som anvendes utgjør hensiktsmessig 1 til 10 mol-% referert til mengden av anvendt karba-zolon. Fortrinnsvis anvendes 2 til 6 mol-% av fasetransferkatalysatoren.

Den til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til grunn liggende cyanmetyleringsreaksjon forløper under fremgangsmåtebeting-elsene ifølge oppfinnelsen godt og fullstendig allerede ved værelsetemperatur. Fortrinnsvis utføres derfor fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved temperaturer fra 10 til 30°C. Er det av spesielle grunner ønskelig med en ytterligere akselerering av reaksjonen så kan dette foregå på kjent måte ved oppvarming av reaksjonsblandingen. I dette tilfelle velges reaksjonstemperatur mest hensiktsmessig under kokepunktet av det med vann ikke blandbar organisk oppløs-ningsmiddel. En mulighet består i å arbeide ved kokepunktet av azeotrope av organisk oppløsningsmiddel og vann. Normalt oppnås en tilstrekkelig akselerering av reaksjonen allerede ved oppvarming til maksimalt 50°C. Reaksjonen kan dessuten også gjennomføres under 10°C med gode utbytter når det tas på kjøpet en tilsvarende lengre reaksjonstid.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres på den måte av reaksjonsdeltagerne nemlig tetrahydrokarbazolon med formel II, cyanmetyleringsmiddel med formel III og basen innføres i vilkårlig rekkefølge fullstendig i oppløsnings-middelsysternet av vann og organisk oppløsningsmiddel hensiktsmessig under stadig gjennomblanding og blandingen holdes inntil reaksjonens avslutning ved gjennomblanding ved den ønskede temperatur. Det kan være fordelaktig med hensyn til forsåpningsreaksjoner å tilsette cyanmetylerings middelet eller basen eller begge komponenter til reaksjonsblandingen etter hvert porsjonsvis eller kontinuerlig.

Ved anvendelse av fenyl- respektiv tolylsulfonsyre-cyanmetylester som cyanmetyleringsmiddel er det gjennomførbart en spesiell fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Denne består i at man anvender det nevnte cyanmetyleringsmiddel ikke isolert, men i form av en ved dens fremstilling dannede rå dispersjon. Denne variant er også gjennomførbar som "en porsjons fraksjon",

idet i første rekke i et tilstrekkelig stort reaksjonskar fremstilles av benzen- respektiv p-toluensulfoklorid, formaldehyd og alkalicyanid i vandig medium på kjent måte (sammenlign f.eks. Lichtenberger, Bull.Soc.Chim. France ( 1948) sidene 995 - 1001). en dispersjon av en av de

nevnte cyanmetylestere og uten isolering av denne forbind-else tilsettes dispersjonen en oppløsning av 1,2,3,4-tetra-hydrokarbazol-l-on-derivatet med formel II i det organiske oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen eller zylen. Etter tilsetning av fasetransferkatalysatoren gjennomføres reaksjonen under inndypning av den vandige oppløsning av basen, fortrinnsvis av fortynnet natronlut. Foruten tids- og material-besparelse har denne arbeidsmåte den fordel at det unngås en hver kontakt av driftspersonale med de sunnhetsmessige ikke helt ufarlige alkyleringsmidler med formel III.

Etter avslutning av cyanmetyleringsreaksjonen forsåpes

et eventuelt ennu tilstedeværende overskudd av cyanmetyleringsmiddel med formel III ved h§elp av det i systemet tilstedeværende baseoverskudd.

Isoleringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen

med formel I foregår på i og for seg kjent måte.

Såvidt ved anvenselse av en forholdsvis liten mengde av organisk oppløsningsmiddel det foregår en utskillelse av sluttproduktet kan dette direkte frafiltreres og ved vasking med vann befris for baseoverskudd og salter.

Har man anvendt så meget organisk oppløsningsmiddel at de organiske forbindelser oppløses fullstendig så adskiller man eksempelvis etter avslutning av reaksjonen den organiske fra den vandige fase og inndamper den fortrinnsvis under nedsatt trykk inntil utskillelse av sluttproduktet. Foran inndampningen kan det selvsagt hvis nødvendig koples en smussfiltrering, vaske- eller/og tørreoperasjoner eller andre kjente opparbeidelsesoperasjoner. Selvsagt kan det også benyttes andre kjente veier for isolering av sluttproduktet. Således kan etter en grå faseadskillelse den organiske fase destilleres, idet det deri ennu inneholdte vann avdrives azeotropt. Når vann og den nødvendige mengde organisk oppløsningsmiddel er avdestillert kan det foregå

en smussfiltrering. Ved avkjøling av filtratet lar det seg tilveiebringe utkrystallisering av sluttproduktet. Produktene fremkommer på denne arbeidsmåte vanligvis så rene at det er overflødig med ytterligere renseoperasjoner.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen utfør-elseseksempler:

Eksempel 1

Til en ifølge Lichtenberger, Bul.Soc.Chim. France (1948)

side 998 av benzensulfoklorid, formaldehyd og natriumcyanid i 230 ml vann fremstilt suspensjon av 1,1 mol cyanmetylbenzen-sulfonat setter man 4000 ml toluen, 20 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 199 g (1 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-karbazol-l-on. Under kraftig omrøring inndrypper mann 1180 ml natronlut (10 mol) ved 20-25°C i løpet av 10 - 20 minutter. Etter 1 time frasuges fra utfelt natriumbenzensulfonat. Filtratet avsettes og organisk og vandig fase adskilles

fra hverandre i skilletrakt. Toluensjiktet vaskes med surt

vann, inndampes og residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 214 g = 90% av det teoretiske med smeltepunkt 140°C.

Eksempel 2

199g (1 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-karbazol-l-on, .4000 ml toluen, 1180 ml natronlut (10 mol) og 20 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat blandes ved 20 - 25°C og omrøres i 30 minutter. I løpet av 2 timer tildryppes deretter 91 g (1,2 mol) kloracetonitril ved 20 - 25°C og etteromrøres deretter ennu i 10 minutter. Etter avsetning og faseadskillelse vaskes toluensjiktet med surt vann og inndampes. Residuet omkrystalliseres av etanol.

Utbyttet av 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-9-cyanmetylkarbazol-1-on utgjør 190 g ( ca. 80% av det teoretiske), smeltepunkt 138 - 139°C.

Anvender man i stedenfor det i eksempelene 1 og 2 anvendte 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-karbazol-l-on som utgangsmateriale ekvivalente mengder av andre i 6-stilling med klor, brom, fluor eller metoksy substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-1-oner med den generelle formel II og arbeider forøvrig som angitt i eksempelene, så får man likeledes meget gode utbytter : 1,2,3,4-tetrahydro-6-klor-9-cyanmetylkarbazol-l-on smeltepunkt: 159°C.

1,2,3,4-tetrahydro-6-brom-9-cyanmetylkarbazol-l-on Smeltepunkt: 180 - 181°C.

1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-9-cyanmetylkarbazol-l-on Smeltepunkt: 136°C

1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-9-cyanmetylkarbazol-l-on Smeltepunkt: 138°C.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av eventuelt substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-oner med den generelle formel I

hvori R betyr hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy ved cyanmetylering av eventuelt det substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-karbazol-l-oner med den generelle formel II

hvori R har overnevnte betydning, karakteriser-isert ved at man omsetter utgangsmaterialet med formel II med cyanmetyleringsmiddel med den generelle formel III

hvori R1 . betyr halogen eller en rest med formel R 2-S0--0-og R 2 betyr alkyl, fenyl eller substituert fenyl i et to-fase system av vann og et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base og en kjent fasetransferkatalysator.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-oner med den generelle formel I hvori R betyr hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl méd 1 til 8 C-atomer eller alkoksy med 1 til 8 C-atomer, karakterisert ved at et 1,2,3,4-tetrahydro-karbazol-l-on med den generelle formel II anvendes hvori R har den her nevnte betydning.

3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 til fremstilling av 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-oner med den generelle formel I, hvori R betyr hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, karakterisert ved at det anvendes et 1,2,3,4-tetrahydro-karbazol-l-on med den generelle formel II, hvori R har den her nevnte betydning.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 til fremstilling av 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-oner med den generelle formel I, hvori R er forskjellig fra hydrogen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R stpr i 6-stilling av karbazolsysternet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at det anvendes et cyanmetyleringsmiddel med den generelle formel III, hvori R betyr klor, brom, jod eller en rest med formel R 2 -S02~0- og R 2 betyr alkyl med 1 til 18 C-atomer, fenyl eller ved halogen, laverealkyl, eller laverealkoksy substituert fenyl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det anvendes et cyanmetyleringsmiddel med den generelle formel III, hvori betyr klor, brom eller en rest med formel R 2 -S02-0- og R* ? betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, fenyl eller med klor eller laverealkyl substituert fenyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et cyanmetyleringsmiddel med den generelle formel III, hvori R 1 er en rest med formel R 2-S02~ 0- og R 2betyr fenyl eller med laverealkyl substituert fenyl, i form av en ved dets fremstilling dannet rådisper-sjon, uten mellomisolering.

9. De ved fremgangsmåten ifølge kravene 1-8 fremstilt eventuelt substituert 1,2,3,4-tetrahydro-9-cyanmetyl-karbazol-l-roner.