NO832632L - Anti-ischaemiske og antihypertensive dihydropyridin-forbindelser - Google Patents

Anti-ischaemiske og antihypertensive dihydropyridin-forbindelser

Info

Publication number
NO832632L
NO832632L NO832632A NO832632A NO832632L NO 832632 L NO832632 L NO 832632L NO 832632 A NO832632 A NO 832632A NO 832632 A NO832632 A NO 832632A NO 832632 L NO832632 L NO 832632L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
NO832632A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Fraser Campbell
Peter Edward Cross
John Kendrick Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO832632L publication Critical patent/NO832632L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedr<1>ører dihydropyridiner, spesiell: 1,4-dihydropyridiner med en aromatisk heterocyklisk gruppe med en sidekjede knyttet til 2-stillingen, som kan anvendes som anti-ischaemiske og antihypertensive midler, og farmasøy-tiske preparater inneholdende slike forbindelser.
Forbindelsene reduserer bevegelse av kalsium i cellen og de kan således forsinke eller forhindre kardialkontraksjon som antas å forårsakes av en akkumulering av et intracellulært kalsium under ischaemiske tilstander. For stor kalsiumtil-strømning under ischaemi kan ha flere ytterligere uheldige virkninger som videre ville omfatte ischaemisk myokardi. Disse omfatter mindre effektiv utnyttelse av oksygen for
ATP produksjon, aktivering av mitokondrisk fettsyreoksyda-sjon og muligens fremkalling av cellenekrose. Således er forbindelsene anvendelige i behandling eller forebygning av en rekke kardiale tilstander såsom angina pectoris, kardial arytmi, hjerteanfall og kardial hypertrofi. Forbindelsene har også vasodilatorisk aktivitet fordi de kan inhibere kalsiumtilstrømning i cellene til vaskulært vev og de kan derfor anvendes som antihypertensive midler og for behandling av koronære vasospasmer.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes nye 1,4-dihydropyridinderivater med formelen:-
hvori R er aryl eller heteroaryl;
1 2
R og R uavhengig er c-[_-c4 alkyl eller
2-metoksyetyl;
Y er _(cH2)n-, -CH2CH(CH3)- eller -CH^C(CH3)2~;
X er en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig aromatisk
' ... heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert
med en eller flere C1~C4alkyl, fenyl, benzyl, CN, -N
(R3)„, (CH,) CO,H, (CH_) C00(C,-C. alkyl) eller (CH„)Z^Z m Z ZmZ^ 142m CON(R )2 grupper hvor hver R uavhengig er H eller C^-C^ alkyl og m er 0 eller 1;
og n er 1 til 3 når X er bundet til et ringkarbonatom eller
2 eller 3 når X er bundet til et ringnitrogenatom;
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende et eller flere asymmetriske sentre vil foreligge som et eller flere par enantiomere, og slike par eller individuelle isomere kan være adskillbare ved fysikalske metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av de fri baser eller egnede salter eller kromatografi av de fri baser. Oppfinnelsen innebefatter de adskilte par samt blandinger derav, samt racemiske blandinger og separerte d- og 1- optisk aktive isomere former.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er de som dannes fra syrer hvilke danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklo-rider, hydrobromider, sulfat eller bisulfat, fosfat eller syrefosfat, acetat, citrat, fumarat, glukonat, laktat, maleat, succinat og tartratsaltene.
Uttrykket "aryl" slik det brukes i foreliggende beskrivelse innebefatter fenyl og fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra nitro, halogen, C-^-C^alkyl, c1_c4alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og cyano. Det innebefatter også 1-
og 2-naftyl.
Uttrykket "heteroaryl" som brukt i foreliggende beskrivelse
for R betyr en aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert og innebefatter f.eks. benzofuranyl; benzotienyl; pyridyl eventuelt substituert med metyl, tiometyl, cyano eller halogen) kinolyl; benzoksazolyl; benztiazolyl; furyl; pyrimidinyl; tiazolyl; 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl; 2,1,3-benztiadiazol-4-yl; og tienyl eventuelt monosubstituert med '' ha! logen eller C,-. C. alkyl.
Den nitrogenholdige aromatiske heterocykliske ring X kan som heteroatom inneholde et eller flere nitrogenatomer og kan også inneholde et oksygen eller svovelatom. Ringen kan være bundet til Y enten ved et ringkarbon eller ringnitrogenatom med det forbehold at hvis den heterocykliske ring X er bundet gjennom et ringnitrogenatom må n være 2 eller 3. Eksempler på egnede heterocykliske ringsystemer er således pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl og oksadiazolyl. Den heterocykliske ring kan være substituert eller usubstituert. Foretrukne substituenter er C^-C^alkyl, karbamoyl, karbamoylmetyl, amino eller di (C-^-C^ alkyl) amino grupper. Således innebefatter spesielle og foretrukne eksempler på X 2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl; 6-dimetylamino-3-pyridyl 1-mety1-2-imidazolyl; 1,2,3-(1H)-triazol-l-yl; 3-amino-1,2,4-triazol-5-yl; 5-metyl- og 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl; 5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl; 1- og 2-metyl og 1- og 2-(karbamoylmetyl)tetrazol-5-yl.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Alkyl og alkoksygrupper med 3 eller flere karbonatomer kan være rette eller forgrenede kjeder.
R er fortrinnsvis 2-klorfenyl eller 2 ,3-diklorfenyl. R"<*>" og
2 1
R er fortrinnsvis CH0eller C0H.-, spesielt når R er CH, og
, 3 / D -J
R** er C-jH^. Y er fortrinnsvis - { C\\^) ^-.
Spesielt foretrukne forbindelser er sådanne hvori R er 2-klorfenyl eller 2,3-diklorfenyl, R 1 er CH^, R 2 er C^H,. , og X er 2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl; 1,2,3-(1H)-triazol-l-yl; 4-karbamoyl-1,2,3-(1H)-triazol-l-yl; 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl;
5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-y1; 3-amino-l,2,4-triazol-5-yl eller 1- eller 2-metyl eller 1- eller 2-(karbamoylmetyl)tetrazol-5-yl.
Forbindelsene kan fremstilles ved flere forskjellige fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen.
j i(. a) I en fremgangsmåo te kan forbindelsene med formel I frIem--
stilles ved Hantzsch syntese ifølge det etterfølgende reak- I sjonsskjema:
I et typisk reaksjonsforløp oppvarmes ketoesteren (IV) og aldehyd under tilbakeløp i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. en C^-C^ alkanol såsom etanol i ca. 15 minutter, og deretter tilsettes aminokrotonatet (III). Alternativt kan. aminokrotonat (III), ketoesteren (IV) og aldehydet oppvarmes sammen i løsningsmiddelet. Fortrinnsvis tilsettes en liten mengde av en lavere alkansyre såsom eddiksyre for å nøytrali-sere løsningen. Den resulterende løsning kan deretter oppvarmes ved 60-130°C, fortrinnsvis under tilbakeløp inntil reaksjonen i det vesentlige er fullstendig, gjerne i 24 timer eller mindre. Produktet med formel (I) kan så isoleres og renses ved vanlige metoder, f.eks. ved fordeling, omkrystal-lisering eller ved kromatografi. Ketoesterene (IV) er enten kjente forbindelser eller kan frem-I stilles ved metoder som er analoge med det tidligere kjente I såsom den metode som er illustrert i mellomprodukt 1 i det ' J _. følgende som hovedsakelig er metoden i Troostwijk and Kellogg, J.C.S. Chem. Comm., 1977, side 932. På lignende mte er aminokrotonatene (III) enten kjente forbindelser eller kan fremstilles på kjente måter. Også aldehydene er enten kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder i samsvar med den foregående litteratur. (b) I en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formel (I), fremstilles på følgende måte:- Krotonatet (VI) er typisk fremstilt in situ ved reaksjon^-"' av den tilsvarende ketoester (IV):- --
med ammoniumacetat, f.eks. ved tilbakeløp i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. en C][-C4 alkanol såsom etanol i inntil en time. Krotonatet (VI) omsettes så med
forbindelsen (V), gjerne ved oppvarming i løsningsmiddelet i opptil 5 timer ved 60-130°C, f.eks. under tilbakeløp.
Produktet (I) kan så isoleres og renses ved vanlige metoder som forut.
I tilfelle forbindelser med formel I hvori den heterocykliske ring er substituert med en N-benzylgruppe, kan denne fjernes ved vanlig katalytisk hydrogenering (f.eks. ved å hydrogenere ved 3,4 atm. i 16 timer i nærvær av palladium eller aktiv karbonkatalysator) til den tilsvarende usubstituerte forbindelse.
Utgangsmaterialene (V) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analoge metoder til slike tidligere kjente ifølge foreliggende litteratur, se f.eks. Can. J. Chem., 1967, 45, 1001.
Det vil være klart at skjønt alle forbindelsene kan fremstilles ved de fremgangsmåter som er beskrevet under (a) eller (b) ovenfor, kan i visse enkelte tilfeller spesielle forbindelser letter fremstilles ut fra det forut dannede dihydropyridin. Noen fremgangsmåter vil variere avhengig av den ønskede aromatiske heterocykliske ring X art. De følgende fremgangsmåter beskriver eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) inneholdende spesielle aromatiske heterocykliske ringer, men andre alternativer og variasjoner vil være åpenbare for en fagmann.
(c) Således kan i en ytterligere fremgangsmåte forbindelser med formel (I) hvor X er en 1,2,3-triazolring fremstilles fra det tilsvarende azid med formel:
i
'12
: hvor R, R , R og Y er som forut beskrevet, ved å omsettje
med et acetylen fveks. en C-^-C^ alkylester av acetylendikarboksyl- eller propiolsyre. Reaksjonen utføres ved å oppvarme reaktantene sammen, i allminnelighet i ekvimolare mengder,
i et reaksjonsinert organisk løsningsmiddel, f.eks. toluen.
Et tidsrom opptil 10 timer ved tilbakeløpstemperatur kan være nødvendig avhengig av reaktantene og det valgte løsningsmiddel, og det ønskede produkt kan så isoleres og renses ifølge vanlige fremgangsmåter.
I tilfelle dimetylacetylendikarboksylat er produktet forbindelsen med formel (I) hvor X er en 4,5-bis-metoksykarbonyl-1,2,3-(1H)-triazolgruppe. Med etylpropiolat er produktet en blanding av de to mulige stillingsisomere, dvs. hvor X er 4- eller 5-etoksykarbonyl-l,2,3-(1H)-triazol, hvilke kan adskilles med kromatografi. Selvfølgelig kan disse produkter overføres i beslektede triazolderivater ved å anvende vanlige kjemiske omformingsreaksjoner. Således overfører omsetning med konsentrert ammoniumhydroksyd esterene til de tilsvarende amid-derivater som kan dehydratiseres og de tilsvarende nitriler. Lignende hydrolyse av esterene gir de tilsvarende syrer. Dekar-boksylering av de resulterende syrer kan f.eks. oppnås ved å oppvarme syren med N,N-dimetylanilin og gi tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor X er en usubstituert 1,2,3-(1H)-triazolring.
Azidet (VII) kan fremstilles ved tidligere beskrevne synteser ved å bruke en ester av 2-azidoetoksy-acetoeddiksyre som utgangsmateriale.
(d) I en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelser med formel (I) hvori X er en 1,2,4-(4H)-triazolringefremstilles ved å omsette et amin med formelen:
hvori R, R 1 , R 2og Y er som forut definert med N,N-dimetyl-formamidazin. Reaksjonen utføres enkelt ved å oppvarme reaktantene, i allminnelighet i ekvimolare mengder, i nærvær av en syre, f.eks. para-toluensulfonsyre i et reaksjonsinert organisk løsningsmiddel, f.eks. toluen.
Aminene med formel VIII fremstilles enkelt utfra azidene med formel (VII) ved reduksjon f.eks. ved å bruke sinkstøv eller katalytisk hydrogenering. I en typisk fremgangsmåte brukes sinkstøv, reaksjonen utføres i metanol og vandig saltsyre. Bare korte reaksjonstider er vanligvis nødvendig ved romtemperatur. Alternativ katalytisk hydrogenering kan utføres i metanol i nærvær av palladium og kalsiumkarbonat ved romtemperatur.
(e) I en ytterligere fremgangsmåte fremstilles forbindelser
med formel (I) hvori X er en 5-tetrazolylring fra en forbindelse med formelen:
hvor R, R 1 , R 2og Y er som forut definert, ved omsetning med
tri-n-butyltinnazid. Reaksjonen er lett å utføre ved å oppvarme reaktantene sammen, i allminnelighet i ekvimolare mengder i et organisk løsningsmiddel, f.eks. dioksan. Etter et tidsrom på 12 til 24 timer under tilbakeløp fordampes løsnings-middelet, produktet tas opp i dietyleter og det resulterende
tinnkompleks spaltes med syre. Produktet oppsamles og renses ved vanlige teknikker.
Substituerte tetrazoler fremstilles fra de usubstituerte for-bgiinr deen lsver anvleig d vaalnkylilgee rikngjesmreiaskke s joomn dafn. nekesls. evsered akbsrujk onaerv . etSå_jljoedde-s
alkan, alkyltetrazolene som en blanding av stillingsisomere som kan adskillles ved vanlige teknikker, f.eks. ved kroraa-tografi. Igjen gir reaksjonen med et klorformat eller alkyl-halogenakanoat henholdsvis alkoksykarbonyl og alkoksykarbonyl-alkylderivatene; således gir omsetning med metylbromacetat f.eks. to (metoksykarbonyl-metyl)tetrazoler. Vanlige kjemiske omdannelsesreaksjoner kan brukes for å overføre disse i tilsvarende azider, amider og nitriler.
Utgangsmaterialene med formel (IX) fremstilles ved Hantzsch syntese beskrevet under (a) ovenfor men bruk av 4-(metoksy-karbonylalkoksy)acetoacetat som ketoesterkomponent. Den resulterende ester overføres i amidet og deretter nitrilet ved bruk av vanlige metoder. (f) I en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor X er en 2-tiazolylgruppe omsettes en forbindelse med formel:
hvor R, R 1 , R 2 og Y er som forut definert, med et halogenalde-hyd, halogenketon eller halogenester med formel:
hvor Q er H, C^-C^ lavere alkyl, fenyl, benzyl eller (CH2)m C02 ^C1~C4 -1-avere alkyl) og hal er halogen, fortrinnsvis.J
brom, til forbindelser med formel (I) hvor X er:
og Q er som ovenfor angitt. Selvfølgelig kan vanlige kjemiske omdannelsesmetoder igjen utføres for å fremstille syrene, amidene og nitrilene fra esterene hvor Q er (CH„) CO„(C,-C. 2 m 2 1 4 lavere alkyl).
Omsetningen av forbindelsen med formel (X) og forbindelsen med formel (XI) utføres i allminnelighet ved å oppvarme reaktantene sammen i mer eller mindre ekvimolare mengder i et organisk løsningsmiddel, f.eks. etanol. Reaksjonen er fullstendig etter 5^10 timer under tilbakeløp og reaksjonsblandingen opparbeides og produktet isoleres og renses på normal måte .
Tioamidutgangsmaterialene med formel (X) fremstilles fra de tilsvarende amider på vanlige måter f.eks. ved å bruke fosfor-pentasulfid eller heller para-metoksyfenyltionofosfin (Lawesson's reagens).
(g) I en videre alternativ fremgangsmåte kan forbindelser med formel (I) hvori X er en 3-amino-l,2,4-triazol-5-yl gruppe fremstilles fra en forbindelse med formel:
! hvor R, R 1 , R 2 og Y er som ovenfor definert, ved omsetning med 2-metylisotiourea. Reaksjone utføres gjerne ved å oppvarme en løsning av 2-metylisotioureasulfat og hydrazin (XIII) i,et organisk løsningsmiddel i nærvær av en organisk base. Butanol er et egnet løsningsmiddel og etter et tidsrom på 15 til 20 timer under tilbakeløp isoleres produktet og renses ved vanlige teknikker.
Hydrazinene (XIII) fremstilles ved å bruke vanlige teknikker fra de tilsvarende syrer eller estere.
(h) I en ytterligere fremgangsmåte fremstilles forbindelser med formel (I) hvor X er en 1-(2,4,5-trimetyl-(lH9-imidazolyl) gruppe fra et amin med formel (VIII) ved å omsette med heksa-hydro-2,4,6-trimetyl-s- triazin (acetaldehydammoniakk). Alternativt omsettes amindet (VIII) med etyl 2-amino-2-cyanoacetat
og trimetylortoformat til forbindelsen (I) hvor X er l-(5-amino-4-etoksykarbonylimidazolyl) gruppen.
(i) I en videre fremgangsmåte fremstilles forbindelser med formel (I) hvor X er en oksadiazolyl eller tiadiazolylgruppe fra en forbindelse med formelen:
hvor Q er som forut definert ved å omsette med fosforpentoksyd til forbindelsen hvor X er en 2-(1,3,4-oksadiazolyl) ring eller med para-metoksyfenyltionofosfin (Lawesson's reagens) til forbindelsen hvor X er en 2-(1,3,4-tiadiazolyl) ring. Igjen kan.
vanlig hydrolyse, amidering og dehydratiseringsreaksjoner brukes for å oppnå syrene, esterene og nitrilene fra esterere
i hvor Q er (CH„) CO„(C,-C. lavere alkyl). I
z m2. 1 4
Forbindelsene (XIV) fremstilles fra den tilsvarende syre på I vanlig måte, f.eks. ved å omsette med acetylhydrazin i nærvær av karbonyldiimidazol.
(j) I en videre metode fremstilles forbindelser med formel (I) hvori X er er 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolyl) gruppe ut fra en forbindelse med formelen:
ved omsetning med fosforoksyklorid. Reaksjonen utføres enkelt ved å røre tiosemikarbazidet (XV) i overskudd fosforoksyklorid ved romtemperatur i flere timer og produktet isoleres etter fordampning av overskudd fosforoksyklorid ved vanlige metoder.
Tiosemikarbazidene (XV) fremstilles igjen fra de tilsvarende syrer, f.eks. ved å omsette med tiosemikarbazid og karbonyldiimidazol.
(k). I en videre fremgangsmåte fremstilles forbindelser med formel (I) hvor X er en 2,5-dimetylpyrrol fra et amin med formel (VIII) ved å omsette med heksan-2,5-dion. Reaksjonen utføres ved å oppvarme reaktantene i tilnærmet ekvimolare mengder i et organisk løsningsmiddel med et spor av tilstede-værende syre. Vannet som dannes under reaksjonen kan fjernes azeotropisk ved tilbakeløpskoking i benzen for å hjelpe reaksjonen. Til slutt isoleres produktet og renses ved bruk av vanlige teknikker.
Forbindelsenes evne til å forhindre bevegelse av kalsium inn i j cellen demonstreres ved deres virksomhet ved reduksjon av ! reaksjonen til isolert hjertevev på en økning åv kalsiuAuon- 1 I konsentrasjonen in vitro. Forsøket utføres ved å montere spiralskårne strimler av rotteaorta med en ende fiksert og den andre festet til en krafttransducer. Vevet neddykkes i et bad av fysiologisk saltvannsløsning inneholdende kalium-ioner i en konsentrasjon på 45 mmolar og ikke noe kalsium. Ksliumklorid tilsettes badet med en pipette til en slutt-kalsiumionekonsentrasjon på 2 mmol. Strekkforandringen som forårsakes ved den resulterende konsentrasjon av vevet noteres. Badet tømmes og erstattes med frisk saltoppløsning og etter 45 minutter gjentas forsøket med den spesielle forbindelse som skal undersøkes i saltløsningen. Den konsentrasjon av forbindelsen som kreves for å redusere reaksjonen med 50% registreres.
Den antihypertensive aktiviteten til forbindelsene måles også etter oral administrering ved å måle blodtrykksfallet hos spontan type tensive rotter eller renalt hypertensive hunder.
For administrering til mennesker i kurativ eller profylak-tisk behandling av kardiale tilstander og hypertensjon vil orale doser av forbindelsene generelt ligge i området 2-
100 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Således inneholder for en typisk voksen pasient enkelttab-letter eller kapsler fra 1 til 10 mg aktiv forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. Doser for intravenøs administrering vil gjerne være i området 1 til 10 mg pr. enkelt dose etter behov. I praksis vil legen avgjøre den aktuelle dosering som vil være mest egnet for den enkelte pasient og den vil variere med alderen, vekten og den enkelte pasients reaksjon. De ovennevnte doseringer er eksempler på gjennomsnittstilfellet, men det kan selvfølgelig være enkelt-tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er på-krevet, og slike ligger innenfor rammen av denne oppfinnelse.
For humant bruk kan forbindelsene med formel (I) gis alene,
men vil i allminnelighet gis i blanding med en farmasøytisk bvæanrelr ig vaflagrmt aasvøhyetnigsk ig parv akdsein s. tFiolsr ikektesdeme paedl mkinan istde regriins gosvreai ltoJjIg
i form av tabletter inneholdende slike fyllstoffer som stiv-else og laktose, eller i kapsler eller piller enten alene eller i blanding med fyllstoffer, eller i form av eliksirer eller oppslemminger som inneholder smaks- eller fargemidler. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramusku-lært eller subkutant. For parenteral administrering brukes de helst i form av en steril vandig løsning som kan inneholder andre substanser, f.eks. tilstrekkelige salter eller glukose til å gjøre løsningen isotonisk.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer således en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt- syreaddisjonssalt derav for bruk i behandling av kardiovaskulære tilstander innebefattet bruk i forebygning eller en behandling av kardiale tilstander eller bruk som et antihypertensivt middel på mennesker.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
I
i J
Eksempel 1. 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl-2- [ 2-( 2, 4, 5- trimetyl- l- imidazolyl) etoksymety1]- 1, 4- dihydropyridin, hydrokloridsalt
Etyl 4-[2-(2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl)etoksy]acetoacetat (6,4 g), 2-klorbenzaldehyd (3,2 g), metyl 3-aminokrotonat (2,6 g) og eddiksyre (1 ml) i etanol (15 ml) ble blandet og oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer. Den avkjølte reak-sjonsblanding ble så inndampet til tørrhet og resten fordelt mellom 2N saltsyre (100 ml) og toluen (50 ml). Det sure sjikt ble skilt fra, ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml) og ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumkarbonat (30 ml), tørket (Na2C03), filtrert og inndampet. Resten opp-løst i litt toluen ble kromatografert på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 4g), ved eluering med metylenklorid pluss 30% v/v petroleter. De riktige fraksjoner ble slått sammen, inndampet til tørrhet og oppløst på nytt i etylacetat. Tilsetning av hydrogenklorid i eter ga utfelling av hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra etylacetat og ga tittelforbindelsen (1,2 g), smp. 167-8°C.
Analyse %:-
C.57.30; H.6.07; N.7.76
Funnet:
C26H32C1N3°5 ,HC1 bere9net: C'57 -99 5 H.6.18; N.7.80
Eksempel 2
Dietyl 4-(2-klorfenyl)-2-[2-(1-imidazolyl)etoksymety1]-6-metyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat ble fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel I men ved å begynne med etyl i stedet for metyl 3-aminokrotonat og etyl 4-[2-(1-imidazolyl) etoksy]acetoacetat i stedet for etyl 4-[2-(2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl ) etoksy ] acetoacetat . Produktet blekarakterisertsom et oksalatsalt, smp. 163-5°C.
Analyse %:-
Funnet: C.54.89;H.5.22; N.7.41
<C>24<H>28<C1N>3°5-<C>2<H>2°4<b>ere9net:C.55.37; H.5.36; N.7.45.
1 - I- • -J
Eksempel 3 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl-2-[( l- metyl- 2- imidazolyl) metoksymetyl]- l, 4- dihydropyridin
Etyl 4-(l-metyl-2-imidazolylmetoksy)acetoacetat (rått, 12 g) og ammoniumacetat (4 g) i etanol (40 ml) ble oppvarmet for-siktig under tilbakeløp i 20 minutter. Så ble metyl 2-(2-klor-benzyliden)acetoacetat (13 g) tilsatt og oppvarming under' tilbakeløp ble fortsatt i 4 timer. Den avkjølte reaksjons-blanding ble inndampet til tørrhet og resten oppløst i toluen (150 ml.) og vasket med 10% natriumhydroksydløsning for å fjerne eddiksyre. Toluenløsningen ble ekstrahert med 2N hydroklorsyre (150 ml og 50 ml), de kombinerte ekstrakter vasket med frisk toluen (50 ml) og pH til den vandige løs-ning ble justert til 3-4 med vandig natriumkarbonat. Den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). Disse ekstrakter ble tørket (Na~CO_) og løsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Resten, i litt toluen,
ble kromatografert på kiselgel (t.l.c. kvalitet,17 g) elu-ert med petrol pluss 30% v/v metylenklorid, forandret seg gradvis til 100% metylenklorid. Passende fraksjoner ble sammensatt, inndampet og resten krystallisert fra dietyleter pluss litt petrol. Rekrystallisasjon fra etylacetat og petrol (1:1) ga tittelforbindelsen (1 g), smp. 137-8°C.
Analyse %:-
Funnet: C.60.41; H.5.78; N.9.11
C23H26C1N3°5 bere9net: C.60.06; H.5.70; N.9.14.
Eksempler 4- 10
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 3 med passende utgangsmaterialer og blekarakteriserti den indikerte form. C1VNVf:J^rVV]
CH3OOC COOCH2CH3
3 N CH_-0-Y-X
'.N.m.r. spektra i CDCl^c/"* verdier: Eksempel 8: 8.22 (1H, br,NH); 6.9-7.7 (6H, m); 5.33 (1H, s);
4.63 (2H, s); 3.6-4.2 (5H, m); 3.52 (3H, s); 2.75
(3H, s); 2.31 (3H, s); 1.51 (3H, d, J 7Hz); 1.15
(3H, t, J 6.5 Hz).
Eksempel 9: 6.95-7.5 (4H, m); 5.41 (1H, s); 4.69 (2H, s);
.3.5-4.3 (6H, m); 3.58 (3H, s); 2.30 (6H, s); 2.07
(6H, s); 1.95 (2H, m); 1.16 (3H, t, J 7Hz).
Eksempel 10: 6.8-7.5 (12H, m); 5.40 (1H, s); 5.17 (2H, s); 4.75
(2H, s); 4.60 (2H, s); 4.03 (2H, q, J 7Hz); 3.59
(3H, s); 2.26 (3H, s); 1.16 (3H, C, J 7Hz).
Eksempel 11
4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbony1- 2-[( 2- imidazolyl) metoksy-metyl]- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin, hydrokloridsalt
4-(2-klorfenyl)-2-[(1-benzyl-2-imidazolyl)metoksy-metyl]-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (eksempel 10) (2 g) ble oppløst i etanol (70 ml) og surgjort med hydrogenkloridgass. Så bel 10% palladium på trekullkatalysator (0,25 g) tilsatt og løsningen ble rørt under hydrogen ved 50 p.s.i. og véd romtemperatur natten over. Eksaminasjon av reaksjonsblandingen med t.l.c. viste at ca. en tredjedel av utgangsmaterialet var blitt omsatt til et mer polart produkt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, etanolet ble inndampet og resten fordelt mellom kloroform (50 ml) og fortynnet vandig ammoniakk (30 ml). Kloroform-løsningen ble tørket (Na2C03), filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i litt toluen og kromatografert på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 6 g). Eluering med toluen fjernet ureagert utgangsmateriale; eluering med kloroform og så kloroform
pluss 2-4% v/v metanol ga produktet, som ble omsatt til hydrokloridsaltet ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid til en acetonløsning av den fri base. Ornkrystallisering av hydrokloridsaltet fra metanol-etylacetat (1:4) ga tittelforbindelsen (430 mg), smp. 190°C.
Analyse %:-
~ . C.54.75; H.5.32; N.8.71.
Funnet:
C22H24<C>1N3°5'HC1 bere9net: C.54.28; H.5.22; N.8.71.
Eksempel 12
4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbony1- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 2-[ 2-( 2, 4, 5- trimetyl- l- imidazolyl) etoksymetyl]- 1, 4-dihydropyridin
En løsning av 2,3-diklorbenzaldehyd (8,75 g) , metyl 3-aminokrotonat (5,75 g) og etyl 4-[2-(2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl) etoksy]acetoacetat (14,1 g) i 50 ml metanol ble rørt ved til-bakeløpstemperatur i 5 timer. Etter inndampning til tørrhet ble resten oppløst i 2N hydrokloridsalt (200 ml) og vasket med dietyleter (3 x 100 ml) etterfulgt av ekstrahering med metylenklorid (4 x 150 ml). De kombinerte metylenkloridekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumkarbonatløsning (2 x 200 ml), tørket (Na2CO^), filtrert og inndampet til å gi et beige fast stoff (12,5 g). Det rå produkt ble kromatografert på kiselgel (40 g), eluering med etylacetat. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og den resulterende olje (2,1 g) krystallisert fra dietyleter (10 ml) til å gi tittelforbindelsen, (1,5 g), smp. 123-125°C.
Analyse%:-
C.58.21; H.5.83; N.7.83
Funnet:
C26H31Cl2N3°5 bere9net: C.58.01; H.5.80; N.7.88.
4 , 5- bis ( metoksykarbonyl) 2- •{[ 4- ( 2- klorf enyl) - 3- etoksy- kar^ bonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin- 2- y3j inet-oksy] etyl>- l, 2, 3-( lH)- triazol
En løsning av dimetylacetylendikarboksylat (0,35 g) og 2-(2-azidoetoksy)metyl-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (0,87 g) i toluen (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og så inndampet. Resten bel kromatografert på kiselgel (10 g), eluering med diklormetan pluss 0-2% v/v metanol. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og resten mettet med dietyleter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,91 g) , smp. 80°C.
Analyse %:-
Funnet: C.54.20; H.5.33; N.9.67
C26H29C1N4°9 bere9ne1:: C.54.12; H.5.07; N.9.71.
Eksempler 14- 17
Metoden i eksempel 13 ble anvendt men ved å starte med etylpropiolat og 2-(2-azidoetoksy)mety1-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin eller 2-(2-azidoetoksy)metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin, henholdsvis.
I hvert tilfelle bel to isomere fremstilt som ble separert ved kolonnekromatografi på kiselgel.
Eksem pel 18
4 , 5- bis ( karbamoyl) - l- <f 2 - f[ 4- ( 2- klorf enyl) - 3- etoksykarbonyl- 5-metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy} etyl>- l, 2, 3-( lH)- triazol
En løsning av 4 , 5-bis (metoksykarbonyl)- l- <2-([ 4- (2-klorf enyl) - 3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy$etyl>-l,2,3-(lH)-triazol (eksempel 13) (0,48 g)
i dioksan (10 ml) ble behandlet med konsentrert vandig ammo-niakkløsning (10 ml, spesifisert kvalitet 0,880) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så inndampet. Resten ble delt mellom etylacetat og vann og det separerte organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og inndampet. Resten av det faste stoff ble vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,32 g), smp. 202-204°C.
Analyse %:-
Funnet: C.52.52;H.5.03; N.15.15
C24H27C1N6°7 beregnet: C.52.70; H.4.98; N.15.37.
Ekse mpler 19- 22
De følgende forbindelser bel fremstilt ved metoden beskrevet
i eksempel 18 ved å starte med det passende etoksykarbonyl-triazol.
' Eksempel 2 3 I 4- karboksy- l- <2-/[ 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy-karbon yl- 6- mety1- 1, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy^ etyl>- l, 2, 3-( 1H)- triazol
IM vandig natrium hydroksydløsning (5 ml) ble tilsatt til en løsning av 1- 2--{[4-(2-klorf enyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-mety1-1,4-dihydroøyridin-2-yl]metoksyj etyl>-4- etoksykarbonyl-l,2,3-(1H)-triazol (eksempel 14) (0,53 g) i dioksan (20 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så inndampet til tørreht. Resten ble behandlet med eddiksyre (1 ml) og delt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt bie vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble behandlet med etylacetat og det resulterende faste stoff oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,42 g), smp. 184-185°C (spaltn.).
Analyse %:-
Funnet: C.54.43; H.5.05; N, 11.09
C23H25C1N4°7 bere9net: C.54.71; H.4.99; N.11.10.
Eksempel 24
5- karboksy-l-< 2- -|[4- (2-klorf enyl) -3-et ok sykarbony 1-5-metoksy-karbony1-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-y1]metoksy^ etyl>- 1,2,3-(1H)-triazol bel fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 23 ved bruk av l-< 2-^"[4-(2-klorf enyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksyj etyl>-5-etoksykarbonyl-l,2,3—(1H)-triazol. Produktet hadde smp. 180-181°C spaltn.
Analyse %:-
Funnet: C.54.43; H.5.05; N.11.09
C23H25C1N4°7 beregnet: C.54.71; H.4.99; N.11.10.
Eksempel 25
l- <2- {[ 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoskykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy} etyl>- l, 2, 3- ( 1H)-
! ii Etn rialøzosnling av 4-karboksy-l-<2-£[4- (2-klorfenyl)-3-etoksy!-
karbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl] metsokyJ et<y>l>-l,2,3-(1H)-triazol (eksempel 23) (0,48 g) i N,N-dimetylanilin (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter, fikk avkjøles til romtemperatur, og kromatografert på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 100 g), eluering med diklormetan pluss 0-4% v/v metanol. Passende fraksjoner ble sammensatt og inndampet og resten behandlet med dietyleter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter, og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,25 g), smp. 134-140°C.
Analyse % : -
Funnet: C.57.24; H,5.59; N.12.55
C22H25C1N4°5 berecrnet: C.57.33; H.5.49; N,12.16.
Eksempel 26
1- <2- f[ 4- ( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy- kar-bonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy } etyl>- l, 2, 3-( 1H)- triazol
IM vandig natriumhydroksydløsning (10 ml) ble tilsatt til en løsning av l-<2- {[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy^ etyl>-4-etoksykarbonyl-l,2,3-(1H)-triazol (eksempel 16) (0,96 g i dioksan (25 ml) og blandingen rørt ved romtemperatur i 1,75 timer og så inndam<p>et. Resten ble oppløst i vann, behandlet med eddiksyre (2 ml) og ekstrahert i etylacetat. Etylacetat-' ekstraktet ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble oppløst i N,N-dimetylanilin (5 ml) og løsningen oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter, fikk avkjøles til romtemperatur og kromatografert på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 100 g), eluering med diklormetan pluss 0-2% v/v metanol. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og resten behandlet med dietyleter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,54 g), smp. 155-156°C.
i
i
Funnet: C.53.30; H.5.10; N.11.34C-52H24C12N4°5 beregnet: C.53.34; H.4.88; N.11.31.
Eksempel 2 7
A - <2 -{[ 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy j etyl>- l, 2, 4-( 4H)- triazol
En løsning av 2-(2-aminoetokSy)metyl-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbony1-6-metyl-l,4-dihydropyridin (10,02 g), N,N-dimetylformamidazin (0,36 g) og para-toluensulfonsyre (0,30 g) i toluen (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer og så inndampet. Resten ble delt mellom etylacetat og 10% vandig natriumkarbonatløsning og det organiske sjikt separert, tørket (Na2S04) og inndampet til å gi tittelforbindelsen (0,54 g), smp. 141-143°C. Dette produkt blekarakterisertinneholdende 0,25 molar ekvivalenter av hydrogenering av vann.
Analyse % : -
Funnet: .....
„ C.56.86; H.5.70;N.11.52
C22H25C1N4°5 bere9net : C,56 . 77 ; H.5.38; N,12.04.
, Eksempel 2 8
4- <2- ^[4- (2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbo-nyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy J etyl>-l,2,4-(4H)-triazol bel fremstilt ved metoden i eksempel 27 men ved å bruke 2-(2-aminoetoksy)metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin som utgangsmateriale. Produktet hadde smp. 86-88°C.
Analyse %:-
Funnet. C53.17; H.5.20; N.10.91
C22H24C12N4°5 bere<?net : C.53.34; H.4.85; N,11.31.
Eksempel 29
j -^ 2 - f [ 4 -( 2 - klorfenyl )- 3 - etoksykarbonyl - 5 - metoksykarbonyl - 6 - metyl - 1 , 4 - dihydropyridin - 2 - yl ] metoksy | etyl> - 4 - cyano - l , 2 , 3 - 1 ( lH)- triazol I En løsning av trifluoreddiksyreanhydrid (0,26 g) i dioksan
(5 ml) ble tilsatt til en rørt, isavkjølt løsning av 4-karbok-samido-1-^2- £[4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy ^ etyl>-l, 2,3-(lH)-triazol (eksempel 19, 0,55 g) og pyridin (0,18 g) i dioksan (20 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 dager, fortynnet med vann og ekstrahert i etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket (Na^SO^) og inndampet. Restoljen ble renset ved kromatografi på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 5 g), eluering med diklormetan pluss 25% v/v n-heksan. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet. Restoljen ble krystallisert fra diisopropyleter til å gi tittelforbindelsen (0,09 g), smp. 116°C.
. Analyse % :-
Funnet: C.56.53;H, 5.02; N.14.15.
C23H23C1N5°5 bere9net: C.56.84; H.4.98; N.14.41.
Eksempel 30
5- " f [ 4- ( 2 , 3- dikTorf eny l) - 3- etok sykarbonyT- 5- metoksyk arbonyl-6- metyl-l, 4- dihydro pyridin-2-yl]me toksymetyl\_ tetrazol
En løsning av [4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy-acetonitril (3,52 g) og tri-n-butyltinnazid (3,00 g) i dioksan (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 21,5 timer og så inndampet. Restoljen ble tatt opp i dietyleter (200 ml) og tørt hydrogenklorid ble boblet gjennom den rørte løsning i en sakte strøm i 50 minutter. Det resulterende presipitat ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (3,14 g), smp. 112-114°C.
Analyse %:-
Funnet: C.50.08; H.4.41; N.14.76
C20H21C12N5°5 bere9net: C.49.80; H.4.39; N, 14.52.
! I
Eksempel 31 • 5-{,^~ (2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydro<p>yridin-2-yl]metoksymetyl^ tetrazol bel fremstilt ved metoden i eksempel 30 men ved å bruke [4-(2-klorfenyl) 3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydro-pyridin-2-yl]metoksyacetonitrol som utgangsmateriale. Produktet ble erholdt som et hemihydrat, smp. 122-124°C.
Analyse %:-
Funnet: C.52.52; H.4.85; N.15.51
<C>20<H>22<C>1N5°5"0*5H2° bere9net: C.52.58; H.5.07; N.15.33.
Eksempler 3 2 og 33
5- jj4-( 2, 3- diklorfeny l)- 3- et. oksykarbonyl-5- metoks ykarbony l-6-metyl-l,4- dihy dropyridin-2-yl]metok symetylj- 1- metyl-(1H)-tetr azol og 5- -[[4- (2 , 3- diklorf enyl)- 3- etoksykarbo nyl-5-metoksykarbony1- 6- mety1-1,4-dihydropyrid in- 2- yl] metoksymetylj
- 2- metyl-( 2H)-tetrazol
En blanding av 5-|[ 4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy-metyl^-tetrazol (0,96 g), jodmetan (0,72 g) og kaliumkarbo-nat (0,69 g) i acetonitril (40 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 8 timer, filtrert og inndampet. Restoljen ble separert i to komponenter ved kromatografi på kiselgel (t.l.c. kvalitet 10 g), eluering med diklormetan pluss 0-50% v/v etylacetat. I hvert tilfelle ble de passende fraksjoner kombinert og inndampet og restoljen behandlet med dietyleter.
Det resulterende fast stoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket til å gi hver av tittel forbindelsene: (i) Den mindre polar 2-isomer (229 mg) hadde smp. 141-142°C.
Analyse % : -
Funnet7~ C'50-55'H'4-35= N'U"29
C21H23C12N5°5 bere9net: C.50.82; H.4.67; N.14.11
I (ii) Den mer polar 1-isomer (228 mg) hadde smp. 62-64°C.
Analys e %:-Funnet. ' C.50.71; H.4.74; N.14.13
C21H23C12N5°5 beregnet: C.50.82; H.4.67; N.14.11.
Eksemple r 34-39
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden beskrevet
i eksemplene 32 og 33 ved bruk av det passende dihydropyridin og ved å reagere med jodmetan eller metylbromacetat. I hver tilfelle ble de to fremstilte isomere separert ved kromatografi på kiselgel og de mer polare betegnet som 1-isomeren.
Eksempel 4 0 2- karbam oylmetyl-5-{[ 4-( 2-kl orfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5-metoksyk arbony l- 6- metyl- l, 4-dihydropy ridin- 2- yl] me toksymetylj
-( 2H)-tetrazol
En blanding av 5--^[4-(2-klorfenyl)-3-efoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetyl^ -2-metoksi karbonylmetyl-(2H)-tetrazol (0,52 g), dioksan (15 ml) og 0,880 vandig ammoniumhydroksydløsning (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og så inndampet. Restoljen ble delt mellom vann og etylacetat og det. organiske sjikt ble vasket med vann, tørket (^280^) og inndampet. Restoljen ble behandlet med dietyleter og det resulterende fast stoff oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket til å gi- tittelforbindelsen (0,31 g) , smp. 101-103° spaltn.
Analyse
Funnet: C.52.54;H.5.01; N.16.64
C22H25C1N6°6 bere9net:C.52.33; H.4.99; N.16.64.
Eksempel 41
1- karbamoylmety1-5-jj4-(2-klorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj -
(1H)-tetrazol bel fremstilt, ved metoden i eksempel 40
ved å bruke 5- j[ 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj -1-metoksykarbonylmetyl (1H)-tetrazol som utgangsmateriale. Produktet hadde smp. 97-100°C.
Analys e %:-
C.52.08; H.5.10; N.16.48
Funnet:
C22H25C1N6°6 beregnet: c'52-33; H.4.99; N, 16.64.
Eksempel 4 2
2- karbamoylmetyl-5- |[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetyl?-(2H)-tetrazol bel fremsilt ved metoden i eksempel 40 men ved \ 'å ■ bruke 5j [4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-5-met1 oksIy-karbonyl-6-mety 1-1, 4-dihydropyridin-2-yl ] metoksymetyl; -2.rmet -
oksykarbonylmetyl-(2H)-tetrazol som utgangsmateriale. Produktet hadde smp. 130-132°C.
Analyse % : -
Funnet: C.48.79; H.4.50; N.15.57
C22H24C12N6°6 bere9net: C.48.99; H.4.49; N.15.58.
Eksempel 4 3
1- karbamoylmetyl-5- jj4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj-(1H)-tetrazol bel fremstilt ved metoden i eksempel 40 men ved å bruke 5-^[4-(2,3-diklorfenyl)-3-étoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj-1-metoksykai bonylmetyl-(1H)-tetrazol som utgangsmateriale. Produktet hadde smeltepunkt 206-208°C spaltn.
Analyse %:-
Funnet: C.49.25;H.4.69; N.L5.27
C22H24C12N6°6 bere9net: C.48.99; H.4.49; N.L5.58.
Eksempel 44
2- /[ 4-( 2- klorfen yl)- 3- etoksykarbony1- 5- metoksykarbony1- 6-metyl-1, 4- dihydropyridin-2-yl]me toksymetylj- 4- met yltiazol
En løsning av 2- 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-métoksy-karbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksyj-tioacetamid (0,44 g) og kloraceton (0,30 g) i etanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer og så inndampet. Restoljen ble renset ved kromatografi på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 10 g) ved bruk av diklormetan pluss 0-10% v/v etylacetat som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble kombinert og<iinn-dampet og resten behandlet med diisopropyleter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med petroleter (kp. 60-80°C) og tørket til å gi tittelforbindelsen (78 gm), smp. 107-110°C.
Analyse %:-
iFunnet:C'57'83; H'5'56^N'5-83
iC23H25<C>1N2°5S bere9net: C.57.92; H.5.28; N.5.87.
Eksempe l 4 512-^[4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj -4-etoksykarbonyltiazol bel fremstilt ved metoden i eksempel 44 men ved bruk av etyl-3-brompyruvat i stedet for kloraceton. Produktet hadde smp. 111-113°C.
Analy se %:-
Funnet:<C>.56.53;H.5.28; N.5.16
C25H27<C>1N2°7S bere9net: c-56.13;H.5.09; N.5.24.
Eksempel 46
2- j^[4- (2 , 3-diklorf enyl) -3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj-4-etoksykarbonyltiazol bel fremstilt ved metoden i eksempel 44 ved å bruke 2--| [4-(2 , 3-diklorf enyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-y1]metoksyj-tioacetamid og etyl 3-brompyruvat som utgangsmaterialer.
Dette produkt ble erholdt som en olje og det blekarakterisert veddets N.m.r. spektrum i CDCl^, £ verdier:8.21 (lH.s); 6.85-(4H,m); 5.47 (lH.s); 4.94 (2H,s); 4.90 (2H,s); 4.42 (2H,q, J
4.06 (2H, q, J 7Hz); 3.62 (3H,s); 2.37 (3H,s); 1.40 (3H, t, J
7Hz); 1.17 (3H, t, J 7Hz).
Eksem pel 4 7
4- karbamoyl-2-f[ 4-( 2- klo rfenyl)-3-etoks ykarbonyl-5-metok sy-karb onyl-6-metyl- l, 4- dihydropyrid in- 2- yl] metoksymety lj - tiazol
En blanding av 2-|[4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj—4-etoksykarbonyltiazol (0,54 g) , dioksan (20 ml) og .880 vandig ammoniumhydroksydløsning (20 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4! timer og så inndampet. Resten ble delt mellom etylacetat og vani og det organiske sjikt vasket med vann, tørket (Na2S0^)'og inndampet. Restoljen ble renset ved kromatografi på kiselgel (t.l.t ikvalitet, 10 g) ved bruk av diklormetan pluss 0-3% v/v metanol I som elueringsmiddel.Passende fraksjoner ble kombinert og inn dampet og restoljen behandlet med dietyleter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,30 g) som et monohydrat, smp. 160-164°C spaltn.
Analyse %:-
Funnet." C.51.27;H.4.40; N.7.71
<C>23<H>24<C>1N3°6S'H2° bere9net: C.51.31; H.4.68; N.7.8.1.
Eksempel 4 8 4-karbamoy1-2- |[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj tiazol ble fremstilt ved metoden i eksempel 47 men ved å bruke 2- £[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksymetylj -4-etoksykarbonyltiazol. Produktet ble isolert som et monohydrat og hadde
smp. 195-200°C spaltn.
Analys e %:-
Funnet: C.51.28; H.4.40; N.7.71
<C>23<H>23C12N3°6S'H2° bere9net: C.51.31; H.4.68; N.7.81.
Eksempel 4 9
3- amino- 5-{[ 4-( 2- klorfenyl)-3- etoksykar bonyl-5- metoksykarbonyl-6-mety1-1, 4- dihydropyrid in- 2- y1] metoksymetylj
- 1, 2, 4- triazol
En løsning av 2- |[4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksyj-acetylhydrazin (0,87 g) , 2-metylisotioureasulfat (0,68 g) og 1,5-dia-zabicyklo[4.3.0]non-5-en (0,74 g) i n-butanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og så inndampet. Resten ble delt mellom diklormetan og vann og det organiske sjikt tørket (Na2S04) og inndampet. Restoljen ble renset ved kromatografi på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 10 g) ved bruk av diklormetan pluss 0-100% v/v etylacetat som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og restoljen
•behandlet med etylacetat. Det resulterende faste stoff ble i oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket til å gi titt|el-__
forbindelsen (0,14 g) , smp. 199-202 C spaltn.
Analyse %:-
Funnet: C.54.77; H.5.42; N.14.91
C21H24C1N5°5 bere9net:C.54.60; H.5.24; N.15.16.
Eksempel 50
l- <2- f[ 4-( 4- klorfenyl)-3-etoksy karbonyl-5-m etoksykarbonyl-6-metyl- 1, 4- dihydrop yridin- 2- yl] metoksyjetyl>- 2, 4, 5- trime tyl-( 1H)- imidazol
Heksahydro-2,4,6-trimetyl-s-triazintrihydrat (0,90 g) ble tilsatt porsjonsvis i 5 minutter til en rørt, isavkjølt løsning av 2-(2-aminoetoksy)metyl-4-(4-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (1,00 g) i metanol (10 ml) og.blandingen rørt ved 0°C i 1 time. En løsning av diacetyl (0,84 g) i metanol (2 ml) ble tilsatt dråpevis i 5 minutter til den rørte, isavkjølte reaksjonsbalnding som ble rørt ved 0°C i en time og så lagret over natten ved -5 til 0°C. Elandingen ble så behandlet med 0,880 vandig ammoniumhyd-roksydløsning (15 ml) og lagret igjen over natten ved -5 til 0°C. Det■resulterende faste stoff ble oppsamlet, omkrystallisert fra metylisobutylketor. og tørket itl å gi tittelforbindelsen (0,55 g) som et monohydrat, smp. 113-115°C.
i
Analyse %:-
Funnet: C,60.32; H,6.66; N,8.05
C26H32C1N3°5 •H2° bere9net:C.60.00; H.6.54;N.8.08.
Eksempe l 51
5- amino-l-<^2- £[4- (2-klorfeny l) -3-et oksykarbonyl-5-metoksy-kar-bonyl-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]meto ksyjety1>- 4- etoksy-karbonylimida zol
Etyl 2-amino-2-cyanoacetathemioksalatmonohydrat (5,0 g) ble delt mellom kloroform cg nettet vandig natriumbikarbonatløsning og det organiske sjikt tørket (Na2SC>4) og inndampet. Trimetylor j fcrmat (3,80 g) ble tilsatt til en løsning av den resulterende
■'olje i acetonitril (25 ml) og blandingen ble oppvarmet ..under
tilbakeløp i 45 minutter og inndampet. En løsning av den resulterende olje i acetonitril (10 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-(2-aminoetoksy)metyl-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (10,20 g) i acetonitril (50 ml) og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og så inndampet. Restoljen ble renset ved kromatografi på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 30 g) ved bruk av diklormetan pluss 40% v/v n-heksan etterfulgt av diklormetan pluss 0-1% metanol som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og restskummet behandlet med metylisobutylketon. Det resulterende fast. stoff ble oppsamlet, omkrystallisert fra metylisobutylketon og tørket til å gi tittelforbindelsen (2,80 g), smp. 116-118°C. Dette produkt blekarakterisertinneholdende 0,5 molar ekvivalenter av metylisobutylketon av solvering.
Analyse %:-
Funnet: C'58'23; H'6-36^N'9-12
C26H31C1N4°7'0"5 C6H12° bere9net: C.58.34; H.6.20; N.9.38.
Eksempel 52
2- j[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metylTl, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksymetylj- 5- metyl- l, 3, 4-tiadiazol
En blanding av l-acetyl-2-|[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl] metoksyj acetylhydrazin (1,50 g) og Lawesson's reagens (1,18 g) i acetonitril (50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og så inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 20 g) ved bruk av diklormetan pluss 40%
v/v n-heksan etterfult av diklormetan pluss 0-1% v/v metanol som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble kombinert og inndmapet og restoljen behandlet med dietyleter. Det resulterende fast stoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket og ga tittelforbindelsen (0,82 g), smp. 140-144°C.
Analyse %:-„ . C.51.42; H.4.54; N.7.98
Funnet:
<C>22<H>23C12N3°5S bere<?net: C.51.57; H.4.52; N.8.20.
Eksempel 53
2- f [ 4- ( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksymetylj- 5- metyl- l, 3, 4-oksadiazol
En blanding av l-acetyl-2-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksy-karbony1-5-metoksykarbony1-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]-metoksyjacetylhydrazin (1,33 g) og fosforpentoksyd (1,55 g)
i kloroform (70 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 dager, vakset grundig med vann, tørket (MgSO^) og inndampet. Resten ble oppløst i dietyleter ved tilbakeløp, dekantert bort fra en liten mengde av uløselig olje og fikk avkjøles. Det resulterende fast stoff ble oppsamlet, omkrystallisert fra etylacetat og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,12 g), smp. 118-120°C.
Analyse %:-
Funnet: C.53.02; H.4.76; N.8.68
C22H23C12N3°6 bere9net: C.53.23; H.4.67; N.8.47.
Eksempel 54
5- amino- 2- [[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dlhydropyridin- 2- yl] metoksymetylj- 1, 3, 4-tiadiazol
En løsning av l-<2-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-5-metoksykarbonyi-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy^ acetyl> tiosemicarbazid (1,00 g) i fosforoksyklorid (50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 7 timer og så inndampet. Resten ble delt mellom vann og kloroform og det organiske sjikt vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet. Restoljen ble renset ved kromatografi på kiselgel (t.l.c. kvalitet, 5 g) ved bruk av diklormetan pluss 10% v/v heksan etterfulgt av diklormetan pluss 0-5% v/v metanol som elueringsmiddel. Passende fraksjoner
! I
ble kombinert og inndampet og restoljen behandlet med etyl- ' acetat. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket til å gi tittelforbindelsen (0,23 g), smp. 194°C.
Analyse %:-
Funnet: C,49.08; H.4.44; N, 10.62
<C>21<H>22<C1>2<N>4°5S<be>re9net:C.49.13; H.4.32; N.10.91.
Eksempel 55
l - <2 - [[ 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy} etyl>- 2, 5- dimetylpyrrol
En løsning av heksan-2,5-dion (0,92 g), 2-(2-aminoetoksy)-metyl-4-(2-klorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (3,30 g) og eddiksyre (0,10 g)
"i benzen ( 0 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer mens vannet dannet ble fjernet azeotropt og så inndampet.
Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra cyklo-heksan til å gi tittelforbindelsen (3,10 g), smp. 103-104°C.
Analyse %:-
Funnet. C.64.39;H.6.48; N.5.74
C26H31C1N2°5 berecJnet: C.64.12; H.6.42; N.5.75.
Eksempel 56
Tabletter er sammensatt av de følgende ingredienser: mg/ tablett Produkt av et hvilket som helst av eksemplene 10 Dikalsiumfosfat 120 Maisstivelse 20 Magnesiumstearat 1,8 Natriumlaurylsulfat 0,2
Ingrediensene er grundig bleket, sammenpresset, granulert
og ompresset til tabletter i den ønskede størrelse.
.!. J
Eksempel 57. . Kapsler er sammensatt fra de følgende ingredienser: mg/ kapsel Produkt av et hvilket som helst av eksemplene 10 Maisstivelse 127 Cellulose (mikrokrystallin) 127 Magnesiumstearat 5,4 Natriumlaurylsulfat 0,6
Ingrediensene er grundig bleket, så fylt i harde gelatin-kapsler i passende størrelse for å inneholde ingrediensene.
! !... J
Mellomprodukt 1 Etyl 4-[ 2-( 2, 4, 5- trimetyl- l- imidazolyl) etoksy] acetoacetat
2-(2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl)etanol (20 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) og tørt dimetylformamid (5 ml) ble rørt under nitrogen ved romtemperatur mens natriumhydrid (50% i olje, 13,5 g) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble varmet kort på et dampbad og så rørt ved romtemperatur i en time før tilsetning dråpevis i 5 timer av en løsning av etyl 4-kloracetoacetat (21 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt over natten, så krystet med litt etanol og helt på is (120 g) og konsentrert hydrokloridsyre (30 ml). Tetrahydrofuranet ble fjernet ved inndampning og den vandige rest vasket med petrol for å fjerne mineralolje, surgjort med fast natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml) . Ekstraktene ble tørket (Na^O^) , filtrert og inndmpaet til å gi en ketoester som en olje (rått utbytte 30 g) tilstrekkelig rent for anvendelse. N.m.r. spektrum i CDC13, £ verdier: 3,5-4,3 (10H, m); 2,33
(3H, s); 2,07 (6H, s); 1,23 (3H, t).
Andre acetoacetatmellomprodukter med formel (IV) hvori R 2 er etyl ble fremstilt på samme måte som ovenfor ved å start med den passende alkohol og etyl 4-kloracetoacetat.
I I L J
1 Mellomprodukt 2 2-( 2- azidoetoksy) metyl- 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5-metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin
En løsning av 2-azidoetanol (160 g) i tetrahydrofuran (300 ml) ble tilsatt i 40 minutter til en løsning av natriumhydrid (114 g; 80% dispersjon i olje) i tetrahydrofuran (500 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og den isav-kjølt løsning behandlet med en løsning av etyl 4-kloracetoacetat (276 g) i tetrahydrofuran (250 ml) dråpevis i 2 timer. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, fortynnet med etanol (150 ml), og pH justert til 6-7 med 4 M hydrokloridsyre. Tilstrekkelig vann ble tilsatt for å oppløst det til-stedeværende faste stoff og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble inndampet og resten fortynnet med vann (600 ml)
og inndampet. Resten ble så fordelt mellom etylacetat og
-vann og det vandige sjikt ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinert etylacetatekstrakter ble tørket (MgSO^)
og inndampet til å gi etyl 4-(2-azidoetoksy)acetoacetat som en brun olje som ble vist ved g.l.c. å være 73% ren. En blanding av dette rå produkt og ammoniumacetat (92,3 g) i etanol (600 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur og ble behandlet med metyl 2-(2-klor-benzyliden)acetoacetat (286,6 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer og så inndampet. Resten ble rørt med metanol (1,5 1) i 16 timer og det resulterende faste stoff oppsamlet, vasket to ganger med metanol, tørket og omkrystallisert fra metanol til å gi tittelforbindelsen (78 g),
smp. 145-146°.
Analyse % : -
Funnet: C.55.39;H.5.37; N.13.01
<C>20<H>23<C1N>4°5<b>ere9net: C.55.23; H.5.33; N.12.88.
Mellomprodukt 3 ' 2-(2-azidoetoksy)metyl-4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin ble fremstilt ved metoden beskrevet i Mellomprodukt 2 ved bruk av metyl 2-(2,3-diklorbenzyliden)acetoacetat i stedet for metyl 2-(2-klorbenzyliden)acetoacetat. Produktet hadde smp. 141°C.
Analyse %:-
Funnet: C.50.88; H.4.78; N.11.73
C20H22C12N4°5 bere9net: C.51.18; H.4.73; N.11.94. I. I J _.
Mellomprodukt 4
2- ~( j4- ( 2- klorfenyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbOnyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridin- 2- y1] metoksy ^ eddiksyre
En løsning av etyl 4-(metoksykarbonylmetoksy)acetoacetat
(200 g), 2-klorbenzaldehyd (128,8 g) og metyl 3-aminokrotonat (105,4 g) i metanol (600 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og så inndampet. Resten ble behandlet med 10% vandig natriumhydroksydløsning og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer, fikk avkjøles til romtemperatur, ble vasket tre ganger med diklormetan, surgjort med konsentrert hydroklorsyre og ekstrahert i diklormetan. Diklor-metanekstraktene ble vasket med vann, tørket over magneisumsulfat og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi tittelforbindelsen (63 g), smp. 150-154°C.
Analvse % :-
Funnet:<C>.56.63; H.5.24; N.3.39
C20H22C1NO7 bere9net: C.56.67; H.5.23; N.3.30.
I Mellomprodukt 5
2- "£[4- (2 , 3-diklorf enyl) -3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksyjeddiksyre ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 4 men ved å anvende 2,3-diklorbenzaldehyd som utgangsmateriale. Produktet hadde smp. 160-162°C.
Analyse %:-
Funnet: C'52'32'H'4-60;N'3'05
C20H21C12NO7 bere<?net: C.52.41; H.4.62; N.3.06.
Mellomprodukt 6 2- •{[ 4- ( 2- klorfenyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridln- 2- yl] metoksyjacetamid
Karbonyldiimidazol (9,80 g) ble tilsatt en løsning av 2-"(j4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy^eddiksyre (25,4 g) i tetrahydrofuran (400 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. En strøm av gassholdig ammoniakk ble passert gjennom den resulterende løsning med røring til reaksjonen var fullstendig (som bestemt ved t.l.c.) Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten delt mellom etylacetat og vann.
Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndmapet. Resten ble behandlet med dietyleter og det resulterende fast stoff oppsamlet, omkrystallisert fra dietyleter/n-heksan og tørket til å gi tittelforbindelsen (17,0 g), smp. 127-128°C.
Analyse %:-
Funnet: C.56.70;H.5.42; N.6.60
C20H23C1N2°6 bere<?net: C.56.60; H.5.48; N.6.63.
I
/
J
Mellomprodukter 7- 10 I
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden beskrevet i Mellomprodukt 6 ved bruk av passende aminutgangsmaterialer.
' Mellomprodukt 11 2-' J4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy { acetonitril
En løsning av trifluoreddiksyreanhydrid (0,56 g) i dioksan (5 ml) ble tilsatt dråpevis i 5 minutter til en rørt, isav-kjølt løsning av 2-{[4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksyj acetamid (0,84 g) og pyridin (0,32 g) i dioksan (25 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, fortynnet med vann og ekstrahert i etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på kiselgel (10 g) ved
å eluere med diklormetan pluss 0-2% v/v metanol. Passende fraksjoner ble sammensatt og inndampet til å gi tittelforbindelsen (0,60 g), smp. 128-130°C.
Analyse %:-
Funnet: C59.63 ; H.5.26; N.7.11
C20H21C1N2°5 bere9net: C.59.33; H.5.23; N.6.92.
' Mellomprodukt 12
2-£[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy^acetonitril ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 11 men ved å starte med 2-^[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbo-ny1-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy^acetamid. Produktet hadde smp. 117-118°C.
Analyse %:-
Funnet: C.54.60; H.4.52; N.6.36
C20H20C12N2°5 bere9net: C.54.68; H.4.59; N.6.38.
i
i
i
. i J _
Mellomprodukt 13
2- jj4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyridin- 2- yl] metoksy\ tioacetamid
En blanding av 2--^[4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]metoksyj-acetamid (6,8 g) og Lawesson's reagens (6,4 g) i acetonitril (300 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer, filtrert
og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på kiselgel (80 g) ved bruk av diklormetan pluss 0-10% v/v etylacetat som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble sammensatt og inndampet og restoljen behandlet med dietyleter. Det resulterende fast stoff ble oppsamlet, vasket med dietyleter og tørket til å gi tittelforbindelsen (5,9 g), smp. 149-150°C.
Analyse %:-
Funnet: C.54.38;H.5.29; N.6.37
C20<H>23<C>1N2°5S beregnet: C.54.74; H.5.28; N.6.38.
Mellomprodukt 14 2- -^[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-6-mety1-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksy^tioacetamid ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 13 men ved bruk av 2-"{j4- (2 , 3-diklorf enyl) -3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]metoksytacetamid som utgangsmateriale. Produktet hadde smp. 185-187 oC spaltn.
Analyse %:-
Funnet: C.50.73; H.4.61; N.5.78
C20H22<C>12N2°5S bere9net: C.50.75; H.4.69; N.5.92.
: Mellomprodukt 15
Etyl 4-( metoksykarbonylmetoksy) acetoacetat
Metyl 2-(lorformylmetoksy)acetat (216,6 g) ble tilsatt i 45 minutter til en rørt løsning av 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dioi "(133,9 g) og pyridin (189,6 g) i diklormetan (1000 ml) ved å holde temperaturen under 5°C. Blandingen ble,rørt ved 5°C i 30 minutter, fikk oppvarmes til romtemperatur i en time,
ble vasket med 2,4 M hydrokloridsyre og vann, tørket over magneisumsulfat og inndampet. Den resulterende brune olje ble oppløst i etanol (300 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og inndampet. Restoljen ble destillert til å gi tittelforbindelsen (32,5 g), kp. 138-140<w>/l torr som blekarakterisert veddens N.m.r. spektrum i CDC13,C?verdier: 4,27 (2H,s); 4,20 (2H, q, J 7Hz); 4,16 (2H,s); 3,75 (3H, s); 3,54 (2H, s); 1,29 (3H, t, J 7Hz).

Claims (10)

1. 1,4-dihydropyridinforbindelser med den generelle formel: H R R^OOC ^^^^^ COOR2 I (I) H C N CH--O-Y-X 3 H hvor R er aryl eller heterogenaryl; R 1 og R 2 er uavhengig C-^ -C^ alkyl eller 2-metoksyetyl; Y er-(CH-) -, -CH„CH (CH_.) - eller -CH„C(CH,); Zn 2 3 Z å z X er en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig aromatisk heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med en eg(CrluHlpe2_pr ) meCr fOlhe2 -vHroe , r C(^Chv-HCe Z „^ r ) m CaR Ol^k Z _yu(Calv L ,, h-Cefne 4 . ngyaig llk, y-e1 blr e) nH ezyellllel, er Cr N(CC, H^--2.NC) m ^ (CROa3Nl)k2(yR,l3) Z„ og m er 0 eller 1; og n er 1 til 3 når X er bundet til et ringkarbonatom eller 2 eller 3 når X er bundet til et ringnitrogenatom; og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R er "aryl" og "aryl" er fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra nitro, halogen, C^- C^ alkyl, C^-C^ alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og cyano, eller er 1-eller 2-naftyl; eller hvor R er "heterogenaryl" og "heterogen- : aryl" er benzof uranyl; benzotienyl; pyridyl eventuelt suj bsti- tuert med metyl, tiometyl, cyano eller halogen; kinolyl; benzoksazoly1; benztiazolyl; furyl; pyrimidinyl; tiazolyl, 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl; 2,1,3-benztiadiazol-4-yl eller tienyl eventuelt monosubstituert med halogen eller C alkyl.
3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at R er 2-klorfenyl eller 2,3-diklorfenyl.
4. Forbindelser ifølge et av kravene 1 til 3, k a r a k - ' 1 2 terxsert ved at R og R er CH^ eller C^H^.
5. Forbindelser ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at X er en pyridyl-, pyrrolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-eller oksadiazolylring som om ønsket kan'være substituert med en eller flere C^ -C^ alkyl, karbamoyl, karbamoylmetyl, amino eller di-(C^ -C^ alkyl)amino grupper.
6. Forbindelser ifølge krav 5, karakterisert ved at X er 2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl; 6-dimetylamino-3-pyridyl; l-metyl-2-imidazolyl; 1,2,3-(1H)-triazol-l-yl; 4-karbamoyl-1,2,3-(1H)-triazol-l-yl; 3-amino-l,2,4-triazol-5-yl; 5-amino- og 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl; 5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl; eller 1- eller 2-metyl- eller 1- eller 2-karbamoylmetyl-tetrazol-5-yl.
7. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved ast de er 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-[2-(2,4,5-trimetyl-l-imidazolyl)etoksy-metyl]-1,4-dihydropyridin.
8. Farmasøytisk blanding, k-.ia r kterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk fordragelig fortynningsmiddel eller bærer.
9. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) ifølge krav 1 til 7 eller et farmasøytisk aksjepr_ tabelt syreaddisjonssalt derav for bruk i behandling av kardiovaskulære tilstander innebefattet bruk ved forebygning eller behandling av kardiale tilstander eller bruk som et antihypertensivt middel på mennesker.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at man(a) omsetter de følgende forbindelser sammen:-
1 2 hvor R, R , R , X og Y er som angitt i krav 1; eller (b) omsetter forbindelser med formlene
eller (c) omsetter et azid med formelen l i i... J _
hvor R, R 1 , R" 0 og Y er som forut definert med en c±~ c^ alkylester av acetylendikarboksyl- eller propiolsyre under dan-nelse av forbindelser med formel (I) hvor X er en 1,2,3-triazolylgruppe substituert med CO^ (C-]__C4 alkyl) grupper, og eventuelt omsetter med konsentrert ammoniumhydroksyd, hydrolyserer eller dekarboksylerer til slike forbindelser med formel (I) hvor X er en 1,2,3-triazolylgruppe substituert med CONH2 eller CO^ E. eller som er usubstituert; eller "(d) omsetter et amin med formelen:
hvor R, R 1 , R 2og Y er som forut definert med N,N-dimetyl-formamidazin til forbindelsen med formel (I) hvor X er en 1,2,4-triazolylgruppe; eller (e) omsetter en forbindelse med formelen:
12 1 hvor R, R , R og Y er som forut angitt med tri-n-butyltinn azid til forbindelsen med formel (I) hvor X er en 5-tetrazolylring, og eventuelt alkylerer eller omsetter med et klorformat eller alkylhalogenalkanoat til forbindelser hvor X er substituert med en C-C, alkyl eller (CH„) CC° (C -C alkyl) 14 2 m 2 L 4 gruppe hvor m er 0 eller 1 og eventuelt hydrolyserer eller omsetter esterene med ammoniakk til forbindelser hvor X er .substituert med (CH„) CO-H eller henholdsvis (CH«) CONH-; 2 m 2 2 m 2 eller (f) omsetter en forbindelse med formelen:
12' hvor R, R , R og Y er som forut definert, med en forbindelse med formelen:
hvor hal er halogen og Q er H, C^ -C^ lavere alkyl, fenyl, benzyl eller (CH.J C0„(C,-C. lavere alkyl) og m er 0 eller 1 2 m 2 1 4 til forbindelser med formel (I) hvor X er en gruppe med formelen:
'og Q er som forut definert og eventuelt hydrolyserer eller omsetter forbindelsene hvor Q er (CH_) CO„(C -C, alkyl) med 2 m 2 1 4 ammoniakk til forbindelsene hvor X er substituert med (CH„) 2 m CC> H eller (CH-) C0NHo henholdsvis; 2 2 m 2 ' eller (g) omsetter en forbindelse med formel:
hvor R, R 1 , R 2 og Y er som forut definert med 2-metylisotiourea til forbindelsene med formel (I) hvor X er 3-amino-l,2,4-triazol-5-yl, eller (h) omsetter en forbindelse med formel (VIII) med heksahydro-2,4,6-trimetyl-s-triazin til forbindelser med formel (I) hvor X er 2,4,5-trimetyl-(1H)-imidazol-l-yl eller med etyl 2-amino-2-cyanoacetat og trimetylortoformat til forbindelser med formel I hvori X er 5-amino-4-etoksykarbonylimidazol-l-yl; eller(i) omsetter en forbindelse med formel:
112 hvor R, R , R , Q og Y er som forut definert med fosfor pentoksyd til forbindelsen med formel (I) hvor X er 1,3,4-oksadiazol-l-yl eller med para-metoksyfenyltionofosfin til forbindelsene hvori X er 1,3,4-tiadiazol-2-yl, og eventuelt hydrolyserer eller omsetter forbindelsen hvor Q er (CH2 )m C02 ^C1~C4 a±kyD me& ammoniakk til forbindelsene hvor X er substituert med henholdsvis (CH„) CO H eller (CH„) CONH„: 2 m 2 2 m 2' eller(j) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor R, R 1 , R" 0 og Y er som forut definert med fosforoksyklorid til forbindelsen med formel (I) hvor X er 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yl; eller (k) omsetter en forbindelse med formel (VIII) med heksan-2,5-dion til forbindelser med formel (I) hvor X er 2,5-dimetylpyrrol-l-yl.
NO832632A 1982-07-22 1983-07-19 Anti-ischaemiske og antihypertensive dihydropyridin-forbindelser NO832632L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221214 1982-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832632L true NO832632L (no) 1984-01-23

Family

ID=10531838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832632A NO832632L (no) 1982-07-22 1983-07-19 Anti-ischaemiske og antihypertensive dihydropyridin-forbindelser

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4616024A (no)
EP (1) EP0100189B1 (no)
JP (1) JPS5942380A (no)
KR (1) KR840005425A (no)
AT (1) ATE20064T1 (no)
AU (1) AU542962B2 (no)
CA (1) CA1248961A (no)
CS (1) CS235334B2 (no)
DD (1) DD211340A5 (no)
DE (1) DE3363743D1 (no)
DK (1) DK333683A (no)
ES (1) ES524236A0 (no)
FI (1) FI79103C (no)
GR (1) GR78880B (no)
HU (1) HU190725B (no)
IE (1) IE55797B1 (no)
IL (1) IL69284A (no)
NO (1) NO832632L (no)
NZ (1) NZ204964A (no)
PH (1) PH30061A (no)
PL (1) PL139905B1 (no)
PT (1) PT77072B (no)
SU (1) SU1279528A1 (no)
YU (1) YU156783A (no)
ZA (1) ZA835310B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE20064T1 (de) * 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE3567460D1 (en) * 1984-06-07 1989-02-16 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GR851819B (no) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
GB2233974A (en) * 1989-07-22 1991-01-23 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiinflammatory agent
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
IT1310933B1 (it) 1999-11-16 2002-02-27 Luigi Benatti Macchina multifunzionale per il monitoraggio ed il controllo diterapie locoregionali in oncologia.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3943140A (en) * 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946027A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
FR2472567A1 (fr) * 1979-12-28 1981-07-03 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Ethers de 1- (2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
ATE20064T1 (de) * 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
KR840005425A (ko) 1984-11-12
SU1279528A3 (ru) 1986-12-23
FI79103B (fi) 1989-07-31
PT77072A (en) 1983-08-01
AU542962B2 (en) 1985-03-28
DE3363743D1 (en) 1986-07-03
DK333683A (da) 1984-01-23
IE831713L (en) 1984-01-22
EP0100189A2 (en) 1984-02-08
JPS6348271B2 (no) 1988-09-28
IE55797B1 (en) 1991-01-16
ES8504126A1 (es) 1985-04-16
IL69284A (en) 1986-08-31
HU190725B (en) 1986-10-28
GR78880B (no) 1984-10-02
CS235334B2 (en) 1985-05-15
NZ204964A (en) 1986-02-21
PT77072B (en) 1986-04-09
US4616024A (en) 1986-10-07
JPS5942380A (ja) 1984-03-08
PL243130A1 (en) 1984-10-22
EP0100189B1 (en) 1986-05-28
PH30061A (en) 1996-11-08
DD211340A5 (de) 1984-07-11
YU156783A (en) 1986-06-30
EP0100189A3 (en) 1984-05-23
CA1248961A (en) 1989-01-17
FI832648A0 (fi) 1983-07-20
FI79103C (fi) 1989-11-10
ZA835310B (en) 1984-04-25
FI832648L (fi) 1984-01-23
SU1279528A1 (ru) 1986-12-23
DK333683D0 (da) 1983-07-20
IL69284A0 (en) 1983-11-30
ES524236A0 (es) 1985-04-16
PL139905B1 (en) 1987-03-31
AU1716583A (en) 1984-01-26
ATE20064T1 (de) 1986-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0100189B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
AU769405B2 (en) N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
WO1999006395A1 (en) Pyridyl- and pyrimidyl-heterocyclic compounds inhibiting oxido squalene-cyclase
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
US4515799A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US5068337A (en) 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase
US4568677A (en) 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
US6255327B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPH01279872A (ja) イミダゾール誘導体、その製法及び該化合物を含有する精神病薬
JPS6363670A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
HU201530B (en) Process for producing triazoles and dopamin-beta-hydroxylase inhibiting compositions comprising same
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0107293A2 (en) Dihydropyridines
EP0232025A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
Gaber 5-carbethoxy-and 5-acetylpyrazoles as precursors for the synthesis of some novel 1-p-chlorophenylpyrazole-3-carbonitriles
JPH0321552B2 (no)
CS212310B2 (cs) Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů