NO841482L - Middel for fremstilling av tc-99-merket tinnkolloid - Google Patents

Description

I britisk patent nr. 1.535.847 er beskrevet et tinnkolloid merket med technetium-99m for kroppsavstøting, spesielt for avsøking av leveren. Ved fremstilling av dette kolloid blir deri vandige oppløsning av et tinn (II) salt blandet med et overskudd av natrium-, kalium- eller ammoniumfluor.id og den blandede oppløsning frysetørkes. Det er antatt at det dannes et fluorstannittkompleks som stabiliseres ved overskudd av fluorid. Når den -frysetørkede blanding rekonstitueres ved tilsetning av vann eller isotonisk saltoppløsning inneholdende pertechtation vil komplekset hydrolyseres og.det skjer sam-

tidig en reduksjon og kopresipitering av technetium med kollo- :,:.'.) dialt tinnhydrat.

Ved denne fremgangsmåte vil tinnkolloidet kun dannes ved ■ tids-li punktet for merking, slik at det merkede kolloid kan lagres kun i maksimalt 8 timer. Dette er en fordel fremfor forformede tinnkolloider som muligens må lagres i. flere måneder, men som kan utsettes for nedbrytning. En leveravsøkning.senhet basert på oppfinnelsen ifølge britisk patent nr. 1.535.847 er markeds-ført og har oppnådd en omfattende kommersiell suksess. En jevn dispergering av av de kollodiale partikler i det vandige medium er oppnådd uten behov for anvendelse av fuktemiddel eller iakt-agelse av andre forholdsregler.-

Imidlertid er denne kommersielle enhet beheftet med visse ulemper. Partikkelstørrelsen er typisk 1-3^m og kunne med fordel vært mindre. Enkelte ganger vil for store partikler opptas i lungene. Inntak i milten er høyere enn ønsket. Bio-fordelingen av kolloidet er avhengig av tiden som.medgår mellom rekonstituering og injeksjon og er noe mindre god etter lagring i 6 timer.

Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å overkomme disse ulemper, men uten samtidig å forøke blodretensjonen eller nedsette opptak av kolloidet i leveren. Denne hensikt oppnås ved anvendelse av et overflateaktivt middel basert på polyalkylenoksydglykol, eksempelvis de som selges under handelsnavnet "Pluronic".

Anvendelse av "Pluronic F-68" i technetium-99m merkede-kroppsavsøkningsmidler er ikke ny. I britisk patent nr.

1.'343.154 er beskrevet et lungeavsøkningsmiddel fremstilt ved merking av forformede mikropartikler med technetium-99m under anvendelse av "Pluronic F-68" som fuktemiddel for å letté'' suspendering av partiklene. Det er velkjent at partik-

ler mindre enn 5-8^m ikke blir lokalisert i lungene, slik at partikler for lungeavsøkning har en størrelse som typisk ligger i området 8-60 p. m. Det er naturlig at slike forformede partikler kan trenge et fuktemiddel for å forhindre aggregat-dannelse under lagring og for å lette suspensjon ved anvend- y] elsestidspunkt.

I henhold til et trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et technetium 99m merket tinnkolloid, hvilken fremgangsmåte omfatter tilsetning av en vandig oppløsning av pertechnetation til en blanding omfattende en- vektdel natrium-, kalium- eller ammoniumf luorid , 0 , 00075-0j,, 75 vektdeler tinn(II)ion og 0,05-10, fortrinnsvis 0,1-5,0 vektdeler av et ikke-toksisk, ikke-ionisk overflateaktivt middel basert på polyalkylenoksydglykol.

Middelet kan foreligge i vandig oppløsning men det er foretrukket at det anvendes som et frysetørket faststoff. Passende kan opp-løsningen av pertechnetat være i vann eller i en saltoppløsning slik som passende kan erholdes ved eluering av en technetium-. 99m generator. Når eluatet er sterilt er detønskelig at middelet til hvilket det tilsettes også er i en steril tilstand.

Det vil normalt være et stort støkiometrisk overskudd av tinn(II)-og fluoridioner i forhold til pertechnetat. Den absolutte an-vendte mengde av middelet styres av to parametere med to for-skjellige ender av anvendelsesskalaen, dvs. ved den nedre ende av skalaen må det være tilstrekkelig mengde av middelet for å redusere technetium-99m, mens det ved den øvre ende av , skalaen kan fluoridets toksisitet bli en begrensende faktor. Passende kan 2-200 mCi technetium-99m tilsettes til én mengde

,av det ovenfor nevnte middel inneholdende 1 mg natrium, kalium eller ammoniumfluorid.

£: henhold til et annet trekk tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen et pakket middel for fremstilling av technetium-99m merket tinnkolloid, og som omfatter:-

Tinn(II), i en mengde på 0,75-750 jig,

natrium-, kalium- eller ammoniumion i en mengde

på 50-7000.ug,

fluorid i en mengde på 40-5000 p. q,

et ikke-toksisk, ikke-ionisk overflateaktivt middel

på basis av polyalkylenoksydglykol i en mengde på 50-10000 ;ig, fortrinnsvis 100-5000 ug, ' :,,;)

samt en' beholder som aseptisk innelukker blandingen.

Middelet k■ an foreligge i vandig oppløsning men foreligger<;>i passende i frysetørket form. Middelet kan fremstilles ved at det i beholderen innføres en alikvot av en vandig oppløsning inneholdende 1-1000 ug tinn(II)fluorid, 0,1-10 mg natrium-, kalium- eller ammoniumf luorid og 0,05-10, fortrinnsvis 0,1- . :'\

5 mg av det overflateaktive middel, frysetørke oppløsningen

og deretter forsegle beholderen, fortrinnsvis under en nit-rogenatmosfære idet hele fremstillingen utføres aseptisk.

, Alternativt kan avsluttende sterilisering av beholder og inn-hold utføres eksempelvis ved gammabestråling.

"Pluronic"-serien av overflateaktive midler markedsføres i

Europa av Pechiney Ugine Kuhlmann og fremstilles av BASF/ Wyandotte Chemicals. De er blokk-kopolymerer med den generelle formel

hvor a og c er statistisk like. Variasjon i a, b og c fører til en familie av polymerer, hvis molekylære sammensetning og fysikalske form for polyolen er indikert med tall og for-bokstaver.

Mengden av overflateaktivt middel er ikke særlig kritisk med hensyn til partikkelstørrelsesreduksjon. Mengden så lite som 0,1'mg pr. ampulle er effektiv til å redusere partikkelstør-relsen for tinnkolloidet med en betydelig faktor. Imidlertid er lever/milt-biofordelingsforholdet og lever/bakgrunnsfor-holdet begge kritisk avhengige av mengden av anvendt overflate-.aktivt middel. Eksempelvis hvis for lite overflateaktivt middel er anvendt er lever/milt-biofordelingsforholdet ikke stabilt, men hvis det anvendes for meget vil for meget "ikke-mål" akti-vitet fordeles rundt i legemet og således nedsette lever/bak-grunnsforholdet. Anvendelsen i henhold til oppfinnelsen av 0,05-10 mg av det overflateaktive middel representerer derfor et egnet kompromis mellom disse to behov. Fortrinnsvis utgjør mengden av det overflateaktive middel 0,1-5,0 mg, spesielt ca. 0,5 mg pr. ampulle. I henhold til foreliggende oppfinnelse kan lever/milt-biofordelingsforholdene selektivt velges ved anvendelse av en passende mengde av det overflateaktive middel.

Et antall additiver er forsøkt anvendt i stedet for overflateaktive midler basert på polyalkylenoksydglykol, men disse er ikke funnet å gi de samme forbedringer. Disse innebefatter:-

a) Polyetylenglykol og polyvinylacetat utviser ingen vesentlige) effekt på partikkelstørrelsen eller stabiliteten. b) Gelatin, polyvinylpyrrolidon, haksadecy ltrimetylammonium-bromid og acacia nedsetter partikkelstørrelsen, men biofordel-ingen i rotter indikerer at det oppstår forøket blodbakgrunns-støy, og c) Natriumlaurylsulfat ga tilfredsstillende partikkelstørrelse og blodbakgrunnsnivåer, men nedsatte opptaket i leveren.

■ Eksempler

I disse eksempler var prøveblandingene frysetørkedé blandinger ay 125 ug tinn(II)fluorid, 1,0 mg natriumfluorid og de gitte mengder av "Pluronic" overflateaktive midlene F38, F68 og F108.' Disse ampuller ble ikke sterilisert ved gåmmabestråling men ble fremstilt aseptisk. Blandingene ble rekonstituert ved tilsetning av 5-6 ml>pertechnetateluat. fra en' technetiumgene-ratpr i isptonisk saltoppløsning. Rekonstitusjon av oppløsningen ble utført ved forsiktig håndtering, selv om man ved anvendelse av middelet i henhold til oppfinnelsen oppnår rekonstituerte oppløsningen som generelt er mindre følsomme for hard-hendt behandling enn de tidligere kjente'. Hvis ikke annet er angitt ble den rekonstituerte oppløsning anvendt umiddel-bart. Prøvedyrene anvendt i de etterfølgende eksempler var rotter. Resultatene er vist i tabellene 1-4.

■i<->

Kliniske forsøk blir for tiden utført på mennesker og til nå er-- tilfredsstillende resultater oppnådd.

V-t)

!l

ti,

,i1

Claims (10)

1. Pakket blanding for fremstilling av technetium-99m merkede tinnkolloider, karakterisert ved . at den omfatter:- 0,75-750 ug tinn(II), 50-7000 ug natrium-, kalium- eller. ammoniumion, 40-5000 ug fluorid, 50-10000 ug ikke-toksisk, ikke-ioriisk overflateaktivt V. r) middel basert på polyalkylenoksydglykol, samt en beholder, som aseptisk innelukker■blandingen. :if.i

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at middelet er lyofilisert.

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ... ved at det ikke-toksiske, ikke-ioniske overflateaktive middel omfatter en eller flere ikke-toksiske forbindelser med den generelle formel

hvori a, b og c er heltall og a og c statistisk er like. .4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at det ikke-toksiske, ikke-ioniske overflateaktive middel er "Pluronic F-38", "Pluronic F-68" eller "Pluronic F-108".

5. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakt e>r isert ved at det overflateaktive middel er tilstede, i en mengde på 0,1-5 mg.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av et technetium-99m merket tinnkolloid, karakterisert ved å tilsette en vandig oppløsning av pertechnetation til en blanding omfattende 1 vektdel natrium-/ kalium- eller ammoniumfluorid, 0,00075-0,75 vektdeler tinn(II)ion og 0,05-10 vektdeler av A.S.'M. A/S. 15.000. 6.84 .ét ikke-toksisk, ikke-ionisk overflateaktivt middel basert på polyalkylenoksydglykol.

Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ve d at blandingen er en ifølge kravene 1-5.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved . at den vandige oppløsning av pertechnetat er en oppløsning i isotonisk saltoppløsning.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 6-8, karakterisert ved . at oppløsningen av pertechnetat og blandingen begge er sterile.

10. Fremgangsmåte ifølge.et hvilket som helst av kravene 6-9, karakterisert ved at det anvendes 2-200 mCi technetium-99m pr. 1 mg natrium-, kalium- eller ammoniumf luorid i blandingen.