NO844670L - Virksomt stoffavgivningssystem - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder et system for avgivelse av et aktivt

stoff til huden over et lengre tidsrom, spesielt på antiflogistiske

- medisinske plastere.

I U.S. patent 4.031.894 beskrives medisinske platere, som har

et reservoar av mineralolje og polyisobuten. Polyisobutenet utgjør en blanding av bestanddeler med forskjellige molekylvekter, nemlig PIB fra molekylvekt 35 000-50 000 og 1 000 000 -1 500 000.

Dette plaster er bare egnet for aktive stoffer som skal appli-seres i meget små doser. I U.S. patentet nevnes Scopolamin.

Det er derfor en oppgave for.foreliggende oppfinnelse å utvikle medisinske plastere, med hvilke det kan avgis regulerte større, terapeutisk virksomme mengder av et aktivt stoff til huden over et lengre tidsrom. Disse plastere skal være særlig egnet for avgivelse av antiflogistika. De skal tåles av huden og ved hjelp av dem skal det være mulig å avgi høye terapeutisk virksomme doser av det aktive stoffet.

Kjente systemer for avgivelse av aktive stoffer, som f.eks.

geler, salver, plastere o.l., tillater bare en begrenset resorpsjon av aktive stoffer gjennom huden. Resorpsjonen av-henger av grunnlaget og egenskapene til det aktive stoffet.

Det ble nå funnet at terapeutiske systemer som inneholder det aktive stoffet i et reservoarsjikt, som som polymer inneholder polyisobutylen og/eller spesielle kopolymerisater av isobutylenet, som eventuelt har en definert målmassefordeling, er særlig godt egnet for dette formål.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor et terapeutisk system for avgivelse av et aktivt stoff til huden, som inneholder et dekksjikt, et reservoarsjikt og et avtagbart beskyttelsessjikt, hvorved reservoarsjiktet inneholder en polymer bestående av polyisobutylen og/eller dettes kopolymerisater, et slippmiddel og en harpiks.

Fortrinnsvis består reservoarsjiktet for det aktive stoffet

av 30 til 60 vekt-% polymerbestanddel, 30 til 60 vekt-% slippmiddel og 2 til 40 vekt-% av en klebringgjørende harpiks, hvorved de tre bestanddelene samlet gir 100 vekt-%.

Som polymer forstås i foreliggende oppfinnelse polyisobutylener og/eller deres kopolymerisater.

Som polyisobutylener forstås i foreliggende oppfinnelse polyisobutylener som avhengig av fremstillingen oppviser en molmassefordeling M w /M n fra 1,5 til 3,5, fortrinnsvis 2,0 til 3,0, og et viskositetsgjennomsnitt i molmassen, igjen avhengig av frem-stillingsbetingelsene, fra 30 000 til 4 000 000 g/mol. Fortrinnsvis oppgår viskositetsgjennomsnittet i de polyisobutylener som skal anvendes ifølge oppfinnelsen til 50 000 til 1 000 000 g/mol, særlig foretrukket 80 000 til 500 000 g/mol. Viskositets-gjennomsnittene kan bestemmes på kjent måte ifølge Polymer-Handbook, J. Brandrup og F.H. Immergut, Wiley&Sons, New York, 1975, kap. IV, side 35.

Disse polyisobutylene er vel kjente og kan eksempelvis frem-stilles med sure katalysatorer ifølge U.S. patent 2.203.873 eller ifølge DE. patent 704.038.

Med kopolymerisater av isobutylen skal ifølge oppfinnelsen forstås slike av isobutylen med 0,5-5 Mol-% konjugerte diolefiner, fortrinnsvis slike med 4-6 C-atomer, som f.eks. butadien-1,3, piperylen, 2,3-dimetylbutadien, særlig foretrukket med isopren, hvis molmasser kan oppgå til fra 30 000 til 200 000 g/mol.

Også disse isobuten-kopolymerene er kjente. Ganske særlig foretrukket anvendes polyisobutylen-homopolymerisater med et viskositetsgjennomsnitt på 80 000 til 500 000.

Som slippmiddel skal i foreliggende oppfinnelse forstås oljer, fettsyreestere, triglycerider, alkoholer og/eller fettsyrer.

Som oljer skal i foreliggende oppfinnelse forstås høykokende, alifatiske, aralifatiske og/eller aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis paraffinolje, purcellinolje, perhydroskvalen- og løsninger av mikrokrystallinske vokser i oljene, mineraloljer, foretrukket oljer, hvis kokeområdet liggér mellom 150 og 400°C, videre umettete hydrokarboner med minst 16 C-atomer, som f.eks. oligomerer av monoolefiner som tetraisobutylen, pentaisobutylen, heksaisobutylen eller også flytende polymerisater av dien(monoen)-(ko)-polymerisater. Eksempler på flytende polymerisater av konjugerte diener er slike av butadien, isopren, 1,3-pentadien, 2,3-dimetylbutadien, kopolymerisater av forskjellige diener såvel som også flytende kopolymerisater av et konjugert diolefin og små mengder av monoolefiner som f.eks. buten-1, isobuten, heksen-1, okten-1, styren med molekylvekt fra 400 til 6 000, fortrinnsvis 800 til 3 000, såvel som jodtall fra 200 til 500

og viskositeter på 100-10 000 cP ved 50°C.

Særlig foretrukket er flytende polybutadien-polymerisater, som minst er til 90% 1,4-bundet, hvis andel av cis-dobbeltbindinger oppgår til mer enn 60% og hvis molmasser oppgår til 1 000-4 000 .

Som oljer forstås også silikonoljer med forskjellige viskositeter, fortrinnsvis med midlere molekylvekter fra 312 til 15 000, særlig foretrukket polydimetylsiloksan.

Som fettsyreestere forstås slike, som minst inneholder 12 C-atomer, fortrinnsvis 15 til 46 C-atomer, særlig foretrukket 16 til 36 C-atomer. Særlig forstås derunder: etylstearat, leurinsyre-heksylester, dipropylen-glykolpelargonat, palmitinsyrecetylester, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, kapryl/kaprinsyreestere av mettete fettalkoholer med kjedelengder ^ 2. 2~^ 18' isoProPyl~stearat, oljesyreoleylester, oljesyredekylester, etyloleat, kunstig andestjertkjertelfett, og disse enten hver for seg eller i blanding.

Som triglycerider forstås rene eller blandete ester av glycerol med fettsyrer med kjedelengder Cg-C-^g, fortrinnsvis kapryl- og/ eller kaprinsyretriglycerider.

Som fettsyrer forstås mettete eller umettete fettsyrer, fortrinnsvis slike med 12-24 C-atomer, hver for seg eller i blanding med hverandre, særlig foretrukket oljesyre.

Som oljer skal i foreliggende oppfinnelse videre forstås: søtmandelolje, avokadoolje, sesamolje, rizinusolje, olivenolje, druekjerneolje, nellikolje, jordnøttolje, maisolje, hasselnøtt-olje, jojobaolje, cartamaolje og hvetekimolje, eventuelt enkeltvis eller i blanding.

Som harpiks skal i foreliggende oppfinnelse forstås kolofonium, dehydrert kolofonium, glycerolester av dehydrert kolofonium, glycerolester av kolofoniumgummi, hydrert kolofonium, glycerolester av hydrert kolofonium, pentaerytritolester av hydrert kolofonium, metylester av hydrert kolofonium, polymerisert kolofonium, glycerolester av polymerisert kolofonium, terpen-harpikser, kumaron/inden-harpikser, hydrerte petroleumharpikser, kolofonium og kolofoniumderivater som er modifisert med malein-syreanhydrid, Cj--petroleumharpikser og halvestere av styren/ maleinsyre-ko-polymerer enkeltvis eller i blanding. Særlig foretrukket er polyterpenharpikser av alfa- hhv. beta-pinen eller modifiserte glycerolestere av kolofonium. Disse harpikser kan avhengig av de nødvendige egenskapene når det gjelder kleb-righet og heftefasthet til den delen, som det resulterende plasteret skal anbringes på, enten anvendes alene eller i kombi-nasjon med hverandre.

Med antiflogistika skal i foreliggende oppfinnelse forstås et eller flere antiflogistika med de generelle formelene I og/ eller II.

Antiflogistika med den generelle formel I har følgende struktur:

hvorved

R1~R5kan være like eller forskjellige, og bety hydrogen, halogen,

lavere alkyl, substituert alkyl,

X er lik N eller CH og

Y er hydrogen, metallioner, alkyl eller substituert alkyl.

Halogen betyr fluor, klor, brom, fortrinnsvis klor og/eller brom, særlig foretrukket klor. Lavere alkyl er foretrukket alkyl med 1-6 C-atomer, særlig foretrukket 1-4 C-atomer, substituert alkyl for R1_R5 betyr foretrukket trihalogenalkyl, særlig foretrukket trifluormetyl. Som metallioner forstås ioner av alkalimetallene, jordalkalimetallene og aluminium, fortrinnsvis natrium. Substituert alkyl for Y betyr foretrukket alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, trihalogenalkyl, hvorved antallet C-atomer oppgår til. 1 til 6 og alkylkjeden kan være lineær eller forgrenet .

Fortrinnsvis anvendes antiflogistika med den generelle formel

I, i hvilke

1*2 og R. betyr hydrogen,

X betyr nitrogen eller en CH-gruppe,

Y betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl eller substituert cj_~C^-alkyl, hydroksyalkyl eller hydroksyalkoksyalkyl med 1 til 6 C-atomer,

R1, R2og R5betyr hydrogen, klor, C^-C^-alkyl eller trifluormetyl.

Særlig foretrukket er antiflogistika med den generelle formel I, i hviike

X står for en CH-gruppe og

Y betyr hydrogen eller hydroksyalkoksyalkyl med 1 til

6 C-atomer,

Rl'R2 og R5betyr roetyl, hydrogen, trifluormetyl eller klor.

Ganske særlig foretrukket er følgende antiflogistika:

N-(X, X, X-trifluor-m-tolyl)-antranilsyre = flufenaminsyre

N-(2,3-xylyl)-antranilsyre

2-(2,6-xylidino)-nikotinsyre

2-(2-hydroksyetoksy)-etyl-N-

(x, x, x-trifluor-m-tolyl)-antranilat

= etofenamat

Med antiflogistika skal i foreliggende oppfinnelse videre forstås antiflogistika med den generelle formel II med strukturen:

i hvilken

R betyr hydrogen, lavere alkyl, substituert alkyl,

Ar betyr aryl, heteroaryl, substituert aryl, substituert

heteroaryl og

n + m betyr et helt tall og har verdien null, 1 eller 2,

p betyr null eller 1,

med den betingelse at Ar ikke betyr aryl eller heteroaryl,

når n og m og p har verdien null,

så vel som deres estere eller amider.

Fortrinnsvis betyr R for lavere alkyl rester med 1-6 C-atomer, foretrukket 1-4 C-atomer, substituert alkyl, alkoksyalkyl eller trihalogenalkyl, aryl hhv. heteroaryl, f.eks. fenyl,

naftyl, tiofenyl, pyrrolyl, indenyl, indolyl, benztiazinyl, fenotiazinyl.

Substituenter for aryl hhv. heteroaryl er alkyl, foretrukket lineær og forgrenet alkyl med opp til 6 C-atomer, alkoksy, oksalkyl, acyl, hydroksyl, acetoksy, benzoyl, substituert benzoyl, fenyl, substituert fenyl, fenoksy, halogen, fenylalkenyl og fenylalkyl.

Esterene er alkylestere med 1-6 C-atomer, foretrukket 1-4 C-atomer i alkoholbestanddelen, særlig foretrukket metyl, etyl,

i- og n-propyl, substituert alkyl, f.eks. 6-hydroksyetyl,

estere av glykolsyre. Amidene kan også inneholde lavere alkyler hhv. substituerte alkyler i grupperingen -CO-NH2i stedet for det ene eller begge amid-hydrogenatomene.

Særlig foretrukket er følgende antiflogistika med den generelle

De foran nevnte antiflogistika med de generelle formelene

I og II kan innarbeides i plastere så vel enkeltvis som også

som blanding av flere.

Antiflogistika kan innarbeides i en mengde på 1-30 vekt-%, fortrinnsvis 2-20 vekt-% i reservoarsjiktet. De angitte vekt-%

er beregnet på totalreservoaret.

Disse antiflogistika kan i tillegg tilsettes andre aktive sub-stanser eller også avkjølende eller luktavgivende stoffer, fortrinnsvis metylsalicylat, glykolsalicylat, salicylsyre,

mentol, peppermynteolje, kamfer, tymol, acrinol, scopolaekstrakt, klorpeniraminmaleat, benzylnikotinat, capsikumekstrakt, nonyl-vanillylamid, capsaikin.

Om nødvendig kan plasterene ifølge oppfinnelsen tilsettes additiver og fyllstoffer, f.eks. aldringsbeskyttelsesmidler, antioksydanter og forsterkningsfyllstoffer, for såvidt som de gelaktive egenskapene ikke ødelegges.

Kjente systemer for avgivelse av aktive stoffer, som f.eks.

geler, salvegrunnlager og plastrør frigir ca. 0,5-5% aktivt stoff på 7 timer. De ovenfor beskrevne terapeutiske system ifølge oppfinnelsen frigjør derimot på 7 timer opp til 33%

aktivt stoff med en signifikant større biotilgjengelighet. Systemene ifølge oppfinnelsen kan ved endring av polymerandelen, slippmidlet, hhv. harpiksene innstilles nesten etter ønske når det gjelder deres avgivelseshastighet av aktive stoffer.

Fremstillingen av reservoaret med innhold av aktive stoffer

og derav fremstilte plaster kan f.eks. gjennomføres som følger: plastergrunnstoffene (polymer, harpiks og slippmiddel) anbringes i et egnet oppløsningskar og løses under omrøring i bensin.

Det oppstår en klar til lett uklar løsning 1. De aktive bestanddelene løses likeledes i et egnet løsningsmiddel og tilsettes til polymerløsningen 1.

Den således oppnådde løsning 2 som inneholder de aktive stoffene påføres jevnt på et silikonisert papir og trekkes ut til en film. Det sjiktete papiret med plastergrunnlaget tørkes i 24 timer i luft og oppbevares så i 1 time i'et omlufttørkeskap ved 40°C.

Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte for fremstilling

av terapeutiske systemer, omfattende et dekksjikt, som er i det vesentlige ugjennomslippelig for aktive stoffer, et reservoarsjikt for aktive stoffer og eventuelt et avtagbart beskyttelsessjikt, som i det vesentlige er ugjennomslippelig for aktive stoffer, som erkarakterisert vedat en polymerbestanddel, bestående av polyisobutylener, et eller flere slippmidler og en eller flere harpikser oppløses i et løsnings-middel og 1 til 30 vekt-% antiflogistika, beregnet på blandingen av polymerbestanddel, slippmiddel og harpiks som aktivt stoff likeledes bringes i løsning i et løsningsmiddel, disse løsninger forenes og de forenete løsningene påføres jevnt på en folie (dekksjikt) som er i det vesentlige ugjennomslippelig for de aktive stoffene, og som uttrekkes til en film, den besjiktete folien (dekksjiktet) tørkes først ved romtemperatur og deretter ved temperaturer opp til 50°C og den tørket folien (dekksjikt) eventuelt utstyres på den besjiktete siden med et avtagbart beskyttelsessjikt som er i det vesentlige ugjennomslippelig for det aktive stoffet.

Bestemmelsen av avgivelseshastighetene for de aktive stoffene foregikk i en resorpsjonsmodell, som er nærmere beskrevet i det følgende og i den eksperimentelle delen. Figur 1 viser en resorpsjonsmodell. Figur 2 viser en resorpsjonscelle.

I figur 1 betyr 1 en pumpe for mottakeren, 2 en pumpe til tempe-reringen, 3 prøveuttaket, 4 kretsløpet for tempereringsvæsken, 5 mottakermediet, 6 tempereringskaret og 7 resorpsjonscellen med membran.

I figur 2 betyr 1 et ugjennomsiktig cellemateriale, 2 en membran

og 3 et siktvindu av glass, som samtidig er en rifleplate for mottakermediet.

In- vitro frigjøringsprøve av plasteret ifølge oppfinnelsen

Alle plastere ble fremstilt med samme grunnsammensetning med 15% (10 hhv. 5%) innehold av aktivt stoff:

I denne ble alle bestanddeler løst eller suspendert. Som løs-ningsmiddel for det aktive stoffet ble det i hovedsak anvendt aceton og/eller etanol.

Til den ovenfor angitte løsning ble det aktive stoffet tilsatt

i mengder på 17,65 deler (d.v.s. 15% av den ferdige blandingen). Disse suspensjonene hhv. løsningene ble forarbeidet til tynne folier med en tykkelse på 50-150 ym.

Forsøksparametere:

Mottakermediet ble temperert i et forrådskar og ompumpet til resorpsjonscellen gjennom slanger. Prøveuttaket foregikk mellom pumpen og resorpsjonscellene. Prøveuttaket fant sted med fastsatte tidsavstander. Det ble hver gang tatt ut 6 ml prøve som ble målt spektralfotometrisk. Det ble ikke foretatt noen erstatning av mottakervæsken, da dette ville bety en fortynning av restmengden.

Beregning av resultatene

Først ble det opptatt en justeringskurve for de aktuelle aktiv-stoffbestanddelene, med viss hjelp aktivstoffkonsentrasjonen (mg eller %) i enkeltprøvene ble beregnet fra de ekstinksjons-verdiene som ble målt for enkeltprøvene. Ekstinksjonene ble målt UV-spektroskopisk.

For beregning av "relativ resorpsjon" (andel "resorbert" aktivt stoff av totalinnholdet av plastere i %) er det nødvendig med kjenskap til den anvendte mengde aktivt stoff pr. plasterflate (28,28 cm<2>). Denne er kjent fra fremstillingen av plasteret. Mengden av det anvendte plasteret fås fra forskjellen mellom vekten av de utstansete plasterstykket og vekten av de like store stykkene av det silikoniserte papiret. Fra innholdet av aktivt stoff og vekten av det anvendte plasteret kan mengden aktivt stoff gi 28,28 cm<2>plaster beregnes. (Gl. 1)

Den prosentuelle andelen "resorbert" aktivt stoff av innholdet av aktivt stoff i plasteret beregnes som følger:

V, = volum av mottakermedium til tiden t i ml

V = prøvevolumer i ml

sc

M, = uttatt mengde aktivt stoff inntil tiden t i mg

n = antall av prøver til tiden t

= konsentrasjon av aktivt stoff i prøven (mg/ml)

Plaster med polyisobutylen som polymer og etofenamat som

aktivt stoff

Eksempelserie A

I denne forsøksrekken ble det anvendt polyisobutylener med forskjellige molekylvekter som polymer, tyntflytende paraffin som slippmiddel og colofoniumharpiksester som harpiks. Den nøye sammensetningen av plastergrunnlaget er angitt i tabell 1. Fremstillingen foregikk som beskrevet foran. Konsentrasjonen av etofenamat oppgitt til 15% i det ferdige, løsningsmiddeltrie plasteret. Frigjøringsgradene er beskrevet i figur 3. Wr betyr i alle figurer 3-6 frigjøring av aktivt stoff.

Kurvene i figur 3 ble oppnådd for:

Eksempelserie B

I de videre forsøkene ble det alltid anvendt polyisobutylen med molekylvekt 400 000 som polymerbestanddel. I forsøkene ble paraffinandelen forandret fra opprinnelig 50 deler til 40 hhv. 60 deler (tabell 1). Andelene av polyisobutylen på harpiks ble holdt konstant. Resultatene er angitt i figur 4 .

Kurvene i figur 4 ble oppnådd med paraffinandeler på:

Eksempelserie C

Ved konstante andeler polyisobutylen (M.G. 400 000) og paraffin ble harzandelen halvert hhv. fordoblet. Fordoblingen av harpiksandelen bevirker en ubetydelig forbedring av "resorpsjonen"

fra plasteret, mens halveringen av harpiksandelen praktisk talt ikke ga noen forandring (Fig. 5).

Kurvene i figur 5 ble oppnådd for:

Eksempelserie D

Variasjon av slippmidlet (Fig. 6, tabell 2).

Analogt med sammensetning 102 ble forskjellige slippmidler (i stedet for paraffin) undersøkt når det gjelder deres inn-virkning på frigjøringsgradene. Resultatene viser fig. 6.

I figur 6 ble kurvene oppnådd for:

Fremstillingsbeskrivelse

Systemer for avgivelse av aktivt stoff ifølge oppfinnelsen ble fremstilt på følgende måte: Blandingen av polymer, harpiks og slippmiddel ble forhåndsknadd i en Z-knainnretning ved en temperatur fra 120 til 150°C. Dan massen utgjorde en homogen smelte, ble det aktive stoffet homogent innarbeidet under nitrogentilførsel. Smeiten som inneholdt det aktive stoffet ble påført på en bærerfolie (knainnretning).

Systemet for avgivelse av aktivt stoff ble også oppløst i en blanding av løsningsmidler, påført på bærerfolien og deretter tørket (løsning).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske systemer, omfattende et dekksjikt, som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for aktive stoffer, et reservoarsjikt for aktive stoffer og eventuelt et avtagbart beskyttelsessjikt, som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for aktive stoffer, karakterisert ved at en polymerbestanddel, bestående av polyisobutylener, et eller flere slippmidler og en eller flere harpikser løses i et løsningsmiddel og som aktivt stoff 1 til 30 vekt-% antiflogistika, beregnet på blandingen av polymerbestanddel, slippmiddel og harpiks, likeledes bringes til oppløsning i et løsningsmiddel, disse løsninger forenes -og de forenete løsningene påføres jevnt på en folie (dekksjikt) som er i det vesentlige ugjennomtrengelig for de aktive stoffene, og trekkes ut til en film, den sjikt-formete folien (dekksjiktet) tørkes først ved romtemperatur og deretter ved temperaturer opp til 50°C og den tørkete folie (dekksjikt) utstyres eventuelt på den besjiktete siden med et avtagbart beskyttelsessjikt som er i det vesentlige ugjennomtrengelig for det aktive stoffet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som aktivt stoff anvendes antiflogistika med den generelle formel

hvor R1~ R5 ^an være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, substituert alkyl, X betyr N eller CH og Y betyr hydrogen, metallioner, alkyl eller substituert alkyl, og/eller formel II,

i hvilken R betyr hydrogen, lavere alkyl, substituert alkyl, Ar betyr aryl, heteroaryl, substituert aryl, substituert heteroaryl og n + m betyr et helt tall og har verdien null, 1 eller 2, p betyr null eller 1, med den betingelse, at Ar ikke betyr aryl eller heteroaryl, når n og m og p har verdien null.

3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at det som aktive stoffer anvendes

4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2 og 3, karakterisert ved at det for fremstilling av reservoarsjiktet for de aktive stoffene anvendes 30 til 60 vekt-% polymerbestanddel, 30 til 60 vekt-% slippmiddel og 2 til 40 vekt-% av en harpiks som forbedrer klebrigheten, hvorved summen av de tre bestanddelene oppgår til 100 vekt-%.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3 og.4, karakterisert ved at det anvendes polyisobutylener hvis molmassefordeling M^/ M^ oppgår til 1,5 til 3,5, hvorved viskositetsgjennomsnittet for molmassen er 30 000 til 4 000 000 g/mol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at viskositetsgjennomsnittet til de anvendte polyisobutylener oppgår til 50 000 til 1 000 000 g/mol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at viskositetsgjennomsnittet for de anvendte polyiso-butylenene oppgår til 80 000 til 500 000 g/mol.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7, karakterisert ved at det som polymerbestanddel anvendes kopolymerisater av isobutylen med 0,5 til 5 mol-% konjugerte diolefiner.

9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 og 8, karakterisert ved at folie (dekksjiktet), på hvilket reservoarsjiktet inneholdende de aktive stoffene påføres, består av et okklusivt, fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale.

10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 og 9, karakterisert ved at det som harpiks for reser-voars j iktet som inneholder de aktive stoffene anvendes polyterpenharpikser eller modifiserte glycerolestere av kolofonium og som slippmiddel for reservoarsjiktet som inneholder de aktive stoffene anvendes oljer, fettsyreestere, triglycerider, alkoholer og/eller fettsyrer.