NO852933L - Fremgangsmaate ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye addisjonsforbindelser mellom "econazol" og "acexamsyre" som har formel I

Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelser med formel I så som farmasøyt-iske blandinger som inneholder forbindelsen med formel I som den aktive ingrediens, særlig blanding for vaginal og uretral anvendelse.

"Econazole" har vært kjent i lang tid som er verdifullt antimykotisk medikament, særlig nyttig ved behandlingen av gynekologiske sykdommer (se foreksempel J. Med. Chem. 12

(1969) 784).

"Econazole" anvendes ofte i terapien for topiske anvendels-er i form av addisjonsforbindelser med salpetersyre. Admi-nistreringen av nitratforbindelser for den topiske rute er kjent og medfører noen farer grunnet eventuell dannelse av nitrosaminer som er cencerogene forbindelser.

Mekanismen for dannelse av nitrosaminer synes å involvere nitroforbindelser og biologiske aminer så som også aminer som foreligger i farmasøytiske blandinger for topisk anvendelse (som trietanolaminer etc.)

Acexamsyre, eller -acetamidokapronsyre er et velkjent betennelseshemmende og arrdannende medikament grunnet dets fordelaktige effekt på bindevev og epitel, og anvendes innen dermatologi for å hele sår. "Repertorio Terapeutico" 6th, Ed.).

Forbindelsen (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse har, idet den viser en terapeutisk virkning som er hoved-saklig satt sammen av de til enkeltkomponentene, den spesi-elle fordel av en høyere terapeutisk sikkerhet da envher mulig produksjon av cancerogene forbindelser som nitroso-aminer unngås, hvilken produksjon derimot kan oppstå i til-felle anvendelse av addisjonsforbindelsen mellom econazole og salpetersyre.

Den nye forbindelse (azenazole) utviser en toksisitet og hysto-skadelige virkning som er lik eller lavere enn de virkninger som utvises av enkeltkomponentene.

Den nye forbindelse (acenazole) er derfor terapeutisk nyttig ved behandling av de mykotiske sykdommer som behand-les med econazole og også mykotiske sykdommer i hvilke hud eller slimhinnelesjoner og irritative eller flogistiske faktorer foreligger.

Forbindelsen I er spesielt nyttig ved behandlingen av vaginal og uretral mykose.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres i form av konvensjonelle topiske blandinger så som puddere, oppløsninger, salver, geler, kremer, impregnerte stoffer, sanitærbind eller bleie, dermatologisk melk og såper, collutoria, otologidråper, øyedråper, preparasjoner for skalp mykose, shampos, lotions og kremer, uretrale suppositorier, vaginale kapsler, kremer og geler, vaginale vasker, preparasjoner for den direkte innførsel i vagina ved hjelp av tilføringsutstyr i form av kanyle med manuelt eller mekanisk trykk (spray skum).

Nevnte formuleringer kan eventuelt inneholde andre forbindelser som har farmakologiske egenskaper (farmasøytiske kombinasjoner) og farmasøytisk akseptable bærere og eksipienser så som overflate aktive midler, emulgeringsmiddel, pH regulerende midler, preserveringsmidler, parfymestoffer o. 1.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan også fremstill-es på ulike måter foreksempel ved å omsette econazole med acexamsyre i vannfrie eller delvis hydratiserte løsnings-midler så som metanol, etanol, isopropanol, aceton etc.

Econazole og acexamsyre omsettes i ekvimolare mengder eller med et overskudd opp til 5% av acexamsyre. Temperaturen er ikke kritisk og den kan variere fra 0 til lOO^C, for-• trinnsvis fra 20 til 50°C.

Forbindelsen kan gjenvinnes i henhold til konvensjonelle teknikker som krystallisering, utfelling ved hjelp av ikke-løsningsmiddel, fordamping (eventuelt under våkum) og spray tørking.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere uten å begrense denne.

Eksempel 1

38 g (0,1 mol) av econazole ble tilsatt til 250 ml av 30% vandig aceton for å danne en klar oppløsning med pH omtrent 8,5 (oppløsning A).

17,3 g (0,1 mol) av acexamsyre ble tilsatt til 250 ml av 30% vandig aceton for å gi en klar oppløsning som har en pH omtrent 4.

De to dannede oppløsninger ble blandet for å gi en blanding med pH 6. Blandingen ble konsentrert i våkum til et lite volum, resten ble tatt opp i 300 ml aceton. Løsnings-middelet ble fordampet og den oljeaktige rest ble gjen-vunnet, fikk krystallisere og ble tørket (luft, 30^C). Utbytte: 55 g, smp. 60-62°C.

TLC analyse og I.R. analyse viste renhet og karakteriserte det dannede produkt.

Eksempel 2

51,9 g av acexamsyre ble suspendert i 250 ml aceton. En klar oppløsning av 114 g econazole i 250 ml aceton ble tilsatt under sterk røring ved 40^C. Etter en stund ble en fullstendig oppløsning dannet, som ble filtrert. Resten ble fordampet under våkum ved 50^C for å fjerne oppløsn-ingsmiddelet. En oljeaktig rest ble dannet, som krystall-iserte ved avkjøling. Det dannede produkt ble tørket (luft, 30^C) for å 164 g av den ønskede forbindelse, analytisk korresponderende til den i eksempel 1.

Eksempel 3

Krem for vaginal anvendelse (ingrediens for 100 g av prepa-ras jon ) .

Til 1,25 g av formel I, tilsettes vaselinolje, emulsjons-middel, vann og en beskytter, g.s. til 100 g.

Eksempel 4

Ovuler for vaginal anvendelse (ingredienser for en 3 g 30 ovul) .

De følgende eksipienser tilsettes til 0,063 g av formel I: vaselinolje, tykk vaselin. Overtrukket: gelatin, glycerin, sinkoksyd, beskyttende midler.

Eksempel 5

Suppositorier for uretral anvendelse (ingredienser for en 2 g suppositor).

Formel I 0,200 g; eksipienser og overtrekksmiddel q.s.

Eksempel 6

Dermatologiske puddere.

Formel I 1,5 g; eksipienser: ris-stivelse, talk, sinkoksyd, q.s.

Eksempel 7

Dermatologisk krem (ingredienser for 100 g).

Formel I 1,25 g; eksipienser: polyetylen-glykol 1000 mono-cetylester, cetyl alkohol, stearyl alkohol, vaseline, vase-lineolje, destillert vann q.s.

Claims (3)

1. Addisjonsforbindelsen mellom econazole og acexamsyre med formel (I):

2. En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse (i) hvori econazole omsettes med acexamsyre i nærvær av et vannfritt eller partielt hydratisert løsningsmiddel så som metanol, etanol, aceton, i ekvimolare mengder eller med et overskudd av acexamsyre opp til 5%, ved en temperatur i om-rådet fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 20 til 50°C, hvorved løsingsmiddelet fjernes ved fordamping i våkum og det dannede produkt las krystallisere.

3. Farmasøytiske blandinger for topisk administrering for menneskelig og veterinær anvendelse, som inneholder forbindelsen med (I) som det aktive middel, eventuelt i blanding med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser .