NO852984L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme pyridinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser,

fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater inneholdende forbindelsene.

En rekke forskjellige dihydropyridiner, f.eks. de i US

patent 3.325.505, har blitt beskrevet som nyttige farma-

søytiske forbindelser og noen, særlig nifedipin, har blitt solgt for denne anvendelse.

Man har nå funnet en ny gruppe pyridinderivater som har

farmakologisk aktivitet.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med

formelen:

hvorR~og R^, som kan være like eller forskjellige, hver representerer alkyl C^_^eller cykloalkyl C^_g;

R 7 og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver

representerer alkyl C^_g, eventuelt substituert med halogen;

og

X, Y og Z, som kan være like eller forskjellige, hver er

hydrogen, halogen, nitro eller alkyl eventuelt substituert med halogen, eller Z har den ovenfor angitte betydning, og X og Y, sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet, danner en C,-_g karbocyklisk ring, forskjel-

lig fra en benzenring,

forutsatt at når R£, R-^ i Ry og Rg alle er metyl og X og Z

er hydrogen; eller når R2og R_ begge er metyl, R7og Rg begge er metyl og X og Z er hydrogen, så er Y forskjellig fra metyl.

Forbindelsene med formel I er nyttige som farmasøytisk virksomme forbindelser.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, innbefattende

a) omsetning av en forbindelse med formelen:

enten med en forbindelse med formel III eller med forbindelser med formler III og IV,

i hvilke| formler Y, Z, X, R2, R^, R-j og Rg har de ovenfor angitte betydninger,

b) omsetning av en forbindelse med formelen

hvor Y, Z, X, R^og Rg har de ovenfor angitte betydninger,

med en forbindelse med formel III, eller

c) fremstilling av en optisk isomer av en forbindelse med formel I ved spalting av en blanding av

optiske isomerer av forbindelsen.

Reaksjonen i metode a) kan utføres ved å utsette forbindelsene med formler II, III og IV for en forhøyet tempera-tur, f.eks. fra ca. 20 til 140°C i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol eller dimetylformamid. Forbindelsen med formel II kan alternativt omsettes med 2 mol av forbindelsen med formel III for fremstilling av en symmetrisk forbindelse.

Metode b) kan utføres under betingelser i likhet med de

i metode a).

Metode c) kan utføres under anvendelse av konvensjonelle

i og for seg kjente metoder.

Utgangsmaterialene for de ovenfor angitte metoder er enten kjente, eller dersom de ikke er spesifikt kjente, kan de fremstilles ved de i eksemplene angitte fremgangsmåter eller de kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av ett eller flere prosesstrinn som er i og for seg kjente, eller er analoge med dem som er beskrevet i eksemplene.

Forbindelsene med formel I og deres mellomprodukter kan iso-leres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle metoder, f.eks. krystallisering eller kromatografi.

Forbindelsene med formel I er nyttige fordi de utviser farma-kologiske egenskaper hos dyr. Mer spesielt blokkerer de inngangen av kalsium i vaskulær- og hjertemuskelen, hvilket leder til fall i blodtrykk, inotropi og hjertehastighet. De er aktive i følgende systemer: a) Relaksering av kontraktert vaskulær glatt muskulatur. Van Breeman, Aaronson, Loutzenhiser og Meisheri,

Chest, 78, Supplement, 157-165, 1980.

b) Reduksjon av inotropi og kronotropi i isolerte atria. Henry, Excerpta Med. Int. Congr. Ser., 474, 14-23, 1979 . c) Reduksjon av blodtrykk og øking av hjerteeffekt hos bedøvede hunder. Hirakawa, Ito,Kondo, Watanbe, Hiei, Banno&Hyase, Arzneim-Forsch, 22, 344-349, 1972. d) Reduksjon av blodtrykk i våkne hunder gitt intravenøst og oralt. Newman, Bishop, Peterson, Leroux &

Horowitz, J. Pharm. Exp. Ther. 201, 723-730, 1977.

Forbindelsene er således indikert for anvendelse ved behandling av renovaskulær, ondartet eller vesentlig hypertensjon (inkludert hypertensive krisesituasjoner), lungehyper-tensjon, vasospastisk angina, kronisk stabil angina og kongestivt hjertesvikt. Andre indikasjoner er behandling av nyresvikt, hjertearytmi, hypertrofisk kardiomyopati, cerebrovaskulære sykdommer (inkludert hjerneblødning, lokal blodmangel og vasospasmer, migrene, høydesyke og hørseltap), perifere vaskulære sykdommer (inkludert Raynaud<1>s syndrom, claudicatio intermittens og digital ulcerasjon); bruk som et kardioplegisk middel under operasjon, f.eks. ved kardio-pulmonær omføring, og for behandling-av og beskyttelse mot myokardialt infarkt og ischaemia.

I kraft av deres evne til å inhibere kalsiuminngang i andre celler og vev er forbindelsene også indikert ved behandling av trombose, atherosklerose, respiratoriske sykdommer (inkludert astma og bronkitt), glaukom, aldosteronisme,

uterin hypermotilitet og for befrielse for muskelspasmer i spiserør og skjelett.

For de ovenfor angitte anvendelser vil doseringen avhenge av den benyttede forbindelse, administrasjonsvei og ønsket effekt, men vil vanligvis være i området 0,1-10 mg pr.

kg legemsvekt pr. dag. For mennesker vil den indikerte totale daglige dose være ca. 5-500 mg, fortrinnsvis 5-200 mg og helst 5-100 mg, som kan administreres fortrinnsvis en gang daglig, eller deles i doser på ca. 1-200 mg, fortrinnsvis 2-25 mg, f.eks. fra 2 til 4 ganger pr. dag.

Forbindelsene med formel I er fordelaktige fordi de er i besittelse av større virkningsgrad (f.eks. med hensyn til hypotensive og direkte negative kronotropiske effekter), frembringer et lavere nivå av refleks tachycardia, er mer selektive (f.eks. for vaskulær, glatt muskulatur vs. hjerte-muskulatur) , frembringer mindre depresjon av hjerte-kontraktilitet, er lengervirkende, blir lettere absorbert eller mindre lett metabolisert, er lettere å formulere, har mindre eller mindre uønskede bivirkninger, er mer stabile eller har andre mer nyttige egenskaper, enn kjente forbindelser med lignende struktur.

Forbindelsene med formel I kan administreres på en rekke forskjellige måter og kan virke systemisk eller lokalt. Forbindelsene kan administreres ved oral eller nasal in-halering til lungen, til kinnhulen, gjennom spiserøret, rektalt, topisk til huden, øynene eller til andre til-gjengelige overflater på legemet; ved injeksjon, f.eks. intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt, eller ved kirurgisk implantering.

Det er foretrukket at R2og R-, velges fra metyl, etyl, 1-metyletyl, cyklobutyl og cyklopentyl. Det foretrekkes spesielt at R2er 1-metyletyl, cyklobutyl eller cyklopentyl, og R^er metyl. Det foretrekkes at R? og Rg velges fra metyl og monofluormetyl, og spesielt at R^ er metyl og Rg er monofluormetyl. Z kan være fluor, klor, brom, -CF^, -N02eller metyl; X kan være fluor, klor, metyl eller hydrogen; Y kan være~CF3'fluor, klor, metyl, -N02eller hydrogen; eller X og Y kan sammen danne en - (CH2) -kjede hvor n er 3 eller 4.

Når X og Y sammen med karbonatomene til hvilke de er festet, danner en karbocyklisk ring, kan denne ringen være en ring med bro, f.eks. en ring med formelen:

hvor Z har den ovenfor angitte betydning, og A er - C- U^-

eller -CH2CH2".

Det tilveiebringes også et farmasøytisk preparat omfattende fortrinnsvis mindre enn 80%, mer foretrukket mindre enn 50%, f.eks. 1-20%, beregnet på vekten av en forbindelse med formel I, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpe-middel, fortynningsmiddel eller bærer. Forbindelsen kan således formuleres som en tablett, kapsel, drage, supposi-torium, suspensjon, oppløsning, injeksjon, implantering,

et topisk, f.eks. transdermalt preparat slik som en gel,

krem, salve, aerosol, eller et polymersystem, eller en inhaleringsform, f.eks. en aerosol eller en pulver-

formulering.

Det er foretrukket preparater som er beregnet for inntagelse gjennom spiserøret og for frigjøring av deres innhold i mave-tarmkanalen. Det foretrekkes således tabletter som f.eks. kan fremstilles ved direkte kompresjon. I en slik pro-sess blir den aktive bestanddelen blandet med en eller flere modifiserte former av stivelse, kalsiumfosfat, et sukker, f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose og/eller direkte sammenpressbare eksipienser, sammen med smøremiddel(er), f.eks. stearinsyre eller magnesiumstearat, flythjelpemiddel(er), f.eks. talk eller kolloidalt silisiumdioksyd, og disintegrerings-middel(er), f.eks. stivelse, substituert natriumkarboksymetylcellulose, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose, karboksy-metylstivelse og kryssbundet polyvinylpyrrolidon. Tabletter dannes deretter ved direkte kompresjon og kan være sukker-

eller filmbelagte, f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.

Den aktive bestanddel kan alternativt granuleres før tablettering. I slike tilfeller blir den aktive bestanddelen blandet med en flere av stoffene stivelse, kalsiumfosfat, et sukker, f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller andre egnede eksipienser og granulert med et bindemiddel slik som stivelse, forgeldannet stivelse, polyvinylpyrrolidon, gelatin, en modifisert gelatin eller et cellulosederivat, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose. Massen blir deretter tørket, siktet og blandet med smøremiddel(er), flyt-hjelpemiddel(er) og disintegreringsmiddel(er), slik som beskrevet ovenfor. Tabletter dannes deretter ved kompresjon av granulene og kan bli belagt med sukker eller film,

f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.

Som et ytterligere alternativ kan et pulver, blanding eller granulater, slik som beskrevet ovenfor som mellomprodukter i tablettering, fylles i en egnet kapsel, f.eks. av gelatin.

For å forbedre biotilgjengeligheten eller minske variabili-teten når det gjelder tilgjengeligheten av den aktive bestanddel, kan forbindelsen

a) oppløses i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. polyetylenglykol, "Gelucaire", arakisolje, en (hydrogenert)

vegetabilsk olje eller bivoks, og oppløsningen fylles deretter i en gelatinkapsel, b) fremstilles som en spraytørket eller frysetørket form før blanding med andre eksipienser, c) males og/eller mikroniseres for dannelse av et pulver med et stort overflateareal forut for blanding med

andre eksipienser,

d) omdannes til en oppløsning og fordeles over en inert eksipiens med et stort overflateareal, f.eks. kolloi-da lt silisiumdioksyd. Oppløsningsmiddelet fordampes og ytterligere eksipienser tilsettes, e) omdannes til et kompleks med cyklodekstrin før blanding med andre eksipienser. Dette kompleks hjelper

også økningen av lysstabilitet, eller

f) omdannes til en fast oppløsning eller ko-utfelles, f.eks. med polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol,

modifisert cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, urea eller et sukker før blanding med ytterligere eksipienser.

Forbindelsene, enten i deres normale form eller i en modifisert form, f.eks. som beskrevet ovenfor, kan formuleres til en form med regulert frigjøring. Forbindelsen kan således dispergeres eller inneholdes i en polymergrunnmasse dannes fra f.eks. etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller en akrylat/metakrylat-polymer. Forbindelsen kan alternativt formuleres som en tablett eller kuler som er omgitt av en semipermeabel membran, f.eks. skjell-lakk, etylcellulose eller en akrylat/metakrylatpolymer.

Forbindelsene med formel I kan gis i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, f.eks. diuretika, beta-blokkere, antihypertensive midler eller inotropiske midler. Doseringen av den andre farmasøytisk aktive forbindelsen

kan være den som konvensjonelt anvendes når forbindelsen administreres alene, men er fortrinnsvis noe lavere. For å illustrere disse kombinasjoner kan en forbindelse med formel I som er effektiv i området f.eks. 5-100 mg pr.

dag, kombineres i nivåer varierende f.eks. fra 1-200 mg pr. dag med følgende 3~blokkere, antihypertensive midler og diuretika i doseringsområder pr. dag som angitt: hydroklortiazid (15-200 mg), klortiazid (125-2000 mg), etacrynsyre (15-100 mg), amilorid (5-20 mg), furosemid (5-80 mg), propanolol (20-480 mg), timolol (5-50 mg), captopril (10-500 mg), metyldopa (65-2000 mg) eller di-goksin (0,1-0,5 mg). I tillegg tilveiebringes trippel-legemiddelkombinasjonene av hydroklortiazid (15-200 mg)

pluss amilorid (5-20 mg) pluss en forbindelse med formel I (3-200 mg) og hydroklortiazid (15-200 mg) pluss timolol

(5-200 mg) pluss en forbindelse med formel I (3-200 mg).

De ovenfor angitte doseringsområder kan justeres på en enhetsbasis etter behov for å tilveiebringe oppdelte daglige doser.Dosen kan også variere avhengig av sykdommens alvor-lighet, vekten av pasienten og andre faktorer som en fagmann vil ha kjennskap til. Enkelte av forbindelsene med formel I er asymetriske og utviser optisk isomerisme. Slike forbindelser kan separeres i deres optiske isomerer ved bruk av metode c) eller kan fremstilles ved stereospesifikke synte-ser under anvendelse av i og for seg kjente teknikker.

Derfor tilveiebringer oppfinnelsen forbindelsene som deres individuelle optiske isomerer og racemiske eller andre blan-dinger av de enkelte isomerene.

Enkelte av forbindelsene med formel I kan danne solvater, f.eks. hydrater eller alkoholater, og enkelte av forbindelsene er lysfølsomme og bør derfor fremstilles, håndteres, lagres og formuleres på en slik måte at de ikke utsettes for nedbrytende mengder av lys av passende bølgelengder.

Oppfinnelsen illustreres under henvisning til nedenstående eksempler.

Eksempel 1

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2- klor- l- cykloheksenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat

2- klor-l-cykloheksen-l-karboksaldehyd (2,9 g, 20 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (2,7 g, 20 mmol) og 1-metyletyl-3- amino-2-butenoat (2,88 g, 20 mmol) i tørket tert. butanol (40 ml) ble oppvarmet under omrøring under nitrogen ved

35°C i 96 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum,

og den resulterende røde oljen ble renset ved HPLC ved anvendelse av 20% etylacetat i petroleumeter (60-80°C) som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble kombinert og inndampet

til tørrhet, og tittelforbindelsen (0,48 g) oppnådd ved krystallisasjon fra heksan. Smp. 118-119°C.

Eksempel 2

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2- klor- l- cyklopentenyl)-2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat

2- klor-l-cyklopenten-l-karboksaldehyd (3,1 g, 23,7 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (3,18 g, 23,7 mmol) og 1-metyletyl-3-amino-2-butenoat (3,4 g, 23,7 mmol) i tørket tert. butanol (40 ml) ble oppvarmet ved omrøring under nitrogen ved 45°C i 15 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og den resulterende røde oljen ble renset ved HPLC ved bruk av 20% etylacetat i petroleumeter (60-80°C) som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble kombinert og inndampet til tørrhet og tittelforbindelsen (2,75 g) oppnådd ved krystallisasjon fra cykloheksan, smp. 133-135°C.

Eksempel 3

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2- klor- l- cykloheksenyl)- 1, 4-dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5 pyridindikarboksylat

2- klor-l-cykloheksen-l-karboksaldehyd (5,76 g, 40 mmol), metyl-3-oksobutanoat (4,64 g, 40 mmol) og 1-metyletyl-3- amino-2-butenoat (5,72 g, 40 mmol) ble oppvarmet under omrøring ved 95°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i etylacetat og kromatogaafert ved preparativ HPLC ved eluering med petroleumeter (60-80°C)/etylacetat-blandinger.Rene fraksjoner ble kombinert og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen (0,19 g) ble oppnådd ved krystallisasjon fra cykloheksan, smp. 133-134°C.

Eksempel 4

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-4- ( 2- metyl- l- cykloheksenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat \

2- metyl-l-cykloheksen-l-karboksaldehyd (0,7 g, 5,6 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,76 g, 5,6 mmol) og 1-metyletyl-3- amino-2-butenoat (0,81 g, 5,6 mmol) ble oppvarmet under omrøring under ved 60°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter kromatografert på silisiumdioksyd og eluering med etylacetat/petroleumeter (60-80°C)-blandinger. Rene fraksjoner ble kombinert og inndampet og tittelforbindelsen (0,13 g) ble oppnådd ved krystallisasjon fra petroleumeter (60-80°C), smp. 136-137°C.

Eksempel 5

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2, 2- dikloretenyl)- 2-( fluormetyl)-1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat og bis( 1- metyl-e tyl) - 4- ( 2, 2- dikloretenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridin-karboksylat

l-metyletyl-3-amino-2-butenoat (1,1 g, 8 mmol) ble tilsatt

til en omrørt blanding av 3,3-diklorpropenal (1,0 g, 8 mmol)

og metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (1,1 g, 8 mmol). Etter 1 time ved romtemperatur og 2.timer ved 95°C ble reaksjonsblandingen avkjølt og deretter renset ved kromatografi på silisiumdioksyd og eluering med etylacetat/petroleumeter (60-80°C)-blandinger. Det først eluerte produkt var 2-(fluormetyl)-6-metyldihydropyridin som ble krystallisert fra petroleumeter (60-80°C) for oppnåelse av et hvitt fast stoff (0,35 g),

smp. 119-120°C. Det andre eluerte produkt var 2,6-dimetyl-dihydropyridin som ble krystallisert fra petroleumeter (60-80°C) for oppnåelse av et hvitt fast stoff (0,32 g), smp. 123-124°C.

Eksempel 6

3- mety1- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-4- ( 1, 2 , 2- trikloretenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat

2,3,3-triklorpropenal (0,62 g, 3,8 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,52 g, 3,8 mmol) og l-metyletyl-3-amino-2- butenoat (0,55 g, 3,8 mmol)- ble oppvarmet under N2 i 2 timer ved 95°C. Den avkjølte resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksyd og eluering med etylacetat/petroleumeter (60-80°C)-blandinger. Rene fraksjoner ble kombinert, opp-løsningsmiddelet inndampet og tittelforbindelsen (0,196 g) oppnådd ved krystallisasjon fra petroleumeter (60-80°C),

smp. 144-146°C.

Eksempel 7

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( bicyklo[ 2, 2, 2] oct- 2- en- 2- yl)-2- ( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat

Bicyklo[2.2.2]oct-2-en-2-karboksaldehyd (0,65 g, 4,8 mmol), metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (0,75 g, 5,6 mmol), og 1-metyletyl-3-amino-2-butenoat (0,78 g, 5,4 mmol) ble oppvarmet ved 95°C i 3,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble renset ved kromatografi på silisiumdioksyd og eluering ble foretatt med etylacetat/petroleumeter (60-80°C)-

blandinger for oppnåelse av tittelforbindelsen.

M<+>338; nmr (CDClj)65,8(s,1H) og 4,5(s,lH).

Eksempel 8

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 3- klorbicyklo[ 2. 2. 2]- oct- 2- en-2- yl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat 3- klorbicyklo[2.2.2]oct-2-en-2-karboksaldehyd (1,4 g, 8,2 mmol),

metyl-4-fluor-3-oksobutanoat (1,1 g, 8,2 mmol) og 1-metyletyl-3-amino-2-butenoat(1,2 g, 8,2 mmol), ble oppvarmet ved 95°C under nitrogen i 5,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble renset ved kromatografi to ganger på silisiumdioksyd og eluering ble foretatt med metylenklorid/etylacetat og tetrahydrofuran/petroleumeter (60-80°C)-blandin-ger. Krystallisasjoner fra petroleumeter (60-80°C) ga tittelforbindelsen (0,04 g), smp. 137-138°C.

Eksempel 9

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 4-( 2- brom- l- cykloheksenyl)- 2-( fluor-metyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl- 3, 5- pyridindikarboksylat

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden i eksempel 1

og oppnådd som lysegule krystaller, smp. 103-105°C.

Eksempel 10

3- metyl- 5-( 1- metyletyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- metyl-4- ( 2- ( trifluormetyl)- 1- cykloheksenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat

Denne forbindelse ble fremstilt ved metoden i eksempel 1 og oppnådd som en olje.

M<+>419; nmr (CDC13) 66,4 (d, 1H) 5,6 (q, 2H) og 5,38 (m,lH).

E ksempel A

( 2, 4, 6- Tris( 1- metyletyl) benzensulfonyl)( bicyklo[ 2. 2. 2] oktan-2- yliden) hydrazin

Bicyklo[2.2.2]oktan-2-on (2 g, 16 mmol), (2,4,6-tris(1-metyletyl ) benzensulf onyl) hydrazin (4,8 g, 16 mmol) og kons. saltsyre (0,2 ml) i etanol (30 ml), ble kort oppvarmet ved tilbakeløpskoking og deretter avkjølt. Filtrering ga den ønskede hydrazin (5,1 g).M<+>404.

Eksempel B

Bicyklo[ 2 . 2 . 2 ] oct- 2- en- 2- karboksaldehyd

n-butyllitium (13,6 ml av 1,6 M i heksan, 22 mmol) ble tilsatt i løpet av 3 min. til en omrørt oppløsning ved -73°C under N2av (2,4,6-tris(1-metyletyl)benensulfonyl)(bicyklo-[2.2.2]oktan-2-yliden)hydrazin (2,2 g, 5,4 mmol) i N,N,N',N',-tetrametylmetyl-1,2-etandiamin (10 ml) og 1,2-dimetoksyetan (50 ml). Etter 15 min. ved -73°C ble oppløsningen oppvarmet til -25°C og deretter 0°C. Dimetylformamid (7 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk nå romtemperatur. Etter 30 min.

ble reaksjonsblandingen helt på 10% svovelsyre, og etter 15 min. ble produktet ekstrahert med etylacetat (3 ganger) . De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (3 ganger), mettet natriumhydrogenkarbonat (3 ganger) og saltoppløsning (3 ganger), tørket (MgSO^) og oppløsnings-middelet inndampet. Kromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat/petroleumeter (60-80°C)-blandinger ga det ønskede aldehyd (0,56 g) .

M<+>136; nmr (CDC13) 6 9,42(s,lH) og 7,32 (d,lH).

Eksempel C

3-( hydroksymetylen) bicyklo[ 2. 2. 2] oktan- 2- on

En blanding av bicyklo[2.2.2]oktan-2-on (2 g, 16 mmol), etylformiat (1,79 g, 24 mmol), natriummetall (0,38 g, 16 mmol), etanol (1 ml) og eter (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i saltoppløsning og ekstrahert med eter (2 ganger). Det vandige laget ble surgjort med 10% saltsyre, og produktet ble ekstrahert med eter (3 ganger). Eterekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^), og oppløsnings-middelet fjernet for oppnåelse av tittelforbindelsen som en olje (1,45 g).

M<+>152; nmr (CDC13)67,1(s,1H)

Eksempel D

3-[( 1- metyletoksy) metylen] bicyklo[ 2. 2. 2] oktan- 2- on

3-(hydroksymetylen)bicyklo[2.2.2]oktan-2-on (1,45 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp med azeotrop destillasjon i benzen (40 ml) og 2-propanol (40 ml) inneholdende en katalytisk mengde av 4-metylbenzensulfonsyre. Etter 50 ml hadde destil-lert over, ble reaksjonsblandingen avkjølt, og deretter behandlet med fast kaliumkarbonat. Etter filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel ble resten renset ved kromatografi på silisiumdioksyd, og eluering med etylacetat/petroleumeter (60-80°C)-blandinger for oppnåelse av tittelforbindelsen som en olje (1,7 g).

M<+>194; nmr (CDC13)67,28 (s, 1H).

Eksempel E

3- klorbicyklo[ 2. 2. 2] oct- 2- en- 2- karboksaldehyd

3-[(1-metyletoksy)metylen]bicyklo[2.2.2]oktan-2-on (1,7 g, 8,8 mmol) i eter (20 ml) ble tilsatt i løpet av 2 min. til en omrørt suspensjon av fosforpentaklorid (3,64 g, 17,5 mmol) ved -50°C under nitrogen i eter (50 ml). Etter omrøring ved

-50°C i 20 min. og ved -15°Ci 15 min., ble saltoppløsning forsiktig tilsatt. Etter 15 min. ble eterlaget separert, og

det vandige laget ekstrahert med eter (3 ganger). De kombinerte eterekstraktene ble tørket (MgSO^), og oppløsnings-middelet inndampet for oppnåelse av tittel-aldehydforbindel-sen (1,2 g).

Eksempel F

l- hydroksy- 2-( trifluormetyl) cykloheksankarbonnitril

Trimetylsilylcyanid (3,6 ml, 0,027 mmol) ble tilsatt under omrøring ved 18°C til en oppløsning av 2-(trifluormetyl)-cykloheksanon (3 g, 0,018 mol) og sinkiodid (0,1 g) i diklormetan (40 ml). Etter omrøring natten over ble oppløsningen helt på kald, fortynnet saltsyre, og produktet ekstrahert med diklormetan (3 ganger). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og oppløsnings-middelet inndampet for oppnåelse av 2-(trifluormetyl)-1-(tri-metylsilyloksy)-cykloheksankarbonitril (4,8 g) som en olje.

Denne oljen ble oppløst i etanol (50 ml) og 10% vandig svovelsyre (15 ml) og omrørt i 1,5 timer. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og resten behandlet med salt-oppløsning og etylacetat. Det vandige laget ble separert og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning,

tørket (MgSO^) og oppløsningsmiddelet inndampet for oppnåelse av tittelforbindelsen (3,2 g) som en blanding av epimerer.

E ksempel G

2-( trifluormetyl)- 1- cykloheksenkarbonitril og 6-( trifluormetyl) - 1- cykloheksenkarbonitril

5

1- hydroksy-2-(trifluormetyl)cykloheksankarbonitril (16,3 g, 0,084 mol), fosforoksyklorid (152 ml, 1,7 mol), pyridin (134 ml, 1,7 mol) og benzen (600 ml) ble oppvarmet ved

tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur

10ble reaksjonsblandingen forsiktig tilsatt til is. Etter 45 min. ble produktet ekstrahert med eter/etylacetat (4 ganger) . De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (3 ganger), tørket (MgSO^) og oppløsningsmiddelet inndampet. De to isomere nitrilene ble separert ved kromatografi på15silisiumdioksyd idet eluering ble foretatt med etylacetat/ petroleumeter (6 0-8 0°C)-blandinger.

2- (trifluormetyl)nitrilet (3,3 g) ble eluert først (M<+>175;

nmr (CDC13) 2,45 og 2,35 (2xm, 2x2H) og 1,72 (m, 4H) fulgt20av 6-(trifluormetyl)nitrilet (5,2 g (M<+>175); nmr (CDC13) 7,0 (m,1H).

Eksempel H

25

2-( trifluormetyl)- 1- cykloheksenkarboksaldehyd

Diisobutylaluminiumhydrid (3,75 ml av 1,4 M i toluen, 5,3 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av

2Q 2-(trifluormetyl)-1-cykloheksenkarboksaldehyd (0,45 g,

2,6 mmol) i benzen (25 ml) under nitrogen ved 15°C. Etter 2,5 timer ble oppløsningen avkjølt i is og 10% vandig svovelsyre tilsatt. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 ganger) og de kombinerte ekstraktene ble

35vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og oppløsnings-middelet inndampet slik at det ønskede aldehyd ble oppnådd (0,25 g).

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor og R 3 som kan være like eller forskjellige, hver representerer alkyl C^ _^ eller cykloalkyl C3 _g, R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver representerer alkyl, C1-6 eventuelt substituert med halogen, og X, Y og Z, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, nitro eller alkyl C1 _6 , eventuelt substituert med halogen, eller Z har den ovenfor angitte betydning og X og Y, sammen med de karbonatomer til hvilke de er festet, danner en C^- CQ karbocyklisk ring, forskjellig fra en benzenring, forutsatt at når R2 , R3 , Ry og Rg alle er metyl, og X og Z er hydrogen; eller når R2 og R3 begge er etyl, R7 og Rg begge er metyl, og X og Z er hydrogen; så er Y forskjellig fra metyl, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formelen:

enten med en forbindelse med formel III eller med forbindelser med formlene III og IV,

i hvilke formler Y, Z, X, R2, R^, R_, og Rg har den ovenfor angitte betydning,b) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor Y, Z, X, R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel III, eller c) fremstiller en optisk isomer av en forbindelse med formel I ved spalting av en blanding av optiske isomerer av forbindelsen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 og R^ velges fra metyl og 1-metyletyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R? og Rg velges fra metyl og monofluormetyl.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Z er klor, brom, metyl eller ~ CF^, Y er hydrogen eller klor, og X er hydrogen eller klor, eller Y og Z sammen danner en -(CH2)3 eller -(CH2 )4~ kjede.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at X og Y, sammen med de karbonatomer til hvilke de er festet, danner en ring med formelen

hvor Z har den i krav 1 angitte betydning, og A er -du-eller -CH2 CH2 -.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 3-metyl-5-(-metyletyl)-4-(2-klor-l-cykloheksenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(2-klor-l-cyklopentenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3, 5-pyridindikarboksylat, 3-metyl-5- (1-metyletyl) -4- (2-klor-l-cykloheksenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, 3-metyl-5-(1-metyletyl)-2-(fluormetyl)-1.4- dihydro-6-metyl-4-(2-metyl-l-cykloheksenyl)-3,5-pyridindikarboksylat, 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(2,2-dikloretenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat, bis(1-metyletyl)-4-(2,2-dikloretenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3.5- pyridindikarboksylat, 3-metyl-5-(1-metyletyl)-2-(fluor-metyl) -1,4-dihydro-6-metyl-4-(1,2,2-trikloretenyl)-3,5-pyridindikarboksylat, 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(bicyklo-[2.2.2]oct-2-en-2-yl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat, 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(3-klorbicyklo[2.2.2]-oct-2-en-2-yl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat, 3-metyl-5-(1-metyletyl)-4-(2-brom-l-cykloheksenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-3,5-pyridindikarboksylat eller 3-metyl-5-(1-metyletyl) -2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-metyl-4-(2-trifluormetyl)-l-cykloheksenyl-3,5-pyridindikarboksylat.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av en kardio-vaskulær tilstand.