NO885117L - Substituerte hydroksylaminer. - Google Patents

Substituerte hydroksylaminer.

Info

Publication number
NO885117L
NO885117L NO88885117A NO885117A NO885117L NO 885117 L NO885117 L NO 885117L NO 88885117 A NO88885117 A NO 88885117A NO 885117 A NO885117 A NO 885117A NO 885117 L NO885117 L NO 885117L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
substituted
aryl
alkylsulfonyl
halogen
Prior art date
Application number
NO88885117A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885117D0 (no
Inventor
Walter Huebsch
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO885117D0 publication Critical patent/NO885117D0/no
Publication of NO885117L publication Critical patent/NO885117L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører substituerte hydroksylamlner, mellom-forbindelser til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
Det er kjent, at fra soppkulturer isolerte laktonderivater er inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl Co-enzymet A reduktase (HMG-CoA-reduktase) [Mevinolin, EP-A 22 478; US 4 231 938]. Dessuten, er også bestemte indolderivater resp. pyrazolderivater inhibitorer av HMG-CoA-reduktase [EP-A 1 114 027; US-PS 4 613 610] .
Det er nå funnet substituerte hydroksylamlner med den generelle formel (I),
hvor
R betyr hydrogen, en esterrest, eller et kation
og
R<*>betyr en gruppe med formel hvori
R^ betyr hydrogen, halogen eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer,
R<3>, R<4>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer,
eller
R<3>og R<4>danner sammen en tetrametylenkjede,
A betyr heteroaryl, som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksyalkyl, tioalkyl, sulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formel -NR^R^ hvori
R<5>, R^ er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl,
aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl,
eller
betyr aryl som kan være substituert inntil 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formel -NR<5>R^,
hvori
R^ og R^ har ovennevnte betydning,
B betyr cykloalkyl eller
betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formel-NR<5>R<6>,
hvori
R<5>og r<6>er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl,
aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl,
eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, idet heteroaryl- og arylrestene av sistnevnte substituenter kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl,
X betyr 0, S eller N-C<3>,
og
C<1>,C<2>, C<3>er like eller forskjellige og betyr
hydrogen, eller
cykloalkyl, eller
alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formel-NR<5>R<6>,
hvori
r<5>, r<6>har ovennevnte betydning,
eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, sulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, idet heteroaryl- og arylrestene kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl,
eller
betyr heteroaryl, som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, eller med en gruppe med formel -NR<5>R^,
hvori
r<5>Gg r<6>nar ovennevnte betydning eller
betyr aryl, som kan være substituert inntil 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formel -NR<5>R^,
hvori
R<5>ogR<6>har ovennevnte betydning.
Overraskende viser de ifølge oppfinnelsen substituerte hydroksylamlner en overlegen inhibitorisk virkning på HMG-CoA-reduktase (3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A reduktase.
C<y>kloalk<y>l betyr generelt en cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 8 karbonatomer. Foretrukket er cyklopropyl-, cyklopen-tan- og cykloheksanringen. Eksempelvis skal det nevnes cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Alkyl betyr generelt en hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket blir laverealkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl og isooktyl.
Alkoks<y>betyr generelt for en over et oksygenatom bundet rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er laverealkoksy med 1 til ca. 6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatmer. Eksempelvis skal det nevnes metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isoheptoksy, oktoksy eller isooktoksy.
Alkyltio betyr generelt en over et svovelatom bundet rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er laverealkyltio med 1 til ca. 6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkyltiorest med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, fenyltio, isopentyltio, heksyltio, isoheksyltio, heptyltio, isoheptyltio, oktyltio eller isooktyltio.
Alkylsulfonyl betyr generelt en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer som er bundet over en SC"2-gruppe. Foretrukket er laverealkylsulfonyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes: metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentyl-sulfonyl, heksylsulfonyl, isoheksylsulfonyl.
Sulfamoyl (amlnosulfonyl) betyr gruppen -S02-NH2.
Aryl betyr generelt en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer. Foretrukkede arylrester er fenyl, naftyl og bifenyl.
Aryloks<y>betyr generelt en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer som er bundet over et oksygenatom. Foretrukkede aryloksyrester er fenoksy eller naftyloksy.
Aryltio betyr generelt for en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer som er bundet over et svovelatom. Foretrukkede aryltiorester er fenyltio eller naftyltio.
Arylsulfonyl betyr generelt en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer som er bundet over en S02-gruppe. Eksempelvis skal det nevnes: fenylsulfonyl, naftylsulfonyl og bifenylsulfonyl.
Aralk<y>l betyr generelt en over en alkylenkjede bundet arylrest med 7 til 14 karbonatomer. Foretrukket blir aralkylrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Eksempelvis skal det nevnes følgende aralkylrester: benzyl, naftylmetyl, fenetyl og fenylpropyl.
Aralkoksy betyr generelt en aralkylrest med 7 til 14 karbonatomer, idet alkylenkjeden er bundet over et oksygenatom. Foretrukket blir aralkoksyrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Eksempelvis skal det nevnes følgende aralkoksyrester: benzyloksy, naftylmetoksy, fenetoksy og fenylpropoksy.
Aralkyltio betyr generelt en aralkylrest med 7 til ca. 14 karbonatomer, idet alkylkjeden er bundet over er svovelatom. Foretrukket blir aralkyltiorester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Eksempelvis skal det nevnes følgende aralkyltiorester: benzyltio, naftylmetyltio, fenyletyltio og fenylpropyltio.
Aralk<y>lsulfonyl betyr generelt en aralkylrest med 7 til ca. 14 karbonatomer, idet alkylresten er bundet over en SO2-kjede. Foretrukket blir aralkylsulfonylrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Eksempelvis skal det nevnes følgende aralkylsulfonylrester: benzylsulfonyl, naftylmetylsulfonyl, fenetylsulfonyl og fenylpropylsulfonyl.
Alkoksykarbonyl kan eksempelvis gjengis med formel -C-OAlkyl.
0
Alkyl betyr her en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket blir laverealkoksykarbonyl med 1 til ca. 6 karbonatomer i alkyldelen. Spesielt foretrekkes en alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen. Eksempelvis skal det nevnes de følgende alkoksykarbonylrester: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl eller isobutoksykarbonyl.
Acyl betyr generelt fenyl eller rettlinjet eller forgrenet laverealkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer som er bundet over en karbonylgruppe. Foretrukket er fenyl og alkylrester med inntil 4 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes: benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkar-bonyl, butylkarbonyl og isobutylkarbonyl.
Halogen betyr generelt fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor, klor eller brom. Spesielt foretrukket betyr halogen fluor eller klor.
Heteroar<y>l betyr generelt en 5- til 6-leddet aromatisk ring, som som heteroatomet kan inneholde oksygen, svovel og/eller nitrogen og kan være påkondensert ved på de ytterligere aromatiske ringer. Foretrukket er 5- og 6-leddede aromatiske ringer som inneholder et oksygenatom, et svovel- og/eller inntil 2 nitrogenatomer og som eventuelt er benzokondensert. Som spesielt foretrukkede heteroarylrester skal nevnes: tienyl, furyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalyl, ftalazinyl, cinnolyl, tioazolyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, benzoksazolyl, isooksazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, indolyl og isoindolyl.
Betyr R* en esterrest så er det hermed fortrinnsvis ment en fysiologisk tålbar esterrest som in vivo lett hydrolyseres til en fri karboksylgruppe og en tilsvarende fysiologisk tålbar alkohol. Hertil hører eksempelvis alkylestere (C^til C4) og aralkylestere (C7til C^q), fortrinnsvis laverealkyl-estere samt benzylestere. Dessuten skal det nevnes følgende esterrester: metylester, etylester, propylester, benzyl-ester.
Betyr R<1>et kation, så er det fortrinnsvis ment et fysiologisk tålbart metall- eller ammoniumkation. Foretrukket er herved alkali- resp. jordalkalikationer som eksempelvis natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumkationer, samt aluminium- eller ammoniumkationer samt ikke toksiske substituerte ammoniumkationer av aminer som dilaverealkylami-ner, trilaverealkylaminer, prokain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzyl-P-fenyletylamin, N-metylmor-folin eller N-etylmorfolin, 1-efenamin, dihydroabietylamin, N,N'-bis-dihydroabietyletylendiamin, N-laverealkylpiperidin og andre aminer som kan anvendes til dannelse av salter.
Spesielt foretrukket er slike forbindelser med den generelle formel (I), hvori R betyr hydrogen eller en fysiologisk tålbar esterest eller en fysiologisk tålbar kation,
og
R<1>betyr en gruppe med formel
hvori R<2>betyr hydrogen, fluor, klor, brom, eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 5 karbonatomer ,
R<3>,R<4>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fluor, klor, brom, eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer ,
eller
R<3>ogR<4>danner sammen en tetrametylenkjede,
A betyr tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isooksazolyl, pyridy1, pyrimidyl, pyrazinyl, piperidazi-nyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiazolyl, benzooksazolyl, eller benzimidazolyl, som kan være substituert inntil 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller laverealkoksykarbonyl, eller betyr fenyl eller naftyl, som kan være substituert inntil 4 ganger likt eller forskjellig med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkoksykarbonyl eller med en gruppe med formel-NR<5>R<6>,
idet
r<5>Dg r<6>er uke eller forskjellige og betyr laverealkyl,
fenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl,
B betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl , eller betyr laverealkyl som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, benzoyl, laverealkylkarbonyl med en gruppe med formel -NR<5>R^,
idet
r<5>Dg jj6 nar ovennevnte betydning, eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrryl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, idet de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert inntil 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
X betyr 0, S eller N-C<3>,
og
C<1>,C<2>,C<3>er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, eller betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr laverealkyl som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, benzoyl, laverealkylkarbonyl med en gruppe med formel -NR^R^,
hvori
R<5>og r<6>har ovennevnte betydning,
eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, idet de nevnte heteroaryl- og arylrestene kan være substituert inntil 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy,
med tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl , kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiazolyl , benzoksazolyl, eller benzimidaizolyl, som kan være substituert inntil 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller laverealkoksykarbonyl, eller betyr fenyl eller naftyl som kan være substituert inntil 4 ganger likt eller forskjellig med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletyl, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkoksykarbonyl eller med en gruppe med formel-NR<5>R<6>,
idet
R<5>og R<6>har ovennevnte betydning.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I), hvori
R betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl eller benzyl, eller betyr et magnesium- eller ammoniumkation,
og r! betyr en gruppe med formel
hvori R<2>betyr hydrogen, fluor, klor eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer,
R<3>, R<4>betyr samtidig hydrogen, fluor, klor eller alkyl med inntil 3 karbonatomer,
eller
R<3>og R<4>danner sammen en tetrametylenkjede,
A betyr pyridyl, pyrimidyl, kinolyl eller isokinolyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl, metoksy eller trifluormetoksy, eller betyr fenyl som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.butoksykarbonyl,
B betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, eller tert.butyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sec.butoksy, tert.butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl , isopropylsulfonyl , trifluormetyl , trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, pyridyl, pyrimidyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl,
X betyr 0, S eller N-C<3>,
C<1>,C<2>,R<3>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert.butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.butylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, eller med en gruppe -NR^R^,
idet
r<5>Gg r<6>er uke eller forskjellige og betyr metyl, etyl,
propyl, isopropyl, isobutyl, tert.butyl, fenyl, benzyl, acetyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl eller fenylsulfonyl,
eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl, idet de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert.butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.butoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy, eller betyr tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, kinolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, idet de nevnte rester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.butoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, eller tert.butoksykarbonyl, eller betyr fenyl, som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert.-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.butylsulfonyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, eller med en gruppe -NR^R^,
idet
R<5>og R<6>har ovennevnte betydning.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I),
hvori
R betyr hydrogen, metyl eller etyl, eller en natrium- eller kaliumkation,
og
R<*>betyr en gruppe med formel
hvori
R<2>betyr hydrogen, fluor, klor eller
rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer ,
R<3>, R<4>betyr samtidig hydrogen og metyl, eller alkyl med innntil 3 karbonatomer,
eller
R3 og R<4>danner sammen en tetrametylenkjede,
A betyr fenyl, som kan være substituert inntil 2 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, fenoksy, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
B betyr cyklopropyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl,
isobutyl eller tert.butyl, som kan være substituert med fluor, klor, metoksy, fenyl eller fenoksy,
X betyr 0, S eller N-C<3>,
C<1>,C<2>,C<3>er like eller forskjellige, og
betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl eller
betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, som kan være substituert med fluor, klor, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, metyltio, etyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, eller med en gruppe med formel NR^R^,
idet
R<5>ogR<6>er like eller forskjellige og
betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl eller benzyl,
eller med eventuelt med fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy substituert pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, tienyl, furyl, benzyl, fenoksy, fenylsulfonyl, eller benzyloksy, eller
eventuelt med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, fenyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl substituert tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, eller benzimidazolyl, eller
betyr fenyl som kan være substituert inntil 2 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butoksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, metyltio, etyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, fenyl, fenoksy, fenylsulfonyl, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, eller en gruppe med formel -NR<5>R^,
idet
R<5>ogr<6>har ovennevnte betydning.
De ifølge oppfinnelsen substituerte hydrosylaminer med den generelle formel (I) har minst et asymmetrisk karbonatom (karbonatom 3) og kan derfor eksistere i forskjellige stereokjemiske former. Såvel de enkelte isomere som også deres blandinger omfattes av oppfinnelsen.
Eksempelvis skal det nevnes følgende isomere former av de substituerte hydroksylamlner:
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I), hvori
R betyr hydrogen, metyl, eller etyl, eller betyr et natrium- eller kaliumion,
og
Ri betyr en gruppe med formel
Videre er det funnet en fremgangsmåte til fremstilling av de substituerte hydroksylamlner med den generelle formel (I),
hvori
R betyr hydrogen,
en fysiologisk tålbar esterrest, eller
en fysiologisk tålbar kation,
og
Ri betyr en gruppe med formel
hvori
R<2>betyr hydrogen, halogen eller rettlinjet eller forgrenet
alkyl med inntil 6 karbonatomer,
R<3>, R<4>er like eller forskjellige og betyr
hydrogen, halogen eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer,
eller
R<3>og R<4>danner sammen en tetrametylenkjede,
A betyr heteroaryl som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formel-NR<5>R<6>,
hvori
R<5>, r<6>er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl,
aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl,
eller
A betyr aryl som kan være substituert inntil 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nltro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, eller med en gruppe med formel -NR<5>R^,
hvori
R<5>og R<k>har ovennevnte betydning,
B betyr cykloalkyl, eller
betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl, eller med en gruppe med formel-NR<5>R<6>,
hvori
R^, r<6>er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl,
aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl,
eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, idet heteroaryl- og arylrestene av de sistnevnte substituenter kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl,
X betyr 0, S eller N-C<3>,
og
C<1>,C<2>,C<3>er like eller forskjellige og
betyr hydrogen, eller
betyr cykloalkyl, eller
betyr alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formel-NR<5>R<6>,
hvori
R<5>og R<k>har ovennevnte betydning, eller kan være substituert med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio, eller aralkylsulfonyl, idet heteroaryl- og arylrestene av sistnevnte substituenter kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio, eller alkylsulfonyl ,
eller
betyr heteroaryl, som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, eller med en gruppe med formel
-NR<5>R<6>,
hvori
R<5>og r<6>har ovennevnte betydning,
eller
betyr aryl, som kan være substituert inntil 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nltro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formel -NR^R^,
hvori
R<5>og R<6>har ovennevnte betydning,
idet fremgangsmåten herkarakterisert vedat, hydroksylamlner med den generelle formel (II)
hvori
R<*>har ovennevnte betydning,
omsettes i inerte oppløsningsmidler med epoksyder med den generelle formel (III)
hvori
R<7>betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6
karbonatomer,
og deretter i tilfelle fremstilling av syrene, forsåpes esterene,
og i tilfelle av saltene omsettes syrene med de tilsvarende baser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan forklares ved hjelp av følgende formelskjema:
Som oppløsningsmidler egner det seg herved de for en epoksydåpning vanlige organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, eller butanol, eller etere som tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Spesielt foretrukket anvendes alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Dessuten er det også mulig å anvende hjelpestoffer som titan(IV)isopropylat eller bortrifluorideterat i aprotiske oppløsningsmidler som eksempelvis klorhydrokarboner, fortrinnsvis metylenklorid eller aromatiske hydrokarboner, som toluen, xylen eller benzen.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde på 0 til 150°C, fortrinnsvis på 20° til 100"C.
Vanligvis gjennomføres reaksjonen ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved undertrykk eller overtrykk (f.eks. fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes epoksydet vanligvis i en mengde på 0,5 til 2 mol. Fortrinnsvis anvender man molare mengder av reaksjonsdel-tagerne.
For fremstilling av karboksylsyrene (R=H) ifølge oppfinnelsen forsåpes vanligvis karboksylsyreesterene etter vanligvis metoder. Forsåpningen foregår vanligvis idet man behandler esteren I inerte oppløsningsmidler med vanlige syrer, idet vanligvis det først oppstår saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som deretter i et andre trinn ved behandling med base kan overføres til de fri forbindelser.
Som syrer kan det anvendes de vanlige mineralsyrer, men også karboksylsyrer eller sulfonsyrer. Hertil hører fortrinnsvis uorganiske syrer, som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre eller organiske karboksylsyrer med 1 til 6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyre med C-L-C4-alkylrester eller med arylrester som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyrer. Spesielt foretrukket gjennomføres forsåpningen med klor-hydrogensyre.
Som oppløsningsmiddel egner det seg for forsåpningen vann eller de for en forsåpning vanlige organiske oppløsningsmid-ler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol eller etere som tetrahydrofuran eller dioksan eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Spesielt foretrukket anvendes alkoholer som metanol, etanol, propanol eller diisopropanol. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midler .
Spesielt foretrukket gjennomføres forsåpningen av de tertiære butylestere i vandig saltsyre, eventuelt under tilsetning av et oppløsningsmiddel som eksempelvis dioksan eller tetrahydrofuran eller med et gassformet klorhydrogen i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform.
Forsåpningen gjennmføres vanligvis i et temperaturområde på 0° til 100-C, fortrinnsvis på 20° til 80°C.
Vanligvis gjennomføres forsåpningen ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. på 0,5 til 5 bar).
De som utgangsstoffer anvendte epoksyder med den generelle formel (III) kjente [J. Mugge1, 0. Vogl, J. Polym. Sei. Polym. Chem. Ed. 22, 2501-21 (1984); S. Boots, M.R. Boots, J. Pharm. Sei. 64, 1262-1264 (1975)] og kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av but-3-en-karboksylsyreestere med persyrer.
Som eposyder skal det eksempelvis nevnes: 3,4-epoksy-smørsyre-tert.butylester
3,4-epoksy-smørsyre-metylester
3,4-epoksy-smørsyre-etylester
3,4-epoksy-smørsyre-propylester
3,4-epoksy-smørsyre-isopropylester
3,4-epoksy-smørsyre-isobutylester
3,4-epoksy-smørsyre-n-butylester
De som utgangsstoffer anvendte hydroksylamlner med formel (II) er nye.
Det ble funnet en fremgangsmåte til fremstilling av hydrok-sylaminene med den generelle formel (II)
hvori
R<1>betyr hydrogen,
en fysiologisk tålbar esterrest, eller
et fysiologisk tålbart kation,
idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat i et første trinn omsettes aldehyder med den generelle formel (IV)
hvori
R har ovennevnte betydning,
med nitrometan i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpemidler,
og deretter i et andre trinn reduseres de dannede nitrofor-bindelser med den generelle formel (V)
i inerte oppløsningsmidler eventuelt i nærvær av et hjelpemiddel .
Denne fremgangsmåten kan anskueliggjøres ved følgende formelskjema:
Som oppløsningsmiddel for første trinn egner det seg de vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis vann eller alkoholer, som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller eter som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, eller glykoldimetyleter, eller halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, kloroform eller karbontetra-klorid eller karboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksyd, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller nitroalkaner. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midler .
Som hjelpemidler egner det seg syrer eller baser. Som baser anvendes fortrinnsvis alkali- eller jordalkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd eller alkalikarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkar-bonat, eller alkalialkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat, kalium-tert.butanolat eller ammoniak, eller ammoniumacetat, eller organiske aminer som dietylamin, trietylamin, diisopropyl-amin, tripropylamin, pyridin, piperidin, morfolin, N,N-dimetylaminopyridin, DBN, DBU, etylendiamin eller N,N-dimetyletylendiamin.
Som syrer anvendes fortrinnsvis uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre eller organiske karboksylsyrer med 1-6 karbonatomer, eventuelt substituert med fluor eller klor, som eksempelvis maursyre, eddiksyre, propionsyre, kloreddiksyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller sulfonsyrer som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Som spesielt gunstig har det vist seg å gjennomføre første fremgangsmåtetrinn i eddiksyre som oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av plperidln eller ammoniumacetat eller 1 nitrometan som oppløsingsmiddel og etylendlamin som katalysa-tor .
Fremgangsmåtens første trinn gjennomføres vanligvis i et temperaturområde på 0 til 150°C, fortrinnsvis 20 til 100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller nedsatt trykk (f.eks. 0,5 til 5 bar). Vanligvis arbeider man ved normaltrykk.
Ved gjennomføring av det første fremgangsmåtetrinn anvendes generelt nitrometan i en mende på 0,1 til 100, fortrinnsvis på 0,5 til 100, spesielt foretrukket på 1 til 60 mol referert til 1 mol av aldehydet.
Fremgangsmåtetrinnet ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt, idet aldehydet blandes med nitrometan. eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel og eventuelt med baser og eventuelt oppvarmes. Opparbeidelsen foregår på vanlig måte ved ekstrahering, kromatografi og/eller krystal1 i sering.
Reduksjonen i andre reaksjonstrinn gjennomføres vanligvis med BH3som reduksjonsmiddel, eventuelt i nærvær av andre hydrider som katalysatorer i inerte oppløsningsmidler.
Som inerte oppløsningsmidler egner det seg herved etere som dietyleter, dioksan eller fortrinnsvis tetrahydrofuran eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan eller cykloheksan.
Som katalysatorer egner det seg bl.a. metallhydrider som eksempelvis natriumborhydrid, litiumborhydrid eller natrium-cyanoborhydrid.
Spesielt godt lar reduksjonen med BH3seg gjennomføre i tetrahydrofuran i nærvær av en katalytisk mengde natriumborhydrid.
Reduksjonen foregår vanligvis i et temperaturområde på -78° til +40°C, fortrinnsvis på -20°C til værelsestemperatur.
Fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen gjennomføres vanligvis ved normalt trykk. Det er imidlertid også mulig å gjen-nomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i et område på 0,5 til 5 bar).
Vanligvis anvendes reduksjonsmidlet i en mengde på 1 til 5 mol, fortrinnsvis på 1 til 2 mol referert til 1 mol ketofor-bindelse.
De som utgangsstoffer anvendte aldehyder er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder [G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170, (1986), EP 221 025; US-PS 4 668 794; US-PS 4 613 610; EP 114 027] .
Som aldehyder kan det eksempelvis ifølge oppfinnelsen anvendes: 4'-fluor-3,3',5-trimetyl-l,1'-5-fenyl-2-karboksaldehyd 4'-fluor-3,5-dlmetyl-l-l'-bifenyl-2-karboksaldehyd 3,5-diklor-4'-fluor-1,1'bifenyl-2-karboksaldehyd 3-(4'-fluorfenyl)-l-isopropylindol-2-karboksaldehyd 3-(4'-fluorfenyl)-lH-inden-2-karboksaldehyd 3- (4'-fluorfenyl)-3-Isopropyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-karboksal-dehyd 5 -(4 * - fluorfenyl)-3-lsopropyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karbokal-dehyd 4- (4 ' - fluorfenyl)-1-isopropyl-2-fenyl-1H-imidazol-5-karboks-aldehyd l-(4 ' - fluorfenyl)-4-isopropyl-2-fenyl-1H-imidazol-5-karboks-aldehyd 3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-l-metyl-2-fenyl-pyrrol-4-karboksaldehyd
2-formyl-l-(4-fluorfenyl)-3-lsopropyl-5-fenyl-pyrrol 2-formyl-3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-fenyl-pyrrol 2- formyl-3-(4-fluorfenyl)-l,5-diisopropyl-4-fenyl-pyrrol 3- formyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-5-fenyl-furan 3-formyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-5-fenyl-tiofen 2- tert.butyl-3-formyl-4-(4-fluorfenyl)-5-fenyl-furan 3- formyl-4-(4-fluorfenyl)-2,5-difenyl-tiofen 3-formyl-2-(4-fluorfenyl)-5-mety1-1-fenyl-4-isopropyl-pyrroi 3-formyl-2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-(2,6-dimetylfenyl)-4-isopropyl-pyrrol 3- formyl-2-(4-fluorfenyl)-l-benzyl-4-isopropyl-5-metyl-pyrroi 4- (4-klorfenyl)-3-formyl-2-isopropyl-1-metyl-5-fenyl-pyrrol 3-formyl-4-(4-fluor-3-fenoksy-fenyl)-2-isopropyl-1,5-dlmetyl-pyrrol 3-formyl-4-(4-fluor-3-fenoksy-fenyl)-2-isopropyl-5-fenyl-pyrrol 3-formyl-4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-1sopropyl-l-metyl-pyrrol 3- [3-(4-fluorbenzyloksy)]-fenyl-3-formyl-2-isopropyl-1-metyl-4- fenyl-pyrrol 4-(4-fluorfenyl)-3-formyl-2-isopropyl-5-fenyl-pyrroi 4-(4-fluorfenyl)-3-formyl-1,2-diisopropyl-5-fenyl-pyrrol 4-(4-fluorfenyl)-3-formyl-2-1sopropyl-1,5-difenyl-pyrrol 4-(4-f luorfenyl )-3-formyl-2-isopropyl-l-(4-metoksyfenyl )-5-fenyl-pyrrol l-(3-benzyl-fenyl )-4-( 4-fluorfenyl)-3-formyl-2-isopropyl-5-metyl-pyrrol
De ifølge oppfinnelsen substituerte hydroksylamlner kan anvendes i legemidler til terapeutisk behandling av mennesker og dyr. Fortrinnsvis kan de anvendes som inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A (HGM-CoA) reduktase og inhibitorer av cholesterolbiosyntesen. De kan derfor anvendes til behandling av hyperlipoproteinemi eller aterosklerose.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige formulering, som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk, egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse resp. være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 98 vekt-&, fortrinnsvis 1 til 90 vekt-£ av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsmiddel.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved dreiing av det virksomme stoffet med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle av anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan det eventuelt anvendes oraniske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres: vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som paraffiner (f.eks. jordoljefraksjoner ), planteolje (f.eks. jordnøtt/sesamolje ), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), bærestoffer, som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukkere (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylenfettsyreestere, polyoksyetylenfettalkoholetere, alkylsulfonater og arylsul-fonater), dispergeringsmidler (f.eks. ligning, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon), og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt, parenteralt, perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse, kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også Inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner o.l. Videre kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablet-teringen. I tilfelle vandige suspensjoner kan de virksomme stoffer foruten de ovennevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedrere eller fargestoffer.
For tilfelle av den parenterale anvendelse kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende materialer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig, ved intravenøs applikasjon å administrere mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg legemsvekt for oppnåelse av virksomme resultater og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekten resp. typen av applikasjonsveien av individuelle forhold overfor medikamentet, av type av dets formulering og tidspunktet resp. Intervallet hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens det i andre tilfeller den nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle av applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse, i flere enkeltinngivninger over dagen.
Fremstilllngseksempler
Eksempel 1
l-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-l-en-3-on
Til 198,4 (1,6 mol) nydesti1lert 4-fluorbenzaldehyd og 137,6 g (1,6 mol) metylisopropylketon i 300 ml metanol dryppes 75 ml 15^-ig kalilut og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Deretter nøytraliseres med 10 ml eddiksyre, 1 liter vann tilsettes og ekstraheres med 2 500 ml porsjoner eter. De forenede organisker faser vaskes med 500 ml mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet destillerer man i høyvakuum.
Utbytte: 198,6 g (65$ av det teoretiske) gulaktig olje. Kp.: 103'C (0,3 mbar)
^-H-NMR (CDC13): S = 1,2 (d, 6H, CH3); 2,9 (sept, 1H, CH-(CH3)2); 6,8 (d, 1H, olefin-H); 7,1 (m, 2H, aromat-H); 7,6 (m, 3H, aromat-H + olefin-H).
Eksempel 2
2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-fenyl-heksan-l,4-dien
Til 10,2 g (0,21 mol) natriumcyanid i 500ml dimetylformamid dryppes ved 35°C en oppløsning av 110 g (1,04 mol) nydestil-lert benzaldehyd i 500 ml dimetylf ormamid i løpet av 30 minutter og omrøres ytterligere 5 minutter ved denne temperatur. Deretter tildryppes i løpet av 1,5 time 150 g (0,78 mol) l-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-l-en-3-on (eksempel 1) i 500 ml dimetylformamid og etteromrøres 1 time, idet temperaturen stadig holdes ved 35°C.
Etter blanding med 1,5 liter vann, ekstraheres 4 ganger med hver gang 500 ml klorform, de forenede organiske faser vaskes med 800 ml 0,01 M H2S04 , 800 ml mettet natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og 1,5 liter vann og tørkes over magnesium sulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet avdestilleres i høyvakuum.
Utbytte: 167 g (72$ av det teoretiske) fargeløs olje av Kp.: 165°C (0,1 mbar), som stivner langsomt.
Smp.: 54-55°C.
<1->H-NMR (CDC13): S = 1,08 (3, 3H, CH3); 1,12 (d, 3H, CH3);
2,65 (sept, 1H, CH-(CH3)2); 2,7 (dd, 1H, -C0-CH2-CH); 3,6 (dd, 1H, -C0-CH2-CH); 5,12 (dd.lH, H-C-C6H4-F); 6,95 (m, 2H, aromat-H); 7,23 (m, 2H, aromat-H); 7,4 (m, 3H, aromat-H); 7,95 (m, 2H, aromat-H).
Eksempel 3
3-(4-fluorfenyl)-l,5-diisopropyl-2-fenyl-pyrroi
Til 80 g (0,27 mol) eksempel 2 og 96 g (1,63 mol) isopropyl-amin i 300 ml toluen dryppes ved 10°C en oppløsning av 56 g (0,29 mol) titantetraklorid i 200 ml toluen og omrøres 5 timer ved vaerelsestemperatur. Det filtreres over kiselgur, vaskes med varm toluen og de organiske faser ekstraheres med vann, IN saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter fjerning av toluen, blir det tilbake en rest som omkrystalliseres fra petroleter.
Utbytte: 51 g fargeløse krystaller
Smp.: 147°C
Eksempel 4
3-(4-fluorfenyl)-4-formyl-1,5-diisopropyl-2-fenyl-pyrrol
Til en suspensjon av 38,6 g (0,12 mol) av forbindelsen fra eksempel 3 i 140 g (1,92 mol) dimetylformamid dryppes forsiktig 11 g (0,12 mol) fosforoksyklorid, omrøres 1 time ved værelsestemperatur, deretter i 30 minutter ved 60" C inntil alt er oppløst.
Man heller på 1 liter kald 0,1 M natronlut, tilsetter dessuten 150 ml IM natronlut og omrører 15 minutter ved værelsestemperatur (pH 7). Det ekstraheres 4 ganger med hver gang 250 ml diklormetan, de organiske faser vaskes med hver gang 300 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørkes over natriumsulfat.
Det inndampes til en krystallgrøt, som fra etanol i flere krystalliseringer gir 35 g (85$) gulaktige krystaller.
Smp.: 197°C.
Eksempel 5
1-[3-( 4-f luorfenyl )-l , 5-diisopropyl-2-fenyl-pyrrol-4-yl]-2-nitro-etan
18,1 g (51,8 mmol ) av forbindelsen fra eksempel 4 omrøres i 140 g nitrometan med 0,53 g (8,83 mmol) 1,2-diaminoetan i 1,5 time ved 75"C.
Etter avkjøling frasuges og vaskes med petroleter.
Utbytte: 19,8 g (97$ av det teoretiske) gule krystaller, Smp.: 256°C (fra diklormetan, petroleter).
<1>H-NMR (CDC13): S = 1,45 (d, 6H, C-isopropyl-CH3); 1,6 (d,
6H, N-isopropyl-CH3); 3,6 (sept, 1H, C-isopropyl-H); 4,9 (sept, 1H, N-isopropyl-H); 6,5 (d, 1H, olefin-H);
6,8-7,3 (m, 9H, aromat-H); 8,4 (d, 1H, olefin-H).
Eksempel 6
N-{ - [ 3 - ( 4 - f luor f enyl ) -1 , 5-di isopropyl-2-f enyl-pyrrol-4-yl] - etyl)-hydroksylamin
Til 19,1 ml (0,19 mol) av en IM oppløsning av borhydrogensyre i tetrahydrofuran dryppes ved 0°C under argon en oppløsning av 30 g (76,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 i 200 ml varm tetrahydrofuran, tilsettes deretter 0,5 g (13,2 mmol) natriumborhydrid og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter tildryppes forsiktig 180 ml kaldt vann og kokes 1 time under tilbakeløp. Det innstilles med 10 ml 6N natronlut på pH 13, ekstraheres 3 ganger med hver gang 200 ml eddikester, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten kromatograferes på 500 g kiselgel (230-400 mesh) med diklormetan, diklormetan-metanol (10:1) og diklormetan-metanol-konsentrert ammonlak
(100:10:1), inntil hovedproduktet trer ut med lavest Rf-verdi.
Utbytte: 13,5 g (46$ av det teoretiske), fargeløse krystaller av smeltepunkt 182°C (fra diklormetan/metanol).<1>H-NMR (CDC13): § = 1,4 (m, 12H, i sopropyl-CH3); 2,7 (m,
4H, CH2); 3,4 (sept, 1H, C-isopropyl-H); 4,45 (m, 1H, N-isopropyl-H); 4,9 (b, 2H); 6,8-7,3 (m, 9H, aromat-H).
Eksempel 7
N-{-[3-( 4-f luorf enyl ) -1 , 5-di isopropyl-2-fenyl-pyrroi-4-yl]-etyl)-N-( 3-ter tiærbutoksykarbonyl-2-hydroksypropyl )-hydrok-sylamin
0,9 g (2,37 mol) av forbindelsen fra eksempel 6 kokes sammen med 0,37 g (2,37 mmol) 3,4-epoksy-smørsyre-tertiært butyl-ester i 30 ml absolutt etanol i 24 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av oppløsningsmidlet kromatograferes på 50 g kiselgel 230-400 mesh i en søyle av 1,5 cm diameter med petroleter/eddikester 5:1. Man får 0,9 g fargeløst skum.<1>H-NMR (CDCI3): S = 1,45 (s, 9H, t-butyl ); 2,3 (d, 2H, CH2-C00R); 2,45-2,65 (m, 4H, CH2 ); 2,9 (m, 2H, CH2); 3,4 (m, b, 2H, C-isopropyl-H og OH); 4,15 (m, 1H, H-C-0H); 4,45 (sept. 1H, N-isopropyl-H); 4,95 (b, 1H, OH); 6,8-7,25 (m, 9H, aromat-H) . Eksempel 8 N-{2-[3-( 4-fluorfenyl)-l,5-diisopropyl-2-fenyl-pyrroi-4-yl]-etyl}-N-(3-karboksy-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin-hydroklorid
1,25 g (2,32 mmol) av forbindelsen fra eksempel 7 kokes i 70 ml IN saltsyre i 3 timer under tilbakeløp. Etter inndampingen tørkes over fosforpentoksyd.
Utbytte: 1,17 g ( 98%) svakt farvet skum. Rf: 0,4 (kloroform-metanol (2:1) på kiselgel).
<1>H-NMR: (CDC13): S = 1,4 (m, 12H, isopropyl-CH3); 2,35 (m,
2H, CH2); 2,8-3,2 (m, 6H, CH2); 3,4 (m, 1H, C-isopropyl-H); 4,45 (m, 1H, N-isopropyl-H); 3,9-5,2 (b, OH, NH, (HO)-CH).
Eksempel 9
1-etyl-3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-2-fenyl-pyrrol
Til en kokende blanding av 8,2 g (27,5 mmol) av forbindelsene ifølge eksempel 2 i 25 ml 50$-ig vandig etylamin settes så meget etanol, at det oppstår en klar oppløsning og kokes 1 time under tilbakeløp. Etanolen fjernes, resten fordeles mellom vann og kloroform, den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter Inndamping til tørrhet får man 4,5 g (53$) fargeløse krystaller av smeltepunkt 110°C.
^H-NMR (CDC13): S = 1,1 (t, 3H, CH3); 1,35 (d, 6H,
isopropyl-CH3); 3,0 (sept, 1H, isopropyl-H), 3,85 (q, 2H, CH2); 6,15 (s, 1H, 4-H); 6,7-7,4 (m, 9H, aromat-H).
Eksempel 10
N-(2-[l-etyl-3-( 4 - f luorf enyl )-5-i sopropyl-2-f enyl-pyrrol-4-yl]-etyl}-N-(3-tertiær butoksykarbonyl-2-hydroksy-propyl )-hydroksylamin
Forbindelsen fås analogt til eksemplene 4-7 fra forbindelsen fra eksempel 9. Fargeløst skum.
%-NMR (CDCI3): § = 1,1 (t, 3H, CH2-CH3); 1,45 (m, 15H,
isopropyl-CH3og tertiært butyl-CB^);
2,35 (d, 2H, CH2-C00R); 2,55-2,9 (m, 6H, CH2); 3,2 (m, 1H, isopropyl-H), 3,9 (q, 2H, CH2-CH3); 4,15 (m, 1H, (HO)-CH); 6,8-7,3 (m, 9H, aromat-H).
Eksempel 11
N-{ 2- [ 1 -etyl -3- ( 4-f luorf enyl)-5-i sopropyl-2-f enyl-pyrrol-4-yl] - etyl)-N-(3-karboksy-2-hydroksypropy1)-hydroksylamin-hydroklorid
Forbindelsen fås analogt eksempel 8 fra forbindelsen fra eksempel 10. Fargeløst skum. Rf=0,2 (kloroform/metanol 5:1).
Eksempel 12 3-(4-fluorfenyl )-5-isopropyl-l,2-difenyl-pyrrol
10,1 g (34 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1-fenyl-heksan-1,4-dion (eksempel 2) og 9,3 g (102 mmol) anilin oppvarmes i 150 ml toluen under tilsetning av 500 mg p-toluensulfonsyre i 24 timer under vannutskiller og tilbakeløp. Etter avkjøling og fortynning med eddiksyreetylester ble det vasket med IN saltsyre og deretter med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Til slutt kromatograferes over kiselgel.
Utbytte: 4,4 g (37$ av det teoretiske).
l-H-NMR (CDCI3): S = 1,17 (d, 6H); 2,70 (sept., 1H); 6,28
(s, 1H); 6,80-7,30 (m, 14H).
Eksempel 13
N-{2-[3-( 4-fluorfenyl)-5-isopropyl-1,2-difenyl-pyrrol-4-yl)-etyl)-N-(3-tertiær butoksykarbonyl-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin
Forbindelsen fremstilles analogt eksemplene 4-7 fra forbindelsen fra eksempel 12.
Fargeløst skum.
1-H-NMR (CDCI3): S = 1,25 (d, 6H, i sopropyl-CH3); 1,45 (s,
9H, t-but.-CH3); 2,4 (8d, 2H, CH2-COOR); 2,5-2,75 (m, 4H, CH2); 2,95 (m, 2H, CH2og isopropyl-H); 3,3 (b, 1H, OH); 4,15 (m, 1H, (OH)-CH); 5,1 (b, 1H, OH); 6,7-7,35 (m, 14H, aromat-H).
Eksempel 14
N-<2-[l-etyl-3-( 4-f luorf enyl)-5-i sopropyl-2-f enyl-pyr roi-4-yl]-etyl)-N-(3-karboksy-2-hydroksypropyl)-hydroksy1amin-hydroklorid
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 8 fra forbindelsen fra eksempel 13 med IN saltsyre som inneholder 20$ dioksan. Farveløst skum.
Rf = 0,3 (kloroform/metanol 3:1).
Eksempel 15
N-[2 -(2 , 4-dimetylfenyl )-etyl]-N-(3-karboksy-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin-hydroklorid
Forbindelsen får man analogt eksempel 5-8 av 2,4-dimetyl-benzaldehyd.
Farveløst skum.
<1->H-NMR (d6-DMS0 + D20): S = 2,2 (m, 6H, CH3); 2,45 (m,
overlagret under DMSO-signal, CH2); 2,95 (m, 2H, CH2); 3,35 (m, 4H, CH2); 4,3 (m, 1H, HO-CH); 7,0 (m, 3H, aromat-H).
Eksempel 16
N-[2-(2,4-dimetylfenyl)-etyl]-N-(3-metoksykarbonyl-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin 50 g (0,19 mmol) av forbindelsen fra eksempel 15 kokes under tilbakeløp i 2 timer i 5 ml metanol, som inneholder 3 dråper konsentrert svovelsyre. Det inndampes til tørrhet, resten fordeles mellom eddikester og mettet natriumhydrogenkar-bonatoppløsning, den organiske fase tørkes over natriumsulfid og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum.
Utbytte: 40 mg (75$) fargeløs olje.
MS: m/e = 281 (15$, M<+>); 223 (20$, M-0CH3-0H); 162 (100$,
M-c9Hll)-
Eksempel 17
N-[2-(2,4-diklorfenyl )-etyl]-N-(3-tertiær butoksykarbonyl-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin
Forbindelsen fås analogt eksempel 5-7 fra 2,4-diklorbenzal-dehyd.
Farveløs olje.
<1->H-NMR (CDCI3): S = 1,45 (s, 9H, C(CH3)3); 2,4 (d, 2H,
CH2); 2,5 (d, 2H, CH2); 3,0 (m, 4H, CH2); 4,3 (m, 1H, HO-CH); 5,9 (b, 1H, OH), 7,15-7,3 (m, 3H, aromat-H).
Eksempel 18
N-[2-(2,4-diklor fenyl ) - etyl] -N-(3-karboksy-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin-hydroklorid
Forbindelsen fås analogt eksempel 8 av forbindelsen fra eksempel 17.
Farveløst skum.
Elementæranalyse:
Eksempel 19 N-[2-(4'-fluor-3,5-dimetyl-l,l'-bi fen-2-yl)-etyl]-N-(3 - tertiær butoksykarbonyl-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin
Forbindelsen fås analogt eksempel 5-7 av 4 '-fluor-3,5-dimetyl-1,1'-bifenyl-2-karboksaldehyd (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986)).
<1->H-NMR (CDC13): S = 1,45 (s, 9H, C(CH3)3)<;>2,25-2,4 (m,
8H, CH3og CH2.); 2,55 (m, 2H, CH2) ;
2,65 (m, 2H, CH2), 2,8 (m, 2H, CH2) ,
3,6 (b, 1H, OH); 4,15 (m, 1H, HO-CH);
4,9 (b, 1H, OH); 6,8-7,3 (m, 6H, aromat-H).
Eksempel 20
N-[2-(4'-fluor-3,5-dimetyl-1-1'-bi fen-2-yl)-etyl]-N-(3-karboksy-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin-hydroklorid
Forbindelsen fås analogt eksempel 8 av forbindelsen Ifølge eksempel 19.
Farveløs olje. Rf = 0,38 (kloroform/metanol 4:1).
Eksempel 21
2-(4-fluor-3-fenoksy-benzyllden)-4-metyl-3-okso-pentan-karboksylsyre-etylester
Til en oppløsning av 79 g (0,5 mol) 4-metyl-3-okso-pentan-karboksylsyre-etylester (fremstilt analogt fremgangsmåten av S.B. Soloway og F.B. La Forge, J. Am. Chem. Soc. 69, 2677
(1947) fra metylisopropylketon) og 108 g (0,5 mol) 4-fluor-3-fenoksy-benzaldehyd i 300 ml isopropanol tilsettes 2,8 ml (29 mmol) piperidin og 1,7 ml (29 mmol) eddiksyre og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Deretter inndampes, resten opptas i 500 ml eter, vaskes 2 ganger med vann og 1 gang med mettet NaCl-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes. Resten avdestilleres i høyvakuum inntil 185°C og 0,3 mbar den siste fraksjonen går over. Alle destillater (44 g) kasseres. Destillasjonsresten inneholder produktet: brunlig olje (144,7 g, 81$), som videreomsettes uten rensing.
Rf - 0,25 (petroleter/eddikester 10:1).
Eksempel 22
3-etoksy-karbonyl-2-(4-fluor-3-fenoksy-fenyl)-5-metyl-l-fenyl-heksan-1,4-dion
142,4 g (0,4 mol) eksempel 21 kokes sammen med 42,4 g (0,4 mol) benzaldehyd, 10,8 g (0,04 mol) 3-benzyl-5-(2-hydroksy-etyl)-4-metyl-tiazoliumklorid og 33 ml trietylamin i 270 ml etanol natten over under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, resten oppløses i kloroform, vaskes 2 ganger med IN svovelsyre, med vann og mettet bikarbonatopp-løsning og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping til tørrhet blir det tilbake 185,2 g gulaktig olje. Råproduktet er tilstrekkelig rent til videreforarbeidelse.
Rf = 0,17 (petroleter/eddikester 10:1).
Eksempel 23
3-etoksy karbonyl -4 - ( 4-f luor-3-f enok sy-f enyl )-2-i sopropyl-5-fenyl-furan
185 g (0,4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 22 kokes med 15,2 g (0,05 mol) p-toluensulfonsyrehydrat i 2 liter toluen 2,5 time under vannutski 1 ler. Det adskiller seg ca. 7 ml vann. Etter avkjøling, vasker man 2 ganger med mettet bikarbonatoppløsning og 1 gang med kokesaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 57,9 g (33$) farveløse krystaller. Smp.: 99°C
■^H-NMR (CDCI3): S = 1,1 (t, 3H, 0-CH2-CH3); 1,35 (d, 6H, isopropyl-CH3); 3,8 (sept, 1H, isopropyl-H); 4,15 (q, 2H, 0-CH2-CH3);
6,1-7,35 (m, 13H, aromat-H).
Eksempel 24
4-(4-fluor-3-fenoksy-fenyl )-3-hydroksymetyl-2-isopropyl-5-fenyl-furan
Til en oppløsning av 31 g (70 mmol) av forbindelsen fra eksempel 23 i 350 ml vannfri toluen dryppes ved -78°C under argonatmosfære 70 ml (84 mmol) av en 1,2 M diisobutylalumi-niumhydridoppløsning i toluen langsomt, således at temperaturen ikke overstiger -65°C. Etter 1 times omrøring ved 70°C tilsettes ytterligere 58 ml (70 mmol) DIBAH-oppløsning og omrøres ennå 1 time. Deretter tildryppes ved ca. -30°C 240 ml IN saltsyre og endelig tilsettes 400 ml vann og 200 ml eddikester, idet blandingen oppvarmer seg til værelsestemperatur. Den vandige fase ekstraheres ennå tre ganger med 250 ml eddikester, de vaskede organiske faser vaskes med 400 ml vann og 400 ml mettet natr iumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Man fjerner oppløsningsmidlet og tørker i høyvakuum. Utbytte: 27,2 g (97$ av det teoretiske). Farveløse krystaller. Smp.: 157°C.
Eksempel 25
4-(4-fluor-3-fenoksy-fenyl)-3-f ormyl-2-i sopropyl-5-fenyl-furan
Til 9,2 ml (130 mmol) dimetylsulfoksyd i 70 ml vannfri diklormetan dryppes ved -70°C til -65°C en oppløsning av 13,8 ml (97 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 90 ml diklormetan og omrøres 10 minutter ved denne temperatur. Deretter tildryppes 27,1 g (665 mmol) av forbindelsen fra eksempel 25 oppløst i 500 ml diklormetan og omrøres ytterligere 1 time ved -65°C. Nå tilsettes 26,9 ml (195 mmol) trietylamin og holdes ytterligere 10 minutter ved samme temperatur. Etter oppvarming til værelsestemperatur, vasker man med mettet bikarbonat- og kokesaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum. Etter restens utkoking med etanol blir det tilbake 17,7 g (68$) farveløst faststoff av smeltepunkt 137°C. Ved avkjøling av den etanoliske oppløsning faller det ut ytterligere 5,6 g (21$) av smeltepunkt: 138°C.
1H-NMR (CDC13): S = 1,4 (d, 6H, isopropyl-CH3); 3,7 (sept,
1H, isopropyl-H); 6,9-7,4 (m, 14H, aromat-H); 9,8 (s, 1H, CHO).
Eksempel 26
N-(2-[4-( 4-fluor-3-fenoksy-fenyl)-2-isopropyl-5-fenyl-furan-3-yl]-etyl)-N-(3-tertiær butoksykarbonyl-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin
Forbindelsen fås analogt eksempel 5-7 fra forbindelsen fra eksempel 25.
Farveløst skum.
%-NMR (CDCI3): S = 1,3 (d, 6H, isopropyl-CH3); 1,45 (s,
9H, tert.butyl-CH3); 2,4 (d, 2H, CH2);
2,6 (m, 6H, CH2); 3,1 (m, 1H, isopropyl-H); 3,4 (b, 1H, OH); 4,2 (1H, HO-CH); 5,2 (b, 1H, OH) ; 6,9-7,4 (m, 14H, aromat-H).
Eksempel 27
N-{-2-[4-(4-fluor-3-fenoksy-fenyl)-2-isopropyl-5-fenyl-furan-3-yl] -etyl >-N- ( 3-karboksy-2-hydroksy-propyl )-hydroksylamin-hydroklorld
Forbindelsen fås analogt eksempel 8 fra forbindelsen fra eksempel 26.
Fast farveløst skum.
<*>H-NMR (D6-DMSO): S = 1,3 (d, 6H, isopropyl-CH3); 2,4 (m, overlagret fra DMSO-signal, CH2); 2,8 (m, 2H, CH2); 3,0-3,3 (b, overlagret fra H20-signal, CH2); 4,25 (b, 1H, HOCH); 5,4 (mye b, 1H, OH) ; 6,9-7,6 (m, 14H, aromat-H).
Eksempel 28
N-{ 2-[4-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-5-fenyl-ti ofen-3-yl]-etyl}-N-(3-tert. butoksykarbonyl-2-hydroksy-propyl )-hydrok-sylamin
Forbindelsen fås analogt eksempel 5-7 av 4-(4-fluorfenyl)-3-formyl-2-isopropyl-5-fenyl-tiofen.
Farveløst skum.
<1>H-NMR (CDCI3): § = 1,38 (d, 6H, isopropyl-CH3); 1,45 (s,
9H, tert.butyl); 2,35 (d, 2H, CH2 );
2,5-2,65 (m, 4H); 2,75 (m, 2H, CH2);
3,35 (ra, 2H, isopropyl-H + OH) ; 4,15
(m, 1H, HO-CH); 5,1 (b, 1H, OH); 7,0-7,2 (m, 9H, aromat-H).
Eksempel 29
N-( 2-[4-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-5-fenyl-tiofen-3-yl]-etyl}-N-(3-karboksy-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin-hydrobromid
0,7 g (1,4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 28 kokes i 25 ml IN bromhydrogensyre og 5 ml dioksan i 1 time under tilbakeløp. Man fjernet oppløsningsmidlet i vakuum og omkrystalliserer fra eter. Utbytte: 0,64 g (84$) farveløse krystaller. Smp.: 135-140°C (under spaltning). Rf = 0,4 (kloroform/metanol 3:1).
1-H-NMR (CD3OD): S = 1,4 (d, 6H, isopropyl-CH3) ; 2,5 (d,
2H, CH2); 3,0 (m, 2H, CH2) ; 3,15-3,5 (m, overlagret fra CDsOD-signal); 4,3 (b, 1H); 7,1-7,3 (m, 9H, aromat-H).
Eksempel 30
l-(4-fluorfenyl )-4-mety1-2-fenyl-penten-3-on
31 g (0,25 mol) 4-fluorbenzaldehyd, 40,6 g (0,25 mol) benzylisopropylketon, 2,5 ml piperidin og 1,75 ml iseddik kokes i 200 ml toluen i 20 timer under vannutskiller. Etter fjerning av oppløsningsmidlet destilleres over en 20 cm Vigreux-kolonne.
Utbytte: 56,8 g (85$) gulaktig olje. Kp.: 140°C (0,2 mbar), som i kjøleskap gjennomkrystal1 iserer (smp.: 47"C).
Eksempel 31
3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-nitro-3-fenyl-heksan-4-on
Til en oppløsning av 53 g (0,2 mol) forbindelse fra eksempel 30 og 29 g (0,47 mol) nitrometan i 200 ml acetonitril dryppes ved værelsestemperatur en oppløsning på 31 g (0,2 mol) DBU i 100 ml acetonitril og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes, resten fordeles mellom 500 ml IN saltsyre og 500 ml diklormetan, den organiske fase vaskes med mettet natriumklorid- og natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Resten omkrystalliseres fra eter.
Utbytte: 26,4 g (40$) farveløse krystaller.
Smp.: 178<*>C.
1-H-NMR (CDCI3): S = 0,68 + 0,77 (to d, 6H, isopropyl-CH3);
2,4 (m, 1H, isopropyl-H); 4,15-4,5 (m, 4H); 7,0 (t, 2H, F-C-CH); 7,25-7,45 (m, 7H, aromat-H).
Eksempel 32
4-fluorfenyl-1,2-di isopropyl-3-fenyl-pyrroi
En oppløsning av 26,5 g (80 mmol) av forbindelsene ifølge eksempel 31 i 200 ml etanol og 50 ml (0,1 mol) 2N natronlut dryppes ved 0'C til en oppløsning av 22,5 g (0,2 mol) svovelsyre i 100 ml etanol og 50 ml vann og omrøres deretter i 1 time ved værelsestemperatur. Litt utfelling frafiltreres og det inndampede filtrat fordeles mellom kloroform og vann, den organiske fase vaskes med IN saltsyre og mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet blir det tilbake 24 g av en mørk olje (råproduktet av 2-fluorfenyl-5-metyl-4-okso-3-fenyl-heksanal).
Rf = 0,2 (petroleter/eddikester 2:1).
Ovennevnte olje oppløses sammen med 29 g (0,5 mol) isopropyl-amin i 400 ml toluen. Dertil dryppes ved 0°C 15,3 g (80 mmol) titantetraklorid i 50 ml toluen og omrøres 6 timer ved værelsestemperatur. Det frasuges over kiselgur, ettervaskes godt med toluen, filtratet ekstraheres 2 ganger med 6N saltsyre, vaskes med mettet bikarbonatoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampingen blir det tilbake 26 g av en mørk olje som filtreres over en kort kiselgelsøyle (petroleter-diklormetan 2:1).
Fra eluatet får man 3,25 g (13$) farveløse krystaller.
Smp.: 150°C
<1->H-NMR (CDC13): S = 1,25 (d, 6H, C-isopropyl-CH3); 1,5 (d,
6H, N-isopropyl-CH3); 3,2 (sept, 1H, C-isopropyl-H); 4,55 (sept, 1H, N-lsopropyl-H); 6,8 (s, 1H, 5-H); 6,8-7,3 (m, 9H, aromat-H).
Eksempel 33
3-(4-fluorfenyl)-2-formyl-1,5-di isopropyl-4-fenyl-pyrrol
Til en oppløsning av 3,25 g (10 mmol) av forbindelsene ifølge eksempel 32 i 50 ml dimetylformamid dryppes ved værelsestemperatur 0,92 g (10 mmol) fosforoksyklorid, omrøres 1 time ved værelsestemperatur og 2 timer ved 40°C og helles deretter i 40 ml Iskald IN natronlut (pH rundt 9). Det ekstraheres 3 ganger med eddikester, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsnings-midlet blir det tilbake en fast rest (3,5 g), som omkrystalliseres fra metylenklorid/petroleter. Utbytte: 3,0 g (85$) svakt farvede krystaller. Smp.: 160°C.
Eksempel 34
1- [3 - ( 4-f luorf enyl ) -1, 5 -di Isopropyl-4-f enyl-py r r ol-2-yl] -2-nitro-eten
1,1 g (3,15 mmol) av forbindelsene fra eksempel 33 og 32 mg (0,53 mmol) 1,2-diaminoetan omrøres i 12 ml nitrometan i 17 timer ved 75 °C. Man opptar i diklormetan, vasker 2 ganger med vann, tørker over natriumsulfat og omkrystalliserer resten fra eter/petroleter. Utbytte: 1,09 g (88$) orange krystaller. Smp.: 238°C.<1->H-NMR (CDC13): S = 1,3 (d, 6H, C-isopropyl-CH3); 1,75 (d,
6H, N-isopropyl-H); 3,28 (m, 1H, C-isopropyl-CH3); 4,85 (m, 1H, N-isopropyl-H); 6,6 (db, 1H, olefin-H);
6,9-7,25 (m, 9H, aromat-H); 8,85 (db, 1H, olefin-H).
Eksempel 35
N-{2-[3-( 4-fluorfenyl)-l,5-di isopropyl-4-fenyl-pyrrol-2-yl]-etyl)-N-(3-tert. butoksykarbonyl -2-hy dr oksy-propyl )-hydrok-sylamin
Forbindelsen fås analogt eksempel 6 og 7 fra forbindelsen ifølge eksempel 34.
Farveløst skum.
<*>H-NMR (CDC13): S = 1,05-1,3 (b, 6H, isopropyl-CH3); 1,45 (s, 9H, tert.butyl); 1,62 (d, 6H, isopropyl-CH3); 2,35 (b, 2H, CH2);
2,45-2,75 (b, 4H, CH3); 2,85 (b, 2H, CH2); 3,15 (b, 1H, OH); 3,3 (m, 1H, C-isopropyl-H); 4,15 (b, 1H, HO-CH); 4,6 (b, 1H, N-isopropyl-H); 5,2 (b, 1H, OH); 6,75-7,2 (mb, 9H, aromat-H).
Eksempel 36
N-{2-[3-( 4-fluorfenyl)-l,5-di isopropyl-4-fenyl-pyrrol-2-yl]-etyl>-N-(3-karboksy-2-hydroksy-propyl )-hydroksylamin-hydrobromid
Fås analogt eksempel 29 fra forbindelsen ifølge eksempel 35. Råproduktet kromatograferes med hver gang 200 ml kloroform og metanol 10:1 og 5:1 på 25-ganger mengden kiselgel (230-400 mesh).
Utbytte: 56$ farveløse krystaller (fra eter), som spalter seg fra 170°C.
Rf = 0,45 (kloroform:metanl 3:1).
1-H-NMR (CD3OD): S = 1,05-1,3 (b, 6H, isopropyl-CH3); 1,6
(d, 6H, isopropyl-CH3); 2,3-3,2 (b, 8H), 4,2 (b, 1H, HO-CH); 4,7 (b, 1H, N-isopropyl), 6,7-7,2 (b, 9H, aromat-H).
AnvendeIseseksempel
Eksempel 37
Enzymaktlvitetsbestemmelsen ble gjennomført modifisert ifølge G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Hann Ricorotter (legemsvekt 300-400 g) ble behandlet 11 dager med Altrominpulverfor, hvortil det var satt 40 g kolestyramin/kg for. Etter dekapitasjon ble leveren tatt ut av dyrene og hatt på is. Leverene ble knust og homogenisert i en homogenisator 3 ganger i 3 volum 0,1 M sakkarose, 0,05 M KC1, 0,04 M KxHy fosfat (blanding av K2HP04og KH2P04med pH 7,2), 0,03 M etylendiamintetraeddiksyre, 0,002 M ditiotreit (SPE)-buffer (sakkarose-fosfat-etylendiamintetraeddiksyre-buffer) pH 7,2. Deretter ble det sentrifugert i 15 minutter og sedimentt kassert. Det overstående ble sedimentert 75 minutter. Pelleten opptas i et 1/4 volum SPE-buffer, homogeniseres igjen og sentrifugeres deretter igjen i 60 minutter. Pelleten opptas med 5 ganger mengden av dens volum SPE-buffer, homogeniseres og innfryses ved -78°C og lagret (= enzymoppløsning).
For prøving ble prøveforbindelsene (resp. Mevinolin som referansestoff) oppløst i dimetylformamid under tilsetning av 5 volum-$ IN NaOH og anvendt med 10 pl i forskjellige konsentrasjoner i enzymprøven. Prøven ble startet etter 20 minutters forinkubasjonen av forbindelsene med enzymet ved 37° C. Prøveblandingen utgjorde 0,380 ml og inneholdt 4 pmol glukose-6-fosfat, 1,1 mg storfeserumalbumin, 2,1 pmol ditiotreit, 0,35 pmol NADP, 1 enhet glukose-6-fosfatdehydro-genase, 35 pmol KxHy-fosfat pH 7,2, 20 pl enzympreparat og 56 nmol 3-hydroksy-3-metyol-glutaryl koenzym A (glutaryl 3-<14>C) 100 000 dpm.
Man inkuberte 60 minutter ved 37° C og stoppet reaksjonen ved tilsetning av 300 pl 0,24 M HC1. Etter en etterinkubasjon på 60 minutter ved 37°C ble blandingen sentrifugert og 600 pl av det overstående opptatt på en 0,7x4 cm med 5-klorid- anionutveksler med kornstørrelse 100-200 mesh (anionut-veksler) fylt søyle. Det ble ettervasket med 2 ml destillert vann og gjennomløp pluss vaskevann blandet med 3 ml av en scintillasjonsvaeske og talt i scintillasjonsteller. IC50-verdier ble bestemt ved opptak av den prosentuelle hemming mot konsentrasjonen av forbindelsen i prøven ved intrapola-sjon. Til bestemmelse av den relative inhibitoriske potens ble IC5Q-verdien av referansestoffet Mevinolin testet som 100 og sammenlignet med den simulante bestemt IC5ø-verdi av prøveforbindelsen.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte hydroksylamlner med den generelle formel
hvori R betyr hydrogen, en fysiologisk tålbar esterrester, eller et fysiologisk tålbart kation, og Ri betyr en gruppe med formel
hvori R <2> betyr hydrogen, halogen eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, R<3> , R <4> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller R <3> og R <4> danner sammen med tetrametylenkjede, A betyr heteroaryl, som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formel-NR <5> R <6> , hvori R <5> , R <6> er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, eller betyr aryl, som kan være substituert inntil 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller en gruppe med formel -NR <5> R^, hvori R<5> ogR<k> har ovennevnte betydning, B betyr cykloalkyl, eller alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formel -NR <5> R <6> , hvori R <5> og R <6> er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl, eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio, eller aralkylsulfonyl, idet heteroaryl- og arylrestene av sistnevnte substituenter kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl , X betyr 0, S eller N-C <3> , og C 1jC<2> ,C<3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, eller cykloalkyl, eller alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formel-NR <5> R <6> , hvori R<5> og r <6> har ovennevnte betydning, eller kan være substituert med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio, eller aralkylsulfonyl, idet heteroaryl- og arylrestene av sistnevnte substituenter kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller betyr heteroaryl som kan være substituert inntil 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formel-NR <5> R <6> , hvori R^ og r <6> har ovennevnte betydning, eller betyr aryl, som kan være substituert inntil 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formel -NR <5> R^, hvori R<5> og R^ har ovennevnte betydning, karakterisert ved at hydroksylamlner med den generelle formel (II)
hvori Ri har ovennevnte betydning, omsettes i inerte oppløsnings-midler med epoksyder med den generelle formel (III) hvori R <7> betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, og deretter i tilfelle fremstilling av syre forsåpes estere, og i tilfelle fremstilling av saltene omsettes syrene med de tilsvarende baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i temperaturområde på 0 til 150-C.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av hydroksylamlner med den generelle formel (II)
hvori Ri har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at i et første trinn omsettes aldehyder med den generelle formel (IV)
hvori R betyr hydrogen, eller betyr en esterrest, eller betyr et kation, med nitrometan i inerte oppløsningsmidler, eventuelt 1 nærvær av hjelpemidler, og deretter i et andre trinn reduseres de dannede nitrofor-bindelser med den generelle formel (V)
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av et hjelpemiddel.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den gjennomføres i temperaturområde på 0 til 150°C.
NO88885117A 1987-11-25 1988-11-16 Substituerte hydroksylaminer. NO885117L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873739882 DE3739882A1 (de) 1987-11-25 1987-11-25 Substituierte hydroxylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO885117D0 NO885117D0 (no) 1988-11-16
NO885117L true NO885117L (no) 1989-05-26

Family

ID=6341199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88885117A NO885117L (no) 1987-11-25 1988-11-16 Substituerte hydroksylaminer.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4968681A (no)
EP (1) EP0317845A3 (no)
JP (1) JPH01165554A (no)
KR (1) KR890008092A (no)
CN (1) CN1033991A (no)
AU (1) AU2590288A (no)
DD (1) DD283603A5 (no)
DE (1) DE3739882A1 (no)
DK (1) DK656588A (no)
FI (1) FI885427L (no)
HU (1) HU203722B (no)
IL (1) IL88446A0 (no)
NO (1) NO885117L (no)
NZ (1) NZ227031A (no)
PT (1) PT89056A (no)
ZA (1) ZA888789B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US6492413B2 (en) 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
AU6027694A (en) 1993-01-15 1994-08-15 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DE19513716A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Substituierte 2-Phenylindol-Derivate
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
ES2208964T3 (es) * 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE &amp; CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US6355812B1 (en) 1999-06-11 2002-03-12 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of dioxoalkanoic acid compounds
CA2445712A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
KR100888408B1 (ko) * 2001-07-13 2009-03-13 아스트라제네카 유케이 리미티드 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법
WO2005079790A1 (en) * 2004-01-20 2005-09-01 Warner-Lambert Company Llc Imidazole-based hmg-coa reductase inhibitors
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN112159333A (zh) * 2020-10-15 2021-01-01 济宁康德瑞化工科技有限公司 一种双羟丙基羟胺的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3760086A (en) * 1971-03-29 1973-09-18 Airco Inc Tranquilizer
US3897465A (en) * 1971-03-29 1975-07-29 Airco Inc Ethyl beta-(N-methylfurfurylamino) propionate
BE848465A (fr) * 1976-11-18 1977-03-16 Stereo-isomeres de 1-(1'-benzyl-2' pyrryl)-2-disec.butylaminoethanols a activite analgesique et preparations pharmaceutiques qui les contiennent
AU535944B2 (en) * 1979-06-15 1984-04-12 Merck & Co., Inc. Hypocholestermic fermentation products from aspergillus
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
HU204253B (en) * 1982-11-22 1991-12-30 Sandoz Ag Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4595693A (en) * 1984-06-04 1986-06-17 Merck & Co., Inc. Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI885427A7 (fi) 1989-05-26
DK656588A (da) 1989-05-26
EP0317845A3 (de) 1989-08-30
DD283603A5 (de) 1990-10-17
DK656588D0 (da) 1988-11-24
KR890008092A (ko) 1989-07-08
US5032590A (en) 1991-07-16
CN1033991A (zh) 1989-07-19
US4968681A (en) 1990-11-06
DE3739882A1 (de) 1989-06-08
NO885117D0 (no) 1988-11-16
EP0317845A2 (de) 1989-05-31
AU2590288A (en) 1989-06-01
IL88446A0 (en) 1989-06-30
JPH01165554A (ja) 1989-06-29
ZA888789B (en) 1989-08-30
FI885427L (fi) 1989-05-26
NZ227031A (en) 1990-09-26
FI885427A0 (fi) 1988-11-23
HUT52068A (en) 1990-06-28
HU203722B (en) 1991-09-30
PT89056A (pt) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1293249C (en) 5-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives and preparation thereof
CA2155662A1 (en) Anthranilic acid derivative
JPS63139182A (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造法
JP2005532347A (ja) プロスタグランジン介在疾患の治療用ピロール化合物
NO881411L (no) Substituerte pyrroler.
US4968681A (en) Substituted hydroxylamines
Harvill et al. Haloalkyltetrazole and aminoalkyltetrazole derivatives
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
JP2712107B2 (ja) 二置換ピリジン類
CA1114821A (en) Substituted thio-substituted benzoylpropionyl-l- prolines
KR0168397B1 (ko) 시클로헥산올 유도체의 질산 에스테르
WO1993013739A2 (en) Retroreverse pyrrole-amidino oligopeptide anticancer agent analogues, preparation of same, and pharmaceutical compositions containing such analogues
IE904515A1 (en) Novel 2-substituted¹4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thiazoles,¹processes for their preparation, pharmaceuticals containing¹them and their use
NO890521L (no) Substituerte pyrimidiner.
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH01313460A (ja) Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones
US5663365A (en) Process for the preparation of pyrazolones
US4937255A (en) Disubstituted pyrroles
EP0440183A1 (en) Oxazole compounds, their production and use
KR910000443B1 (ko) 할로알킬 티아졸의 제조방법 및 이 방법으로 제조한 할로알킬 티아졸
US4234590A (en) Thiosubstituted pyridines
BE858864A (fr) Nouveaux esters d&#39;acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation
CA1254210A (en) TETRAHYDRO-.beta.-CARBOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
KR100228327B1 (ko) 3-알킬화 인돌의 제조방법