NO890596L - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-(pyrazolyloxy)-nitrobenzen. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår visse nye, substituerte 3-(4-nitrofenoxy)-pyrazoler og deres anvendelse som herbicider.

Ukontrollert ugressvekst er fortsatt et problem i vårt miljø. I jordbruket resulterer ukontrollert ugressvekst normalt i mindre avlinger og redusert kvalitet av avlingene, fordi ugress konkurrerer med nytteplantene om lys, vann og næringsmidler i jorden. En rekke herbicider er blitt utviklet for bekjempelse av ugress. Imidlertid skader mange herbicider nærstående nytteplanter ved påføring av de mengder herbicid som er nødvendige for å oppnå bekjempelse av ugresset. Dessuten medfører mange ikke-selektive herbicider milj øproblemer.

I US patentskrift nr. 4 298 749 beskrives visse substituerte pyrazoletherderivater, deriblant pyrazolfenyl-ethere, som oppviser herbicid aktivitet. Imidlertid er det stadig behov i faget for en klasse av aktive herbicider med et bredt spektrum.

Den foreliggende oppfinnelse angår en ny klasse av substituerte 3-fenoxypyrazoler, herbic.ide preparater inne-holdende disse og deres anvendelse som herbicider. Det har således vist seg at visse 3-fenoxypyrazoler med et bestemt substitueringsmønster oppvise herbicid aktivitet, og at mange av dem oppviser eksepsjonelt høy herbicid aktivitet.

Det unike substitueringsmønster innbefatter som en viktig faktor en para-nitrosubstituent på fenylringen. Det unike substitueringsmønster omfatter også spesifikke substituenter i pyrazolringens 1-, 4- og 5-stillinger. Fenylringen har også i én meta-stilling en substituent som er (i) et hydridoradikal eller, fortrinnsvis, (ii) en substituent som ikke er et hydridoradikal, og som har en molekylvekt på inntil 300. Det har vist seg at det er denne unike kombinasjon av para-nitrosubstituenten på fenylringen og substituener på pyrazolringens 1-, 4- og 5-stillinger som gir klassen av forbindelser med herbicid aktivitet, og at arten av den eventuelle meta-substituent på fenylringen ikke er av avgjørende betydning for hvorvidt forbindelsene skal oppvise herbicid aktivitet eller ikke.

Klassen av unike forbindelser utgjøres av 3-fenoxypyrazoler og for jordbruksformål akseptable salter derav, hvor (a) pyrazolringen har en methyl-, ethyl-, halogenmethyl- eller halogenethylsubstituent i 1-stillingen, en hydrido-, halogen- eller nitrosubstituent i 4-stillingen og en klor-, cyano-, halogenmethyl-, halogenethyl-, methylthio-, ethylthio-, methylsulfinyl-, ethylsulfinyl-, methylsulfonyl-, ethylsulfonyl- eller methoxymethylsubstituent i 5-stillingen og (b) fenylringen har en para-nitrosubstituent og en meta-substituent med en molekylvekt på inntil 300 og utgjøres av ett eller flere av atomer valgt blant H, C, Cl,

F, Br, I, N, S, 0, Si og P. Meta-substituenten er fortrinnsvis et organisk radikal som har inntil 10 og fortrinnsvis inntil 8 carbonatomer, som fortrinnsvis har en molekylvekt på inntil 300, fortrinnsvis inntil 250 og mer foretrukket inntil 200, og som har ett eller flere atomer valgt blant H, C, Cl, F, Br, I, N, S, 0, Si og P. Mer foretrukket har det organiske radikal ett eller flere atomer valgt blant H, C, Cl, F, Br, N, S og 0. Fortrinnsvis har pyrazolringen en halogen-substituent i 4-stillingen. Denne er fortrinnsvis Cl eller Br. Fortrinnsvis har pyrazolringen en halogenmethyl-, halogenethyl-, methylsulfinyl-, ethylsulfinyl-, methyl-sulf onyl-, ethylsulfonylsubstituent i 5-stillingen, mer foretrukket en halogenmethyl- eller methylsulfonylsubsti-tuent i 5-stillingen.

Det organiske meta-radikal vil normalt omfatte en mettet eller umettet carbonkjede med inntil 10 (fortrinnsvis inntil 8) carbonatomer, som kan være rettkjedet, forgrenet eller syklisk og eventuelt være substituert med forskjellige substituenter som f.eks. halogen, nitro, cyano, hydroxy o.l. Radikalet har en molekylvekt på inntil 300 og fortrinnsvis inntil 250 (mest foretrukket inntil 200). Carbonkjeden kan være bundet til fenylringen direkte eller gjennom én eller flere difunksjonelle substituenter valgt blant (i) substituenter omfattende (eller bestående av) ett eller flere heteroatomer valgt blant N, S, 0 og P (fortrinnsvis 0 og N) og (ii) substituenter omfattende ett eller flere atomer valgt blant C og S, som er bundet til ett eller flere av nevnte heteroatomer (fortrinnsvis carbonyl). Carbonkjeden er eventuelt brutt av eller avsluttet med én eller flere substituenter valgt blant (i) substituenter omfattende ett eller flere heteroatomer valgt blant N, S, 0 og P (fortrinnsvis 0, N og S) og (ii) substituenter omfattende ett eller flere atomer valgt blant C og S, som er bundet til ett eller flere av disse heteroatomer (fortrinnsvis carbonyl eller sulfonyl). Heteroatomet kan eventuelt være substituert med substituenter som f.eks. alkyl, alkoxy e.l. Carbonkjeden kan også eventuelt være substituert med (i) aryl, fortrinnsvis fenyl eller fenylalkyl, eventuelt substituert med substituenter som f.eks. halogen, nitro, cyano, alkoxy, halogenalkyl, amino, hydroxy e.l., eller (ii) et 3-7-leddet, mettet eller umettet heterosyklisk radikal med 1-3 heteroatomer valgt blant N, 0 og S.

En foretrukken gruppe innenfor den unike klasse av 3-fenoxypyrazoler ifølge oppfinnelsen utgjøres av forbindelser representert ved formel I og for jordbruksformål akseptable salter derav:

hvor:

R-| er methyl, ethyl, halogenmethyl eller halogenethyl,

R 2 er klor, cyano, halogenmethyl, halogenethyl, halogenethyl-, methylthio-, ethylthio-, methylsulfinyl-, ethylsulfinyl-, methylsulfonyl-, ethylsulfonyl- eller methoxymethyl,

R3er hydrido, halogen eller nitro, og

hvor:

Ra er valgt blant hydrido, hydroxy, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, usubstituert eller substituert én eller flere ganger med hydroxy, halogen, cyano, alkoxy, amino, alkylamino, alkylthio, fenyl, hydroxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkyl-carbonyloxy, di-(alkoxy)-carbonyl, di-(alkoxycarbonyl), alkoxyalkylaminocarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonylalkylsulfonyl, fosfonyl og alkylfosfinyl;

R]-, er valgt blant hydroxy, hydrido, halogen, alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, fenoxy, benzyloxy, hydrazino, alkylhydrazino, oximino, fenylamino, fenyhlthio, alkylthio, amino, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, di-, tri-eller tetra-(alkoxy), di-(alkylamino), alkylaminoalkoxy, alkoxyalkylamino, hydroxycarbonyl, alkylaminooxy, alkoxyamino, alkylthioalkoxy, alkylthioalkyl, alkoxyalkyl, alkylsulf onylalkoxy , alkylsulfinylalkyloxy, alkylsulfonylamino, alkylsulfonylalkylamino, hydroxycarbonylalkylamino, alkoxycarbonylalkyl, alkylcarbonylalkoxy, alkoxycarbonylalkenyloxy, alkoxycarbonylalkoxy, alkoxycarbonylalkylthio, alkyl-carbonylamino, aminocarbonylalkylamino, di-(alkoxycarbonyl)-alkoxy, alkylaminocarbonylalkoxy, hydroxycarbonylalkylamino, alkoxycarbonylalkylamino, alkylcarbonyloxyalkoxy, alkyl-carbonyloxydi-(alkoxy), alkylcarbonyloxyalkylamino, alkoxy-carbonyloxyalkoxy, alkoxyalylcarbonyloxyalkoxy, alkoxy-carbonylminoalkoxy, alkoxycarbonylalkoxyamino, alkoxy-carbonylalkylcarbonyloxyalkoxy, alkenylaminothiocarbonylamino, alkoxycarbonyloximino, alkoxyoximino, alkylcarbonyloxirnino og alkylfosfonylalkoxy;

Rcer hydrido, alkyl, benzyl, alkenyl, alkynyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkylimino, alkoxy-imino, alkoxycarbonylimino, Rx-alkyl eller Rx-alkenyl hvor Rx er halogen, hydroxy, cyano, mono-, di-, tri- eller tetra-

(alkoxy), alkynyloxy, alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylfosfonyl, alkylfosfinyl, halogencarbonyl, alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenyloxy-carbonyl, benzyloxycarbonyl, fenoxycarbonyl, fenylamino-carbonyl, alkylhydrazinocarbonyl, aminocarbony1, alkenylamino-carbonyl, alkylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, thiocarbonyl, fenylthiocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxyalkyl-thiocarbonyl, di-(alkoxycarbonyl), alkylcarbonylalkoxy-carbonyl, alkylsulfinylalkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl-carbonyl, alkoxycarbonylalkylaminocarbony1, hydroxycarbonyl-alkylaminocarbonyl, di-, tri- og tetra-(alkoxy)-carbonyl, alkoxyalkenyloxycarbonyl, alkylthioalkoxycarbonyl, alkyl-aminoalkoxycarbonyl, di-(alkylamino)-carbonyl, alkoxyalkylaminocarbonyl, alkoxyaminocarbonyl, alkylsulfonylamino-carbonyl, fenylsulfonylaminocarbony1, alkoxycarbonyl-carbonyloxy, alkoxycarbonylalkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl-amino, alkoxycarbonylalkylthio, alkoxycarbonylalkylamino-carbonyl, alkylcarbonylaminocarbonyl, alkylcarbonyloxydi-(alkoxy)-carbonyl, alkoxyalkylcarbonyloxydi-(alkoxy)-carbonyl, alkoxycarbonylcarbonyloxydi-(alkoxy)carbonyl, alkoxycarbonyl-alkylcarbonyloxybis-(alkoxy)carbonyl, alkoxycarbonylamino-alkoxycarbonyl, alkylsulfonylalkoxycarbonyl, alkylsulfonyl-aminocarbony 1 , alkylfosfonylalkoxycarbonyl, alkoxycarbonylox-iminocarbonyl, alkoxyoximinocarbonyl eller alkyloximino-carbonyl;

R(3og Re uavhengig av hverandre er valgt blant hydrido,

alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, fenyl, alkoxy, alkenyloxy, benzyloxy, hydridocarbony1, alkylcarbonyl, fenylcarbonyl, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl, alkylsulfonylalkyl, halo-carbonylalkyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, di- og tri-(alkoxy), fenylthioalkyl, di-(alkylamino)-alkyl, alkylfosfonylalkyl og alkylsilylalkyl, eller R^er hydrido eller alkyl og Re er amino, alkylamino, fenylamino eller alkoxycarbonylalkylamino, eller R^og Re sammen danner en cycloalkylkjede med 2-6 carbonatomer;

Rg er valgt blant hydrido, alkyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, alkylthio-carbonylalkyl, di-(alkoxy)carbonylalkyl og di-(alkoxycarbonyl)-alkyl:

Rf er valgt bland hydrido, alkyl og alkoxyalkyl:

Rh er hydrido, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, fenoxy, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkylthio, alkoxycarbonylalkylthio og alkylsilylalkoxycarbonylalkyl eller alkylsulfinylamino;

Ri og Rj uavhengig av hverandre er valgt blant hydrodo,

alkyl, alkoxy og alkylamino;

R^er alkylf osfonyl, alkylaminoimino, alkylsulf inyl, alkylsulfonyl, alkylaminosulfonyl eller halogensulfonyl, idet

Ra - Rj også kan omfatte en heterocyclisk substituent valgt blant triazolyl, morfolinyl, piperidyl, indolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrrolinyl, azetidinyl, thienyl, imidazolyl, pyrimidinyl, furyl, pyridyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridinyl, pyrrolidinonyl, indazolyl, furanyl, dioxolanyl, 5,6-dihydro-1,4,2-dioxazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro~2-oxofuranyl, 4,5-dihydro-4-oxofuranyl, benz-imidazolyl, 4,5-dihydrooxazolyl, benzoxazolyl, piperidinyl, aziridinyl, 1H-2,5-dihydropyrrolyl, 1H-isoindol-1,3-(2H)-dionyl, furanonyl, thiomorfolinyl, azepinyl, oxocycloalkyl og oxocycloalkeny1.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelser hvor R-]er methyl, forbindelser hvor R2er halogenmethyl, methylsulfinyl eller methylsulfonyl, og mest foretrukket hvor R2er halogenmethyl, spesielt difluormethyl eller trifluormethyl; og forbindelser hvor R3

er halogen, spesielt klor og brom.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har en

Z som er:

og mest foretrukket Rc0, hvor Rj-,, Rc, Rd, Re, Rf og Rg er som ovenfor angitt. Z er fortrinnsvis valgt blant alkoxy, halogenalkoxy, bis-(alkoxy), alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkoxy, aminocarbonylalkoxy, alkylaminocarbonylalkoxy, alkylsulfonylaminocarbonylalkoxy, alkylamino, hydroxyalkyl-amino, alkoxyamino, alkoxyalkylamino, hydroxycarbonylalkylamino og alkoxycarbonylalkyloxyimino.

Arten av Z-substituenten er ikke av avgjørende betydning for den herbicide aktivitet av den unike klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelser med andre typer av Z-substituenter er de følgende: (a) forbindelser med formel I med en substituent Z som ovenfor angitt og hvor substituentene Ra_Rker valgt fra den kollektive gruppe av substituenter foreskrevet ovenfor for Ra-Rk, og (b) forbindelser med formel I med en substituent Z som angitt ovenfor og hvor Ra-R^er substituenter som omfatter ett eller flere radikaler valgt blant carbonyl, oxy, amino, thio, carbonyloxy, carbonylamino, imino, oximino, sulfonyl, sulfinyl, thiocarbonyl, fosfinyl, fosfonyl og hydrazino og lignende og eventuelt også omfatter brodannende radikaler valgt blant alkylen, fenyl o.l.

Fenylringen kan eventuelt være substituert også i de øvrige ringstillinger med én eller flere ikke-innvirkende substituenter som f.eks. halogen (f.eks. som en ortho-substituent, spesielt ortho-halogen), som ikke i uakseptabel grad reduserer den herbicide aktivitet. Forbindelser med slike substituenter anses som ekvivalente med de her krevede forbindelser.

Pyrazolringen kan også være substituert i 1-, 4-og 5-stillingene med andre substituenter som ikke i uakseptabel grad forstyrrer molekylets herbicide aktivitet. Disse forbindelser anses også som ekvivalente med de her krevede forbindelser.

Med betegnelsene "di-, tri- og tetra-" menes at de

angjeldende grupper er polymere. Således står di-(methoxy)

for C<H>3<->O-CH2-O-.

Betegnelsen "alkyl" står her for et rettkjedet, forgrenet eller cyclisk radikal med 1-12 carbonatomer, fortrinnsvis 1-3 carbonatomer, og innbefatter, uten å være begrenset til, ethyl, rnethyl, 2-propyl, 1-ethylpropyl, 1-methylpropyl, n-butyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl, pentyl, 2-methylpropyl, 1-methylethyl og dodecyl. De cycliske alkylradikaler innbefatter cycloalkylalkylradikaler og alkylcycloalkylradikaler hvor den cycliske gruppe i radikalet har fra 3 til 6 carbonatomer. Eksempler på cycloalkylradikaler er cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl og cyclohexyl.

Med betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" menes her en rettkjedet, forgrenet eller cyclisk gruppe som har 2-6 carbonatomer. Eksempler på slike alkenylgrupper er ethenyl, 1,propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-propenyl, 2methyl-2-propenyl, 1-methylethenyl o.l. Eksempler på slike alkynylgrupper er ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, osv. Med betegnelsen "halogen" menes fluor, klor, brom eller jod.

Med betegnelsen "halogenalkyl" menes et alkyl-radikal som er substituert med ett eller flere halogenatomer, som fortrinnsvis er valgt blant brom, klor og fluor. Med betegnelsen "alkoxycarbonyl" menes gruppen

hvor R-]er alkyl som kan være substituert med diverse substituenter som f.eks. halogen, hydroxy, nitro, cyano eller lignende. Med betegnelsen "alkylamino" menes gruppen R-|RmN-hvor Rmer hydrido eller en lavere alkylgruppe som kan være substituert med diverse substituenter. Med betegnelsen "alkoxycarbonylalkyl" menes gruppen

Med betegnelsen "alkylthio" menes gruppen R-|S-, og med betegnelsen "alkylthiocarbonyl" menes gruppen Med betegnelsen "oximino" menes gruppen

Med betegnelsene "alkylfosfonyl" og 'alkylfosfinyl" menes hhv.

Med betegnelsen "alkylsulfonyl" menes gruppen Med betegnelsen "alkylsulfinyl" menes gruppen

Med betegnelsen "imino" menes gruppen -C=N-.

Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er akseptable for jordbruksformål, innbefatter alkalimetall-salter, jordalkalimetallsalter, syreaddisjonssalter, base-addisjonssalter og alkyleringssalter. Generelt vil saltene ha egnede kationer, hvilke innbefatter alkalimetaller som natrium, kalium og lithium, jordalkalimetaller som kalsium; organiske ammoniumioner og ammoniumsalter, sulfonium, fosfoniumsalter og andre saltkomplekser. Alkyleringssalter dannes vanligvis ved alkylering av nitrogen- eller svovel-atomer i molekylet.

Det har også vist seg at 5-fenoxypyrazol-regio-isomerene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppvise herbicid aktivitet. Imidlertid er 3-fenoxypyrazolene ifølge oppfinnelsen vesentlig mer aktive som herbicider enn deres tilsvarende 5-fenoxypyrazol-regioisomerer. En 3-fenoxypyrazol-regioisomer er strukturelt identisk med dens tilsvarende 5-fenoxypyrazol-regioisomer, unntatt med hensyn til plasseringen av substituenten på pyrazolnitrogenet. Det har likeledes vist seg at R-isomeren av forbindelser hvor Z er en alkoxy-carbonylethylidenoxy-substituent, har høyere herbicid aktivitet enn de tilsvarende S-isomerforbindelser.

Alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, fenyl- og fenylalkyl-radikalene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel I kan i sin tur være substituert med diverse substituenter som ikke vil innvirke på den biologiske aktivitet av forbindelsen, i tillegg til de substituenter som det her er gitt spesifikke eksempler på. Egnede substituenter innbefatter for eksempel substituenter som halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, halogenalkyl, alkoxy, alkylthio, alkyl-silyl, sulfonyl, fosfonyl og lignende, og forbindelser med disse substituenter skal anses å falle innenfor rammen av oppfinnelsen. Slik substituering vil normalt kun være mono-, di- eller tri-substituering ("mono-/poly-substituering") på slike radikaler, men i det tilfelle hvor det dreier seg om halogen og hydroxy kan en høyere grad av substituering være velegnet. Videre kan mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha mer enn én mulig stereoisomer, og de viste strukturer er ment å skulle innbefatte alle slike stereoisomerer.

Anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som aktive bestanddeler i herbicide preparater og deres anvendelse skal nu beskrives i det nedenstående.

Nedenfor beskrives kjente metoder ved hjelp av hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ut fra forbindelser som er kjent i faget og/eller lett kan skaffes i handelen. Disse fremgangsmåter som beskrives nedenfor, er kun illustrerende, og fagfolk på området vil ha kjennskap til mange andre metoder som vil kunne benyttes for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

De nye forbindelser kan generelt fremstilles etter to fremgangsmåter, fremgangsmåte A og fremgangsmåte B. Enkelte av de nye forbindelser fremstilles etter fremgangsmåte A, i to trinn som følger: (i) 2,4-diklornitrobenzen omsettes med minst to ekvivalenter av den passende substituerte 3-hydroxypyrazol i et egnet oppløsningsmiddel, og (ii) produktet fra (i) omsettes med en egnet nucleofil reaktant valgt blant oxyder, thiolater og aminer. Egnede oxyder er hydroxyder, alkoxyder, fenoxyder o.l. Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ut fra disse forbindelser ved bruk av kjente kjemiske prosedyrer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles etter fremgangsmåte B ved omsetning av et 3-hydroxypyrazol-mellomprodukt med et 4-halogennitrobenzen-mellomprodukt med den følgende struktur:

Halogenatomet på nitrobenzenet er fortrinnsvis fluor eller klor. W kan være valgt blant en rekke forskjellige substituenter og kan f.eks. være den ønskede substituent i fenoxypyrazolproduktet eller en erstattbar substituent, som f.eks. fluor, som deretter kan fortrenges fra fenoxypyrazolen med den ønskede substituent.

Pyrazol- mellomprodukt

Enkelte av 3-hydroxypyrazol-mellomproduktene som anvendes for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er nye forbindelser. Disse nye 3-hydroxypyrazoler har den følgende formel

hvor:

R-| er methyl eller ethyl,

R2er halogenmethyl, halogenethyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl eller methoxymethyl, og

F?3 er hydrido eller halogen.

Eksempler på slike nye 3-hydroxypyrazoler (smeltepunkt i parentes) er: 5-trifluormethyl-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(130-131°C)

5-difluormethyl-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(115-119-C)

5-klordifluormethyl-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(122-123-C)

5-pentafluorethy1-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(119-124°C)

5-trifluormethyl4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(136-140°C)

5-trifluormethyl-4-brom-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(154-156<0>C)

5-trifluormethyl-3-hydroxy-1-ethylpyrazol

(85,5-87,5°C)

5-trifluormethyl-4-fluor-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(101,5-102,5°C)

5-trifluormethyl-4-j od-3-hydroxy-1-methylpyrazol

(190-192°C)

5-difluormethyl-4-fluor-3-hydroxy-1-methylpyrazol (157-159°C).

3-hydroxypyrazol-mellomproduktene kan hensiktsmessig fremstilles etter de følgende fremgangsmåter.

Pyrazol-mellomproduktet fremstilles bekvemt ved omsetning av et alkylhydrazin med et alkyl-3-halogen-alkyl-propionat, som i sin tur kan fremstilles etter de metoder som er beskrevet i Huang et al., Scientia Sinica 25, 21

(1982). Fosforan-mellomproduktet ifølge denne publikasjon kan fremstilles ved omsetning av (carbethoxymethyl)-trifenyl-fosfoniumbromid med trifluoreddiksyreanhydrid i nærvær av triethylamin og tetrahydrofuran.

5-trifluormethy1-3-hydroxy-1-methylpyrazol-mellomproduktet kan også bekvemt fremstilles ved omsetning av

4,4,4-trifluor-2-butynoat med methylhydrazin i et egnet opp-løsningsmiddel som f.eks. methylenklorid eller methanol/vann, ved en lav temperatur fra -^78 °C til -^20 °C. Ved høyere tempe-

raturer vil reaksjonen resultere i en blanding av 3-hydroxy-og 5-hydroxypyrazolisomerene. Det antas at reduserte temperaturer og mer polare oppløsningsmidler gir større mengder av den ønskede 3-hydroxyisomer av pyrazolen. Før pyrazolen omsettes med nitrobenzenet foretrekkes det vanligvis å rense pyrazolen for å skille ut 5-hydroxypyrazolisomeren. Denne rensning kan lett foretas ved at isomerblandingen omrøres i en vandig oppløsning av natriumbicarbonat. 5-hydroxyisomeren oppløses, mens 3-hydroxyisomeren forblir oppslemmet og lett kan fraskilles.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 5-trifluormethyl-3-hydroxy-1-methylpyrazol går ut på å omsette ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat i aceton med fortrinnsvis triethylmethylammoniummethylsulfat eller med dimethylsulfat i nærvær av vannfritt kaliumcarbonat, hvorved 3-methoxy-4,4,4-trifluor-2-butensyreethylesteren dannes. Denne ester omsettes så direkte med methylhydrazin, hvorved det dannes en blanding av 3- og 5-hydroxyisomerene av pyrazol-mellomproduktet. Den ønskede isomer kan fraskilles som ovenfor beskrevet. Alternativt kan 2,4,4-trifluoracetoacetat under-kastes reaksjon på lignende måte, hvorved man får 1-methyl-3-hydroxy-4-fluor-5-difluormethylpyrazol.

En annen metode for fremstilling av 3-hydroxypyrazolen, går ut på å omsette ethyl-4,4,4-trifluoraceto-acetatet direkte med methylhydrazinet i ether for dannelse av en blanding av mellomprodukter, nemlig 5-hydroxy-pyrazolidin-3-on og 3-hydroxypyrazolidin-5-on og dehydrati-sering av disse mellomprodukter ved tilsetning av svovelsyre i kloroform, hvorved det fåes en blanding av 3- og 5-hydroxy-pyrazolene. Den ønskede isomer kan så fraskilles som ovenfor beskrevet.

Idet det henvises til fremgangsmåte I nedenfor går en foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av 3-hydroxypyrazoler ut på å omsette en 3-(amino eller substituert amino)-2-alkensyre eller et 3-(amino eller substituert amino)-2-alkensyrederivat med et alkylsubstituert hydrazin. Egnede alkensyrederivater inkluderer estere, thioestere og amider. Ved fremgangsmåte I betegner Y hydrido eller halogen, fortrinnsvis fluor, mens R betegner hydrido, alkyl eller fehyl, fortrinnsvis hydrido. Alkensyren kan også ha en halogensubstituent i 2-stillingen.

Alkensyren kan være substituert med ikke-innvirkende substituenter, slik det vil være kjent for fagfolk, som f.eks. halogen, nitrogen, hydroxy o.l., og anvendelse av en reaktant med slike ikke-innvirkende substituenter anses som ekvivalent med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Sterisk hindrede aminer, som f.eks. diethylamin og morfolin, resulterer i bireaksjoner uten produktdannelse.

For fremstilling av 3-hydroxypyrazolen kan 3-amino-2-alkensyrederivatet omsettes uten bruk av oppløs-ningsmiddel med de substituerte hydraziner. Eventuelt kan reaktantene oppløses i egnede oppløsningsmidler. Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer fra 0°C til 200°C, fortrinnsvis fra 60°C til 100°C, i 1-24 timer. Reaksjonen vil resultere i dannelse av den tilsvarende 3-hydroxypyrazol som produkt, med samtidig dannelse av en viss mengde 5-hydroxypyrazol.

En foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av 5-trifluormethyl-3-hydroxy-1-methylpyrazolen går ut på å boble ammoniakkgass gjennom ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat ved en forhøyet temperatur på fra 55"C til 85°C under fjerning av vann, hvorved 3-amino-4,4,4-trifluor-2-butensyreethyl-esteren fåes. Denne ester omsettes så direkte med methylhydrazin ved en temperatur på fra 60"C til 100°C, hvorved blandingen av 3- og 5-hydroxyisomerene av pyrazol-mellomproduktet fåes. Den ønskede isomer kan fraskilles som ovenfor beskrevet.

Pyrazol-mellomprodukter med en 5-alkylthio-substituent (f.eks. methylthio) og en 4-halogen-substituent (f.eks. klor) kan fremstilles ved omsetning av methylhydrazin med 3-methylthio-2,3-dikloracrylat og kaliumcarbonat i et egnet oppløsningsmiddel. Den tilsvarende fenoxypyrazol kan fremstilles ved omsetning av pyrazolen med et 4-halogennitrobenzen i henhold til fremgangsmåte B.

Den tilsvarende fenoxypyrazol som har enten en 5-alkylsulfinyl-substituent eller en 5-alkylsulfonyl-substi tuent, kan fremstilles ved oxydasjon av den tilsvarende 5-alkylthiofenoxypyrazol med passende mengder av et egnet oxydasjonsmiddel, som f.eks. m-klorperbenzoesyre, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. diklormethan.

Pyrazol-mellomprodukter med en 5-alkylthio-substituent (f.eks. methylthio) og en 4-hydrido-substituent, kan fremstilles etter en tre-trinns fremgangsmåte i henhold til hvilken (i) 1-methyl-3-alkylsilyloxypyrazol omsettes i vannfritt tetrahydrofuran med n-butyllithium ved -e-78°C, (ii) dimethylsulfid settes til oppløsningen erholdt i trinn (i),

og (iii) produktet fra (ii) omsettes med HF i acetonitril. Tilsvarende sulfinyl- og sulfonylforbindelser fremstilles i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.

Med unntak som nedenfor angitt kan også andre pyrazol-mellomprodukter fremstilles generelt i henhold til disse fremgangsmåter. 1-ethylpyrazolene fremstilles også generelt i henhold til disse fremgangsmåter. Ethylhydrazinet blir hensiktsmessig frigjort fra dets oxalatsalt in situ med en egnet base (f.eks. triethylamin eller natriummethoxyd) under reaksjonen. Fenoxypyrazoler som har N-bromdifluormethyl-eller N-difluormethyl-substituenter fremstilles ved omsetning av henholdsvis dibromdifluormethan og klordifluormethan med en fenoxypyrazol som har en N-hydrido-substituent, og som fremstilles ut fra den tilsvarende N-tetrahydropyranylpyrazol. Fenoxypyrazoler med N-trifluormethyl-substituenter fremstilles ved omsetning av en N-bromdifluormethylfenoxypyrazol med AgBF4.

Fremgangsmåte I

5-halogenalky1-3-hydroxypyrazol-mellomproduktene kan kloreres eller bromeres for dannelse av det tilsvarende 5-halogenalkyl-4-halogen-3-hydroxypyrazol-mellomprodukt. Egnede klorerings- og bromeringsmidler innbefatter brom, klor, sulfurylklorid og sulfurylbromid. Foretrukne klorerings- og bromeringsmidler er 1,3-diklor-5,5-dimethylhydantoin og 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, anvendt i et oppløsningsmiddel som f.eks. diethylether.

5-halogenalkylpyrazolen kan også nitreres og i enkelte tilfeller kloreres eller bromeres etter at fenoxypyrazolen er blitt dannet, ved omsetning med sulfurylhalogenid eller 1,3-dihalogen-5,5-dimethylhydantoin i et egnet oppløs-ningsmiddel som f.eks. acetonitril. Nitrering foretas etter standard nitreringsmetoder under regulerte betingelser. Fenoxypyrazoler hvor Z er Rc0, kan gi visse bireaksjoner.

5-halogenalkylpyrazol-mellomproduktene som inne-holder en 4-fluor-substituent, en 4-jodsubstituent, en 5-fluormethyl-substituent eller en 5-triklormethyl-substituent, kan fremstilles på en annen måte. Pyrazol-mellomproduktet med en 4-fluor-substituent fremstilles ved omsetning av ethyltrifluoracetat med ethylfluoracetat uten oppløs-ningsmiddel og med en sterk base, som f.eks. natriumhydrid, for dannelse av ethyl-2,4,4,4-tetrafluoracetoacetat, som deretter omsettes med (i) dimethylsulfat i nærvær av kaliurn-carbonat og (ii) methylhydrazin for dannelse av den tilsvarende 4-fluorpyrazol. 4-jodpyrazolen dannes fra den tilsvarende 4-brompyrazol. For å beskytte 3-hydroxygruppen omsettes 4-brompyrazolen med trialkylsilylklorid og en base. Den resulterende 3-trialkylsiloxy-4-brompyrazol omsettes så

i rekkefølge med (i) n-butyllithium ved^78°C i THF, (ii)

jod og (iii) vandig HF i acetonitril, hvorved 4-jodpyrazol-mellomproduktet fåes.

Pyrazol-mellomprodukter med en 5-fluormethyl-substituent fremstilles fra den tilsvarende 5-methoxycarbonylpyrazol,

som i sin tur fremstilles ved omsetning av dimethylacetylen-dicarboxylat med methylhydrazin i ether. 5-methoxycarbonyl-pyrazolen blir deretter redusert med lithiumaluminiumhydrid og fluorert med dimethylaminosvoveltrifluorid (DAST), hvorved

5-fluormethylpyrazol-mellomproduktet fåes. 5-triklormethy1-pyrazolen kan fremstilles etter egnede fremgangsmåter som vil være kjent for fagfolk på området, f.eks. ved klorering. 4,5-diklor-3-hydroxy-1-methylpyrazol-mellomproduktet fremstilles fra methyl-2,3,3-trikloracrylat og methylhydrazin. 5-methoxymethyl-4-klor-1-methylpyrazol-mellomproduktet fremstilles fra 5-lithio-4-klor-3-trialkylsiloxy-1-methyl-pyrazolen og brommethylether og påfølgende desilylering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har en 5-cyano-substituent på pyrazolringen, fremstilles fra fenoxypyrazoler med en 5-hydrocarbonylsubstituent. Forbindelsene med 5-hydro-carbonylsubstituenten fremstilles ved lithiering, som ovenfor nevnt, ved omsetning med dimethylformamid. 5-hydrocarbonyl-fenoxypyrazolen omsettes så med hydroxylamin og eddiksyre-anhydrid, hvorved den tilsvarende 5-cyanoforbindelse fåes.

Fagfolk på området vil være innforstått med at 3-hydroxypyrazolene kan foreligge i den ene eller den andre av deres tautomere strukturer (3-hydroxypyrazolen eller pyrazo-lidin-3-onet), og den 3-hydroxypyrazolstruktur som her er benyttet, er ment å skulle omfatte begge de to tautomere strukturer.

Nitrobenzen- mellomprodukter

De som mellomprodukter benyttede 2-(alkoxy- eller alkoxycarbonylakoxy)-4-fluornitrobenzener fremstilles fra 2-hydroxy-4-fluornitrobenzener, som enten fåes i handelen eller fremstilles ved omsetning av 2,4-difluornitrobenzen med natriumhydroxyd i DMSO og påfølgende ekstraksjon av produktet fra vann med hexan. For å danne nitrobenzen-mellomprodukter med en alkoxy-substituent eller en halogenalkoxy-substituent W omsettes 2-hydroxy-4-fluornitrobenzenet med et egnet alkyleringsmiddel (f.eks. alkyljodid, klordifluormethan eller alkylsulfonat) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. aceton, acetonitril, dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxyd (DMSO) i nærvær av en base (f.eks. kaliumcarbonat eller natriumhydroxyd) i en lengre tid (f.eks. i 2-3 dager). Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller ved høyere temperaturer. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av et nitrobenzen-mellomprodukt med en alkoxysubstituent eller en alkylthiosubstituent W går ut på å omsette 2,4-difluornitrobenzen med et natriumalkoxyd eller natriumalkyl-thiolat i et egnet oppløsningsmiddel. Nitrobenzen-mellomproduktet isoleres så etter standard laboratoriemetoder.

Nitrobenzen-mellomproduktene hvor substituenten W er alkoxycarbonylalkoxy, dannes fra 2-hydroxy-4-fluornitrobenzen. 2-hydroxy-4-fluornitrobenzen omsettes med et halogen-alkylcarboxylat (f.eks. ethyl-2-bromproipionat) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. aceton, acetonitril, DMF eller DMSO) i nærvær av en base (f.eks. kaliumcarbonat) i en lengre tid (f.eks. i tre dager). Nitrobenzen-mellomproduktet isoleres deretter ved hjelp av standard laboratoriemetoder.

En fremgangsmåte for fremstilling av et nitrobenzen-mellomprodukt hvor substituenten W er alkoxycarbonyl, går ut på å forestre den tilsvarende 5-klor-2-nitrobenzoesyre, som er å få i handelen.

De som mellomprodukter anvendte 4-fluor-2-alkyl-aminonitrobenzener fremstilles ved omsetning av 2,4-difluornitrobenzen med det passende amin i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. med triethylamin i methanol. Den ønskede isomer fraskilles etter standard laboratorieprosedyrer. 4-fluornitrobenzen-mellomprodukter med en alkoxyaminosubsti-tuent fremstilles ved omsetning med det passende hydrogen-klorid-alkoxyaminsalt i en base. 4-fluor-2-hydrazinnitro-benzenene fremstilles på tilsvarende måte.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen - generell fremgangsmåte

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles etter fremgangsmåte A, utført i to trinn. I det første trinn omsettes 2,4-diklornitrobenzen med et to-molart overskudd av den passende 3-hydroxypyrazol i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. DMSO eller DMF med kaliumcarbonat, under nitrogen og ved forhøyet temperatur. Produktet fra det første trinn [2,4-bis-(pyrazolyloxy)-nitrobenzen] omsettes så med en nucleofil reaktant i et egnet koordineringsoppløsningsmiddel, vanligvis i nærvær av en base. Egnede nucleofile reaktanter innbefatter hydroxyder, organiske oxydsalter, enolater, thiolater, ammoniakk, primære og sekundære aminer, hydraziner og cyanid. Egnede nucleofile reaktanter er cyano, hydroxy, alkoxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, alkylhydrazino, alkoxyamino og alkylaminooxy, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt blant alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, alkylthioalkyl, halogen, cyano og nitro.

Vanligvis er det hensiktsmessig å danne de organiske oxyder og thiolatene som salter i en sterk base for at reaksjonen skal forløpe med en passende hastighet. Egnede baser innbefatter alkalimetallbaser, som f.eks. natrium-eller kaliumhydroxyd eller -carbonat. Nucleofile reaktanter bestående av primære og sekundære aminer kan omsettes med egnede baser, som f.eks. kaliumcarbonat, og i enkelte tilfeller uten bruk av noen base.

Ved fremgangsmåten er pyrazolradikalet substituert på N og/eller et hvilket som helst C med en rekke forskjellige ikke-innvirkende substituenter som vil være kjent for fagfolk på området. Arten av slike ikke-innvirkende substituenter er ikke av vesentlig betydning, forutsatt at substituentene ikke forstyrrer reaksjonen. Nucleofile reaktanter som er sterkt sterisk hindret eller har et carboxylsyreesterradikal, kan forstyrre reaksjonen. Egnede oppløsningsmidler for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er ko-ordineringsoppløsningsmidler som er i stand til å solvatisere alkalimetall- og jordalkalimetallkationer som Li<+>, Na<+>, K<+>

og Mg<++>, og innbefatter etheroppløsningsmidler og hindrede alkoholer. Egnede koordineringsoppløsningsmidler innbefatter t-butylalkohol, isopropylalkohol, glyme, DME, THF og dioxan.

Ved fremgangsmåten blandes reaktantene ved en temperatur på fra 50"C til 120°C, fortrinnsvis fra 70°C til 85°C, i 4-40 timer. 4-(pyrazolyloxy)-nitrobenzenproduktet kan skilles ut fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard kjemiske metoder, f.eks. ved ekstraksjon.

Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles etter fremgangsmåte B, ved omsetning av et egnet pyrazol-mellomprodukt med et egnet halogennitrobenzen-mellomprodukt for dannelse av det ønskede produkt i henhold til fremgangsmåte B nedenfor.

Pyrazolen og halogennitrobenzenet blandes sammen i nærvær av en base, som f.eks. kaliumcarbonat eller kalium-hydrox, i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. DMSO, DMF eller sulfolan, ved en forhøyet temperatur på fra 20°C til 150°C, hensiktsmessig ved en temperatur fra 50°C til 80°C. Produktet isoleres så etter standard laboratoriemetoder.

A. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z

er Rc0

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en substituent Rc0, f.eks. en alkoxysubstituent, kan dannes ved omsetning av et alkalimetallalkoxyd, som f.eks. natriummethoxyd, med det tilsvarende 2,4-bis-(pyrazolyloxy)-nitrobenzen i henhold til fremgangsmåte A. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en substituent Rc0 som f.eks. alkoxy eller alkoxycarbonylalkoxy som Z-substituent på fenylringen, kan fremstilles ved omsetning av det passende pyrazol-mellomprodukt med et halogennitrobenzen-mellomprodukt hvor W-substituenten er alkoxy eller alkoxycarbonylalkoxy, i henhold til fremgangsmåte B. Sluttelig kan forbindelser hvor Z er Rc0, fremstilles ved omsetning av den passende forbindelse RcOH med den tilsvarende fenoxypyrazol hvor Z er fluor eller RCX (hvor X er (i) halogen valgt bland Cl, I og Br eller (ii) X er CH3SO2O-) med den tilsvarende fenoxypyrazol hvor Z-substituenten er hydroxy.

Forbindelser hvor Z-substituenten er hydroxy, fremstilles ved (a) omsetning av 2-methoxy-4-fluornitrobenzen i henhold til fremgangsmåte B og påfølgende demethyle-ring med bortribromid eller (b) omsetning av den passende pyrazol med 2-(methylcarbonyloxy)-4-klornitrobenzen i henhold til fremgangsmåte B og påfølgende hydrolyse etter standard laboratoriemetoder. Forbindelser hvor Z er alkoxycarbonylalkoxy, kan også fremstilles ved omsetning av et halogenacetat med en fenoxypyrazol hvor Z er hydroxy. Forbindelser hvor Z

er alkylaminoalkoxy, kan fremstilles ved omsetning av en fenoxypyrazol hvor Z er fluor, med et tertiært amin som har en hydroxyalkylsubstituent. Forbindelser hvor Z er alkylthioalkoxy, alkylsulfonylalkoxy eller alkylfosfinylalkoxy, fremstilles på tilsvarende måte. Et bredt utvalg av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved standard forestring av det tilsvarende syreklorid hvor Z er

-0 CH(R)(CH2)n. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Z er alkylcarbonylalkoxy, fremstilles ved omsetning av et passende pyrazol-mellomprodukt med et nitrobenzen som har et tilsvarende ketalradikal som en W-substituent, for å beskytte alkylcarbonylalkoxy-gruppen under reaksjonen. Etter dannelsen av fenoxypyrazolproduktet settes det syre til reaksjonsblandingen for å hydrolysere ketalet og danne det tilsvarende alkylcarbonylalkoxyradikal som en Z-substituent. Forbindelser hvor Z er alkenyloxy, kan fremstilles ved dehydrobromering av den tilsvarende halogenalkoxyforbindelse, som kan fremstilles etter fremgangsmåte A. Forbindelser hvor Z er alkylimino, fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor Z er fluor, med ketoxim. Forbindelsen ifølge eksempel 877 er fremstilt ved omsetning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor Z er cyanoalkoxy, med hydroxylamin. Forbindelsen ifølge eksempel 874 er fremstilt ved beskyttelse av to av hydroxygruppene av en triol ved dannelse av et ketal, med påfølgende hydrolyse. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Z er fosfinyl, fremstilles ved (i) omsetning av et fosfonitt med et aldehyd, (ii) omsetning av produktet fra (i) med trifluormethansulfonsyreanhydrid, (iii) omsetning av produktet fra (ii) med 2-hydroxy-4-fluornitrobenzen og (iv) omsetning av produktet fra (iii) i henhold til fremgangsmåte B. B. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Z-substituenten er

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en alkoxycarbonylgruppe som en Z-substituent på fenylringen fremstilles ved omsetning av den passende pyrazol med et 4-halogennitrobenzen som har en alkoxycarbonylgruppe som W-substituent, i henhold til fremgangsmåte B.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en alkoxycarbonylgruppe som en Z-substituent, overføres deretter til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen som har derivatsub-stituenter av alkoxycarbonylsubstituenten, ved omforestring eller ved hydrolyse av alkoxycarbonylsubstituenten for dannelse av den tilsvarende carboxylsyre, som så kan (i) overføres til andre estere ved forestring etter standard laboratoriemetoder ved dannelse av syrekloridet og omsetning av dette med den egnede alkohol, med det forbehold at hindrede alkoholer kan nødvendiggjøre omsetning med natriumsaltet av alkoholen (f.eks. alkenyloxycarbonylsubstituenter) eller (ii) overføres til aminocarbonylforbindelser ved dannelse av syrekloridet og påfølgende aminering etter standard laboratoriemetoder (f.eks. alkylaminogrupper som Z-substituenter), eller (iii) overføres til thioesterne ved forestring av syrekloridet etter standard laboratoriemetoder (f.eks. alkylthiocarbonylgrupper som Z-substituenter), eller (iv) overføres til sulfonylaminocarbonylforbindelser ved dannelse av syrekloridet og påfølgende aminering med et sulfonamid, uten anvendelse av oppløsningsmiddel, etter standard laboratoriemetoder (f.eks. en alkylsulfonylaminocarbonylgruppe som Z-substituent), hvilke forbindelser kan N-alkyleres ved omsetning med methyljodid og kaliumcarbonat i aceton, eller (v) overføres til oximinocarbonylforbindelser ved dannelse av syrekloridet og påfølgende omsetning med et ketoxim (f.eks. oximinocarbonyl som Z-substituent).

Forbindelser hvor Rj-, er alkyl, kan fremstilles ved omsetning av et 4-fluornitrobenzen-mellomprodukt som har en 2-alkylcarbonylsubstituent, i henhold til fremgangsmåte B. Forbindelser hvor R^er en alkoxyalkylgruppe, fremstilles på samme måte, og nitrobenzen-mellomproduktet fremstilles ved omsetning av alkoxyalkylnitril med 3-fluorfenyl-magnesium-bromid og påfølgende nitrering. Forbindelser hvor R]-, er oximino, fremstilles ved omsetning av det tilsvarende syreklorid med N-hydroxyethylacetimidat. Forbindelser hvor Rj-, er hydroxycarbonyl, kan fremstilles ved oxydasjon av den tilsvarende fenoxypyrazol som har en methylcarbonylgruppe som Z-substituent, med selendioxyd. Forbindelser hvor Rj-, er poly(alkoxy) fremstilles ved omsetning av den tilsvarende fenoxypyrazol med en bromether- eller brompolyetherforbin-delse. Forbindelsen ifølge eksempel 903 ble fremstilt ved omsetning av syrekloridet med 2-aminoxypropionsyrehydroklorid. Forbindelsen ifølge 367 ble fremstilt ved omsetning av syrekloridet med natriumsaltet av dimethylmethylmalonat. Forbindelsen ifølge eksempel 437 ble fremstilt ved omsetning av syrekloridet i tur og orden med (i) kaliumthiocyanat og (ii) dipropargylamin.

C. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z er Ra

En rekke forskjellige forbindelser hvor Ra er en alkylsubstituent, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen hvor Z er klorcarbonyl, med natriumborhydrid til den tilsvarende benzylalkohol som, i sin tur, kan omsettes med passende reaktanter for dannelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen med forskjellige typer substituerte methylradikaler som Z-substituent. Eksempelvis kan benzylalkoholen oxyderes til benzaldehyd. Forbindelsen hvor Z er jodmethyl, dannes ved omsetning av benzylalkoholen i tur og orden med (i) methansulfonylklorid og (ii) natrium-jodid. Forbindelsene hvor Z er alkylaminoalkyl, fremstilles ved omsetning av forbindelsen hvor Z er jodmethyl, med det passende amin. Forbindelsen hvor Z er brommethyl eller klormethyl kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarene alkohol med hhv. fosfortribromid og thionylklorid, i et egnet oppløsningsmiddel. Forbindelser hvor Z-substituenten er -CX2H, fremstilles hensiktsmessig ved halogenering av benzaldehydet med et egnet reagens, som f.eks. diethylamino-svoveltrifluorid (DAST) eller thionylklorid. Denne fremgangsmåte for fremstilling av andre substituerte methylradikaler som Z vil være kjent for fagfolk på området.

Forbindelser med en methyl- eller trifluormethyl-substituent som en substituent Z på fenylringen fremstilles ved omsetning av det passende pyrazol-mellomprodukt med hhv. 2-methyl-4-halogennitrobenzen og 2-trifluormethyl-4-halogennitrobenzen i henhold til fremgangsmåte B.

Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en substituent Ra, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende benzylalkohol med methansulfonylklorid og påfølgende omsetning med passende nucleofile forbindelser som f.eks. alkoxyder, aminer, eller mercaptaner i en base. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en alkylcarbonyloxymethylgruppe som en substituent Z, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende benzylalkohol med det passende syreklorid. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en alkoxycarbonyl-methylgruppe som substituent Z, fremstilles ved omsetning av passende pyrazol med 2-alkoxycarbonylmethyl-4-fluornitrobenzen i henhold til fremgangsmåte B. De tilsvarende syre-, ester- og amidderivater kan deretter fremstilles etter standard laboratoriemetoder. Forbindelser hvor Z er alkoxy-carbonylethyl, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen hvor Z er amino, med (i) tert-butylnitritt og deretter med (ii) methylacrylat og CuCl2- Forbindelser med alkenylsub-stituenter kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse hvor Z er et aldehyd, i henhold til Wittig-reaksjonen. Forbindelser hvor Z-substituenten er alkynyl, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor Z er hydroxy, med trimethylsilylacetylen og bis-(trifenylfosfin)-palladiumklorid. Forbindelser hvor Z er cyanoalkyl eller cyanoalkenyl, fremstilles ved omsetning av det tilsvarende aldehyd med cyanoeddiksyre. Forbindelser hvor Z er cyano, fremstilles fra det tilsvarende 2-nitro-5-halogen-benzonitril i henhold til fremgangsmåte B. Forbindelsene ifølge eksempler 317 og 319 kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende aldehyd med hhv. trikloracetoacetat og malonsyre. Forbindelser hvor Z-substituenten er methylthiomethyl, kan fremstilles ved omsetning av methansulfonatet av benzylalkoholen med natriummethylmercaptan. Forbindelsen ifølge eksempel 720 kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor Z er fluor, med natriumdiethylmalonat. Forbindelsen ifølge eksempel 825 kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor Z er methyljodid, med triethylfosfitt. Forbindelsen ifølge eksempel 322 fremstilles ved omsetning av benzylalkoholen med dihydro-2H-pyran. Forbindelsen ifølge eksempel 520 fremstilles ved omsetning av en forbindelse hvor Z er fluor, med natriumsaltet av diethyl-methylmalonat. Forbindelsen ifølge eksempel 380 kan fremstilles ved omsetning av syrekloridet med o-fenyiendiamin. Forbindelsen ifølge eksempel 896 kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen hvor Z er klormethyl, med en reaktant fremstilt fra carbondisulfid og kaliumethoxyd.

D. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z er RdReN

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en aminogruppe eller hydrazinogruppe som substituent Z, fremstilles ved omsetning av den passende, nucleofile amino-eller hydrazino-reaktant med (a) 2,4-bis-(pyrazolyloxy)-nitrobenzen i henhold til fremgangsmåte A eller (b) med 2,4-difluornitrobenzen for fremstilling av det tilsvarende 2-amino- eller 2-hydrazino-4-fluornitrobenzen eller med den tilsvarende fenoxypyrazol som har en fluorgruppe som substituent Z, i henhold til de ovenfor beskrevne fortrengnings-metoder. En forbindelse hvor Z er aminocarbonylamino, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor Z er amino, med klorsulfonylisocyanat. Forbindelser som har en alkylfosfonylalkylaminogruppe som substituent Z, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende fenoxypyrazol hvor Z er fluor, med diethyl-2-aminoalkyl-fosfonat.

E. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z er

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen hvor substituenten

kan fremstilles etter to metoder. Den første

metode går ut på å omsette en fenoxypyrazol hvor Z er methylcarbonyl, med 2-aminooxyeddiksyre. Den resulterende carboxylsyre kan forestres ved å kokes med tilbakeløpskjøling i en egnet alkohol i nærvær av en syrekatalysator som f.eks. toluensulfonsyre. Syren kan også overføres til amider og thioestere via syrekloridet.

Disse forbindelser kan også fremstilles ved omsetning av fenoxypyrazolen hvor Z er lavere-alkylcarbonyl, med hydroxylamin-hydroklorid og alkylering av det resulterende oxim. Egnede metoder for alkylering innbefatter behandling av det som mellomprodukt erholdte oxim med et alkylhalogenid (f.eks. methyljodid eller methylbromacetat) og kaliumcarbonat i acetonitril. Oximet kan også alkyleres under standard faseoverføringsbetingeIser.

F. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten R er RhS

Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z er R^S, fremstilles generelt etter de samme fremgangsmåter som dem der benyttes for fremstilling av forbindelser hvor Z er amino. Forbindelser hvor Rj-, er alkyl, fremstilles ved omsetning av fenoxypyrazolen hvor Z er fluor,

med et mercaptan og behandling av det resulterende 2-alkylthio-fluornitrobenzen i henhold til fremgangsmåte B. Forbindelser hvor Z er alkylaminothio, alkoxythio eller lignende, fremstilles ved at man omsetter den tilsvarende fenoxypyrazol hvor Z er fluor, med (i) Na2S2for å danne disulfidet ifølge eksempel 587 (som kan reduseres til en forbindelse hvor Z er HS-), deretter med (ii) CI2i CH2CI2(for dannelse av en

forbindelse hvor Z er SCI) og deretter (iii) en egnet, nucleofil thiolatforbindelse, som f.eks. et mercaptan el.l., med en base. Forbindelser hvor Z er alkylaminosulfonyl, dannes på tilsvarende måte, bortsett fra at de kloreres i vandig eddiksyre. Forbindelser hvor Z er alkylaminocarbonyl-thio, fremstilles ved omsetning av fenoxypyrazolen hvor Z er HS-, med et isocyanat.

G. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z er

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z er imino, fremstilles ved omsetning av fenoxypyrazolen

hvor Z er en aldehydgruppe, med et egnet amin. Forbindelsen ifølge eksempel 340 er fremstilt ved omsetning av en forbindelse hvor Z er methylaminocarbonyl, med (i) fosforpentaklorid og deretter med (ii) natriummethoxyd.. Forbindelsen ifølge eksempel 341 er fremstilt ved omsetning av forløperen for forbindelsen ifølge eksempel 340 med dimethylamin.

H. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor substituenten Z er Rk

Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Z er R^, kan fremstilles etter en rekke forskjellige metoder som vil være velkjente for fagfolk på området. De følgende metoder vil være velegnede. Thiocarbonylforbindelser hvor Z f.eks. er amino-(thiocarbonyl), fremstilles ved omsetning av den tilsvarende carbonylforbindelse med fosforpentasulfid. Forbindelser hvor Z er alkylsulfinyl og alkylsulfonyl, kan fremstilles ved oxydasjon av den tilsvarende alkylthiofor-bindelse med m-klorperbenzoesyre. Forbindelser hvor Z er imino, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser hvor Z

er amino, med den tilsvarende carbonylforbindelse. For fremstilling av forbindelsen ifølge eksempel 416 foretas således omsetning med N,N-dimethylformamiddimethylacetal.. Forbindelsen ifølge eksempel 522 fremstilles ved omsetning av en

forbindelse hvor Z er fluor, med triethylfosfitt.

I. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en ortho-substituent, eller som foreligger som dimerer Forbindelser med en ortho-halogensubstituent (i ortho-stilling til pyrazolyloxygruppen) kan dannes ved omsetning av den passende pyrazol med 3,4-difluornitrobenzen eller 3,4,6-trifluornitrobenzen i henhold til fremgangsmåte B. Meta-fluorsubstituenten (i meta-stilling til pyrazol-gruppen) kan så fortrenges med hydroxyd eller alkoxyd for å danne den tilsvarende fenol eller det tilsvarende alkoxyd. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som omfatter dimerer, slik som forbindelsene ifølge eksempler 531 og 681, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser ifølge oppfinnelsen med en reaktiv Z-substituent som f.eks. fluor eller klorcarbonyl ved hjelp av en brodannende reaktant som f.eks. et diamin eller en diol.

De følgende eksempler 1-14 beskriver i detalj metoder for fremstilling av visse forbindelser ifølge oppfinnelsen. Disse detaljerte fremstillinger faller innenfor rammen av og tjener til å eksemplifisere de metoder som er beskrevet mer generelt ovenfor. Disse eksempler er kun gitt i illustrasjonsøyemed. Alle deler er regnet på vektbasis, med mindre annet er angitt.

Fremstilling av et mellomprodukt 1-methyl-3-hydroxy-5-trifluormethylpyrazol

1. En blanding av 33,82 g (0,20 mol) methyl-4,4,4-trifluor-3-amino-2-butenoat og 10,1 g (0,22 mol) methylhydrazin ble oppvarmet ved 50°C i 22,25 timer. Blandingen ble så avkjølt, og 15 ml vann og ca. 12 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt for å innstille blandingens pH-verdi på 6,5-7,0. Det utfelte produkt ble frafiltrert og tørret, hvorved det ble erholdt 25,26 g (utbytte = 76%) av produktet. Smeltepunkt 130,5-131°C. 2. 30,82 g (0,2 mol) 4,4,4-trifluor-3-amino-2-butenamid (fremstilt ved tilsetning av 2 ekvivalenter ammoniakk til den tilsvarende alkensyreester) ble satt til 10,1 g (0,22) methylhydrazin ved romtemperatur. En svak eksoterm øket temperaturen til 30°C. Blandingen ble omrørt i én time, på hvilket tidspunkt blandingen ble halvfast. 10 ml ethanol ble tilsatt for å lette omrøringen. Etter ytterligere 1,5 timer ble det tilsatt 7 ml ethanol, også denne gang for å lette omrøringen. Etter tilsammen 24 timer ble blandingen tatt opp i 25 ml vann og pH-verdien innstilt på 6,5-7,0 med konsentrert saltsyre (17 ml). Det utfelte produkt ble frafiltrert og tørret, hvorved det ble erholdt 21,37 g produkt. Utbytte = 65%. Smeltepunkt 129-131°C. 3. En 50 ml's kolbe som var utstyrt med mekanisk rører og tilbakeløpskondensator ble tilført 19,7 g ethyl-3-methylamino-4,4,4-trifluor-2-butenoat og 4,8 g methylhydrazin og ble oppvarmet ved 50-65°C i 2,75 timer og deretter ved 40- 45°C i to timer, hvoretter blandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur og å stå natten over. Den klare reaksjonsblanding ble tatt opp i 15 ml vann, og konsentrert saltsyre ble tildryppet til pH 6,0-6,5, hvilket krevet 5,2 ml syre. Det utfelte produkt ble frafiltrert og tørret, hvorved det ble erholdt 7,06 g produkt. Utbytte = 42,5%. Smeltepunkt 127-128,5"C.

EKSEMPLER PÅ FREMGANGSMÅTE A

1. 4-(5'-trifluormethyl-4<1->klor-1<1->methylpyrazolyl-3<1->oxy)-2-hydroxynitrobenzen

En suspensjon av 260 g 2,4-bis-(5'-trifluormethyl-41- klor-11-methylpyrazolyl-31-oxy)-nitrobenzen i 200 ml tert-butylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen og behandlet med 80 g av en blanding bestående av 50% natriumhydroxyd i vann. Blandingen ble kokt med tilbakeløps-kjøling og under omrøring i 26 timer. Ytterligere 3 g 50% natriumhydroxyd ble tilsatt, og blandingen ble kokt mvd til-bakeløpskjøling i ytterligere tre timer. En del (1/3) av alkoholen ble avdestillert, og blandingen ble fortynnet med 1500 ml vann og tilsatt 10% HC1 inntil en pH på 9 var nådd. Utfeiningen ble frafiltrert og tørret, hvorved det ble erholdt 158 g (94%) av et gult, fast produkt. Smeltepunkt 67-69°C

2. 4-(5'-trifluormethyl-4'-klor-1'-methylpyrazolyl-3<1->oxy)-2-diethylaminonitrobenzen

En blanding av 5,2 g (10 mmol) 2,4-bis-(5<1->trifluormethyl-4<1->klor-1<1->methylpyrazolyl-3'-oxy)-nitrobenzen, 0,8 g (11 mmol) diethylamin og 1,66 g (12 mmol) kaliumcarbonat i 20 ml tert-butanol ble kokt med tilbakeløpskjøling og omrørt i 90 timer og ble tilsatt 0,2 g amin etter 44 timer og etter 66 timer. Blandingen ble satt til 80 ml vann. Det organiske skikt ble fortynnet med ether. Blandingen ble tørret og inndampet under vakuum, hvorved det ble erholdt 3,89 g av en orangefarget olje med brytningsindeks på 1,5024.

5-trifluormethyl-4-klor-3-(31-methyl-41-nitrofenoxy)-1 - methylpyrazol (a) 3,94 g (0,0237 mol) 5-trifluormethyl-3-hydroxy-1-methyl-pyrazol og 3,68 g (0,0237 mol) 4-fluor-2-methylnitrobenzen ble omrørt natten over med 3,27 g (0,0237 mol) kaliumcarbonat i 20 ml DMSO (dimethylsulfoxyd) ved 115"C. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 400 ml vann, hvoretter det ble foretatt frafiltrering, vaskning og tørring. Det faste stoff ble omkrystallisert fra methylcyclohexan, hvorved det ble erholdt som mellomprodukt et gult, fast stoff ifølge eksempel 15 i tabell I. (b) 3,24 g (0,0108 mol) av produktet fra trinn (a) ble så oppløst i 30 ml acetonitril, og 1,62 g (0,012 mol) sulfurylklorid ble satt til oppløsningen. Etter ca. 10 minutter ble reaksjonsoppløsningen hellet over i en oppløs-ning av 4 g natriumbicarbonat i 150 ml vann, hvorpå det ble foretatt ekstraksjon to ganger med ether. Etherekstraktene ble slått sammen, vasket to ganger med saltoppløsning, tørret med magnesiumsulfat og avfarget med trekull, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning (i en roterende inndamper). Det ble erholdt 3,0 g (utbytte = 83%) av et lysegult, fast stoff som angitt innledningsvis i dette eksempel. Smeltepunkt 72-73,5°C.

Elementæranalyse for C-| 2H9CIF3N3O3 =

Eksempel 2 5-trifluormethyl-4-klor-3-(31-methoxycarbonylmethyl-41 - nitrofenoxy)-1-methylpyrazol (a) 8,3 g (0,05 mol) 5-trifluormethyl-3-hydroxy-1-methyl-pyrazol og 11,36 g (0,05 mol) 4-fluor-2-ethoxycarbonyl-methylnitrobenzen ble omrørt og oppvarmet ved ca. 50°C i 40 timer og ved 75°C i 17 timer med 7,6 g kaliumcarbonat i 40 ml DMSO. Produktet ble isolert etter prosedyrene ifølge eksempel 1(a) og renset ved høytrykks væskekromatografering (HPLC), hvorved det ble erholdt 17,4 g av det gule, faste stoff ifølge eksempel 29 i tabell I. (b) 12,1 g av produktet fra trinn (a) ble oppløst i 50 ml acetonitril, og 3,0 ml sulfurylklorid ble satt til oppløs-ningen. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen hellet over i en oppløsning av 11 g natriumbicarbonat i 600 ml isvann under kraftig omrøring. Den resulterende oppslemning filtrert, hvoretter det ble foretatt vaskning to ganger med vann og omkrystallisering fra ethanol. Man fikk derved det gule, faste stoff ifølge eksempel 28. (c) 20,4 g (0,05 mol) av produktet fra trinn (b) ble oppløst i en oppløsning av 100 ml ether og 100 ml THF (tetrahydrofuran), og 22 ml 2,5N natriumhydroxyd ble satt til oppløs-ningen. Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen hellet over i en oppløsning av 5 ml konsentrert HC1 i 1 1 isvann. Produktet ble isolert fra blandingen ved ekstraksjon to ganger med ether, og etherekstraktene ble slått sammen, vasket to ganger med saltoppløsning, tørret med MgSC>4 og avfarget med trekull, hvorpå det ble foretatt filtrering og inndampning i en roterende inndamper. Produktet ble så omkrystallisert fra toluen/methylcyclohexan, hvorved det ble erholdt 13 g av det gule, faste stoff ifølge eksempel 25. (d) 2,8 g (0,0074 mol) av produktet fra trinn (c) ble satt til 5 ml oxalylklorid, og 1 dråpe DMF (dimethylformamid) ble satt til blandingen. Etter omrøring natten over ble oppløs-ningen inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble oppnådd et fast stoff. Det faste stoff ble satt til en opp-løsning av 1 ml methanol i 30 ml pyridin. Produktet ble isolert i henhold til prosedyrene ifølge trinn (a) og omkrystallisert fra 15% ethylacetat i hexan, hvorved det ble erholdt 1,2 g av et gult, fast stoff med smeltepunkt 112-115°C.

Elementæranalyse for C-\ 4H-1 -\ CIF3N3O5 =

Eksempel 3 5-trifluormethyl-4-brom-3-(3<1->methoxycarbonyl-4<1->nitro-fenoxy)-1-methylpyrazol (a) 24,9 g (0,15 mol) 5-trifluormethyl-3-hydroxy-1-methyl-pyrazol og 32,4 g (0,15 mol) 4-klor-2-methoxycarbonylnitro-benzen ble omrørt med 20,7 g (0,15 mol) kaliumcarbonat i 200 ml DMSO ved 80°C i 16 timer. Blandingen ble så satt til 3,5 1 isvann, hvoretter det ble foretatt filtrering, omrøring i en blander sammen med vann, filtrering og tørring. Det ble erholdt 43,5 g (utbytte 82%) av et hvitaktig faststoff ifølge eksempel 42 i tabell I. (b) 35,4 g (0,10 mol) av produktet fra trinn (a) ble oppløst i 100 ml eddiksyre, og 5,63 ml (0,11 mol) bromin ble til oppløsningen. Blandingen ble omrørt natten over ved 70-80°C. Det ble så tilsatt 0,6 ml brom, og blandingen ble omrørt i ytterligere tre timer ved 85"C. Produktet ble isolert i henhold til prosedyren ifølge eksempel 1(b), hvorved det ble erholdt en gul olje. Produktet besto av en blanding av esteren og syren. For å rense produktet ble oljen satt til 250 ml ethanol og 85 ml 10% natriumhydroxyd. Etter én time ble blandingen hellet over i en oppløsning av 34 ml konsentrert HC1 i 2 liter isvann. Blandingen ble ekstrahert med ether og tørret, filtrert og inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt en viskøs olje. Oljen ble så omkrystallisert fra en varm blanding av methylcyclohexan og 5-10% toluen under omrøring og hurtig kjøling i tørris, hvorved det ble erholdt et hvitt, vast stoff ifølge eksempel 35. (c) 4,1 g (0,01 mol) av produktet fra trinn (b) ble blandet natten over med 2 ml (0,023 mol) oxalylklorid i 6 ml methylenklorid og 1 dråpe DMF. Blandingen ble så inndampet i en roterende inndamper, hvorved man fikk det faste syreklorid, som så ble blandet med 0,8 ml (0,02 mol) methanol i 30 ml pyridin. Etter tre timer ble blandingen inndampet i en roterende inndamper og residuet omrørt med 100 ml 2N HC1. Produktet ble isolert ved ekstraksjon med ether, og det ble foretatt inndampning i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt en olje, som ble omrørt med petrolether. Det ble erholdt 3,7 g (utbytte 87%) av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 72-73,5°C.

Elementæranalyse for Ci 31196^3^05 =

Eksempel 4

5-trifluormethyl-4-klor-3-(3'-ethylaminocarbonyl-4'-nitro-fenoxy)-1-methylpyrazol

(a) 24,07 g (0,12 mol) 5-trifluormethyl-4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol og 27,55 g (0,12 mol) 4-klor-2-ethoxycarbonyl-nitrobenzen ble omrørt med 18 g kaliumcarbonat i 150 ml DMSO

i én time ved 110°C og deretter natten over ved 87"C. Produktet ble isolert i henhold til prosedyren ifølge eksempel 2(c), hvorved man fikk produktet ifølge eksempel 46 i tabell I.

(b) 59,1 g (0,15 mol) av produktet fra trinn (a) ble oppløst

i 350 ml ethanol med 80 ml 2,5N natriumhydroxyd. Produktet ble isolert i henhold til prosedyrene ifølge eksempel 2(c)

og omkrystallisert fra toluen/methylcyclohexan, hvorved man fikk produktet ifølge eksempel 38 i tabell I. (c) 3,65 g (0,01 mol) av produktet fra trinn (b) ble blandet natten over med 2 ml (0,023 mol) oxalylklorid i 6 ml methylenklorid og 1 dråpe DMF. Blandingen ble så inndampet i en roterende inndamper, hvorved man fikk syrekloridet ifølge eksempel 37 i tabell I. Syrekloridproduktet ble så oppløst i 50 ml ether, og 40 ml 50%-ig vandig ethylamin ble satt til oppløsningen under omrøring. Blandingen ble inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt en gul oppslemning som ble filtrert. Det faste stoff ble triturert med vann i en blander. Etter frafiltrering og tørring ble det erholdt 3,5 g (utbytte = 89%) av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 129,5-130,5°C.

Elementæranalyse for C-| 4H1 2CIF3N4O4 =

Eksempel 5

5-trifluormethyl-4-klor-3-(31-methoxy-41-nitrofenoxy)-1 - methylpyrazol

8,03 g (0,04 mol) 5-trifluormethyl-4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol og 6,85 g (0,04 mol) 4-fluor-2-methoxynitro-benzen ble blandet sammen med 6,22 g (0,045 mol) kaliumcarbonat i 50 ml DMSO i fire timer ved 72°C og natten over

ved 85°C. Produktet ble isolert i henhold til eksempel 2(c), hvorved det ble erholdt 13,1 g (utbytte = 93%) av et gult, fast stoff med smeltepunkt 71-73,5°C.

Alternativ fremstilling

1,1 g (2,1 mmol) 2,4-bis-(5<1->trifluormethyl-4'-klor-1'-methylpyrazolyl-3'-oxy)-nitrobenzen og 0,12 g (2,3 mmol) natriummethoxyd ble omrørt i 8 ml vannfri glyme under nitrogen i fem timer ved romtemperatur og deretter i én time ved 70°C. Det ble så tilsatt først 0,05 g og deretter 0,03 g natriummethoxyd, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 100 ml ether, og etheren ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum, hvorved det ble erholdt 0,72 g av et gult, fast stoff. Utbytte = 93%. Smeltepunkt 74-76°C.

Eksempel 6

5-trifluormethyl-4-klor-3-(3'-[1-ethoxycarbonyl]-ethoxy-41 - nitrofenoxy)-1-methylpyrazol

961 g (4,80 mol) 5-trifluormethyl-4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol, 1317 g (5,12 mol) ethyl-2-(5-fluor-2-nitrofenoxy)-propanoat og 380 g (2,75 mol) kaliumcarbonat ble omrørt med 6000 ml DMSO ved 70°C i 20 timer. Det ble så tilsatt ytterligere 100 g (0,72 mol) kaliumcarbonat. Etter ytterligere 16 timer ved 70"C ble ytterligere 163 g (1,18 mol) kaliumcarbonat tilsatt. Etter omrøring i enda seks timer ved 70°C ble produktet isolert i overensstemmelse med prosedyren ifølge eksempel 2(c), hvorved det ble erholdt en svart olje. Rensning ved silicagelkromatografering ga 1733 g

av en mørk olje. Ved ytterligere rensning ved vakuumdestil-lasjon (molekyldestillasjon) ble det erholdt en rødaktig olje, som ved henstand i lengre tid ga et rødlig-orange faststoff med smeltepunkt 40-44°C.

Elementæranalyse for C-j gH-| 5F3CI-1 N3O6 =

Eksempel 7 5-trifluormethyl-4-klor-3-(3'-[1-methylaminocarbonylethoxy]-4'-nitrofenoxy)-1-methylpyrazol a) 49,2 g (0,12 mol) av produktet fra eksempel 6 ble oppløst i 160 ml ethanol, og 55 ml 10% NaOH ble tilsatt under omrøring. Oppløsningen ble inndampet i en roterende inndamper under tilsetning av vann, vasket med ether og deretter satt til en oppløsning av 14 ml 12N HC1 i isvann, hvorved det ble erholdt et klebrig, halvfast stoff. Etter henstand natten over ble det faste stoff omrørt med vann. Etter frafiltrering og tørring ble det erholdt 42,9 g av et hvitt, fast stoff ifølge eksempel 115 i tabell I. b) 2,46 g (0,006 mol) av produktet ifølge trinn (a) ble omrørt med 6 ml oxalylklorid og 1 dråpe DMF. Etter omrøring natten over ble oppløsningen dekantert fra uopp-løselig materiale og inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt syrekloridet ifølge eksempel 121. c) Produktet fra trinn (b) ble oppløst i 20 ml hexan, og 2 ml ether og 13 ml 40%-ig vandig methylamin ble satt til oppløsningen under omrøring. Etter ti minutter ble oppløs-ningen filtrert, og det faste stoff ble vasket med vann og hexan og tørret. Det faste stoff ble omkrystallisert fra vandig, varm ethanol, hvorved det ble erholdt et hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoff ble oppløst i CHCI3. Etter filtrering, inndampning i en roterende inndamper og omkrystallisering på ny fra vandig ethanol ble det erholdt 2,1 g (utbytte = 83%) av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 140-142-C.

Elementæranalyse for C-| 5H1 4CIF3N4O5 =

Eksempel 8 5-trifluormethyl-4-klor-3-(3<1->methylsulfamoylcarbonylethoxy-4'-nitrofenoxy)-1-methylpyrazol a) 10,24 g (0,025 mol) av produktet ifølge eksempel 7(a) ble omrørt i tre dager i 25 ml toluen sammen med 10 ml oxalylklorid og 1 dråpe DMF. Blandingen ble inndampet i en roterende inndamper, hvorved man fikk syreklorid-mellomproduktet. b) 2,61 g (0,0275 mol) methansulfonamid ble blandet, uten bruk av oppløsningsmiddel, med syrekloridet fra trinn (a) ved 150°C i to timer. Blandingen ble krystallisert fra ethanol, hvorved det ble erholdt 8,7 g (utbytte = 71%) av et gyldenbrunt, fast stoff med smeltepunkt 170,5-171,5°C. Eksempel 9 5-pentafluorethyl-4-klor-3-(3'-methoxy-4'-nitrofenoxy)-1 - methylpyrazol a) 1,88 g (0,0075 mol) 5-pentafluorethyl-4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol og 1,28 g (0,0075 mol) 4-fluor-2-methoxynitro-benzen ble omrørt i 7,5 ml DMSO med 1,10 g (0,08 mol) kaliumcarbonat ved ca. 85-90°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 150 ml vann og vasket tre ganger med 50 ml ether. Etherekstraktene ble slått sammen og ekstrahert to ganger med 50 ml saltoppløsning. Etherblan-dingen ble så behandlet med magnesiumsulfat og trekull, filtrert og inndampet. Det hvite, faste stoff som dannet seg, ble omkrystallisert fra hexan, hvorved det ble erholdt 2,15 g (utbytte = 71%) av et hvitt, fast produkt med smeltepunkt 71-72°C. Elementæranalyse for C-] 3H9CIF5N3O4 =

Eksempel 10

5-trif luormethyl-4-klor-3- ( 3 1 -methoxycarbonylmethoxim-4 1 - nitrofenoxy)-1-methylpyrazol a) 350 ml rykende salpetersyre ble kjølt til + 10°C, og dryppet til 65 g (0,47 mol) 3-fluoracetofenon (handelsvare), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved^5°C. Blandingen ble så hellet over i isvann. Etter frafiltrering, vaskning med vann og omkrystallisering fra vandig ethanol ble det erholdt 61 g av et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt 49-52°C. b) 2,75 g (0,015 mol) av produktet fra trinn (a) ble omrørt med 3,01 g (0,015 mol) 5-trifluormethyl-4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol i 45 minutter ved 90°C. Blandingen ble hellet over i 400 ml isvann, hvoretter det ble foretatt frafiltrering og det faste stoff ble vasket med vann og tørret. Det faste stoff ble så oppløst i ether, hvoretter det ble foretatt vaskning med saltoppløsning, behandling med MgSC>4 og tilsetning av carbon. Oppløsningen ble filtrert og inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt 4,8 g av et gult, fast stoff ifølge eksempel 44. c) 10,91 g (0,03 mol) av produktet fra trinn (b) ble rørt ut i 50 ml cyclohexan og 50 ml absolutt ethanol. Til denne

blanding ble det satt en oppslemning av 4,17 g hydroxylamin-hydroklorid og 5,7 ml triethylamin i 75 ml ethanol. 75 ml av oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvoretter 75 ml cyclohexan ble tilsatt og oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling natten over. Blandingen ble inndampet i en roterende inndamper, hvoretter det ble foretatt oppløsning i CHCI3, vaskning med vann og saltoppløsning, omrøring med MgS04og trekull, filtrering og inndampning i en roterende inndamper. Det ble derved erholdt 11,0 g (utbytte = 97%) av produktet ifølge eksempel 178.

d) 19,39 g (0,05 mol) av produktet fra trinn (c) ble omrørt under koking med tilbakeløpskjøling i 28 timer med 12,24 g

(0,08 mol) methylbromacett, 8,3 g (0,06 mol) kaliumcarbonat oa 0.5a (0.003mol) kaliumiodid i 100 ml arp.tnnihril .

Blandingen ble inndampet i en roterende inndamper, og residuet ble omrørt med ether, vasket med vann og saltoppløsning, blandet med MgS04og carbon, filtrert og inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt 22,3 g av en ravfarvet olje. Oljen ble renset ved HPLC (20% ethylacetat i hexan), hvorved det ble erholdt 7,4 g av en gul olje.

Elementæranalyse for C-| gH-| 4CIF3N4O6 =

Eksempel 11 5-trifluormethyl-4-klor-3-(31-methyl-[methoxy]-amino-4 ' - nitrofenoxy)-1-methylpyrazol a) 15,9 g (0,1 mol) 2,4-difluornitrobenzen ble blandet i 18 dager i 50 ml methanol med 16 ml triethylamin og 0,75 g (0,1 mol) N,O-dimethylhydroxyaminhydroklorid. Blandingen ble konsentrert, tatt opp i 400 ml ether, vasket med vann og saltoppløsning og tørret over MgS04, hvorved oppløsningsmidlet ble fjernet. Det ble erholdt 16 g forbindelse. Forbindelsen ble flash-kromatografert med hexan/ethylacetat (99:1), hvorved det ble erholdt 11,8 g gul olje. b) 2,09 g (0,01 mol) av produktet fra trinn (a) ble blandet ved 90°C i 19 timer under nitrogen med 2,2 g (0,011 mol) 5-trifluormethyl-4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol og 1,51 g kaliumcarbonat i 15 ml DMSO. Blandingen ble hellet over i vann, og ekstrahert med ether. Etheren ble vasket med vann og saltoppløsning og tørret med MgS04, hvoretter oppløs- ningsmidlet ble fjernet. Produktet ble så flash-kromatografert med hexan, hvorved det ble erholdt 2,7 g (utbytte = 71%) av en orangefarget olje.

Elementæranalyse for C-| 3H-1 2CIF3N4O4 =

Eksempel 12 5-trifluormethyl-4-klor-3-(3'-dimethylhydrazino-4<1->nitro-fenoxy)-1-methylpyrazol a) 10 g (0,0628 mol) 2,4-difluornitrobenzen ble omrørt i fire dager med 4,36 g (0,0728 mol) N,N-dimethylhydrazin i 7,08 g triethylamin og 100 ml methanol. Blandingen ble inndampet, og det resulterende faste stoff ble oppløst i methylenklorid, vasket med vann og saltoppløsning, tørret med MgSC>4 og inndampet, hvorved det ble erholdt et orangefarget, fast stoff. Det faste stoff ble triturert i 95% ethanol/vann, frafiltrert og tørret, hvorved det ble erholdt 6,1 g 4-fluor-2-(2,2-dimethylhydrazino)-nitrobenzen med smeltepunkt 67-71°C. b) 1,98 g (0,01 mol) av produktet fra trinn (a) ble blandet med 2,2 g (0,011 mol) 5-trifluormethyl-4-klor-3-hydroxy-1-methylpyrazol og 1,65 g kaliumcarbonat i 15 ml DMSO, og blandingen ble oppvarmet i 24 timer ved 90"C. Blandingen ble hellet over i 400 ml H2O og ekstrahert med ether. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med H2O og saltoppløs-ning og tørret over MgS04, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet. Det ble erholdt 3,7 g faststoff med smeltepunkt 72-76° C.

Elementæranalyse for C-j 3H-1 3CIF3N5O3 =

Eksempel 13 5-methylsulfonyl-4-klor-3-[31 -(N-methoxy-N-methylamino)-4-nitrofenoxy]-1-methylpyrazol 1) 3,96 ml methylhydrazin ble tilsatt dråpevis og under omrøring til en blanding av 15 g methyl-2,3-diklor-3-methyl-thioacrylat og 10,3 kaliumcarbonat i toluen. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter kokt i 18 timer med tilbakeløpskjøling. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble vasket med vann, tørret og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra aceton, hvorved det ble erholdt 1,8 g produkt. Vaskevannet fra filtreringen ble ekstrahert med ethylacetat, og vannskiktet ble surgjort med 1N HC1, kjølt og filtrert, hvorved det ble erholdt ytterligere 8,5 g produkt med smeltepunkt 164-166°C. 2) 8 g produkt fra trinn (1), 9 g 2-(N-methoxy-N-methyl-amino) -4-f luornitrobenzen og 6,5 g kaliumcarbonat i 15 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt ved 80°C i 15 timer. Blandingen ble hellet over i 300 ml vann, og utfelningen ble oppsamlet og omkrystallisert fra methylcyclohexan, hvorved det ble erholdt 9,83 g av et hvitaktig, fast stoff. Utbytte = 61%. Smeltepunkt 63-64°C. 3) Til en oppløsning av 4,26 g (11,88 mmol) av produktet fra trinn 2 i 50 ml diklormethan ved istemperatur ble det satt 4,51 g (80%, teknisk kvalitet) (26,14 mmol) m-klorperbenzoesyre i 50 ml diklormethan, og blandingen ble omrørt i 15 timer. Blandingen ble så vasket med vandig natriumcarbonat, vandig natriumthiosulfat og vann. Det organiske skikt ble tørret og omkrystallisert fra ethylacetat-petrolether, hvorved det ble erholdt 4,18 g produkt ifølge eksempel 13. Utbytte = 90%. Smeltepunkt 133-135°C.

Eksempel 14

5-trifluormethyl-4-klor-3-(31-methoxy-4-nitrofenoxy)-1 - bromdifluormethylpyrazol 1) 5,29 g (15,7 mmol) 5-trifluormethyl-4-klor-3-(3'-methoxy-4'-nitrofenoxy)-1-hydridopyrazol ble oppløst i 25 ml vannfritt THF og satt til en omrørt suspensjon av 0,45 g 97%-ig natriumhydrid (18,2 mmol) i 25 ml THF. Etter at hydrogen-utviklingen var opphørt ble 36,3 g (170 mmol) dibromdifluormethan boblet gjennom oppløsningen i 20 minutter. Det dannet seg en utfelning, og reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen. Ytterligere 7,3 g (34,8 mmol) dibromdifluormethan ble tilsatt, og blandingen ble så fortynnet med 75 ml vann og 100 ml ethylacetat. Skiktene ble inndampet, og det vandige skikt ble vasket to ganger med 100 ml ether. De organiske skikt ble slått sammen, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved det ble erholdt 5,79 g lysebrun olje. Oljen ble slått sammen med olje fra andre forsøk og renset ved HPLC ved bruk av 10% ethylacetat-hexan, hvorved det ble erholdt 1,5 g hvitaktig, fast stoff med smeltepunkt 61,5- 62,5°C.

Elementæranalyse for C-j 2H6N3°4BrClF5 =

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(pyrazolyloxy)-nitrobenzen , karakterisert ved at 2,4-bis-(pyrazolyloxy)-nitrobenzen omsettes med en nukleofil reaktant valgt blant hydroxyder, organiske oxydsalter, enolater, thiolater, ammoniakk, primære aminer, sekundære aminer, hydraziner og cyanid .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en nukleofil reaktant valgt blant cyano, hydroxy, alkoxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, alkylhydrazino, alkoxyamino og alkylaminooxy, hvilke er usubstituerte eller er substituert med én eller flere substituenter valgt blant alkoxy, alkylamino, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, alkylthioalkyl, halogen, cyano og nitro.