NO892871L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.Info
- Publication number
- NO892871L NO892871L NO89892871A NO892871A NO892871L NO 892871 L NO892871 L NO 892871L NO 89892871 A NO89892871 A NO 89892871A NO 892871 A NO892871 A NO 892871A NO 892871 L NO892871 L NO 892871L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- group
- mixture
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med generell formel (I). hvori hvert av symbolene m og n enten representerer tallet 1, eller tallet 2 eller m representerer tallet 3 og n representerer tallet 1, og R representerer et hydrogenatom, eller en gruppe med generell formel --' hvori Z representerer en -CO-gruppe eller en -CH-gruppe og R' representerer en fenylgruppe som eventuelt bærer fra 1-3 substituenter valgt blant halogenatomene og gruppene (- C)-alkyl og. <_ C)-alkoksy.Forbindelsen har terapeutisk anvendelse.Deres fremstilling er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører derivater av [(4-piperi-dinyl)-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol og 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepiner, deres fremstilling og terapeutiske anvendelse .
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har generell formel
(I)
hvori enten hvert av symbolene m og n representerer tallet 1, eller hvert av symbolene m og n representerer tallet 2, eller m representerer tallet 3 og n representerer tallet 1, og R representerer enten et hydrogenatom, eller en gruppe med generell formel -Z-R' hvori Z representerer en -CO-gruppe eller en -CC>2-gruppe og R' representerer en fenylgruppe som eventuelt har fra en til tre substituenter valgt blant halogenatomene og rettkjedede eller forgrenede (C]_ - C3)-alkylgrupper og (C^- C3)-alkoksygrupper.
Forbindelsene kan være i form av frie baser og deres syreaddisj onssalter.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåte som er vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna 1.
En forbindelse med generell formel (I) hvori Z representerer en -CO-gruppe fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (II) (hvori m og n er som angitt over) omsettes et tosylat med generell formel (III) (hvori Tos representerer en tosylgruppe og R' som angitt over), enten i fravær av, eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, toluen eller xylen, ved en temperatur fra 20 - 150°C, og eventuelt i nærvær av en organisk base, som et tertiært amin, eller et mineral, som et alkalikarbonat eller alkalihydrogenkarbonat.
Således oppnås en forbindelse med den generelle formel.(Ia) som tilsvarer den generelle formel (I) når Z representerer en
-CO-gruppe.
Dersom man ønsker å fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvori Z representerer en -CH2~gruppe, reduseres deretter forbindelsen med generell formel (Ia) ved hjelp av et enkelt eller komplekst hydrid av bor eller aluminium, f. eks hydridet av litium og aluminium, aluminiumhydrid, komplekset borhydrid/tetrahydrofuran eller komplekset borhydrid/sulfid av metyl, eller på ekvivalent måte, i et eterløsningmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur fra 20 - 100°C.
Således oppnås en forbindelse med generell formel (Ib) som tilsvarer den generelle formel (I) når Z representerer en
-CH2~gruppe.
Til slutt oppnås forbindelsene med den generelle formel (I) hvori R representerer et hydrogenatom ved debenzylering av forbindelsene med generell formel (I) hvori R representerer en benzylgruppe, f. eks ved hydrogenolyse med hydrogengass, under et trykk fra 0,1 - 0,5 MPa, i nærvær av en metall-katalysator, eventuelt på en inert eller basisk bærer, f. eks palladium på karbon, bariumsulfat eller kalsiumkarbonat, i et alkoholløsningsmiddel, f. eks metanol eller etanol, ved en temperatur fra 20 - 80°C.
2,3-dihydro-lH-isoindolet med formel (II) (m=n=l) kan oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte som den som er beskrevet i
Organic Syntheses, Collective Vol. V, 406 - 408 og
1064 - 1066.
2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-3 med generell formel (II)
(m=n=2) kari oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte som den som er beskrevet i Helvetica Chim. Acta, 18, 1388, (1935).
2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2 med generell formel-(II)
(m=3 og n=l) kan oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte som den som er beskrevet i J.C.S., Perkin I, 782 (1973).
Tosylatene med generell formel (III) kan fremstilles i overensstemmelse med en metode som er vist i følgende reaksjonsskjerna 2. Piperidin-4-metanol med formel (IV) omsettes med et syreklorid med generell formel R'C0C1 (hvori R' er som angitt over), i et inert løsningsmiddel som et klorløsningsmiddel, ved en temperatur fra 20 - 80°C. Man oppnår således et esteramid med generell formel (V) som forsepes, f. eks ved hjelp av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et lavere alifatisk alkoholløsningsmiddel, foretrukket etanol, for oppnåelse av alkoholen med generell formel (VI), hvorfra man til slutt fremstiller tosylatet ved hjelp av tosylklorid, i et basisk miljø som pyridin.
Piperidin-4-metanol med formel (IV) kan oppnås ved f. eks reduksjon av etylpiperidin-4-karboksylat ved hjelp av hydridet av litium og aluminium, eller heller ved reduksjon av etyl-l-benzyl-piperidin-4-karboksylat etterfulgt av en katalytisk hydrogenolyse under trykk.
Til slutt tillater en annen variant av fremgangsmåten, hvis detaljer er vist i etterfølgende eksempel 3, fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, idet man utgår fra 1,2-di-(bromalkyl)-benzener og 1-fenylmetylpiperidin-4-karboksamider eller -4-metanaminer som passende velges, med dannelse av den nitrogenholdige ring i 2,3-dihydro-lH-indol eller 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepinene.
De etterfølgende eksempler viser detaljert fremstillingen av noen av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Elementære mikroanalyser og IR og NMR-spektrer bekrefter strukturene av de oppnådde produkter.
Tallene i parentes i eksemplenes titler tilsvarer tallene i den etterfølgende tabell.
EKSEMPEL 1 ( forbindelse nr 6) 2-t[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindolhydroklorid
1.1 Piperidin-4-metanol
I en trehalskolbe på 4 1 utstyrt med en mekanisk rører og en kjøler innføres 28,5 g (0,75 mol) hydrid av litium og aluminium og 1,2 1 tetrahydrofuran. Til den oppnådde suspensjon tilsettes 117,9 g (0,75 mol) etylpiperidin-4-karboksylat i løsning i 1,2 1 tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i seks timer ved 20°C. Blandingen avkjøles til 0°C, hvoretter man hydrolyserer ved etterfølgende tilsetning av 22 ml vann, 22 ml IN natriumhydroksyd og 46 ml vann. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 20°C, hvorpå den filtreres og presipitatet vaskes med tetrahydrofuran og deretter med eter. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk, og man oppnår 84,4 g av en olje som anvendes som sådan i følgende trinn.
1.2. [1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl-3-metylbenzoat.
I en trehalset kolbe på 3 1 innføres, under en argonatmosfære, 42,25 g (0,367 mol) piperidin-4-metanol, 430 ml 1,2-dikloretan, og man tilsetter 82 g (0,81 mol) trietylamin og deretter 125,2 g (0,81 mol) 3-metylbenzoylklorid. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 4,5 time, og man tilsetter så 8.2 g (0,08 mol) trietylamin og 12,5 g (0,08 mol) 3-metylbenzoylklorid, og blandingen oppvarmes i omtrent tre timer.
Blandingen filtreres og saltene vaskes med 1,2-dikloretan, filtratet avdampes under redusert trykk og resten oppløses i etylacetat, løsningen vaskes med en vandig mettet natrium-kloridløsning, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres i en 1/1 blanding av isopropylalkohol/etylacetat. Man oppnår 80 g av et hvitt faststoff. Smp. : 80 - 83°C.
1.3. 1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-piperidin—4-metanol.
Til en løsning av 80 g (0,23 mol) [1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl-3-metylbenzoat i 400 ml etanol tilsettes en løsning av 2,76 g (0,23 mol) kaliumhydroksyd i 7 5 ml metanol og 7 5 ml vann. Blandingen omrøres ved 20°C i tre timer, etanol avdampes under redusert trykk og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natrium-kloridløsning, og den tørkes over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet avdampes under redusert trykk og man oppnår 53 g av alkoholen som anvendes som sådan i følgende trinn.
1.4. ti-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl-(4-metylfenyl)-sulfonat.
Til en løsning av 52 g (0,28 mol) 1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-piperidin-4-metanol i 100 ml pyridin tilsettes 53,3 g (0,28 mol) 4-metylfenylsulfonylklorid i 60 ml pyridin. Blandingen omrøres ved 20°C i fire timer, hvoretter den helles over i isvann. Fasen ekstraheres med diklormetan og den organiske fase vaskes med en 10N vandig saltsyreløsning og man tørker over magnesiumsulfat. Løsningmidlene avdampes under redusert trykk og man oppnår 70 g av et faststoff. Smp.: 68 - 7 0°C.
1.5. 2-[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindolhydroklorid.
I en kolbe på 250 ml i en argonatmosfære, innføres 3,6 g (0,03 mol) 2,3-dihydro-lH-isoindol og 12,8 g (0,033 mol) [1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl-(4-metyl-fenyl)-sulfonat og blandingen oppvarmes ved 150°C i 3,5 time. Man oppnår en tykk brun olje som fortynnes med diklormetan, hvorpå konsentrert ammoniakk tilsettes og den organiske fase separeres og vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og resten renses ved silikagel-kolonnekromatografering. 7,5 g av basen isoleres. Smp.: 125 - 127°C.
Hydrokloridet fremstilles ved hjelp av 2-propanolsaltsyre og man rekrystalliserer i en blanding av etylacetat/2-propanol. Smp. : 217,5 - 220°C.
EKSEMPEL 2 ( forbindelse nr 7) 2-[[1-[(3-metylfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindoldifumarat.
I en trehalset kolbe på 250 ml, plassert i en argonatmosfære, innføres 0,54 g (14,4 mmol) hydrid av litium og aluminium i 20 ml tetrahydrofuran, hvorpå 3,15 g (9,42 mmol) 2-[[l-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol i løsning i 75 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0°C tilsettes, blandingen omrøres med avkjøling i fem minutter hvoretter den oppvarmes med tilbakeløp i en time. Man oppnår en klar gul oppløsning som man tilsetter 7 ml natriumhydroksyd til 6,5 %, og blandingen avkjøles. Man oppnår en mørk gul suspensjon, denne filtreres og filtratet tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten renses ved silikagel-kolonnekromatografering idet man eluerer med en blanding 9 6/4 av diklormetan/metanol.
2,35 g av en brun olje isoleres som krystalliserer.
Smp. : 93,5 - 95°C.
Denne base (7,33 mmol) oppløses i 150 ml etanol, hvorpå en løsning av 1,7 g (14,7 mmol) fumarsyre i 100 ml etanol tilsettes, blandingen konsentreres til halvparten av det opprinnelige volum, og det hvite faststoff som krystalliserer separeres ved filtrerering og man rekrystalliserer i en blanding 1/1 av etylacetat/etanol. Til slutt oppnås 2,8 g rent difumarat. Smp.: 198 - 200,5°C.
EKSEMPEL 3 ( forbindelse nr 3) 2-[[1-[(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindoldihydroklorid.
A. Første variant.
3.A.1. 1-(fenylmetyl)-piperidin-4-karboksamid.
Under en argonatmosfære innføres 123,0 g (0,96 mol) piperidin-4-karboksamid og 90,8 g (1,08 mol) natriumbi- karbonat i 2 1 tørr toluen. Man tilsetter 180,6 g eller 125,6 ml (1,056 mol) brommetylbenzen og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i fem timer.
Blandingen filtreres i varm tilstand. Under avkjølingen av filtratet dannes et hvitt presipitat. Dette isoleres og tørkes, og man oppnår 113,4 g tørt produkt.
Smp.: 160 - 162°C. 3.A.2. 2-[[1-[(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-karbonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindolhydroklorid.
Under en argonatmosfære innføres 2,3 g natriumhydrid til 15 % i oljen (48,1 mmol) i en kolbe, som på forhånd er vasket med petroleumeter, deretter 100 ml dimetylformamid, og deretter en løsning av 5 g (22,9 mmol) 1-(fenylmetyl)-piperidin-4-karboksamid i 45 ml dimetylformamid, ved omgivelsestemperatur og over 20 minutter. Suspensjonen omrøres i en time ved omgivelsestemperatur og deretter en time ved 60°C.
Man tilsetter deretter en løsning av 6,05 g (22,9 mmol) 1,2-di-(brommetyl)-benzen i 40 ml dimetylformamid, for å holde temperaturen mellom 60 og 7 0°C, og blandingen omrøres i tre timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen helles over i isvann, og den behandles med etylacetat, den organiske fase separeres, vaskes med vann og tørkes og løsningsmidlet avdampes. Man oppnår et gult faststoff som rekrystalliseres i cykloheksan, man vasker med eter og rekrystalliserer på nytt i cykloheksan. Man oppnår 1,1 g av et hvitt faststoff.
Dette innføres i en blanding av 50 ml isopropylalkohol og 34,3 ml 0,1 N saltsyreisopropylalkohol, blandingen oppvarmes med tilbakeløp og oppløsningen avkjøles. Man oppnår 1,2 g hydroklorid. Smp.: 243 - 246°C (spalting). 3.A.3. 2-[[1-[(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindoldihydroklorid.
En oppløsning av 10 g (31,2 mmol) 2-[[1-[(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-karbonyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol i 20 ml tørr eter, tilsettes sakte med avkjøling til 1,85 g (48,4 mmol) hydrid av litium og aluminium i 300 ml tørr eter. Blandingen omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, deretter syv timer med tilbakeløp. Deretter hydrolyseres blandingen med 8 ml vann, man filtrerer og faststoffet renses med eter, filtratet tørkes og konsentreres. Man oppnår en gul olje som raskt krystalliserer. Oljen opptas på nytt i etanol og en strøm av saltsyregass føres gjennom løsningen. Man oppnår et faststoff med kremfarge som rekrystalliseres to ganger i en blandingen 2/1 av etanol/metanol. Man oppnår 7,7 g av dihydrokloridet. Smp. : 291 - 293°C.
B. Andre variant.
3.B.1. 1-(fenylmetyl)-piperidin-4-metanaminhydroklorid. Under en argonatmosfære innføres 50,0 g (229 mmol) 1-(fenyl-metyl ) -piperidin-4-karboksamid og 13,0 g (343 mmol) hydrid av litium og aluminium i 2,5 1 tørr eter, og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i åtte timer. 5 0 ml vann tilsettes, blandingen filtreres og faststoffet renses med eter, den organiske fase separeres og tørkes og løsningsmidlet avdampes. Man oppnår 40,7 g av en gul olje som oppløses i 1,99 1 0,1 N saltsyreisopropylalkohol. Løsningen konsentreres til 3/4, den avkjøles og det utfelte hvite faststoff filtreres og rekrystalliseres i isopropylalkohol. Man oppnår 33,7 g hydroklorid. Smp. : 188 - 190°C. 3.B.2. 2-t[l-[(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindoldihydroklorid.
Under en argonatmosfære innføres 1,97 g (7,48 mmol) i 1,2-(dibrommetyl)-benzen og 5,2 g (3,74 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml dimetylformamid. Blandingen avkjøles på et isbad og 1,8 g 1-(fenylmetyl)-piperidin-4-metanaminhydroklorid tilsettes sakte.
Blandingen omrøres i fire timer ved omgivelsestemperatur hvoretter den helles over i en blanding av isblandet vann. Faststoffet ekstraheres med etylacetat, den organiske fase separeres, vaskes med vann og tørkes og løsningsmidlet avdampes. Man oppnår 1,8 g av en gul olje som krystalliserer, og som man oppløser ved oppvarming i 59 ml 0,1 N saltsyreisopropylalkohol. Blandingen avkjøles, det hvite utfelte faststoff filtreres og man isolerer 0,8 g dihydroklorid. Smp.: 291 - 291,5°C.
EKSEMPEL 4 ( forbindelse nr 1) 2-[(4-piperidnyl)-metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindoldihydro-klorid.
56,6 g (149 mmol) 2-[[1-(fenylmetyl)-karbonyl]-4-piperi-dinyl] -metyl]-2,3-dihydro-lH-isoindoldihydroklorid, 300 ml etanol, 50 ml vann og 5 g 10 % palladium på karbon innføres i et Parr-apparat og en hydrogenolyse gjennomføres ved omtrent 0,41 MPa i løpet av ni timer. Den oppnådde blanding filtreres, filtratet avdampes og resten opptas i en blanding 1/1 av metanol/etanol i nærvær av aktivt karbon. Man filtrerer, filtratet avdampes og man oppnår 39,6 g av et hvitt, lett blåaktig dihydroklorid. Smp.: 298 - 301°C.
EKSEMPEL 5 ( forbindelse nr 14) 2-[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-3-fumarat.
I en kolbe som er plassert i en argonatmosfære utstyrt med et røresystem innføres 3 g (0,02 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-3, 7,6 g (0,02 mol) [1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl-4-metylbenzensulfonat, 2,8 g (0,02 mol) kaliumkarbonat og 20 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i ni timer ved 90°C, den avkjøles og helles over i vann. Blandingen ekstraheres med diklormetan, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Man oppnår 7,5 g av en rest som renses ved silikagel-kolonnekromatografering idet man eluerer med eter, og oppnår 2 g ren base. 1 g oppløses i en minimal mengde etanol, 0,3 3 g fumarsyre tilsettes, blandingen omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, løsningmidlet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres i isopropylalkohol. Til slutt isoleres 0,7 5 g fumarat. Smp.: 159 - 160°C.
EKSEMPEL 6 ( forbindelse nr 15) 2-[[1-[(3-metylfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-3-difumarat.
Til en suspensjon av 0,26 g (7 mmol) hydrid av litium og aluminium i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes, under en argonatmosfære, 1 g (2,8 mmol) 2-[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-3 i løsning i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved 60°C i to timer, og den hydrolyseres ved påfølgende tilsetning av 1 ml vann og 2 ml 1 N natriumkarbonat, man tørker over magnesiumsulfat, filtrerer og filtratet avdampes under redusert trykk. Man oppnår 0,8 g av en oljeaktig rest som opptas i minimal etanol, 0,55 g fumarsyreløsning i etanol tilsettes og de utfelte hvite krystaller filtreres. Til slutt isoleres 0,5 g difumarat. Smp.: 212 - 213°C.
EKSEMPEL 7 ( forbindelse nr 20) 2-[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-hydroklorid.
I en kolbe som er plassert under argon og utstyrt med en rører innføres 3 g (0,02 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2, 7,6 g (0,02 mol) [1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl-4-metyl-benzensulfonat, 2,8 g (0,02 mol) kaliumkarbonat og 20 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i ni timer ved 90°C, den avkjøles og helles over i vann. Blandingen ekstraheres med diklormetan, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Man oppnår 6,5 g av en rest som renses ved silikagel-kolonnekromatografering idet man eluerer med eter, og man oppnår 2,5 g ren base. 1 g oppløses i minimal etanol, 28 ml 0,1 N 2-propanolsaltsyre tilsettes, blandingen omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten rekrystalliseres i isopropylalkohol. Til slutt isoleres 0,6 g hydroklorid. Smp.: 192 - 193°C.
EKSEMPEL 8 ( forbindelse nr 21) 2-[[1-[(3-metylfenyl)-metyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-difumarat.
Til en suspensjon av 0,314 g (8,2 mmol) hydrid av litium og aluminium i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes, under en argonatmosfære, 1,5 g (4,1 mmol) 2-[[1-[(3-metylfenyl)-karbonyl]-4-piperidinyl]-metyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2 i løsning i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved 60°C i to timer, man hydrolyserer ved påfølgende tilsetning av 1 ml vann og 2 ml 1 N natriumkarbonat, man tørker over magnesiumsulfat, filtrerer og filtratet avdampes under redusert trykk. Man oppnår 1,1 g av en oljeaktig rest som opptas i et minimum etanol, 0,67 g fumarsyreløsning i etanol tilsettes og de utfelte hvite krystaller filtreres. Til slutt isoleres 1,2 g difumarat. Smp.: 176 - 177°C.
Følgende tabell viser de kjemiske strukturer og de fysiske egenskaper for noen av forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. I kolonnen "salt", angir "HC1" hydrokloridet, "diHCl" angir dihydrokloridet, "fum." angir fumaratet og 11 di fum." angir de difumaratet.<*>angir et dihydratisert salt. Forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse underkastes en rekke farmakologiske forsøk som viser forbindelsenes interesse som substanser med terapeutiske virkninger.
Det ble gjennomført en undersøkelse med hensyn til deres affinitet til serotoninerge reseptorer av typen 5-HT^A. Forbindelsene virker i rottehippokampus på bindingen, i disse reseptorer, av en spesifikk merket ligand, nemlig [<3>h]-hydroksy-8-dipropylamino-2-tetralin (i det følgende betegnet "[<3>H]-8-OH-DPAT") beskrevet av Gozlan og medarbeidere, Nature, (1983), 305, 140 - 142.
De anvendte dyr er hannrotter av typen Sprague-Dawley som veier 160 - 200 g. Etter fjerning av hodet taes hjernen ut og hippokampus skjæres ut. Vevet males i et Ultra-Turrax-Polytronapparat i 3 0 sekunder ved halvparten av maksimal hastighet i 10 volumdeler buffer Tris 50 mM ved pH innstilt til 7,4 med saltsyre (dvs 100 mg friskt vev pr ml). De homogeniserte vev vaskes tre ganger ved 4°C, sentrifugeres hver gang i ti minutter ved 48.000 x g og resten bringes i suspensjon i en frisk avkjølt buffer. Til slutt bringes den sist rest i suspensjonen i bufferen for å oppnå en konsentrasjon på 100 mg utgangsvev pr ml 50 mM buffer. Blandingen inkuberes til slutt ved 37°C i ti minutter.
Bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT (1 nM) bestemmes ved inkubasjon av 100 ul suspensjon av membraner i et endelig volum på 1 ml buffer inneholdende 10 um pargylin og 3 uM paroksetin.
Etter inkubasjon i fem minutter ved 37°C isoleres membranene ved filtrering på Whatman GF/B-filter som vaskes tre ganger med delmengder på 5 ml isblandet buffer. Filtrene ekstraheres i scintillasjonsvæsken og radioaktiviteten måles ved hjelp av væskescintigrafi. Den spesifikke binding av [<3>H]-8-OH-DPATdefineres som mengden radioaktivitet tilbakeholdt på filterene og som kan inhiberes ved ko-inkubasjon i 10 uM 5-hydroksytryptamin. Ved en konsentrasjon på 1 nM [<3>H]-8-OH- DPAT representerer den spesifikke binding fra 70 - 80 % av den totale radioaktivitet gjenvunnet på filteret.
For hver konsentrasjon av de undersøkte forbindelser bestemmes prosentvis inhibering av bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT, og deretter konsentrasjonen CI50»som er den konsentrasjon som inhiberer 50 % av bindingen.
For forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er CI59i området mellom 0,001 og 1 uM.
Et annet in vitro forsøk har ytterligere vist at forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen har affinitet overfor a (sigma) reseptorene på membranene i rottens cerebrale cortex, noe som indikerer at forbindelsene er potensielle anti-psykotiske midler.
Sentralaktiviteten for forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen er bedømt utfra deres virkninger på "PGO-punktene" (ponto-geniculo-occipitales) indusert med reserpin (test PGO-R) i katt, i henhold til metoden som er beskrevet av H. Depoortere, Sleep 1976, 3. Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 3598 - 361 (Karger, Basel 1977) .
Man tilfører kumulative doser av forbindelsene som skal undersøkes (fra 0,001 - 3 mg pr kg ved intravenøs tilførsel) ved tidsintervaller på 30 minutter, fire timer etter intraperetoneal injeksjon av en dose på 0,7 5 mg/kg reserpin, til kurariserte katter, under kunstig åndedrett. Man opptegner elektroencefalografiske fasemessige aktiviteter (PGO-R-punkter) ved hjelp av kortikale og dype elektroder (latteralt leddet). For hver dose av forbindelsen som undersøkes bestemmes prosentvis nedsettelse av antall PGO-punkter, deretter DA5q, som er den doseaktivitet som nedsetter antall punkter med 5 0 %. For forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse ligger DE50mellom 0,003 og 3 mg/kg ved intravenøs tilførsel. Forsøksresultatene viser at forbindelsene med generell formel (I) har, in vitro, en stor affinitet og selektivitet for serotonergiske reseptorer av typen 5-HT1A, likeledes for reseptorer av typen sigma. Forbindelsene viser en agonistaktivitet eller delvis agonistaktivitet in vivo, med hensyn til disse reseptorer.
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan anvendes for behandling av sykdommer og lidelser som vedrører de serotininerge reseptorer av typen 5-HT^Aog/eller sigma på direkte eller indirekte måte, særlig for behandling av depressive tilstander, angsttilstander, psykotiske tilstander som schizofreni, søvnforstyrrelser, og for regulering av næringsopptak, og likeledes for behandling av vaskulære, kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser som hypertensjon eller migrene.
For dette kan forbindelsene være i alle passende former for oral eller parenteral tilførsel, sammen med alle passende hjelpstoffer, oppnåelse av en daglig dosering på fra 1 - 1.000 mg.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I)
hvori hvert av symbolene m og n enten representerer tallet 1, eller hvert av symbolene m og n representerer tallet 2, eller m representerer tallet 3 og n representerer tallet 1, og R representerer enten et hydrogenatom, eller en gruppe med genrell formel -Z-R' hvori Z representerer en -CO-gruppe eller en -CH2 -gruppe og R' representerer en fenylgruppe som eventuelt har fra 1-3 substituenter valgt blant halogenatomene og rettkjedede eller forgrenede (C^ - C3 )-alkyl- og (C] _ - C3 )-alkoksygrupper, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (II)
(hvori m og n er som angitt over) omsettes med tosylat med generell formel (III)
(hvori Tos representerer en tosylgruppe og R' er som angitt over), enten i fravær av, eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, toluen eller xylen, ved en temperatur fra 20 - 150°C, og eventuelt i nærvær av en organisk base, som et teritært amin, eller et mineral, som et alkalikarbonat eller alkalihydrogenkarbonat, idet man således oppnår en forbindelse med generell formel (Ia)
hvorpå, dersom man ønsker å fremstille en forbindelse med genrell formel (I) hvori Z representerer en -CH^ -gruppe deretter reduserer forbindelsene med genrell formel (Ia) ved hjelp av et enkelt eller komplekst hydrid av bor eller aluminium, som hydridet av litium og aluminium, aluminiumhydrid, komplekset borhydrid/tetrahydrofuran eller metyl-komplekset av borhydrid/sulfid, i et eterløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur fra 20 - 100°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8809450A FR2634207B1 (fr) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8809451A FR2634208B1 (fr) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 dihydro-2,3 1h-isoindole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892871D0 NO892871D0 (no) | 1989-07-11 |
| NO892871L true NO892871L (no) | 1990-01-15 |
Family
ID=26226792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89892871A NO892871L (no) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5081128A (no) |
| EP (1) | EP0351283A1 (no) |
| JP (1) | JPH0272174A (no) |
| KR (1) | KR900001685A (no) |
| AU (1) | AU616543B2 (no) |
| DK (1) | DK342089A (no) |
| FI (1) | FI893366A7 (no) |
| HU (1) | HU202228B (no) |
| IL (1) | IL90909A0 (no) |
| NO (1) | NO892871L (no) |
| NZ (1) | NZ229899A (no) |
| PT (1) | PT91127A (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5428043A (en) * | 1990-02-08 | 1995-06-27 | Pfizer Inc. | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors |
| TW197442B (no) * | 1990-02-08 | 1993-01-01 | Pfizer | |
| JP2871811B2 (ja) * | 1990-02-28 | 1999-03-17 | サントリー株式会社 | 縮合７員環系化合物 |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| US6777554B2 (en) | 2001-02-05 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
| FR2506310A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
| FR2506309A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Pharmindustrie | ((tetra- et hexahydro pyridyl-4)-2 ethyl)-3 indoles et leur utilisation comme medicaments |
| US4495194A (en) * | 1982-11-12 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Antihypertensive isoindole derivatives |
| NZ216720A (en) * | 1985-07-08 | 1990-09-26 | Bristol Myers Co | Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1989
- 1989-07-03 EP EP89401899A patent/EP0351283A1/fr not_active Withdrawn
- 1989-07-10 IL IL90909A patent/IL90909A0/xx unknown
- 1989-07-11 NO NO89892871A patent/NO892871L/no unknown
- 1989-07-11 US US07/377,929 patent/US5081128A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 DK DK342089A patent/DK342089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 AU AU38030/89A patent/AU616543B2/en not_active Ceased
- 1989-07-11 NZ NZ229899A patent/NZ229899A/en unknown
- 1989-07-11 PT PT91127A patent/PT91127A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 FI FI893366A patent/FI893366A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 HU HU893489A patent/HU202228B/hu unknown
- 1989-07-11 JP JP1180141A patent/JPH0272174A/ja active Pending
- 1989-07-11 KR KR1019890009862A patent/KR900001685A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK342089A (da) | 1990-01-13 |
| DK342089D0 (da) | 1989-07-11 |
| NO892871D0 (no) | 1989-07-11 |
| KR900001685A (ko) | 1990-02-27 |
| AU616543B2 (en) | 1991-10-31 |
| AU3803089A (en) | 1990-01-18 |
| PT91127A (pt) | 1990-02-08 |
| US5081128A (en) | 1992-01-14 |
| FI893366A0 (fi) | 1989-07-11 |
| FI893366L (fi) | 1990-01-13 |
| FI893366A7 (fi) | 1990-01-13 |
| HUT50329A (en) | 1990-01-29 |
| IL90909A0 (en) | 1990-02-09 |
| EP0351283A1 (fr) | 1990-01-17 |
| JPH0272174A (ja) | 1990-03-12 |
| HU202228B (en) | 1991-02-28 |
| NZ229899A (en) | 1990-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166129B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. | |
| EP0863897B1 (fr) | Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3 | |
| CA3026024C (en) | Beta 3 adrenergic receptor modulators useful in the treatment or prevention of disorders associated with these | |
| BRPI0308696B1 (pt) | Composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos | |
| US5665733A (en) | 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives their preparation and their therapeutic application | |
| WO2011002103A2 (en) | A cycloalkane derivative | |
| PL199351B1 (pl) | Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPH07188207A (ja) | １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体 | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| AU606778B2 (en) | Derivatives of 2-{(4-piperidinyl)methyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics | |
| EP0110521B1 (en) | Phenylindene derivatives, acid addition salts thereof, and methods of preparation | |
| JPH03118380A (ja) | 縮合ヘテロ環を有する化合物 | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| KR860001819B1 (ko) | 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법 | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| NO316693B1 (no) | Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| AU616543B2 (en) | {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| FI94863B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| US4931449A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy | |
| FR2761068A1 (fr) | Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH05201978A (ja) | Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用 |