NO893365L - Forbindelser. - Google Patents

Description

Forbindelser

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye polystyrenione-bytteharpikser, fremgangsmåter for deres fremstilling, anvendelige mellomprodukter ved deres fremstilling, farmsøytiske blandinger inneholdende dem og deres anvendelse ved senkning av plasmakolesterolnivåer hos mennesker.

Koronar hjertesykdom (CHD) er et av de alvorligste helseproblemer i nåtidens samfunn. Epidemologiske studier over hele verden har vist at hyppigheten av CHD henger sammen med en rekke uavhengige risikofaktorer, spesielt for eksempel høye konsentrasjoner av serumkolesterol (hyperkolesterolami). Slike uheldige faktorer fører til atherosklerose og til slutt til alvorlige tilfeller av periodisk klaudikasjon, cerebrovaskulær svikt, trombose og kardial stopp.

Det er kjent at ionebyttepolymerer, spesielt polystyrenpolymerer kan brukes som avsondringsmidler for å binde ikke-absorberte gallesyrer og salter i fordøyelseskanalen og danne komplekser som deretter utskilles i faeces. Denne avsondring fører til en reduksjon i mengden av gallesyrer som kommer tilbake til leveren gjennom enterohepatisk sirkulasjon.

Syntesen av erstatningen av gallesyrer fra hepatisk polysterol nedsetter hepatisk kolesterol, regulerer hepatisk LDL-reseptorer og reduserer følgelig plasmakolesterolkonsentrasjoner. Slike avsondringspolymerer har blitt funnet å være anvendelige for behandling av hyperkolesterolami, og det er nå vist at reduksjon av serumkolesterol med gallesyreavsondringsmidler har en fordelaktig virkning på beskyttelse mot opptreden av koronare hj ertesykdommer.

Polystyrenpolymerene som er kjent for å ha slik avsondrings-aktivitet er generelt slike som har en di- eller tri-lavere-alkyl ammoniumgruppe så som en trimetylammmoniumgruppe. For eksempel beskriver GB 1286949 en serie makroporøse polystyrenpolymerer med 5-20% kryssbinding, og GB 1579490 beskriver en rekke mikroporøse polymerer med 8-20% kryssbinding. I tillegg beskriver GB 2026501 en rekke av blant andre polystyrenpolymerer som hevdes å ha spesielle vannabsorpsjonskapasiteter, det vil si 69-73 vekt% av polymervekten. I hver av de foregående har polystyrenpolymerene di- eller tri-lavere-alkyl ammoniumgrupper, spesielt en trimetyl ammoniumgruppe.

Et spesielt middel basert på en polystyrenpolymer som for tiden brukes til å senke serumkolesterolnivåene hos mennesker ved å binde gallesyrer i fordøyelseskanalen er kolestyramin (GB 929391). Kolestyramin er en kryssbundet anionbytte-polystyrenpolymer med en ioniserbar trimetyl ammoniumgruppe bundet til polymergrunnkjeden. Imidlertid er anvendelsen av dette middel forbundet med en rekke uønskede bivirkninger, for eksempel er det uspiselig og må tas i store doser (opp til 36 g pr. dag) og forårsaker i noen tilfeller oppblåsthet, forstoppelse og andre tarmbivirkninger. I tillegg er dets evne til å binde gallesyrer utilstrekkelig med hensyn til mengden av polymer som det er nødvendig å anvende.

Det er målet for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelser som overvinner disse ulemper hos dette kjente avsondringsmiddel og tilveiebringe forbedrede gallesyre avsondringsmidler som er anvendelige for senkning av kolesterol-nivåer hos mennesker.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor i et første aspekt polystyrenpolymerer med strukturen (I):

hvori

R<1>er en mettet eller umettet C6til C2oalkylgruppe;

R<2>ogR<3>er samme eller forskjellige og er hver C1_4alkyl;

X~ er et fysiologisk akseptabelt motion;

a, b og c er tall som angir de relative molare prosentdeler av enhetene som er til stede i en statistisk fordeling i polymeren (b) er fra ca. 0,5 til ca. 10 molar%, og (c) er fra ca. 30 til ca. 99 mol%; og

n er et tall som angir antallet gjentatte enheter i polymeren.

Hensiktsmessig er R<1>en mettet eller umettet Cg til C2nalkylgruppe. Enda heller er R<1>en mettet C6til C20alkylgruppe. Fortrinnsvis er R<1>en mettet C8til C14alkylgruppe; helst en C12alkylgruppe, spesielt en uforgrenet C12alkylgruppe.

Hensiktsmessig er gruppene R<2>ogR<3>de samme eller forskjellige og er hver C^_4alkyl; fortrinnsvis er de like; helst erR<2>ogR<3>begge metyl.

Hensiktsmessig er (b) fra ca. 0,5 til ca. 10 mol% av polymeren, fortrinnsvis er (b) fra ca. 1 til ca. 8 mol% av polymeren; helst fra ca. 1 til ca. 4 mol%.

Hensiktsmessig er X~ et fysiologisk akseptabelt motion så som et sulfat, bikarbonat, karbonat, formiat, acetat, sulfonat, propionat, malonat, suksinat, malat, tartrat, sitrat, maleat, fumarat, askorbat, clukoronat, fosfat eller halogenid, eller anionene av en aminosyre så som aspartin- eller glutaminsyre. Enda heller er X~ et fosfat, sulfat eller et halogenidion; fortrinnsvis et halogenidion, spesielt klorid.

n er tall som angir antallet gjentatte enheter i polymeren. På grunn av den tredimensjonale kryssbinding kan nøyaktige tall ikke angis for n, men i hvertfall være større enn 1.000.

Polystyrenpolymerene i foreliggende oppfinnelse er ogsåkarakterisert vedderes totale bytterkapasitet det vil si den teoretiske maksimale kapasiteten til polymeren hvis hver motion skulle utskiftes med gallesyre. I denne beskrivelsen er den totale bytterkapasitet definert som antallet milliekvivalenter motion pr. gram tørrvekt polymer.

Hensiktsmessige totale ionebytterkapasiteter ligger i området, for eksempel når motionet X~ er et halogenidion så som klor, fra 1,5 til 3,5 milliekvivalenter Cl~ pr. gram polymer. Foretrukket innenfor dette området er polymerer med en total bytterkapasitet mellom 2 og 3 milliekvivalente Cl<->pr. gram polymer.

I tillegg må det påpekes at de omtrentlige molarprosenter (a), (b) og (c) er beregnet fra monomerblandingen, eller i noen tilfeller (c) fra mikroanalytiske data.

Det må bemerkes at uttrykket "gallesyre" slik det her brukes skal oppfattes å omfatte gallesyrer, gallesyresalter og konjugater derav.

Polystyrenpolymerene i forliggende oppfinnelse kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter med dem som er kjent på området. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor i et ytterligere aspekt en fremgangsmåte for fremstilling av polystyrenpolymerene med struktur (I) som omfatter:

(a) omsetning av en polymer med strukturen (II)

hvori a, b, c og n er som beskrevet for struktur (I) og Y er en gruppe som kan skiftes ut med et amin, med et amin med strukturenR<1>R<2>R<3>N(in) hvoriR<1>til R<3>er som beskrevet for strukturen (i);

(b) omsetning av en forbindelse med strukturen (IV)

hvori a, b, c og n er som beskrevet for strukturen (I) og Z erNR<1>R<2>ellerNR<2>R<3>hvoriR<1>tilR<3>er som beskrevet for strukturen (I), med en forbindelse med struktur R<4>Y (V) hvoriR<4>er en C1_4alkylgruppe når Z er NR^-R2 eller en mettet eller umettet c6-20alkylgruppe når Z erNR<2>R<3>, og Y er en gruppe som kan skiftes ut med et amin.

Reaksjonen mellom en polymer med struktur (II) og et amin med struktur (III) kan utføres i et hensiktsmessig løsningsmiddel ved høyere temperatur. Egnede løsningsmidler er for eksempel en C1_4alkanol, N-metylpyrrolidon, sulfolan, dimetylformamid, nitrometan eller tetrahydrofuran. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i N-metylpyrrolidon ved en temperatur mellom ca. 50"C og 80°C i opp til 24 timer inntil reaksjonen er fullstendig.

Reaksjonen mellom en polymer med struktur (IV) og en forbindelse med struktur (V) kan utføres i et hensiktsmessig inert løsningsmiddel så som en C^_4alkanol, nitrometan, sulfolan, N-metylpyrrolodin, dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved høyere temperatur.

Mellomproduktpolymerene med struktur (II) er tilgjengelig

i handelen eller kan fremstilles fra lett tilgjengelige materialer ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk på området. For eksempel kan polymerer med struktur (II) hvori Y

er klor fremstilles ved omsetning av klormetylsteren, steren og divinylbenzen i en vandig suspensjon omfattende polyvinylalkohol i nærvær av en initiator så som AIBN ved høyere temperatur.

Alternativt kan polymer mellomproduktene med struktur (II) fremstilles direkte fra polystyren ved analoge metoder til dem som er kjent på området, for eksmpel når Y er klor ved klor-metylering av polystyren.

Visse mellomprodukter med struktur (IV) er nye og danner

et ytterligere aspekt av forbindelsen, nemlig forbindelse med struktur (IVA)

hvori a, b, c og n er som beskrevet for struktur (I) og Z<A>erNR<1>R<2>ellerNR^-R<3>hvoriR<1>tilR<3>er som beskrevet for struktur (I) •

Polymer mellomproduktet med struktur (IV) kan fremstilles fra polymeren med struktur (II) ved omsetning med et amin med strukturen R2NH hvori R2erR1R<2>ellerR<2>R<3>under de samme eller lignende betingelser som vist for omsetningen av en forbindelse med struktur (II) og en forbindelse med struktur

(III).

Alternativt kan mellomproduktpolymerene med struktur (IV) fremstilles ved polymerisering av styren, divinylbenzen og en forbindelse med struktur (V)

hvori Z<a>er som definert i struktur (IVA) under standard polymeriseringsbetingelser. For eksempel kan polymerisering utføres i en vandig suspensjon omfattende for eksempel polyvinylalkohol i nærvær av en initiator med høyere temperatur. Hensiktmessige initiatorer innbefatter for eksempel AIBN.

Mellomproduktforbindelsene med struktur (V) kan fremstilles ved omsetning av et amin med struktur R2NH hvori R2er en R<1>R<2>eller R^R<3>med en tilsvarende forbindelse med struktur (V) hvor Z<a>er en gruppe som kan skiftes ut med et amin.

Polystyrenpolymerene med struktur (I) er blitt funnet å binde gallesyrer i in vitro eksperimenter og in vivo dyremodeller er det funnet å øke mengden gallesyrer som er påviselige i faeces. Spesielt ved sammenligning ved kjente avsondringsmidler for eksempel kolestyramin, er polymerene med struktur (I) overraskende blitt funnet å ha en uventet profil av aktivitet som man forventer vil gi fordeler fremfor de kjente forbindelser ved senkning av serumkolesterolnivåer hos dyr, spesielt mennesker. Nærmere bestemt i in vitro eksperimenter ved sammenligning med kolestyramin er forbindelsene med struktur

(I) blitt funnet å binde sammenlignbare mengder av gallesyre

pr. gram polymer (ved fysiologiske konsentrasjoner av gallesyrer) , og å binde gallesyren sterkere, det vil si gallesyrene er blitt funnet å dissosiere langsommere fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Det forventes at forbindelser med slike egenskaper vil kunne gi betydelig senkning av plasmakolesterolnivåer ved meget lavere doser enn det som hittil har vært mulig ved kjente avsondringsmidler (som stadig gis ved opp til 36 g pr. dag).

Som tidligere vist erkjennes det at fjerning av gallesyrer fra fordøyelseskanal på denne måten senker serumkolesterolnivåer og også har en fordelaktig virkning på beskyttelse mot atherosklerose og dens medfølgende kliniske tilstander. Den foreliggende oppfinnelse gir derfor et videre aspekt polystyrenpolymerer med struktur (I) for bruk i terapi, spesielt for senkning av serumkolesterolnivåer hos pattedyr innbefattet mennesker. I tillegg ventes polymerene med struktur (I) å være anvendelige ved beskyttelse mot atherosklerose og dens følgetilstander, for eksempel ved behandling av pruritus og diaré.

I lys av det foregående tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for senkning av serumkolesterolnivåer hos pattedyr som består i å gi et pattedyr med behov for dette en effektiv mengde kolesterolsenkende mengde av en polystyrenpolymer med struktur (I); og en fremgangsmåte for beskyttelse mot atherosklerose.

Ved bruk i terapi i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gis polystyrenpolymerene med struktur (I) generelt i en farmsøytisk blanding.

I enda et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en farmasøytisk blanding omfattende en polystyrenpolymer med struktur (I) i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved velkjente teknikker for fagfolk innenfor farmasi og innbefatter alle slike som er kjent for formulering av polystyrenpolymerer for human bruk.

Polymerene gis fortrinnsvis som formuleringer i blanding med en eller flere vanlige farmasøytiske eksipienter som er fysikalsk og kjemisk forenlige med polymeren, som er ikke-toksiske, er uten skadelige bivirkninger, men som gir doserings-formen de riktige egenskaper.

Generelt foretrekkes for flytende formuleringer vannbaserte farmsøytiske akseptable bærere så som vann selv eller vandig fortynnet etanol, propylenglykol, polyetylenglykol eller glyserol eller sorbitol-løsninger.

Slike formuleringer kan også inneholde preserveringsmidler og smaks- og søtningsmidler så som sukrose, fruktose, invert sukker, kakao, sitronsyre, askorbinsyre, fruktsafter osv. Generelt bør bærere basert på fordøyelig olje eller fett unngås eller minimaliseres da de bidrar til den tilstand man søker å hjelpe på ved bruk av polymerene. De er også gjenstand for absorpsjonen på polymerene under lengre kontakt, og reduseres således polymerens kapasitet til å absorbere gallesyrer etter administrering.

Polymerene kan også fremstilles som "konsentrater" for fortynning før administrering, og som egnede formuleringer for direkte og oral administrering. De kan gis oralt ad libitum på en relativt kontinuerlig basis for eksempel ved å dispergere polymeren i drikker eller mat.

Fortrinnsvis gis polymeren i tablettform eller i gelatin-kapsler som inneholder fast partikkelformet polymer eller en ikke-vandig suspensjon av en fast polymer inneholdende et hensiktsmessig oppslemmingsmiddel. Egnede eksipienter for slike formuleringer ville være åpenbare for en fagmann på området og innbefatter for eksempel for tabeletter og kapsler laktose, mikrokrystallin cellulose, magnesiumstearat, povidon, natrium-stivelsesglykolat og stivelser; og for suspensjoner i kapsler polyetylenglykol, propylenglykol og kolloidalt silisiumdioksyd.

Fortrinnsvis gis polymeren i enhetsdoseringsform idet hver dosering inneholder fortrinnsvis fra 0,3 g til 1 g polymer.

Det daglige doseringsområdet for en voksen pasient kan for eksempel være en total daglig dose på mellom 1 og 10 g, fortrinnsvis 1-5 g, idet forbindelsen gis 1 til 4 ganger om dagen avhengig av størrelsen på de enkelte doseringersenheter. Hensiktsmessig gis forbindelsen over et tidsrom for kontinuerlig terapi på en måned eller mer som er tilstrekkelig til å oppnå den nødvendige reduksjon i serumkolesterolnivåer.

I tillegg kan polymerene i foreliggende oppfinnelse co-administreres (sammen eller i rekkefølge) med andre bestanddeler så som HMGCoA reduktaseinhibitorer og andre hypokolesterolem-iske midler, og andre medikamenter for behandlingen av kardio-vaskulære sykdommer.

De følgende data og eksempler viser egenskapene og fremstillingen av polymerene ifølge foreliggende oppfinnelse. Temperaturer er angitt i grader Celsius. Bytterkapasiteten til de ammoniumsubstituerte polymerene ble bestemt ved elementanalyse og/eller potensiometerisk titrering av kloridion. De oppførte tall er uttrykt som milliekvivalenter utskiftbart kloridion pr. gram tørr polymervekt.

Klormetylstyren ble brukt som en 60:40 m:p blanding og ble vasket fri for inhibitor før bruk.

Divinylbenzen (DVB) ble brukt som en 55% blanding med etylstyren og de angitte vekter er for blandingen. Prosent-angitt kryssbinding er basert på prosenten av divinylbenzen (ikke blandingen) som er beregnet å være i monomerblandingen. Molprosenten av divinylbenzen (b) som er oppført er basert på molprosenten av DVB i monomerblandingen.

Eksempel 1

Klormetylstyren (60:40 m.p.-blanding) (26,7 g) , styren (22,4

g), divinylbenzen (0,91 g) og azobisiisobutyronitril (AIBN)

(0,5 g) ble blandet og ga en homogen løsning og satt til en

løsning av poly(vinylalkohol) (m.w. 125.000) (1,0 g) i destillert vann (500 ml). Blandingen ble deretter rørt ved 80°C under en atmosfære av nitrogen ved slik hastighet at monomerene ble holdt i suspensjonen. Etter 7 timer ble røringen stoppet og blandingen helt i destillert vann. Den dannede harpiks ble vasket ved dekantering med koldt og varmt vann, filtrert og vasket med aceton, tetrahydrofuran og aceton, og tørket og ga en 1% kryssbundet klormetylsubstituert polystyren inneholdende

3,3 m.ekv. Cl/g (36,6 g) . Denne polymeren ble deretter siktet og 53-106 jjM fraksjon (15,8 g) brukt i ytterligere reaksjoner.

Denne fraksjonen av deklormetylerte polytstyren (3,3 g)

ble oppslemmet i N,N-dimetylformamid (DMF) (65 ml), N,N-dimetyloktylamin (4,96 g) tilsatt, og blandingen rørt ved 65°C

i 24 timer. Polymeren ble så filtrert fra og vasket med metanol og dietyleter og tørket under vakuum og ga N,N-dimetyl-N, oktylammoniummetylsubstituert polystyren, kloridsalt, (4,35 g), (bytterkapasitet = 2,17 m.ekv. Cl/g, (b) = 0,97 molprosent.

Eksempler 2- 5

Klormetylerte polystyrener inneholdende 1% divinylbenzen som kryssbindingsmiddel og inneholdende 2,58, 3,95, 4,91 og 5,96 m.ekv. Cl/g ble fremstilt fra klormetylstyren, styren og divinylbenzen som i eksempel 1. Polymerene ovenfor ble så

omsatt med N,N-dimetyloktylamin i DMF og opparbeidet som i eksempel 1 og ga N,N-dimetyl-N-oktylammoniummetylsubstituert polystyren, kloridsalt, med de følgende bytterkapasiteter:-1,77, 2,34, 2,76, 3,15 m.ekv. Cl~/ q og (b) verdier på 0,93, 1,00, 1,08 og 1,17 molprosent henholdsvis (eksempler 2-5).

Eksempel 6

Klormetylert polystyren (1% kryssbundet 4,91 m.ekv. Cl/g), (1 g) som anvendt i eksempel 4, ble oppslemmet i DMF (25 ml), N,N-dimetyldecylamin (1,8 g) tilsatt, og blandingen rørt ved 70°C i 24 timer. Etter opparbeidelse med eksempel 1 fikk man N,N-dimetyldecylammonium subsituert polystyren, kloridsalt, som gråhvite kuler (1,83 g) (bytterkapasitet = 2,44 m.ekv. Cl~/<?»

(b) = 1,08 molprosent).

Eksempel 7

En 0,5% kryssbundet klormetylert polystyren ble fremstilt fra klormetylstyren (31,29 g), styren, (18,25 g) og divinylbenzen (0,46 g) ved fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1. Etter siktning fikk man 7,52 g materiale med partikkelstørrelse

53-106 >jM inneholdende 3,89 m.ekv. Cl/g. Denne polymeren (2,0

g) ble oppslemmet i DMF (60 ml), N,N-dimetyloktylamin (3,87 g) tilsatt, og blandingen rørt ved 65"C i 24 timer. Etter opparbeiding som i eksempel 1 fikk man N,N-dimetyl-N-oktylammonium metylsubstituert polystyren, kloridsalt, (3,0 g) (bytterkapasitet =2,23 m.ekv. C\~/ q, (b) = 0,51 molprosent).

Eksempel 8

En 2% kryssbundet klormetylert polystyren ble fremstilt

fra klormetylstyren (32,7 g) , styren (16,99 g) og divinylbenzen (1,82 g) ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

Etter sikting ble 25,4 g materiale med partikkelstørrelse 53-105 >jM inneholdende 3,86 m.ekv. Cl/g oppnådd. Denne polymer (5 g) ble omsatt med N,N-dimetyloktylamin (5 g), DMF (80 ml) ved 80°C i 48 timer og ga etter opparbeiding som i eksempel 1 N,N-dimetyl-N-oktylammonium metylsubstituert polystyren, kloridsalt, (7,75 g) (bytterkapasitet = 2,51 m.ekv. Cl"/g»(*>) = 0,98 molprosent).

Eksempel 9- 16. 18- 21 og 25- 32

I handelen tilgjengelig 1% kryssbundet klormetylert polystyren (3,72 m.ekv. Cl"/cj eller 4,15 m.ekv. Cl/g, 200-400 mesh) ("Bio Rad S-Xl, chloromethylated") ble anvendt i disse eksempler.

Eksempel 9- 13

N,N-dimetylheksylamin, N,N-dimetyloktylamin, N,N-dimetyl-decylamin, N,N-dimetyldodecylamin og N,N-dimetyltetradecylamin ble hver omsatt med ovennevnte klormetylerte polystyren (1% kryssbundet, 3,72 m.ekv. Cl~/ q) i DMF ved 70°C og ga etter opparbeiding som beskrevet i eksempel 1 de tilsvarende N,N-dimetyl-N-alkylammonium metylsubstituerte polystyrener, kloridsalter, med de følgende bytterkapasiteter:- eksempel 9, heksyl, 2,62 m.ekv. Cl"/cj; eksempel 10, oktyl, 2,40 m.ekv. Cl" /g; eksempel 11, decyl, 2,21 m.ekv. Cl~/ q; eksempel 12,

dodecyl, 2,11 m.ekv. Cl~/g; eksempel 13, tetradecyl, 2,02

m.ekv. Cl~/g. For hvert av disse eksempler var (b) 0,9 molprosent.

Eksempel 13A

Klormetylpolystyren (33,0 kg) ble vasket to ganger med diklormetan (2 x 34 0 1) og rørt med N-metylpyrrolidon (815 1) som var blitt spylt under en atmosfære av nitrogen i en time ved 50°C. Blandingen ble oppvarmet til 60-65°C og N,N-dimetyl-dodecylamin (81.6 kg) tilsatt. Den ble videre oppvarmet til 65-70°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til 55-60'C og produktet isolert ved sentrifugering. Det våte produkt ble gjenoppslemmet med en blanding av N-metylpyrrolidon (250 1) og diklormetan (250 1), deretter diklormetan (500 1) etterfulgt av en blanding av diklormetan (450 1) og etylacetat (450 1). Produktet ble så ytterligere vasket med etylacetat (2 x 910 1) og vakuumtørket i 24 timer ved romtemperatur etterfulgt av 50°C i 72 timer som ga N,N-dimetyl-N-dodecylammonium metylsubstituert polystyrenklorid.

Eksempel 14

Etylklorformiat (18,3 ml) ble langsomt satt til en løsning av heptansyre (20,0 g) og trietylamin (26,7 ml) i tetrahydrofuran (250 ml) holdt ved -10°C. Den resulterende blanding ble rørt ved 10°C i 0,75 timer, avkjølt til 5°C og en 33% løsning av dimetylamin i etanol (41,6 ml) tilsatt dråpevis. Denne blandingen fikk så oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i kloroform (250 ml) og vasket med 1% vandig natriumkarbonatløsning (200 ml) og vann, så tørket og inndampet. Den gjenværende olje ble krornatografert på kiselgel og ga N,N-dimetylheptanamid (14,1 g) som en fargeløs olje.

Dette amidet (13,5 g) ble behandlet med litium aluminium-hydrid (4,88 g) i tørt tetrahydrofuran (250 ml) ga etter opparbeiding N,N-dimetylheptylamin (7,10 g) som en fargeløs olje.

Klormetylert polystyren (3,0 g, 3,72 m.ekv. Cl~/ q) ble oppslemmet i DMF, N,N-dimetylheptylamin (3,7 g) tilsatt og blandingen varmet ved 75"C i 24 timer. Etter opparbeiding som beskrevet i eksempel 1 fikk man N,N-dimetyl-N-heptylammonium metylsubstituert polystyren, kloridsalt, som en gråhvit harpiks (4,49 g), (bytterkapasitet = 2,50 m.ekv. Cl~/ q, (b) = 0,98 molprosent).

Eksempel 15

N,N-dimetylnonylamin ble fremstilt fra nonansyre ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14.

En oppslemming av klormetylert polystyren (3,0 g, 3,72 m.ekv. C~l/g) i DMF (50 ml) ble behandlet med N,N-dimetylnonyl-amin (4,5 g) og blandingen rørt ved 70°C i 24 timer. Opparbeiding som beskrevet i eksempel 1 ga N,N-dimetyl-N-nonyl-ammonium metylsubstituert polystyren, kloridsalt (4,72 g, bytterkapasitet = 2,19 m.ekv. Cl~/ q, (b) = 0,98 molprosent).

Eksempel 16

N,N-dimetylundectylamin ble fremstilt fra undecansyre ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14.

En oppslemming av klormetylert polystyren (2,0 g, 3,72 m.ekv. C~l/g) i DMF ble behandlet med N,N-dimetylundecylamin (5,0 g) ved 70°C i 28 timer. Opparbeiding som beskrevet i eksempel ga N,N-dimetyl-N-undecylammonium metylsubstituert polystyren, kloridsalt (3,38 g, bytterkapasitet = 2,05 m.ekv. Cl~ /g, (b) = 0,98 molprosent).

Eksempel 17

En 2% kryssbundet, styrenvinylbenzen kopolymer, klormetylert til å gi et Cl-innhold på 4,45 m.ekv. Cl~/ q, (5 g) ble behandlet med N,N-dimetyloktylamin (9,15 g) ved 70°C i 27 timer. Etter opparbeiding som beskrevet i eksempel 1 fikk man N,N-dimetyl-N-oktylamonio metylsubstituert polystyren, kloridsalt, som gule kuler (8,26 g, bytterkapasitet =2,5 m.ekv. Cl~/g, (b) = 1.61 molprosent).

Eksempel 18

Natriumborhydrid (6,62 g) ble satt i porsjoner til propionsyre (52,5 ml) avkjølt til 5°C idet temperaturen ble holdt under 20°C. N-metyloktylamin (5 g) ble tilsatt dråpevis idet temperaturen ble holdt til 20°C. Reaksjonen ble rørt ved 80°C i 3 timer, avkjølt og gjort basisk med 2N natriumhydroksyd. Den vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan (2 x 75 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi og ga N-metyl-N-propyloktylamin som en fargeløs olje (4,09 g, 63%).

Til en suspensjon av klormetylstyrendivinylbenzen kopolymer (1% w/w divinylbenzen, 4,15 m.ekv. Cl~/ q (2 g) i DMF (50 ml)

ble aminet ovenfor tilsatt, og blandingen ble rørt ved 70°c i 24 timer og ga etter vasking og tørking som i eksempel 1 den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (3,11 g) (bytterkapasitet = 2,26 m.ekv. Cl~/ q, (b) = 1 molprosent) .

Eksempel 19

N-metyl-di-n-oktylamin (14,26 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylpolystyren (5 g, 18,6 mmol) i DMF (125 ml) ved 70°c i 24 timer som etter vasking som i eksempel 1 ga den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (9,05 g) (bytterkapasitet = 1,87 m.ekv. Cl~/g (b) = 0,98 molprosent).

Eksempel 20

N,N-dietyloktyalmin (13,7 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylstyren-styrendivinylbenzen kopolymer (10 g, 37,2 m.ekv. Cl) i DMF (100 ml) ved 80°C i 12 timer. Etter opparbeiding som i eksempel 1 ble den tilsvarende kvaterniserte polymer isolert som gråhvite harpikskuler (16.8 g) (bytterkapasitet = 2,09 m.ekv. Cl~/<?>(b) = 0,98 molprosent).

Eksempel 21

N,N-dibutyloktylamin ble fremstilt fra dibutylamin og oktanoylklorid ved en lignende fremgangsmåte som i eksempel 14.

Dette amin (17 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylstyren-styren-divinylbenzen kopolymer (10 g, 40,2 m.ekv. Cl) i DMF (100 ml) ved 80°C i 1 time. Opparbeiding som i eksempel 1 ga den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (15,0 g) (bytterharpiks = 1,90 m.ekv. Cl~/g, (b) = 1 molprosent).

Eksempel 22

Klormetylstyren (50 g) i etanol (100 ml) ble satt dråpevis til 33% dimetylamin i i.m.s (500 ml) over 20 minutter og temperaturen steg til 35°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. 33% dimetylamin i i.m.s (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet til tørrhet. Det resulterende produkt be oppløst i diklormetan og vasket med 2N saltsyre (2 x 500 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble gjort basisk med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Mer inhibitor ble tilsatt og oljen ble renset ved destillasjon og ga 3(4)-(N,N-dimetylaminometyl)-styren som en fargeløs olje, kokepunkt 66°C ved 0,1 Torr (37 g, 78%) .

Aminet ovenfor (31,17 g), styren (17,93 g), divinylbenzen (0,87 g) og asobisisobutyronitril (AIBN) (0,5 g) ble polymerisert som i eksempel 1. Etter 7 timer ble blandingen helt i destillert vann. Den dannede harpiks ble vasket ved dekantering med koldt og varmt vann, filtrert og vasket med aceton, eter og til slutt vann. Tørking under redusert trykk ga en 1 vekt% kryssbundet N,N-dimetylamino metylsubstituert polystyrenpolymer inneholdende 3,85 m.ekv. N/g (11,01 g, 53-106 p , 22%).

Det kryssbundede N,N-dimetylaminometylsubstituerte polystyren (5 g) ovenfor ble oppslemmet i DMF (100 ml),1-jodododecan (15 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70°C i 20 timer. Polymeren ble filtrert fra og vasket med DMF og metanol. Anionbytte ble utført ved å røre polymeren i 2N HC1: MeOH (250 ml:250 ml) og henstand natten over. Harpiksen

ble så filtrert fra og vasket med 2N HC1, vann, metanol og eter. Til slutt tørket under vakuum og ga den tilsvarende kvaterniserte polymer (4,26 g) (bytterkapasitet = 1,82 m.ekv. Cl~/g»0,38 m.ekv. I~/ g, (b) = 0,99 molprosent).

Eksempel 23

Til en blanding av N-metyldodecylamin (49,5 g) og vannfritt kaliumkarbonat (18,1 g) i etanol (200 ml) satte man klormetylstyren (20 g) i etanol (75 ml) over 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i 2N saltsyre og ekstrahert med kloroform (200 ml). Kloroformekstraktet ble vasket med vann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Oljen ble renset ved kromatografi og ga 3(4)-(N-dodecyl-N-metylaminometyl)styren som en orang olje (27,5 g, 67%).

Aminet ovenfor (11,46 g), styren (3,22 g), divinylbenzen (0,33 g) og AIBN (0,2 g) ble blandet og ga en løsning og ble satt til en løsning av polyvinylalkohol (molvekt 125.000) (0,5

g) i destillert vann (200 ml). Blandingen ble rørt ved 80'C under en atmosfære av nitrogen ved slik hastighet at monomerene

ble holdt i oppslemming. Etter 7 timer ble blandingen helt i destillert vann. Harpiksen ble filtrert fra og vasket med vann. Produkt ble overført til et begerglass og vasket ved røring av dekantering med aceton (2 x 200 ml) og eter (2 x 200 ml). Harpiksen ble filtrert fra og tørket under redusert trykk som

ga en 2 vekt% kryssbundet N-dodecyl-N-metylamino metylsubstituert polystyrenharpiks (10 g, 66%).

c) Det ovennevnte 2 vekt% kryssbundede N-dodecyl-N-metylamino metylsubstituerte polystyren (4 g) ble oppslemmet i

DMF (50 ml) og rørt i 1 time. Metyljodid (1,75 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 22 timer. Ytterligere metyljodid (1,75 ml) ble tilsatt ved 19 timer. Polymeren ble filtrert fra og vasket som i eksempel 22 og ga etter tørking under vakuum den tilsvarende kvaterniserte polymer (2,2 g, 106-212 p) (bytterkapasitet =2,11m.ekv. Cl~/ q, 0,065 m.ekv. l~/ q, (b) = 1,99 molprosent).

Eksempel 24

Til en blanding av N-metyloktylamin (25 g) vannfritt kaliumkarbonat (13,3 g) i etanol (150 ml) satte man klormetylstyren (13,3 g) i etanol (10 ml) over 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med vann. Det organiske skiktet ble så tørket med vannfritt magnsiumsulfat og inndampet til tørrhet. Oljen ble renset med kromatografi (med heksan:diklormetan som elueringsmiddel) og ga 3(4)-(N-oktyl-N-metylaminomety)styren som en olje (11,5 g, 51%).

Det ovennevnte amin (11,02 g), styren (3,61 g), distyren (0,37 g) og AIBN (0,2 g), ble polymerisert som i eksempel 2 3 og ga etter tørking en 2 vekt% kryssbundet N-oktyl-N-metylamino metylsubstituert polystyrenharpiks (10,45 g, 70%).

Den ovennevnte N-metyl-N-oktylamino metylsubstituerte polystyren (7 g) ble oppslemmet i DMF (100 ml), metyljodid (5,3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 9 timer. Ytterligere metyljodid (2 ml) ble tilsatt ved 5 timer. Polymeren ble filtrert og vasket som i eksempel 22 og ga etter tørking den tilsvarende kvaterniserte polymer (5,6 g) (bytterkapasitet = 2,36 m.ekv. Cl-/cj» 0,10 m.ekv. I~/ q, (b) = 1,99 molprosent).

Eksempel 25

Diamylketon (12 g) ble hydrogenert ved 3,4 atmosfærer i nærvær av 10% Pd/C (1,5 g) og benzylamin (8,31 g) ved romtemperatur i 6 timer. Ytterligere katalysator (1,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 40°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet (kombinert med produkt fra en foregående 12 g hydrogenering).

Oljen ble renset ved kolonnekromatografi og ga 6-undecylaitiin

som en olje (9,1 g, 38%).

Til 90% maursyre (11,9 ml) avkjølt til -5°C satte man aminet ovenfor (9,6 g) dråpevis over 45 minutter mens temperaturen ble holdt under 5°C. 37% formaldehyd (10 ml) ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding før oppvarming med tilbakeløp i 6 timer. Konsentrert saltsyre (4 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble skrapet under etylacetat og ga et grønt faststoff. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, men dette voksaktige faste stoff ble raskt under olje etter tørking. Denne oljen ble oppløst i vann og gjort basisk med natriumdikarbonat. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vakset med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Oljen ble destillert ved 0,1 torr/250°C

i et kulerørapparat og ga 6-(dimetylamino)undecan som en fargeløs olje (4,06 g, 36%).

Aminet ovenfor (3 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylert polystyren (2 g, 7,44 mmol) i DMF (50 ml) ved 70°C

i 20 timer og ga etter vasking og tørking som i eksempel 1 den tilsvarende kvaterneriserte polymer som gråhvite harpikskuler (2,96 g) (bytterkapasitet = 2,00 m.ekv. Cl"/cj» (b) = 0,98 molprosent).

Eksempel 26

Til en løsning av kalium t-butoksyd (34,68 g) i vannfri dietyleter (750 ml) under nitrogen ble 7-karboksyheptyltrifenyl-fosfoniumbromid (75 g) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Dietyleteren ble fjernet ved destillasjon og 6-undecanon (40 g) ble tilsatt over 10 minutter. Etter 30 minutter ble vannfritt dietyleter (200 ml) tilsatt for å hjelpe røringen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og surgjort med 2N HC1. Denne vandige løsningen ble ekstrahert med diklormetan (300 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og vakset med 2N NaOH (2 x 2 00 ml). De vandige ekstraktene ble surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble revet med lett petroleter. Den lysebrune felling ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet. Oljen ble renset ved kromatografi og ga 9-pentyl-8-tetradecensyre som en olje (13,94 g, 30,4%).

Til en løsning av syrene ovenfor (13,8 g) og trietylamin (7,8 ml) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) avkjølt til 5°C satte man etylklorformiat (5,4 ml) dråpevis over 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 10°C i 2 timer. 33% dimetylamin i metanoldenaturert sprit (125 ml) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på 10"C. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i 4 timer og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble oppløst i dietyleter og vasket med IN NaOH, vann, og så tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, (dette ble så slått sammen med produktet fra en foregående omsetning av den ovennevnte syre (10,4 g). Oljen ble renset ved kolonnekromatografi (med diklormetan som elueringsmiddel) og ga 9-pentyl-8-tetradecenamid som en farget olje (14,91 g, 57%).

Amidet ovenfor (14,6 g) i tørt tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,6 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) under en nitrogenatmosfære. Temperaturen steg til 38°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann (2,6 ml), 15% vandig natriumhydroksyd (2,6 ml), vann (7,8 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og så filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Oljen ble renset ved destillasjon og ga l-dimetylamino-9-pentyl-8-tetradecen som en olje (kokepunkt 0,01 torr, 161-168-C) (10,79 g, 77%).

Aminet ovenfor (3 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylert polystyren (1,5 g, 6,23 mmol) i DMF (60 ml) ved 60°C i 24 timer og ga etter vasking og tørking som i eksempel 1 den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (3,18 g) (bytterkapasitet = 1,88 m.ekv. Cl~/ q, (b) = 1 molprosent) .

Eksempel 27

l-diemtylamino-9-pentyl-8-tetradecen (eksempel 26c) (7,5

g) ble hydrogenert i etanol (75 ml) ved 3,06 atmosfærer i nærvær av 10% Pd/C (0,7 g) ved romtemperatur i 5 timer.

Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble renset ved destillasjon ved 0,01 torr (i et kulerørapparat ved 210°C) som ga l-dimetylamino-9-pentyl-tetradecan som en fargeløs olje (5,7 g, 76%).

Aminet ovenfor (5,5 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylert polystyren (3 g, 12,45 mmol) i DMF (100 ml) og metanol (20 ml) ved 60°C i 28 timer som etter vasking og tørking som i eksempel 1 ga den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (6,6 g) (bytterkapasitet = 1,81 m.ekv. Cl~/ q, (b) = 1 molprosent).

Eksempel 28

Granylbromid (20 g) i etanol (50 ml) ble satt til 33% dimetylamin i metanoldenaturert sprit (240 ml) og blandingen ble varmet ved tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, blandet med 2N natriumhydroksyd (50 ml)

og deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann (50 ml), så tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den resulterende orange olje ble renset ved kromatografi (med

en gradient CH2Cl2:MeOH system som eluent) som ga 1-dimetylamino-3,7-dimetyl-2,6-oktadien som en olje (12,1 g, 72%).

Aminet ovenfor (3,76 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylert polystyren (2 g, 8,3 mmol) i DMF ved 70°C i 20 timer og ga etter vaksing og tørking som i eksempel 1 den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (3,1 g) (bytterkapasitet = 2,44 m.ekv. Cl~/cj» (b) = 1 molprosent) .

Eksempel 29

l-dimetylamino-3,7-dimetyl-2,6-oktadien (eksempel 28a) (12 g) ble hydrogenert i etanol (100 ml) ved 2,72 atmosfærer i nærvær av 10% Pd/C (1,2 g) ved romtemperatur i 5 timer.

Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 2N natriumhydroksyd og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med vann, tørket med vannfritt magnseiumsulfat og inndampet til tørrhet. Oljen ble renset ved kromatografi (10:1 diklormetan:metanol som elueringsmiddel) som ga 1-dimetylamino-3,7-dimetyloktan som en voks (7,14 g, 60%).

b) Aminet ovenfor (3 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylert polystyren (2 g 8,3 mmol) i DMF (60 ml) ved 70'C i 24 timer som etter vasking og tørking som i eksempel 1 ga den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (3,24 g) (bytterkapasitet = 2,31 m.ekv. Cl~/cj» (b) = 1 molprosent) .

Eksempel 30

Til 90% maursyre (24,2 ml) avkjølt til 10°C satte man isoamylamin (10 g) i porsjoner mens temperaturen ble holdt under 20°C. 37% formaldehyd (20 ml) ble satt til den avkjølte reaksjonsblanding. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved 70°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert svovelsyre (2 molekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Isopropanol (25 ml) ble satt til oljen under kjøling, og denne ble fortynnet med vannfri dietyleter. Den resulterende tykke, hvite felling ble samlet ved filtrering og vasket med kald vannfri dietyleter. Dette ble raskt tørket under redusert trykk, men ga en olje. Dette ble suget tørt ved 0,01 torr i 24 timer, og dette ga l-dimetylamino-3-metylbutan som sulfatsaltet (11,1 g, 45%).

Aminsulfatsaltet ovenfor (4,5 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylert polystyren (2 g, 7,44 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (4,1 g) i DMF (50 ml) ved romtemperatur i 24 timer over 60°C i 20 timer. Produktet ble filtrert fra og vasket med DMF, metanol, vann, 2N saltsyre, vann, metanol og eter, og ga etter tørking under redusert trykk den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (2,28 g, bytterkapasitet = 2,76 m.ekv. Cl~/ g, (b) = 0/98 molprosent).

Eksempel 31

3-pentylamin (20 g) ble satt til 90% maursyre (48,4 ml), avkjølt til 0°C, mens temperaturen ble holdt under 10"C, etterfulgt av 37% fomaldehyd (40 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer, avkjølt og konsentrert saltsyre (2 molekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Isopropanol (25 ml) ble tilsatt, og løsningen ble avkjølt og fortynnet med vannfri dietyleter. Det resulterende kremfargede faste stoff ble samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk og ga 3-dimetylaminopentan-etylpropan hydroklorid som et kremfarget pulver (smeltepunkt 144-145°C) (26,1 g, 75%).

Aminet ovenfor (9 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylert polystyren (4 g, 16,6 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (8,2 g) som i eksempel 30(b) som ga den tilsvarende kvaterniserte polymer (5,12 g) (bytterkapasitet = 2,30 m.ekv. Cl_/g, (b) = 1 molprosent).

Eksempel 32

N,N-dimetylheptadecylamin (kokepunkt 117°C @ 0,15 mmHg) ble fremstilt fra dimetylamin og heptadecansyre ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14.

Dette aminet (11,7 g) ble omsatt med 1% kryssbundet klormetylstyren-styren-divinylbenzen kopolymer (5 g, 21 m.ekv. Cl) i DMF (100 ml) ved 80°C i 12 timer. Opparbeiding som i eksempel 1 ga den tilsvarende kvaterniserte polymer som gråhvite harpikskuler (9,78 g) (bytterkapasitet = 1,93 m.ekv. Cl~/g, (b) = 1 molprosent).

Eksempel A

En væskeformulering for oral administrering fremstilles fra det følgende:

Eksempel B

En kapselformulering for oraladministrering fremstilles ved å innføre de følgende i en myk gelatinkapsel: Forbindelse ifølge eksempel 12 (500 mg), Aerosil 200 (5 mg), Magnesiumstearat (5 mg), Avicel PHI01 (40 mg), og eventuelt natriumstivelses glycollat (10 mg).

Eksempel C

En matadditivsformulering, for eksempel en poserekonsti-tuering eller blanding med mat, fremstilles ved å innføre i en pulverformulering forbindelsen fra eksempel 12 (2500 mg), natriumkarboksymetylcellulose (50 mg), sukrose (2400 mg) og smaksstoffer (50 mg).

Biologiske data

I bindingsmålingene inneholdt de anvendte polymerer 5 til 15 vekt% H2O og alle vekter som brukes i målingene viser til de ikke-tørkede materialer.

Likevektsbinding av gallesyrer ( som natriumsalter) til harpikser

Forbindelsene fra eksemplene (10 mg pr. rør) ble inkubert med et område av<14>C radioaktivt merkt natrium taurokenodeoksy-kolat (TCDC) eller natriumglykolat (GC) løsninger (0,05 mM-24 mM) med kjent spesifikk aktivitet i Krebs Henseleit buffer (2,5 ml sluttvolum). Harpiksen fikk ekvilibrere med gallesyre-saltløsningen i et tidsrom på tre timer ved 37°C i et ryst vannbad. Harpiksen ble fjernet fra inkuberingsmediet ved sentrifugering (15 minutter ved 3.000 g). Supernatantens radioaktivitet ble bestemt, og fra denne ble de frie og bundede mengder av gallesyresalt beregnet. Disse ble uttrykt som mol gallesyresalt bundet pr. gram harpiks.

Resultater

Forbindelsene fra eksempel 1-32 i en konsentrasjon på 5,7mM GC ble funnet å binde i området fra 0,63 til 1,24 mmol GC pr. gram vekt pr. harpiks; og ved en konsentrasjon på 5,7 mM TCDC ble funnet å binde i området fra 0,53 til 1,34 mmol TCDC pr. gram vekt harpiks.

In vitro dissiseringsmålinger.

I fremgangsmåten i tabell 1 ble forsøksforbindelsen (20

mg) rystet i Krebs' buffer i 3 timer i nærvær av 5mM natrium[<14>C] glykokolat (5 ml). I fremgangsmåten i tabell 2 ble forsøksforbindelsen (150 ml) ekvilibrert med 5 mM natrium glykokolat (30 ml) i den samme buffer. Forbindelsen ble skilt fra ved sentrifugering, og det totale bundet bestemt ved subtraksjon av mengden i supernatanten fra den totale anvendte gallesyre. Dissosiasjon ble målt enten ved kontinuerlig perfusjon av den forbelastede forbindelse med Krebs' buffer og bestemmelse av radioaktiviteten i perfusatet (tabell 1), eller ved å gjenoppslemme forbindelsen i Krebs' buffer, ryste og ta prøver av blandingen gjennom et filter på flere tidspunkter opp til 20 minutter. Radioaktivitet og følgelig gallesyre som var dissosiert ble bestemt i filtratet (tabel 2).

Claims (9)

1. Polystyrenolymer med struktur (I)

hvori R <1> er en mettet eller ummettet C6 til C2o alkylgruppe; R<2> ogR<3> er like eller forskjellige og er hver C1 _4<a> lkyl; X- er et fysiologisk akseptabelt motion; a, b og c er tall som angir de relative molare prosentdeler av enheten som foreligger i en statisk fordeling i polymeren, (b) er fra ca. 0,5 til ca. 10 molprosent, og (c) er fra ca. 3 0 til ca. 99 molprosent; og n er et tall som angir antallet gjentatte enheter i polymeren.

2. Polystyrenpolymer ifølge krav 1 hvori R <1> er en mettet Cq til <C>14 alkylgruppe, ogR<2> ogR<3> er begge metyl.

3. Polystyrenpolymer ifølge krav 2 hvori (b) er fra ca. 1 til ca. 4 molprosent av polymeren.

4. Polystyrenpolymer ifølge krav 1 som er N,N,dimetyl-N-nonylammoniometyl-substituert polystyren, kloridsalt N,N,dimetyl-N-oktylammoniometyl-substituert polystyren, kloridsalt N,N,dimetyl-N-decylammoniometyl-substituert polystyren, kloridsalt N,N,dimetyl-N-undecylammoniometyl-substituert polystyren, kloridsalt eller N,N,dimetyl-N-dodecylammoniometyl-substituert polystyren, kloridsalt.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en polystyrenpolymer ifølge hvert av kravene 1 til 4 som omfatter(a) omsetning av en polymer med struktur (II)

hvori a, b, c og n er som beskrevet i krav (I) og Y er en gruppe som kan skiftes ut med et amin, med et amin med strukturR<1>R<2>R<3>N (in) hvoriR<1> tilR<3> er som beskrevet for struktur (I); eller (b) omsetning av en forbindelse med struktur (IV)

hvori a, b, c og n er som beskrevet for struktur (I) og Z erNR<1>R<2> ellerNR<2>R<3> hvoriR<1> tilR<3> er som beskrevet for struktur (I) med en forbindelse med struktur R <4> Y (V) hvori R <4> er en Ci_4 alkyl eller en mettet eller umettet C6 _2 o alkylgruppe og Y er en gruppe som kan skiftes ut med et amin.

6. Farmasøytisk blanding omfattende en polystyrenpolymer med struktur (I) ifølge krav 1 i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.

7. Polystyrenpolymer ifølge krav 1 for anvendelse som terapeutisk middel.

8. Polystyrenpolymer ifølge krav 1 for anvendelse ved senkning av serumkolesterolkonsentrasjoner.

9. Polystyrenpolymer med struktur (IVA)

hvori a, b, c og n er som beskrevet for struktur (I) ogZ<A> erN r <I> r <2> ellerNR<2>R<3> hvoriR<1> ogR<2> er som beskrevet for struktur (I) i krav 1.