OA10054A - Compose peptidique sa preparation composition pharmaceutique le contenant et son application en medecine pour le traitement d'infections a retrovirus - Google Patents

Compose peptidique sa preparation composition pharmaceutique le contenant et son application en medecine pour le traitement d'infections a retrovirus Download PDF

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OA10054A
OA10054A OA60355A OA60355A OA10054A OA 10054 A OA10054 A OA 10054A OA 60355 A OA60355 A OA 60355A OA 60355 A OA60355 A OA 60355A OA 10054 A OA10054 A OA 10054A
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tert
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alkyl
compound
formula
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OA60355A
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Colin William Greengrass
Stephen Derek Albert Street
Peter John Whittle
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Pfizer
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Description

î 0054 1
La présente invention concerne certains dérivéspeptidiques contenant un groupe hétérocyclique, qui sonoutiles pour le traitement curatif ou préventif d'infectionsà rétrovirus chez l'homme.
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), quiest un rétrovirus, est l'agent responsable de diversesaffections cliniques, dont les plus graves sont communémentappelées SIDA (Syndrome d'immunodéficience Acquise) et CRS(Complexe en Rapport avec le SIDA). L'infection à HIV esccaractérisée par la dégradation progressive du systèmeimmunitaire et par un dysfonctionnement du système nerveuxcentral. Des patients atteints d'une grave immunodéficiencesouffrent d'une large gamme d'infections à germes opportu-nistes (par exemple Pneumocystis carinii, cytomégalovirushumain ou Candida) et de cancers tels que le sarcome deKaposi. La perte de cellules, en particulier de lymphocytesCD4+, à la suite d'une infection à VIH est un facteurimportant dans l'altération progressive de la fonctionimmunitaire. L'infection de cellules de la lignée monocyte/macrophage par le VIH apporte aussi une contribution à lapathologie observée. Ainsi, le succès de l'infection decellules VCD4+ par le virus VIH est une étape clé dansl'évolution de la maladie.
Le virus VIH est un rétrovirus ; il code soninformation génétique dans 1'ARN qui est converti en ADNaprès la pénétration du virus dans la cellule-hôte. Une étapeessentielle dans le cycle de réplication du rétrovirus est latransformation d'un précurseur polypeptidique initial enprotéines matures de structure et de réplication. Cettetransformation est accomplie par une protéase codée par levirus et, en l'absence de cette activité enzymatique, laréplication virale est inhibée.
La Demanderesse vient de mettre en évidence lefait que certains dérivés peptidiques attachés à un groupehétérocyclique étaient de puissants inhibiteurs de protéasesrétrovirales, tant dans une épreuve sans cellules que dans 1 0054 des cellules infectées et, en outre, qu'ils déployaient uneactivité antivirale dans des épreuves de cultures tissu-laires. Cette activité rend ces composés utiles pour letraitement et la prophylaxie d'infections à rétrovirus, enparticulier celles qui sont causées par le VIH.
La présente invention propose donc des composésrépondant à la formule
et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutiqueainsi que leurs bioprécurseurs, formule dans laquelle : R1 est un groupe alkyle en Cg à Cg, cycloalkyle:en C3 à Cg, aryle, hétérocyclyle ou CONR^R10 ; R2 est un groupe alkyle en Cg à C'g, cycloalkyle!en Cg à Cg)-alkyle en Cg à C4, aryl (alkyle en Cg à C4) ouhétérocyclyl(alkyle en Cg à C4) ; R3 est un groupe alkyle en Cg à Cg, cycloalkyle;en Cg à Cg, (cycloalkyle en Cg à C8)-alkyle en Cg à C4) ,aryl (alkyle en Cg à C4), aryl (alcényle en C.> à C4) , hétéro-cyclyl--(alkyle en Cg à C4) ou hétérocyclyl-(alcényle en C2 àC4 ) r R4 est un groupe alkyle en Cg à Cg, cycloalkyle;en Cg à Cg, aryle ou hétérocyclyle, chacun des groupes R5, R6, R7 et R8 représente,indépendamment, H, un groupe alkyle en Cg à Cg ou un groupe;cycloalkyle en Cg à Cg,, ou bien R5 et R6, ou R7 e;t R8,peuvent s'associer pour former un noyau carbocyclique de 3 à8 chaînons ; X est un groupe hétérocyclique roonocyclique oubicyclique de 4 à 10 chaînons contenant des atomes cycliquesde carbone et un atome cyclique d'azote par l'intermédiaire 1 0054 3 duquel le groupe est attaché au groupe carbonyle adjacent ;le groupe peut être saturé ou partiellement insaturé et, enplus du substituant -(CR7R8)m-Het, il peut porter jusqu'àquatre autres substituants choisis indépendamment entre F,alkyle en C-^ à C(5, cycloalkyle en C3 à Cg, OR11 et NR9R10 ?
Het est un groupe imidazolyle ou triazolylepouvant chacun être facultativement substitué par un radicalalkyle en à Cg, cycloalkyle en C3 à Cg, NR9R10 ouCONR9R10, chacun de R9 et R·*·0 représente indépendamment H,un groupe alkyle en C·^ à Cg ou cycloalkyle en C3 à Cg ou bienR9 et R10 peuvent s'associer pour former, conjointement avecl'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétéro-cyclique azoté de 4 à 8 chaînons, R11 représente H, un groupe alkyle en C-, à Cg oucycloalkyle en C3 à Cg ; et n et m ont chacun, indépendamment, Ici valeur 0, 1 ou 2 ; tout groupe alkyle ou cycloalkyle inclus dans lesdéfinitions mentionnées ci-dessus peut, à titre facultatif,être entièrement ou partiellement substitué par du fluor.
Dans la définition donnée ci-dessus pour R1, F2,R3 et R4, le ternie "hétérocyclyle" désigne un groupe hétéro-cyclique de 4 à 6 chaînons contenant comme hétéro-atonesjusqu'à 4 atomes d'azote ou 1 atome d'oxygène ou de souffreavec, facultativement, 1 ou 2 atomes d’azote. Le noyau peutêtre aromatique, ou bien il peut être entièrement ou partiel-lement saturé ou peut facultativement être condensé aubenzène ou substitué par un groupe alkyle en à Cg, cyclo-alkyle en C3 à Cg, alcanoyle en C2 à C5, alkoxy en à C4,halogéno, hydroxy, oxo ou aryle. Des groupes hétérocyclyleappréciés sont les groupes pyridyle, pyrimidinyle, thiényle,isoquinolyle et tétrazolyle.
Dans les définitions données ci-dessus pour F.1,R2, R3 et R4, le terme "aryle" désigne un groupe phényleportant facultativement 1 à 3 substituants choisis indépen- 1 0054 4 damment entre des substituants alkyle en C1 à C6, cycloalkyleen C3 à Cg, alkoxy en C L à C4 , alcanoyle en C2 à C,-, hydroxy,halogène, alkyle en C-L à C4 entièrement ou partiellementfluorés, alkoxy en à C4 entièrement ou partiellementfluorés, phényle, phénoxy, benzyle, benzoyle, phénylSO2-,pyridyle, tétrazolyle, phényl-tétrazolyle, NR9R10 ouCONR9R10, où R9 et R·1·0 ont les définitions données ci-dessus.Le terme "halogéno" désigne les radicaux fluoro, chloro,bromo ou iodo.
Le groupe imidazolyle ou triazolyle Het peut êtreattaché par un atome de carbone cyclique ou un atome d’azotecyclique et peut être non substitué, ou bien mono-, di- outri-substitué. Le. terme "triazolyle" désigne les groupes1,2,3- et 1,2,4-triazolyle.
Des groupes alkyle et alkoxy contenant 3 ou plusde 3 atomes de carbone peuvent être à chaîne ramifiée ou àchaîne droite. Tout groupe alkyle, alkoxy ou cycloalkylerentrant dans le cadre des définitions données ci-dessus peutfacultativement être en totalité ou en partie substitué pardu fluor.
Le terme "bioprécurseur" utilisé dans la défini-tion donnée ci-dessus désigne un dérivé biologiquementdégradable, acceptable du point de vue pharmaceutique, ducomposé de formule (I) qui, lorsqu'on l'administre à unanimal ou à un être humain, est converti dans l'organisme enproduisant un composé de formule (I). Des exemples compren-nent des dérivés du type d'esters formés entre le groupehydroxy libre dans le composé de formule (I) et, par exemple,un amino-acide (tel que la L-valine).
Il y a lieu de remarquer que les composés deformule (I) présentent un certain nombre d'atomes asymé-triques de carbone, et l'invention couvre tous les stéréo-isomères possibles, qu'ils soient séparés ou non,,
Selon un aspect particulier et apprécié del'invention, il est proposé des composés présentant lastéréochimie : 1 0054 R1-(CR5R6)nx 5 Ο Λ
X-(CR7R8)m-Het (la)
Dans la formule ci-dessus, des liaisons en traitaccentué sont utilisées pour indiquer que le groupe se situeau-dessus du plan de la molécule tandis qu'une liaison €intraits interrompus est utilisée pour indiquer que le groupese situe en-dessous.
Dans la définition de R1, le groupe aryle estavantageusement un groupe phényle et le groupe hétérocyclyleest avantageusement un groupe oxétanne-3-yle ou 1,1-dioxo-thiétanne-3-yle. R1 est avantageusement un groupe tertio-butyle, isopropyle, oxétanne-3-yle ou 1,l-dioxothiétanne-3-yle et (CR5R^)n est absent ; ou bien R1 est un groupe phényleet (CR5R6)n est un groupe CH2 ; ou bien R1 est un groupeH2NCO-, CH3NHCO- ou (CH3)2NCO- et (CR5R6)n est un groupe CH2ou CH(CH3). On apprécie particulièrement des composés dans;lesquels R1 est un groupe tertio-butyle, isopropyle ouoxétanne-3-yle et n est égal à 0, notamment des composés danslesquels R1(CR5R6)n- est un groupe tertio-butyle.
Dans la définition de R2, le groupe aryle estavantageusement un groupe phényle et le groupe hétérocyclyleest par exemple un groupe pyridyle, pyrimidinyle ou thiényle.
O R est avantageusement un groupe aryle (alkyle en à C4) ;le groupe benzyle est particulièrement apprécié.
Dans la définition de R4, le groupe aryle estavantageusement un groupe phényle et le groupe hétérocyclyleest avantageusement un groupe pyridyle, pyrimidinyle outhiényle. R4 est avantageusement un groupe alkyle en C·^ àCg ; on apprécie particulièrement le groupe isopropyle et legroupe sec.-butyle (dérivés de valine ou d1isoleucine). 10054 6
Le groupe hétérocyclique X est avantageusement virigroupe saturé ou nono-insaturé de 4 à 6 chaînons et est leplus avantageusement un groupe azétidine, pyrrolidine,tétrahydropyridine ou pipéridine ; un groupe pipéridine estparticulièrement apprécié. R' et R8 représentent avantageusement H, et m ade préférence la valeur 0 ou 1.
Dans la définition de R3, aryle est un groupephényle, non substitué ou substitué comme défini pour leterme aryle ci-dessus, et hétérocyclyle est par exemple ungroupe pyridyle, pyrimidinyle, isoquinolyle ou thiényle. R~’est avantageusement un groupe aryl-(alkyle en Cj à C4) ouaryl-(alcényle en C2 à C4) ; R3 est très avantageusement ungroupe benzyle facultativement substitué dans le noyciuphényle par un radical fluoro, chloro, iodo, méthyle,trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, ou bien R3 est ungroupe 3-phényl-prop-2-ényle ou 3-phénylpropyle.
Des composés individuels particuliers et appré-ciés comprennent les suivants : 1- [N-((R)-2-benzyl- (S)-5-(tertio-butoxycarbonyl-amino)-(5)-4-hydroxy-6-phénylhexanoyl)-(S)-valyl]-3-(imida-zole-l-yl)azétidine, 1-[N-((R)-2-benzyl- (S)-5-(tertio-butoxycarbonyl-amino)-(S)-4-hydroxy-6-phénylhexanoyl)-(S)-valyl]-4-(imida-zole-l-y1)pipéridine, 1-[N- ((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hydroxy-6-phényl- (R) -2- ( 3-phénylprop-2-ène-l-yl ) -hexanoyl) --(S)-valyl]-4-(imidazole-l-yl)pipéridine, 1-[N-((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hydroxy-6-phényl-(R) -2-(4-trifluorométhoxybenzyl) -hexanoyl) -(S)-valyl]-4-(imidazole-l-yl)pipéridine, 1-[N-((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(R)-2-(4-chlorobenzyl) - (S) -4-hydroxy-6-phénylhexanoyl) - (S) -valyl ] - 3-(imidazole-l-yl)azétidine et 1-[N-((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hydroxy-6-phényl - (R) -2- ( 4-trif luorométhoxybenzyl ) -hexanoyl ) - 1 0054 7 (S) -isoleucyl j -4-( imidazole-l-yl ) pipéridine.
Dans un second aspect de la présente invention,il est proposé un composé de formule (I), ou un sel accep-table du point de vue pharmaceutique de ce composé ou unbioprécurseur de ce dernier, destiné à être utilisé commemédicament, notamment dans le traitement curatif ou préventifd'infections rétrovirales humaines, en particulier d'infec-tions à VIH. L'invention comprend aussi l'utilisation d'uncomposé de formule (I), ou d'un sel acceptable du point devue pharmaceutique ou d'un bioprécurseur de ce composé, pourla préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans letraitement préventif ou curatif d'infections à rétrovirus. L'invention concerne en outre une compositionpharmaceutique comprenant un composé de formule (I), ou unsel ou bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceu-tique de ce composé, et un diluant ou support acceptable dupoint de vue pharmaceutique.
On établit l'activité antivirale des composés deformule çfénérale (I) en utilisant des épreuves in vitro. Parexemple, les composés de formule (I) sont capables deprotéger complètement la lignée H9 de cellules T humainespendant 7 jours contre les effets progressifs d'une infectionà VIH. Des cellules non traitées infectées par le virusprésentent des effets cytopathiques typiques tels que laformation de syncytiums et la mort cellulaire. En outre, desparticules virales produites à partir de cellules infectéespar le virus traitées avec un composé de formule (I) sont noninfectieuses.
Des exemples d'infections dont les composés deformule (I) permettent le traitement curatif ou préventifcomprennent les infections qui sont causées par des rétro-virus humains ou animaux, notamment le VIH-1. Des affectionscliniques qui peuvent donc être traitées ou prévenuescomprennent le SIDA, le CRS et la démence en rapport avec leVIH. Les composés peuvent aussi être utilisés pour enrayer laprogression de la maladie chez des individus infectés ne 100 5 4 présentant pas de symptômes.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par l’utilisation des techniques de couplage et de protectionqui sont familières à l'homme de l'art en matière de chimiedes peptides.
Le procédé est illustré à titre d'exemple par lesschémas représentés ci-dessous pour la préparation decomposés de formule (la) :
Le mode opératoire illustré dans le schéma A partd'une lactone protégée (II). Cette lactone est alkylée, parexemple par l’utilisation de n-butyllithium ou de lithium-hexaméthyldisilazide, suivie de l'addition d'un composé deformule R3Br et de la séparation de l'isomère désiré, ce quidonne le produit (III). Le noyau de la lactone est ensuiteouvert par traitement avec un alcali dilué en donnant.1'hydroxv-acide correspondant, et le groupe hydroxy estensuite protégé, par exemple sous forme du dérivé de tertic—butyldiméthylsilyle, par réaction avec le chlorure de tertio-butyldiméthylsilyle dans du Ν,Ν-diméthylformamide, suivie cel'hydrolyse de l'ester protégé pour former le composé:intermédiaire (IV).
Le couplage de ce composé intermédiaire avecl'autre fragment (VIII), pour produire les composés cieformule (la), est illustré dans le schéma B. Dans ce proces-sus, le groupe protecteur porté par le composé intermédiaire (V) est éliminé (dans le cas du groupe tertio-butoxy-carbonyle, par traitement avec HCl) et le composé résultant. (VI) est amené à réagir avec 1 1 amino-acide Boc-NHCH(R4) CCn.Eprotégé sur l'azote, en utilisant un amide comme réactif clecouplage, ce qui donne le composé intermédiaire (VII). Legroupe protégeant l'azote est ensuite éliminé de (VII) et le produit aminé (VIII) est couplé au produit intermédiaire (IV) • · · 1en donnent le composé intermediaire (IX) . Le groupe Xprotégeant la fonction hydroxy est ensuite éliminé de (IX) endonnant le produit final de formule (la). En variante, lecomposé intermédiaire (IX) peut être produit par couplage du 10054 9 composé intermédiaire (X) avec le composé intermédiaire (VI) .Le composé intermédiaire (X) peut être préparé à partir clucomposé intermédiaire (IV) par réaction avec un amino-acideH2NCH(R4)CO2R à groupe carboxyle protégé, puis hydrolyse 5 basique. 10
SCHEMA A
(H) 1 0054
1. IJIIMDS 2. R3-Br
R^CRSR^-O
Groupe protecteur X1 : on donne la préférence au tertio-butyldiméthylsilyle. ç?roupe on donne la préférence autertio-butyle ou benzyle groupe 5
SCHEMA B 11 10054 I’-X-(CR,Kf’)ni-l!et (V) I Elimination eu [groupe protecteur II-X-(CRTR*)m-ÏIcl(VI)
Boc-NllCH(ir>C()2H Réactif amiâiquede couplage Ο Π< ,B^o^NH\rx'(Cp7RVHet (VII) «
Π" I1-X-(CR7R")-IIcI (VI) réactif amidique decouplage on
ο η2 o n4nqcnw)n.oAN,OH
m χ’ό ή’ O 1. H2N· Réactif amidique,de cciup.LagÊ 2. Base (IV) Réactif amidique de couplage : par exemple 1-(3-diméthyl-aæinopropyl)-3-éthylcarbodiimide
Groupes protecteurs : P ; on donne la préférence au groupe tertio-butoxycarbonyle ou benzyloxyca-- 5 bonyle X' ; on donne la préférence au groupe tertio-butyldiméthylsilyleR ; on donne la préférence au groupe méthyle ou éthyle
Dans une autre variante opératoire illustrée dansle schéma C, l'élimination du groupe tertio-butoxycarbonyle 100 54 10 12 du compose intermédiaire (XI) par traitement avec un acide,par exemple l’acide trifluoracétique, suivie de la réactionavec un dérivé du type carbonate de formule (XII), donne desproduits de formule (XIII) dans laquelle le groupe R! (Œ5R6)représente autre chose qu'un groupe tertio-butyle,, Parexemple, la réaction des produits de formule (XI) avec le 3-oxétannyloxycarbonyloxy-succinimide donne les produits (XIII)dans lesquels R1- est un groupe 3-oxétannyle et n est égal à0.
SCHEMA C
X-(CR7R8)m-Het R1-(CR5R6)n
cr IIH (XIII) X’Ô À3 X' représente H ou un groupe protecteur, par exemple tertio-butyldiméthylsilyle Y est un groupe qui est susceptible d'un déplacement nucléo-phile - on donne la, préférence au groupe succinimidoxy.
Les matières de départ de formule (V) nécessairespour le mode opératoire décrit ci-dessus sont dans certains 15 10054 13 cas des composés de la littérature, ou bien ils peuvent êtrepréparés par des procédés classiques de synthèse à partir dematières faciles à obtenir. Ainsi, par exemple, la réactionde la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-3-hydroxy-azétidine avec lechlorure de méthanesulfonyle, suivie de la réaction avec uncomposé de formule Het-H en présence d'une base, donne lescomposés désirés de formule (V) dans laquelle X est un noyaud'azétidine. En variante, par exemple, la 1-(N-benzyloxy-carbonyl)-4-cétopipéridine est convertie en le dérivé 4-aminopar réaction avec le cyanoborohydrure de sodium en présenced'acétate d'ammonium. La réaction ultérieure avec l'azine dudiméthylformamide donne le dérivé portant le groupe 4-(1,2,4-triazole-4-yle).
La réaction de la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-cétopipéridine avec l'anion obtenu en faisant réagir le 1-(diéthoxyméthyl)-imidazole avec le n-butyllithium, puis entraitant le produit avec le chlorure de méthanesulfonyle enprésence d'un base donne comme composé intermédiaire la 4-imidazole-2-yl-(1,2,5,6-tétrahydropyridine) protégée surl'atome d'azote. L'hydrogénation catalytique donne la 4-(imidazole-2-yl)-pipéridine protégée sur l'azote correspon-dante. La réaction du composé cétonique ci-dessus directementavec un composé hétérocyclique, par exemple 1'imidazole, enprésence de chlorure de thionyle donne des composés deformule (V) dans laquelle X est un groupe tétrahydropyridina,la réduction redonnant le dérivé de pipéridine.
Les composés intermédiaires de formule (V) sur leschéma B, formule dans laquelle m n'est pas égal à 0, peuventêtre préparés par des transformations classiques à partir deprécurseurs appropriés en utilisant par exemple l'ouverturenucléophile d'un groupe époxyde pour introduire le groupeHet. Ainsi, par exemple, la réaction de la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl) -4-cétopipéridine avec 1'iodure de triméthyl-sulfonium en présence d'une base donne le 4-spiro-2'-oxirane.La réaction de ce produit avec 1'imidazole suivie de l'élimi-nation du groupe 4-hydroxy donne la 1-(N-tertio-butoxy- 10054 14 carbonyl) -4- ( imidazole-l-yl) -méthyl-l, 2,5,6-tétrahydrc»pyri-dine ; la réduction donne· le dérivé de pipéridine correspon-dant .
Les dérivés N-tertio-butoxycarbonyliques (BOC-)des amino-acides naturels utilisés dans la synthèse descomposés de formule (VII) sont disponibles dans le commerce,comme le sont leurs hydroxysuccinimido-esters. Les composésintermédiaires correspondants dérivés d·amino-acides nornaturels peuvent être préparés par des modes opératoiresclassiques (voir par exemple M.J. O'Donnell et collabora-teurs,, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 2353). On peutpréparer les composés de formule (II) à partir des amino-aldéhydes correspondants protégés par un groupe tertio-butyloxycarbonyle (voir D.H. Rich et collaborateurs, J. Orq.Chem. . 1978, 4 3, 3624 et Y. Hamada et collaborateurs, Chem.
Pharm___Bull. , 1982, 30(5). 1921) par réaction avec le: propiolate d’éthyle (voir A.H. Fray et collaborateurs, J.Org. Chem.. 1986, 51, 4828), suivie d'une réduction donnant;le 5-tertio-butyloxycarbonylamino-4-hydroxy-€i-ptényl-hexanoate. Une cyclisation par reflux dans du toluè:ne offreensuite les lactones de formule (II) sous forme de mélanges;de diastéréoisomères que l'on peut séparer par des opérations;classiques.
Dans les voies d'obtention ci-dessus et dans les;exemples particuliers exposés dans le présent mémoire,certains groupes protégeant les fonctions hydroxy et arnino etactivant la fonction carboxy sont nécessaires. Il est évidentpour l'homme de l'art que les opérations de couplage et deprotection décrites pourraient être conduites par toutprocédé classique pour la synthèse de peptides, et cesprocédés sont donc: inclus dans le cadre de l'invention, lechoix d'un groupe protecteur particulier dépend dans unelarge mesure de Ici disponibilité du réactif nécessaire, deson effet sur la solubilité du composé protégé, de safacilité d'élimination et de la présence d'autres groupes quipourraient être affectés par son utilisation. Par exemple, il 1 »054 15 est nécessaire dans le procédé indiqué ci-dessus de protégerdes groupes amino péirticuliers et d'en éliminer la protectionde manière à permettre une réaction ultérieure au niveau dugroupe amino régénéré, et le choix du groupe protecteur pourun groupe amino donné dépend du rôle de ce groupe amino dansle schéma réactionnel global. Des groupes protégeant lafonction amino ayant divers degrés de labilité peuvent êtreutilisés.. Ces groupes sont connus dans l'art antérieur et enattire l'attention sur les études d'ensemble de Bodansky etcollaborateurs, "Peptide Synthesis", seconde édition, JohnWiley &amp; Sons, N. Y., (197 6) ; Greene, "Protective Groups inOrganic Synthesis", John Wiley &amp; Sons, N. Y. (1981) ; McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry", Plénum Press, N.Y.(1973) ; et Sheppard dans "Comprehensive Organic Chemistry,The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", PergamonPress, N.. Y. (1979), publiées sous la direction de E. Haslam,partie 2 3.6, pages 321-339.
Des exemples représentatifs de groupes protégeantla fonction amino comprennent, à titre non limitatif, desgroupes aryloxycarbonyle tels que benzyloxycarboriyle ; desgroupes aralkyle substitués ou non substitués tels quebenzyle, rrityle, benzhydryle et 4-nitrobenzyle ; le groupebenzyJidène ? des groupes arylthio tels que phénylthio,riitrophénylthio et trichlorophénylthio ; des dérivés phosphci-ryliques tels que les dérivés diméthylphosphorylique et 0,0-dibenzyl -phosphory] ique ; des dérivés trialkylsilyliques telsqu'un dérivé de triméthylsilyle ; ainsi que d'autres, telsque décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Anériquen 4 322 341. Le groupe protégeant la fonction amino dont onapprécie l'utilisation dans La séquence ci-dessus est legroupe tertio-butoxycarbonyle. Des modes opératoires permet-tant La substitution de ce groupe sur un groupe amino donnésont, bien connus, En général, ils comprennent l'acylation ducomposé aminé approprié avec le chlorure de carbonyle ou1'anhydride correspondant dans un solvant inerte vis-à-vis dela réaction, par exemple, l'eau, le chlorure de méthylène ou 10054 16 le tétrahydrofuranne, en présence d'une base (accepteurd’acide), par exemple 1'hydroxyde de sodium ou de potassiumlorsque l 'eau constitue le solvant ; et lorsqu'on utilise unsolvant organique, en présence d'une amine tertiaire telleque la triéthylamine ou la pyridine. Lorsqu'on utilise unsystème aqueux de solvant, le pH de la réaction est normale-ment maintenu à une valeur d'environ 8-10 et de préférence àla valeur 9.
Les groupes amino protégés sont convertis engroupes amino non protégés par des opérations connues del'homme de l'art comme étant appropriées au groupe particu-lier utilisé. Le groupe tertio-butoxycarbonyle est parexemple aisément éliminé par traitement avec du dichloromé-thane saturé de chlorure d'hydrogène gazeux.
Divers groupes protégeant la fonction hydroxysont aussi connus et sont décrits dans les référencesbibliographiques précitées. Un groupe protégeant la fonctionhydroxy que l'on apprécie est le groupe tertic-butyldiméthyl-silyle. Ce groupe est introduit comme précédemment décrit etil est éliminé aisément par traitement avec du fluorure detétra-n-butylammonium dans du tétrahydrofuranne à la tempéra-ture ambiante. L'activation de groupes carboxy comme moyemd'accomplissement d'une réaction d'acylation donnée: constitue:également une méthodologie connue de l'homme de l'art. Dansla séquence réactionnelle décrite dans le présent mémoire, ilest particulièrement intéressant d'utiliser des anhydrides e:t;des esters activés, en particulier les esters qui sontdérivés du N-hydrcxyphtalimide, du N-hydroxysuccinimide ou du1-hydroxybenzotriazole, tous étant utilisés dans, des syn-thèses de peptides.
Un agent de couplage déshydratant est utilisépour former l'ester activé. Des exemples représentatifs deces agents de couplage sont le l-cyclohexyl-3-(2-roorpholi-noéthyl)-carbodiimide, le N,N 1-dicyclohexyl-carbodiimide, leN,N'-carbonyldiimidazole, le 1- (3-diméthylaminopropyl)-3- 10054 17 éthylcarbodiimide, 11 éthoxyacétylène, le diphénylcétène et leN-éthyl-5-phényli.soxazoline-3 '-sulfonate. Les conditionsréactionnelles pour l’utilisation de ces agents de couplagesont convenablement décrites dans la littérature. En général,elles comprennent l’utilisation d’un solvant inerte vis-à-visde la réaction et de températures allant de la températureambiante à 100’C. Les réactifs carbodiimidigues mentionnésci-dessus sont appréciés du fait qu'ils permettent l'utilisa-tion de la température réactionnelle ambiante et qu'ilsdonnent les esters désirés en des rendements satisfaisants.
Lorsque les réactions de couplage qui mènent auxproduits finals sont terminées, les divers groupes protec-teurs peuvent être éliminés par les techniques appropriéescommentées précédemment, et les composés de formule (I) sontisolés et purifiés par des opérations classiques tellesqu'une recristallisation ou une chromatographie sur colonne.
Les séquences ci-dessus peuvent être adaptéescomme cela convient pour être mises en oeuvre avec l'unequelconque des variantes revendiquées pour R1 à R8, X et Het,par le choix approprié des matières de départ.
Ainsi, conformément à un autre aspect, l'inven-tion concerne un procédé de production d'un composé deformule (I), qui consiste à éliminer le groupe protecteurd'un composé de formule :
X-(CR7R«)m-Het (ix) dans laquelle R^ est un groupe protégeant la fonctionhydroxy, pouvant être éliminé sélectivement, et l'isolementdu composé de formule (I) et la formation facultative d'unsel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 18
Le groupe protecteur que l'on préfère pour X1 est,le groupe tertio-butyldiméthylsilyle ; ce groupe est éliminépar traitement avec le fluorure de tétra-n-butylammonium dansun solvant organique, de préférence le tétrahydrofuranne.
Les produits intermédiaires nouveaux de formules(VIII), (IX) et (X) font aussi partie de la présente inven-tion.
Des exemples de sels acceptables du point de vuepharmaceutique des composés (I) sont des sels d'additiond'acides, par exemple des sulfates, bisulfates, phosphates,lactates, mésylates, fumarates, citrates, succinates etgluconates.
Dans le traitement de patients atteints d'uneinfection à rétrovirus, notamment un virus VIH, les composés(I) sont administrés par toute voie convenable, par exemplepar voie orale, parentérale (par exemple sous-cutanée,intrcsveineuse, intramusculaire ou intradermique), rectale,nasale, topique (comprenant la voie buccaLe et la. voiesublinguale) ou vaginale. Les formulations, qui contiennentun agent antiviral de l'invention conjointement avec un ouplusieurs supports acceptables du point de vue pharmaceutiqueet, à titre facultatif, d'autres agents thérapeutiques,peuvent être préparés conformément à des techniques clas-siques bien connues en pharmacie. Des forme dosées oralescomprennent en particulier des sirops, des comprimés et desgélules qui peuvent renfermer des agents aromatiques en plusd'un support inerte. Des comprimés peuvent ê.tre préparés pardes techniques classiques de compression ou de moulage, parcompression d'une poudre des ingrédients appropriés, parexemple de l'agent antiviral conjointement avec un liant, undiluant, un lubrifiant et un agent tensio-actif. Des formula-tions rectales sont sous forme de suppositoires et desformulations vaginales sont par exemple sous forme detampons, de crèmes ou de mousses. Des formulations parenté-rales sont sous une forme stérile, par exemple ert ampoulesinjectables contenant des diluants aqueux ou non aqueux, des 1 0054 19 tampons et des anti-oxydants de manière que la formulationsoit isotonique avec le sang. En général, la dose appropriéed'agents anti-rétroviraux de formule (I) va de 1 à 50 mg/kg/jour, de préférence de 1-25 mg/kg/jour que l'on administre enallant jusqu'à 6 doses divisées par jour. Il peut bienentendu exister des cas où des doses plus fortes ou plusfaibles sont demandées, conformément à l'âge, au poids, audegré de maladie et à la réponse du patient, et un traitementapproprié sera déterminé par le médecin traitant.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisésen association avec d'autres médicaments dont certainspeuvent exalter leur activité. Ces médicaments comprennentles suivants : (a) inhibiteurs de transcriptase inverse telsque AZT, ddl, ddC, foscarnet, composésTIBO, dipyrido-diazépinones et dérivésd'acyclo-pyrimidine (HEPT) substitués enposition 6 ; (b) inhibiteurs du type gpl2O-CD4 tels quesulfate de dextrane et CD4 soluble, ycompris son association avec des agentstoxiques tels que la toxine de Pseudomo-nas ; (c) des antagonistes de TAT, tels que la D-pénicillamine ; (d) d'autres inhibiteurs de protéase de; rétro-virus, tels que Ro 31-8959 ; et (e) des modificateurs de réponse biologiquecomprenant des interférons, des interleu-kines ou des facteurs stimulant les colo-nies, par exemple GM-CSF. L'activité antivirale des composés de l'inventiona été évaluée par dissolution du composé testé dans 50 μΐ deDMSO et dilution à 1 mg/ml dans du RPMI 1640 qui est unesolution de sels complexes ayant un pH de 7,2. Les tests ontété effectués à des concentrations de 0,001, 0,01, 0,1, 1 et 20 10 ;ig/m.l contre le virus VIH 1 (souche IIIB) dans; la lignée(H9) de cellules T humaines. Des infections témoins nontraitées ont été amorcées en même temps.
Sept jours après l'infection, les liqueurssurnageantes de cultures tissulaires ont été titrées afin dedétecter la présence de virus infectieux sur des cellulesC8166 (lignée de cellules T humaines). Les troisième,cinquième et septième jours, on a examiné les cultures pourobserver l'apparition de syncytiums. Les infections témoins,non traitées avec le médicament, montrent des effets cytopa-thiques viraux caractéristiques, comprenant la formation desyncytiums et la mort de cellules. La valeur CI^q que l'onnote et la concentration minimale d'essai offrant uneprotection totale à la culture. Dans la mise en pratique decette méthode d'essai, les composés ont présenté des valeursCI100 cc’mPrises clans la plage de 0,1 à 10,0 pg/ml.
La préparation de certaines matières de départ etdes composés de formule (I) est illustrée plus particulière-ment ci-après d'après les exemples expérimentaux suivants. Lapureté des composés à été contrôlée de façon classique parchromatographie sur couche mince en utilisant des plaques degel de silice Kieselgel 60 F254 de la firme Merck. Lesspectres, de résonance magnétique des protons ont été enregis-trés en utilisant un spectromètre Nicolet QE-300 ou BruckerAC-300 et dans tous les cas, ils ont été en accord avec lesstructures proposées. Les déplacements chimiques sontexprimés en parties pai; million par rapport au tétraméthyl-silane, avec utilisation des abréviations classiques pour ladésignation des pics principaux : s, singulet ; d, doublet ;t, triplet ; m, multiplet et 1, large. Les lectures desrotations optiques ont été effectuées à une concentration de0,1 % dans le méthanol à 25°C sauf spécification contraire.Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. 10054 21
PREPARATION DE MATIERES DE DEPART
ET DE PRODUITS INTERMEDIAIRES PREPARATION 1 (S) -5-Γ (S)-l-tertio-butoxycarbonvlamino-2-phényléthy.n-gamma-but yrolactone) a) (4S.5S)- et (4R,5S)-5-tertio-butoxycarbonyl- amino-4-hydroxv-6-phényihex-2-vnoate d1 éthyle
Une. solution de diisopropylamine. (6,4 ml) dans dutétrahydrofuranne anhydre (25 ml) a été agitée sous azote à-25°C et une solution 1,6-molaire de n-butyllithium dans del'hexane (24,4 ml) a été ajoutée en 5 minutes, la températureétant maintenue au-dessous de -20°. Après une autre périodede 15 minutes à -2C)°C, la solution a été refroidie à -70° etdu propiolate d'éthyle (3,8g) a été ajouté goutte à goutteen 10 minutes, la température étant maintenue au-dessous de-65°. La suspension chaude résultante a été agitée à -70°pendant encore 20 minutes puis traitée par addition goutte àgoutte, en 10 minutes, d’une solution de N-tertio-butoxy-carbonyl-L-phénylalaninal (6,5 g, voir J.R. Luly et collabo-rateurs, J. Org._Chem. . 1987, 52., 1487) dans du tétrahydro- furanne anhydre (15 ml) en maintenant là encore la tempéra-ture au-dessous de -65°. La solution jaune claire a étéagitée à -70° pendant 2 heures, puis traitée à l'acideacétique (4 ml). Le bain de refroidissement a été retiré eton a laissé le mélange se réchauffer à -30°, et à ce stade,de l'eau (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml) ont étéajoutés sous agitation énergique. En séparant la phaseorganique puis en la lavant successivement avec de l'acidechlorhydrique IM (50 ml) , du bicarbonate de sodium aqueuxsaturé (50 ml) et une solution saturée de sel (50 ml), on aobtenu le produit brut sous forme d'une huile après déshydra-tation (Na2SO4) et évaporation du solvant. L'huile a étépurifiée par chromatographie sur gel de silice avec utilisa-tion d'un mélange acétate d'éthyle-hexane (1:4) comme éluant.L'évaporation des fractions contenant le produit a donné unehuile qui s'est solidifiée au repos pendant une nuit. Par 22 recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on ciobtenu les composés du titre sous forme d’un mélange àenviron 2:1 (4S,5S:4R,5S) de diastéréoisomères (4,3 g) ayant un point de fusion de 98-99°. Trouvé : C, 65,62 ; ! K, 7,42 N, 4,33. C19H25NO5 nécessite C, 65,70 ; H, 7,20 ; N , 4,03 %. RMN (CDC13) 6 = 1,30-1,39 (m, 3H) ; 1,43 (s, 9H) ; 2,90-3,11 (m, 2H) ; 3,37-3,38 et 4,16-4,19 ( 2’ x lia, 1H) ; 3,93-4,04 (m, 1H) ; 4,22-4,33 (m, 2H) ; 4,51 -4,56 (m, 1H) ; 4,77-4,79 et 4,87-4,90 (2 x lm, 1H) ; 7,24- -7,,35 (la, 10 5H). b) (4S.5S)- et (4R, 5S)-5-tertio-butoxycarbonvlamino-- 4-hydroxy-6-phénvlhexanoate d1 éthyle
Le produit ci-dessus (1,17 g) a été dissous dansde l’éthanol (50 mg) et un catalyseur à 5 % de Pd sur du 3? BaSO4 a été ajouté. Le mélange a ensuite été hydrogéné souspression de 50 lb/in2 (344,7 kPa) pendant 2 heures. Parfiltration, suivie d'une évaporation du solvant sous vide, ona obtenu des composés du titre (mélange à environ 2:1 dediastéréoisomères) sous forme d'une substance solide blanche 20 (1,18 g), P.F. 125-126°. Trouvé : C, 64,91 ; H, 8.1C ; N, 3,98 ; CigH2gNO5 nécessite C, 64,95 ; H, 8,26 ; N, 3,98 %. RMN (CDC13) S = 1,24-1,33 (m, 3H) ; 1,39 et 1,42 (2xs, 9H) ; 1,72-1,95 (m, 2H) ; 2,38-2,62 (m, 2H) ; 2,77-2,98(m, 2H) ; 3,02-3,,04 et 3,40-3,42 (2 x m, 1H ? échg. D2O) ; 25 3,59-3,91 (m, 2H) ; 4,08-4,22 (m, 2H) ; 4,58-4,61 et 4,85- 4,89 (2 x m, 1H) · 7,22-7,37 (m, 5H). c ; (5)-5-(( S )-1-tertio-butoxycarbonylaïïi no-2- phénvlethyl1-gamma-butyrolactone
Le gamma-hydroxyester obtenu en (b) ci-dessus a30 été dissous dans un mélange de 2,5 % d'acide acétique et detoluène (35 ml) et la solution a été chauffée au refluxpendant 2 heures. Après refroidissement et évaporation à secsous vide, le résidu a été purifié par chromatographie surgel de silice avec élution par un mélange éther de diéthyls- 35 hexane (40:60), ce qui a donné le composé du titre (0,4 g), P.F. 98-99°. Trouvé : C, 66,77 ; H, 7,78 ; N, 4,38 . C-, ?Η23Ν04 1 0 954 23 nécessite : C, <56,88 ; H, 7,54 ; N, 4,59 %. m/e = 306 (MH4). RMN (CDC13) 6 = 1,42 (s, 9H) ; 2,11-2,19 (m, 2H) ; 2,51-2,58 (m, 2H) ? 2,87-3,02 (m, 2H) ; 4,00-4,07 (m, 1H) ; 4,47-4,52 (m, 1H) ; 4,63 (d, J = 10, NH) ; 7,26-7,36 (m, 5H).
[a2^] - 22,6° (c = 1, MeOH). I.R. (KBr) 1775, 1690, 1525 cm-1. PREPARATION 2
Acide___(R) -2-benzyl-(S) -5-tertio-butoxvcarbonylamino-(S) -4·· (tertio-butvldiméthylsilyloxv)-6-phénvlhexanoique a) (R) -3-henzvl-(S)-5-Γ (S)-l-tertio-butoxycarbonvl- amino-2-phényléthvl1-qamma-butvrolactone
Une solution froide (-10°C) d'hexaméthyldisila-zane (7,9 ml) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) a été traitéependant 3 minutes avec du n-butyllithium 1,6M dans 1'hexane(23 ml) en maintenant la température au-dessous de 0°.. Aprèsune autre période de 5 minutes à 0°, la solution a étérefroidie à -70° et une solution de (S)-5~[(S)-l-tertio-butoxycarbonylamino-2-phényléthyl]-gamma-butyrolactone (5 g idans du tétrahydrofuranne (38 ml) a été ajoutée, avecmaintien de la température au-dessous de -65°. La solution aété agitée à -70° pendant 15 minutes avant l'addition en 1minute de bromure de benzyle (1,95 ml) dans du tétrahydrofu-ranne (12,5 ml) et la solution a été agitée à -70° pendantencore 10 minutes avant d'être traitée avec de l'acideacétique (6,5 ml) et avant que le bain de refroidissementsoit retiré. De l'eau (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (50ml) ont été ajoutés et on a laissé le mélange se réchaufferà la température ambiante. Par séparation de la phaseorganique puis déshydratation (MgSO4) et évaporation dusolvant sous vide, on a obtenu le produit brut sous formed'une huile. Une chromatographie sur gel de silice avecélution à l'aide d'un mélange éther de diéthyle-hexane(50:50) a donné le composé du titre sous forme d'une huileclaire (3,52 g). Trouvé : C, 73,22 ; H, 7,50 ; N, 3,50. 1 0054 24 C24H29N04 nécessite C, 72,91 ; H, 7,34 ; N, 3,54 %.
[g2^] --14° (c = 0,1, MeOH). RMN (CDC13) S = 1,37 (s, 9H) ; 1,95- 2,30 (m, 2H) ; 2,79-3,20 (m, 5H) ; 3,92-4,01 (m, 1H) ; 4,21-4,25 (m,1H) ; 4,52-4,56 (m, 1H) ; 7,36 (m, 10H). b) Acide (R)-2-benzvl-(S)-5-tertio-butoxvcarbonvl- amino-(S) -4-tertioi-butvldiméthvlsilvloxy) -6-phénvlhexanoïgue
Une suspension du produit venant de (a) (17,63 g)dans du dioxanne (120 ml) et de l'eau (60 ml) a été traitéeavec de 1'hydroxyde de sodium (IN, 53,5 ml) à la températureambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant 3 heuresavant d'être acidifié à pH 5 par l'addition d'acide acétique.Après repos pendant encore 30 minutes, le précipité a étéséparé par filtration et lavé à l'eau. Cette matière solidea été dissoute dans de l'acétate d'éthyle, la solution a étédéshydratée (MgSO^) et évaporée sous vide en donnant unesubstance solide blanche qui a été triturée avec de l'hexane,filtrée et séchée en donnant 1'hydroxy-acide intermédiaire(17,85 g). Une solution de cet hydroxy-acide dans le N,N-diméthylformaldéhyde a été traitée avec de 1'imidazole(29,38 g) et du chlorure de tertio-butyldiméthylsilyle(32,53 g) à la température ambiante. Après agitation pendant18 heures, le solvant a été évaporé sous vide, le résidu aété traité avec un mélange de glace et d'eau, additionnéd'acide citrique à 10 % jusqu'à pH 4 et extrait avec deuxportions de 400 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassem-blés ont été déshydratés (MgSO4) et évaporés sous vide endonnant une huile pâle (29,2 g). Une solution de cette huiledans le tétrahydrofuranne (240 ml) a été traitée avec del'acide acétique (240 ml) et de l'eau (80 ml) à la tempéra-ture ambiante. Après agitation pendant 2 heures à la tempéra-ture ambiante et pendant 18 heures à 4°C, la solution a étéévaporée sous vide et le résidu a été partagé entre de l'eau(400 ml) et de l'acétate d'éthyle (400 ml). La phase orga-nique séparée a été lavée à l'eau (2 x 400 ml), une solution 1 0054 25 saturée de sel (100 ml), déshydratée (MgSO^) et évaporée sousvide en donnant une huile pâle. Par chromatographie sur ge'lde silice avec élution par un mélange d'éther diéthylique etd'hexane (70:30), on a obtenu le composé du titre sous forme d'une substance vitreuse blanche (22,4m/e 528 (MH)+ g) - 1,30 RMN (DMSO-dg) δ =(m, 10H) ; 1,35 (m, 1H) ; 0,10 1,95 (s, (m, 6H) 1H) ; 0,95 ; 2,40 (S, (m, 9H) 1H) 2,72 (m, 2H) ; 2,85 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 3,75 (m, 1H) 6,88 (d, 1H) ; 7,22 (m, 10H). PREPARATION 3 5-bromométhy1isoqulnolé i ne
Une solution d'un mélange isomérique de 5“ et de7-bromisoquinoléine (5:7, 40:60 ; 1,0 g ; voir Glyde et
Taylor, J. Chem._Soc. Perkin Trans 2. 1975, 1783) dans du tétrahydrofuranne anhydre (15 ml) a été traitée avec du n-butyllithium 1,6M dans l'hexane (3,3 ml) à -70”C. Le mélangeréactionnel a été maintenu à cette température pendant 3 3minutes puis une solution de diméthylformamide anhydre(0,74 ml) dans du tétrahydrofuranne anhydre (5 ml) a étéajoutée. Après une autre période de 15 minutes, le mélangeréactionnel a été désactivé avec de l'éthanol (5 ml) et onl'a laissé se réchauffer à la température ambiante. Unesolution saturée de chlorure d'ammonium (10 ml) et de l'étherdiéthylique (15 ml) ont ensuite été ajoutés successivement etla phase organique a été séparée, lavée avec une solutionsaturée de sel, déshydratée (MgSO4) et évaporée sous vide. Lapurification par chromatographie sur du gel de silice avecélution par un mélange hexane-acétate d'éthyle (50:50) etl'isolement de l'aldéhyde de plus grand parcours ont donné la 5-formylisoquinoléine sous forme d'une substance solide jauneinstable (0,05 g). Rf 0,3 (hexane-acétate d'éthyle 50:50).
Une solution de ce produit (0,88 g) dans duméthanol anhydre (20 ml) a été traitée avec du borohydrure desodium (0,53 g) à 5°C et on a laissé le mélange résultant seréchauffer à la température ambiante et on l'a maintenu 1 0054 26 pendant une heure à cette température. La. solution a étédiluée avec de l'éther diéthylique (20 ml.) et de l'eau(10 ml) a ensuite été ajoutée. Les deux phases ont étéséparées et les phases aqueuses ont été extraites à l'étherde diéthyle (20 ml) . Les deux phases organiques ont étérassemblées, lavées avec une solution saturéii de chlorure desodium (20 ml), déshydratée (MgSO4) et évaporée sous vide endonnant la 5-hydroxyméthyl-isoquinoléine sous forme d'unepoudre de couleur jaune pâle (0,37 g), P.F. 71-72‘C. Trouvé :C, 75,06 ; H, 5,72 ; N, 8,66. <?1θΗ9ΝΟ nécessite C, 75,45 ; H, 5.70 ; N, 8,80 %.
Une solution du produit ci-dessus (1,11 g) dansde l'acide acétique cristallisable (15 ml) a été traitée avecde l'acide bromhydrique aqueux à 49 % (30 ml) et le mélangerésultant a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Lemélange réactionnel a ensuite été concentré sous vide et lerésidu a été mis en suspension dans du chlorure de méthylèneet alcalinisé avec une solution aqueuse saturée de bicarbo-nate de sodium. Les deux phases ont été séparées et la phaseaqueuse a été extraite au chlorure de méthylène. Les phasesorganiques rassemblées ont été lavées avec une solutionaqueuse saturée de bicarbonate de sodium, déshydratée (MgSOz)pendant 0,5 heure et évaporée sous vide à la températureambiante en donnant le produit du titre sous forme: d'unesubstance solide incolore. La substance solide a forméensuite un azéot.rope avec du toluène, puis elle a étéutilisée directement (1,28 g). RMN (CDC13) 6 = 4,90 (s, 2H) ; 7,50 (t, 1H) ;· 7.70 (d, 1H) ; 7,90 (m, 2H) ; 8,65 (d, 1H) ; 9,25 (s, 1H). PREPARATION 4 7-bromométhylisoquinoléine
La 7-formylisoquinoléine a été obtenue dansl'étape initiale de la préparation 3 comme produit de plusfaible distance d'écoulement et elle a été isolée sous formed'une substance solide jaune (0,08 g). Rf 0,25 (iexane-acétate d'éthyle 50:50). Par réaction avec du borohydrure de 1 0054 27 sodium comme décrit ci-dessus, on a obtenu la 7-hydroxy~méthy.1 isoquinoléine, P.F. 129-130°C.
Une solution du chlorhydrate du produit ci-dessus(0,05 g) dans du bromure de thionyle (0,5 ml) a été chaufféeà 60 °C et maintenue à cette température pendant 45 minutes.Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi à Ici glace etde l'eau en excès a été ajoutée avec précaution, suivied'éther de diéthyle (15 ml) . Une solution aqueuse concentréed'ammoniac a ensuite été ajoutée jusqu'à pH 9 et la phased'éther a été séparée, lavée à l'eau et déshydratée (MgSO4) .Une solution de chlorure d'hydrogène dans l'alcool isopropy-lique (0,06 ml, 5,9 N) a ensuite été ajoutée et la suspensiontrouble résultante a été évaporée sous vide à la températureambiante. Le résidu a formé un azéotrope avec du toluène endonnant le chlorhydrate du produit sous forme d'une substancesolide incolore (0,,04 g). m/e (MH)+ 222 RMN (DMSO-d6) δ = 5,05 (s, 2H) ; 8,10 (d, 1H) ?8,25 (d, 1H) ; 8,30 (d, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ? 8,65 (d, 1H) ; 9,70 (s, 1H). PREPARATIONS 5-13
Les composés suivants de formule (IV) ont étépréparés par le mode opératoire décrit dans la Préparation 2mais en utilisant le bromure de benzyle substitué appropriéou la bromométhylisoquinoléine pour alkyler la gamma-butyro--lactone dans l'étape (a), l'opération étant suivie d'uneouverture du noyau et d'une réaction avec le chlorure detertio-butyldiméthylsilyle comme décrit dans l'étape (b).
OH J 905 4 28 N° à·"!?prépara-ticn R’ MH' Analyse % C H N Valejrs théoriçpjas entre parenthèses) 5 'chO F 54 6,1 66,06 8,34 2,51 (66,02 8,31 2,56) 6 ^-Q-CI 562,2 7 F ch2-^~^-f 564,6 8 οη2^~^-ι 654,1 54,9 6,75 2,07 (55,1 6,78 ?-,14) 9 CHa-^ y~CFa 596 62,2 7,71 2,26 (62,5 7,44 2,35) 10 CH2£2>~OCF3 612,4 61,20 7,30 2,30 (60,90 7,30 2,30) 11 12 XCH2CH=CH^_ 452 69,53 8,59 2,52 (69,40 8,55 2,53) ch2 ΓγΊι 579 67,92 7,92 4,72 (68,26 8,02 4,82)' 13 1 57 9 67,77 7,85 4,64 (67, 78 8,04 4,79)7
1. 0,1 rnole de H^O
2. 0,33 mole de H^O 1 0054 29 PREPARATION 14 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-3-méthanesulfonvloxv-azétidine a) Du chlorhydrate d'azétidine-3-ol (2,10 g) aété agité dans du. chlorure de méthylène (40 ml) , et de Ladiisopropyléthylamine (2,59 g) a été ajoutée, suivie dedicarbonate de di-tertio-butyle (4,36 g). Le mélange a étéagité à la température ambiante pendant 4 heures et Lesolvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dansde l'acétate d'éthyle (200 ml) et lavé avec de l'acidechlorhydrique 1,5M (50 ml), une solution saturée de bicarbo-nate de sodium (25 ml) et une solution de sel (25 ml). Laphase organique a été déshydratée (MgS04), filtrée etévaporée sous vide. Par chromatographie sur gel de siliceavec élution par un mélange d'acétate d'éthyle et d’hexane (à50:50), on a obtenu la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-3-hydroxy-azétidine sous forme d'une substance solide blanche (2,57 g), P.F. 51-53°C. Trouvé : C, 55,29 ; H, 8,70 ; N, 7,98. CgH15NO3nécessite C, 55,47 ; H, 8,73 ; N, 8,09 %. b) Une solution du produit ci-dessus (1,0 g) dansdu chlorure de méthylène (35 ml) a été traitée avec duchlorure de méthanesulfonyle (0,75 ml) et de la pyridine(1,5 ml) et le mélange a été agité pendant 3 jours à latempérature ambiante. La solution a été diluée civec duchlorure de méthylène (75 ml), lavée avec une solutionaqueuse d'acide citrique (5 %, 100 ml), une. solution aqueusesaturée de bicarbonate de sodium (100 ml), déshydratée(MgSO4) et évaporée sous vide en donnant le produit du titre sous forme d'une huile incolore (1,4 g). Trouvé : C, 43,00 ; H, 6,80 ; N, 5,50. CgH17NO5S nécessite C, 43,03 ; H, 6,77 ; N, 5,58 %. m/e 266 (MNH4)+. RMN (DMSO-dg) 6 = 1,37 (s, 1H) ; 3,24 (s, 3H) ; 3,88-3,96 (m, 2H) ; 4,17-4,28 (m, 2H) ; 5,25 (m, 1H) . PREPARATION 15 1-(N-benzyloxycarbonyl)-(R)-3-méthanesulfonyloxvpvrrolidineLe composé du titre a été préparé à partir de 1- (N-benzyloxycarbonyl)-(R)-3-hydroxypyrrolidine (J. Med. 1 0054 30
Chem.. 1992, 35, 1764) en utilisant le mode opératoire décritdans la Préparation 14 ci-dessus, excepté que la triéthyl-amine a été utilisée comme base au lieu de la pyridine endonnant le produit sous forme d'une huile. Trouvé : C,51,60 ; H, 5,80 ; N, 4,30. C-^H-^NOgS 1/6 H20 nécessite C,51,63 ; H, 5,78 ? N, 4,63 %. m/e MH+ 300. RMN (CDC13) S = 2,15 (m, 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 3,0(s, 3H) ; 3,45-3,80 (m, 4H) ; 5,10 (s, 2H) ; 5,25 (m, 1H) ;7,30 (m, 5H). PREPARATION 16 1-(N-benzvloxycarbony1)-(S)-3-(paratoluène)-sulfonvloxy-pyrrolidine
On a ajouté de la triphénylphosphine (13,58 g) àune solution de 1-(N-benzyloxycarbonyl)-(R)-3-hydroxypyrroli-dine (7,90 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (100 ml) sousazote. La solution résultante a été refroidie à -30’C etadditionnée de tosylate de méthyle (10,06 g), suivi de diéthylazodicarboxylate (10,41 g) en une période de 0,5heure. Après une autre période d'une heure, on a laissé lemélange réactionnel se réchauffer à la température ambianteet on l'y a maintenu pendant 65 heures. Le mélange réaction-nel a été évaporé sous vide, le résidu a été dissous dans dudichlorométhane, lavé à l'eau, déshydraté (MgSO4) et évaporésous vide en donnant une huile. Une purification par chroma-tographie sur gel de silice avec élution par un mélangechlorure de méthylène-méthanol (98:2 à 96:4), suivie d'uneseconde chromatographie avec élution par un mélange d'hexane-acétate d'éthyle (80:20 à 50:50), a donné le produit sousforme d'une huile: de couleur dorée (10,22 g). Trouvé : C,60,59 ; H, 5,68 ; N, 3,67. CigH21NO5S nécessite C, 60,78 ; H, 5,64 ; N, 3,73 %.
[a]25 + 9° (c = 0,1 %, MeOH)
D RMN (CDC13) δ = 1,85-2,25 (m, 2H) ; 2,45 (s,3H) ; 3,40-3,65 (m, 4H) ; 4,95-5,15 (m, 3H) ; 7,20-7,35 (m,7H) ; 7,75 (d, 2H). 10054 31 PREPARATION 17 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-méthanesulfonyIoxypipéridine
Le composé du titre a été préparé à partir de 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-hydroxypipéridine, en suivant lemode opératoire décrit dans la Préparation 14, P. F. 85-86°C.Trouvé : C, 47,2 ; H, 7,66 ; N, 4,91. cnH21^°5^ nécessite C, 47,3 ; H, 7,58 ; N, 5,02 %. RMN (CDC13) 5 = 1,5 (s, 9H) ; 1,85 (m, 2H) ; 2,0(m, 2H) ; 3,08 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 4,9(m, 1H). PREPARATION 18 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-3- (imidazole-l-yl)-azétidlne
Une solution d'imidazole (0,41 g) dans du N-N-diméthylformamide (30 ml) a été traitée avec de l'hydrure desodium (60 %, 0,24 g) et le mélange a été agité à la tempéra-ture ambiante pendant 1 heure. De la 1-(N-tertio-butoxy-carbonyl) -3-méthanesulfonyloxy-azétidine (Préparation 14)(1,4 g) a été ajoutée et le mélange a été chauffé à 75"Cpendant 3 jours. Le solvant a ensuite été chassé sous vide etle résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (50 ml),la solution a été lavée à l'eau (2 x 50 ml), déshydratée(MgSO4) et évaporée sous vide en donnant une huile incolore.Par purification par chromatographie sur gel de silice avecélution par un mélange chlorure de méthylène-méthanol-solution aqueuse concentrée d'ammoniac (93:7:1), on a obtenule composé du titre sous forme d'une huile (0,72 g), m/e 224(MH) + RMN (DMSO-dg) 6 = 1,40 (s, 9H) ; 3,95-4,06 (m, 2H) ; 4,26-4,35 (m, 2H) ; 5,12 (m, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,79 (s, 1H). PREPARATIONS 19-25
Les composés suivants de formule (V) ont étépréparés d'après le mode opératoire décrit dans la Prépara-tion 18 ci-dessus mais en utilisant la matière de dépari:appropriée venant des Préparations 14 à 17 et en conduisantla réaction avec l'imidazole et le triazole substitués ou non 32 substitués appropriés. 1 0054 1 0054 33 N° * Ti prépara- tion P-X-(CR7Ke)„,-!let (MH) » Analyæ % C H N Valeurs théoricjues entre parentlièsei;) 19 NH, i BocN^t- hT SN L—7 239,3 55,1 7,50 22,9 (55,4 7,67 23,5) 20 Boc-N ""t NZ^N cf3 RMN : 1,33 (s, 911) 4,05(m,2H); 4,24(m,2H);5,l(m,lll); 7,99(s,lH);8,l5(s,lH). 21 Cbz-N^^N^N V_7 \=/ 272 65,57 6,37 15,04 (65,60 6,25 15,25)’ 22 Cbz-Nré~N^N V_/ V-^7 272 65,69 6,33 15,25 (65,60 6,25 15,25)' 23 Boc-N >-N N 252 24 BocrZ Y-N"^N K-V M—/ 253 25 CIL /___ 1 J Boc-N /- N N ^-7 265,9 61,0 8,92 15,6 (61,3 8,82 15,3)’ 1. 0,0 5 mole de CF^C^ 2. Hémihydrate 1 005 4 34 PREPARATION 26 (a) 1-(N-tertio-butoxvcarbonyl)-4-(4-méthyllmidazole-l-yl' - pipéridine
La réaction du 4-méthylimidazole avec la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-méthanesulfonyloxypipéridine a donnédeux produits régioisomériques qui ont été séparés parchromatographie sur gel de silice avec éluticn par un mélangede dichlorométhane, de méthanol et de solution aqueuseconcentrée d’ammoniac (96:3:0,5). Isomère principal, Rf 0,47.,m/e 265,9 (MH)+ RMN (DMSO-d6) S = 1,43 (s, 9H) ; 1,7 (dq, 2H) ?1,93 (1, 2H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,83 (m, 2H) ; 4,05 (ra, 3H)6,95 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H). () 1-(N-tertio-butoxycarbonyl) -4- ( 5-méthylimidazole- 1—yl)-pipéridine
Isomère secondaire, Rf 0,52. m/e 265,9 (MH)+ RMN (DMSO-d6) δ = 1,43 (s, 9H) ; 1,7 (dq, 2H) ; 1,9 (1, 2H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,88 (m, 2H) ; 4,05 (m, 3H) ; 6,6 (s, 1H) ? 7,65 (s, 1H). PREPARATION 27 1- (N-tertio-butoxvcarbonvl)-4-(imidazole-2-yl)-(1,2,5,6-tétrahydropyridine (a) On a agité du 1-(diéthoxyméthyl)-imidazole (6,8 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (50 ml) sous azoteà -40 °C. On a ajouté du n-butyl lithium (2 5 ml, 1,6N dansl'hexane) à une vitesse choisie de manière que la températurereste en dessous de -35°C. On a ajouté goutte à goutte en 10minutes de la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-cétopipéridine(2,65 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml) enmaintenant la température au-dessous de -40°C, et on a agitéle mélange résultant à -40°C pendant 2 heures. Le mélangeréactionnel a été agité avec de l’acide chlorhydrique (50 ml,0,lN) pendant 15 minutes, de l'acétate d'éthyle (50 ml) aensuite été ajouté et le mélange résultant a été agitépendant 5 minutes. La phase organique a été séparée et Laphase aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle (1 x 10 054 35 50 ml).
Les extraits organiques rassemblés ont été lavésavec une solution saturée de bicarbonate de soéiium (1 x50 ml) puis avec une solution saturée de chlorure die sodium.La phase organique a ensuite été déshydratée (MgS<>4) etévaporée en donnant une huile jaune, 8,0 g. Par chromatogra-phie sur gel de silice avec élution par un mélange acétated'éthyle:méthanol:solution aqueuse concentrée d'ammoniac(90:10:1), on a obtenu la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-imidazole-2-yl)-pipéridine sous forme d'unesubstance solide de couleur crème (2,2 g), m/e 268,0 (MH)+. (b) Le produit ci-dessus (267 mg) a été agitéavec de la diisopropylamine (350 ml) dans du diméthylforma-mide anhydre (2 ml) à 0’C. Du chlorure de méthanesulfonyle(155 ml) a été ajouté en une seule portion et le mélangeréactionnel a été agité pendant 2 heures à 0°C. D'autresportions de diisopropylamine (350 ml) et de chlorure deméthanesulfonyle (155 ml) ont ensuite été ajoutées et lemélange réactionnel a été agité pendant 16 heures à latempérature ambiante. Le mélange résultant a été dilué avecde l'eau (4 ml), ajusté à pH 9 avec une solution d'hydroxydede sodium IM, et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml).Les extraits organiques rassemblés ont été déshydratés(MgSO4) et évaporés en donnant une gomme, 260 mg. Parchromatographie, sur gel de silice avec élution par un mélangedichlorométhanezméthanol: solution aqueuse concentrée d'ammo-niac (95:5:1) , on a obtenu le produit du titre sous formed'une gomme jaune, 144 mg. m/e 250,1 (MH)+. RMN (CDC13) 6 = 1,46 (s, 9H) ; 2,6 (1, 2H) ; 3,53(t, 2H) ; 4,0 (1, 2H) ; 6,3 (m, 1H) ; 7,0 (s, 2H) ; 9,4 (1,1H) . PREPARATION 28 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-imidazole-2-y1pipéridine
Le produit venant de la préparation intermédiaire(27) (0,55 g) a été dissous dans de l'éthanol (30 ml) et lasolution a été hydrogénée sous pression de 30 lb/in2 (2,0 36 bars) en présence d'un catalyseur au palladium fixé sur ducarbone (200 mg, 10 %) . Par filtration du catalyseur etélimination du solvant, on a obtenu une mousse, üf55 g. m/e 252,1 (MH)+. RMN (CDC13) δ = 1,4 (s, 9H) ; 1,68 (qd, 2H) ?1,95 (1, 2H) ; 2,75 (1, 2H) ; 2,92 (1, 1H) ; 4,1 (1, 2H) ; 6,9 (s, 2H) ; 8,77 (1, 1H). PREPARATION 29 1-(N-tertio-butoxycarbonvl)-4-(imidazole-l-vl)-méthvl- 1,2,5,6-tétrahvdropyridine (a) Une dispersion à 60 % dans l'huile d'hydrurede sodium (4 g) dans du diméthylsulfoxyde anhydre (100 ml) aété débarrassée de l'huile par lavage avec de l'hexane puischauffée à 70 °C sous agitation pendant une heure. Du tétra-hydrofuranne anhydre (100 ml) a été ajouté et le mélangeréactionnel a été refroidi à -20°C. On a ajouté ensuite unesolution d'iodure de triméthylsulfonium (20,4 g) dans dudiméthylsulfoxyde (80 ml), puis de la 1-(N-tertio-butoxy-carbonyl)-4-cétopipéridine (19,9 g) dans du tétrahydrofuranneanhydre (100 ml) et on a agité le mélange réactionnel pendant0,5 heure à -10”C puis pendant une heure à la températureambiante. De l'eau (500 ml) a ensuite été ajoutée et lemélange réactionnel a été extrait à l'acétate d'éthyle (3 x250 ml). Les extraits rassemblés ont ensuite été lavés avecune solution de sel, déshydratés (MgSO4) et évaporés sousvide. Par purification par chromatographie sur gel de siliceavec élution par un mélange cyclohexane-éther-alcool isopro-pyiique (60:40:1), on a obtenu le 1-(N-tertio-butoxycarbo-nyl)-pipéridine-4~spiro-2'-oxiranne sous forme d'une subs-tance solide incolore (19,6 g), P.F. 65-66°C. Trouvé : C,62,11 ; H, 9,06 ; N, 6,55. C^H^NO-j nécessite C, 61,97 ; H,8,92 ; N, 6,57 %. (b) Une solution sous agitation d'imidazole(1,91 g) dans de 1'acétonitrile anhydre (30 ml) sous azote aété traitée avec une dispersion à 80 % dans l'huile d'hydrurede sodium (0,84 g), et le mélange résultant a été chauffé à ί 9054 37 60’C jusqu'à ce que la dissolution ait lieu. Au bout de 15minutes, le produit venant de l'étape (a) (2,0 g) a étéajouté et le mélange réactionnel a été laissé de côté pendant5 heures. Après avoir laissé le mélange réactionnel au repcsà la température ambiante pendant une nuit, on a évaporé lesolvant sous vide et on a partagé le résidu huileux entre duchlorure de méthylène (40 ml) et de l'eau (20 ml). La phaseorganique a été séparée et lavée à l'eau, déshydratée (MgSO4)et évaporée sous vide. Par purification par chromatographiesur gel de silice avec élution par un mélange de chlorure deméthylène, de méthanol et de solution aqueuse concentréed'ammoniac 880 (95:4:1), on a obtenu la l-(N-tertio-butoxy-carbonyl) -4-hydroxy-4-(imidazole-l-yl) -méthylpipéridine sot sforme d’une poudre incolore (2,13 g). Trouvé : C, 58,35 ; ΐ'.,8,30 ; N, 14,52. CL3H23N3O3 1/10 CH2C12 nécessite C, 58,43 ;H, 8,07 ; N, 14,50 %. m/e 282 (MH)+. (c) Une solution sous agitation du produit venant,de l'étape (b) (2,0 g) et de triéthylamine (5,44 ml) dans cluchlorure de méthylène anhydre (80 ml) à 0-5’C a été traitée,avec une solution de chlorure de méthanesulfonyle (2,2 0 ml)dans du chlorure cle méthylène anhydre (10 ml) , et on a laisséle mélange résultant se réchauffer à la température ambianteoù on l'a maintenu pendant 14 heures. Le mélemge réactionnela ensuite été lavé à l'eau, déshydraté (MgSO4) et évaporésous vide. Par purification du résidu par chromatographie sur-gel de silice avec élution par un mélange chlorure deméthylène-méthanol-solution aqueuse concentrée d'ammoniac 880(96:4:0 à 95:4:1), on a obtenu le produit sous forme d'une·huile colorée de couleur dorée (1,36 g). Trouvé : C, 59,93 ;H, 7,60 ; N, 14,79. εΐ3Η2ιθ2 1//4 CH2C12 nécessite C, 60,14 ;H, 7,61 ; N, 14,77 %. m/e (MH)+ 264. RMN (CDC13) S = 1,45 (s, 9H) ; 1,97 (m, 2H) ;3,50 (t, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,50 (s, 2H) ; 5,50 (s, 1H) ; 6,90 (s, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H). 1 00 54 38 PREPARATION 30 1-(N-tert io-butoxycarbonyl)-4-(imidazole-l-yl)-méthyl-pipéridine
Une solution du produit venant de la Préparation29 (1,33 g) dans de l’éthanol absolu (25 ml) a été hydrogénéesous agitation sur du palladium à 10 % fixé sur du charbon(0,3 g) à 50 lb/in2 (3,5 bars), à la température ambiante!,pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été filtréet évaporé sous vide, avec formation d'un azéotrope avec lechlorure de méthylène. Par purification par chromatographiesur gel de silice avec élution par un mélange chlorure deméthylène-méthanol (96:4), on a obtenu le produit sous formed'une huile incolore (1,09 g). Trouvé : C, 63,08 ; H, 8,60 ;N, 15,50. ci3H23^3°2 3/4 CH2C"*'2 nécessite C, 63,36 ; H, 8,74 ; n, 15 ,84 %. m/e (MH)+ 266 RMN (CDC13 ) S = 1,15 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) 1,58 (m, 2H) ; 1,85 (m , 1H) ; 2,65 (t, 2H) ; 3,80 (ci , 2H) 4,10 (m, 2H) ; 6,90 (s , 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,45 (s., 1H) . PREPARATION 31 1-(N-tertio-butoxycarbonyl )-4- (imidazole-l-yl )-1,2,5,6-tétrahydropyridine
De 1'imidazole (8,20 g) a été agité dans duchlorure de méthylène anhydre (30 ml) à -10“C et on ajouté duchlorure de thionyle (4,8 ml) dans du chlorure de méthylèneanhydre (30 ml) . On a laissé la suspension résultante seréchauffer à Ici température ambiante, et au bout de 2 heures,on a versé goutte à goutte une solution de 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-4-cétopipéridine (6,0 g) dans du chlorure deméthylène anhydre (50 ml) . Le mélange réactionnel a été agitépendant une nuit puis évaporé sous vide. Du carbonate depotassium (6,0 g) dans l'eau (30 ml) a été ajouté au résiduhuileux et le produit a été extrait au chlorure de méthylène(2 x 60 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés à l'eau(40 ml), déshydrcités (MgSO4) et évaporés sous vice. Parpurification par chromatographie sur du gel de silice avecélution par un mélange acétate d'éthyle-méthanol (100:0 à 1 0054 39 90:10), on a obtenu le produit sous forme d'une huile (1,0 g) . RMN (CDC13) δ = 1,50 (s, 9H) ; 2,55 (s, 2H) ; 3,70 (t, 2H) ; 4,05 (s, 2H) ; 5,80 (s, 1H) ? 7,10 (s, 2H) ; 7,65 (s, 1H) • PREPARATION 32 1-(N-benzvloxycarbonvl)-4-(1,2,4-triazole-4-vl)-pipéridine
On a ajouté de l'acétate d'ammonium (16,5 g) etdu cyanoborohydrure de sodium (0,94 g) à une solution de 1-(N-benzyloxycarbonyl)-4-cétopipéridine (5,0 g) dans duméthanol (25 ml), et on a agité le mélange à la températureambiante pendant 24 heures. Le solvant a ensuite été chassésous pression réduite et le résidu a été partagé entre del'acétate d'éthyle et une solution d'hydroxyde de sodium 1K.La phase d'acétate d'éthyle a été séparée, déshydratée sur dusulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite endonnant une huile jaune. Par chromatographie de ce résidu surdu gel de silice avec élution par un mélange chlorure deméthylène-méthanol-solution aqueuse concentrée d'ammoniac(95:5:1), on ai obtenu la 4-amino-l-(N-benzyloxycarbonyl)-pipéridine sous forme d'une huile jaune. Une solution de ceproduit (1,5 g) dans du toluène (1 ml) a été traitée avec cel'azine de diméthylformamide (1,0 g) et de l'acide p-toluène-sulfonique (0,1 g) et le mélange a été chauffé au refluxpendant 24 heures. Le solvant a ensuite été chassé souspression réduite et le résidu a été chromatographié sur c.ugel de silice, avec élution par un mélange chlorure deméthylène-méthanol-solution aqueuse concentrée d'anmoniac:(95:5:1) en donnant le composé du titre sous forme d'unehuile incolore, m/e (MH+) 287 RMN (DMSO-d6) δ = 1,82 (m, 2H) ; 2,01 (ni, 2H) ; 2,83-3,09 (m, 2H) ; 4,12 (m, 2H) ; 4,40 (m, 1H) ; 5,11 (s;, 2H) ; 7,28-7,45 (m, 5H) ; 8,65 (s, 2H). PREPARATION 33 1-(N-tertio-butoxycarbonvl-(S)-valvl)-3-(imidazole-l-vl)- azétidine 1 0054 40
Une solution de 1-(N-tertio-butoxycarbonyl)-3-(imidazole-l-yl)-azétidine (venant de la Préparation 18)(0,72 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml) a été saturéede chlorure d'hydrogène à 0°C et maintenue à cette tempéra-ture pendant encore une heure. Le solvant a été chasisé sousvide en donnant le chlorhydrate d’amine qui a été dissousdans du N, N-diméthylfo:rmamide (25 ml) et la solution a ététraitée à la température ambiante avec l'ester de N-hydroxy-succinimide de N-tertio-butoxycarbonyl(S)-valine (1,01 g) etla N,N-diisopropyléthylamine (1,7 ml) . Le mélange réactionnela été agité pendant 18 heures à la température ambiante et lesolvant a été chassé sous vide. Par purification du résidupar chromatographie sur du gel de silice avec élut ion par unmélange chlorure de méthylène-méthanol-solution concentréed'ammoniac (97:7:1), on a obtenu le composé du titre sous forme d'une mousse incolore (0,79RMN (DMSO-d6) δ = 0,89 ; 3,61-3,78 (m, 1H) ; g), m/e 323 (MH)+ (m, 6H) ; 1,38 (s, 9H) ; 3,92-4,10 (m, 1H) ; 4,24- 1,90 (m, 1H) 4,80 (m, 3H) ; 5,19 (m, 1H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,06 (dd, 1H) ? 7,38 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H). PREPARATIONS 34-43
Les composés suivants de formule (VII) danslaquelle R4 est un groupe (S)-isopropyle et R7 et Ri? repré-sentent de l'hydrogène ont été préparés d'après le modeopératoire de la préparation 33 en utilisant le composéintermédiaire approprié venant des Préparations 18 à 32 etpar couplage à l'ester de N-hydroxysuccinimide de N-tertio-butoxycarbonyl- (S)-valine. tBu
CO-X-(CH2)m-Het 10054 41 N° de la prépara- tion -X—(CH2)m Het MH* Analyse % Valeurs théoriquEs entre parenthèses) C H N 3 4 NIL 1 338 35 -nQ^-n^h ν_=( CF9 391 52,09 (52,32 6,73 6,46 14,03 14,36) 36 -'CFO 337 58,76 (59,11 8,51 8,46 16,6316,22)‘ 37 -n-'A'^nl_/ w 337 59,46 (59,54 8,548,24 15,96 16,24)’ 38 -n V-n^n\__/ / 351 39 ch3 l/ \-Ν^Ν V„/ 365 61,1 (61,1 9,23 8,91 14,9 15,0)1 40 -Ο~ΝΓΝ 364,9 61,9 (61,9 9,15 8,9 14,9 15,2)’ ^ch3 41 H -O-U 351,1 42 -NZ \cH3N^N\__f \-^-J 365 59,29 (59,44 8,15 8,43 14,29 14,37)4 43 ~l/ Yhan ! \.../ \ -/ 349 61,51 (61,46 8,118,03 15,6Ê 15,89,5 » Λ 1. Elériihydrate 3. 0,25 mole de E^O 5. 0,05 mole de C'fî^Clp 2. 0,1 mole de CH.?C12 4. 0,3 mole de CH?C12 1 0054 42 PREPARATIONS 44-48
Les composés suivants de formule (VII) danslaquelle R4 est un groupe sec.-butyle et m est égal s. 0 ontété préparés en suivant le mode de production de la Prépara-tion 33, en utilisant l'ester de N-hydroxysuccinimide de N-tertio-butoxycarbonyl-(S)-isoleucine dans l'étape de cou-plage. tBu
N° de la ·.prépara-tion -X-Het MIC "Snalÿse % (Valeurs théoriques entre parenthèses) N C H 44 365 62,01 9,28 1.4,9 1 -N Vnan J l-J (61,99 8,87 15,22)' 45 r -N \-N^N-/ fa—7 3 66,3 46 Cll3 379 61,7 9,22 14,5 Γ N _y v—y (62,0 9,10 14,5)2 4 7 Γ' 379,9 62,2 8,98 14,3 3 -N V_ )-N N ./ (62,0 9,10 14,5)2 ch3 48 Γ N V \-ΙΊ^Η/ j. / 379,9 ch/
1. 0,2 mole de H^O 2. 0,5 mole de 1 0054 43 PREPARATION 49 1-(N-tertio-butoxvcarbonyl)-(S)-isoleucyl)-4-cétopipéridine
On a préparé le composé du titre en utilisant Le même mode opératoire que celui qui a été décrit pour La
Préparation 33 mais en utilisant l'hydrate du chlorhydrate de cétopipéridine au lieu du chlorhydrate de 3-( imidazole-l-yl) - azétidine, et l'ester de N-hydroxysuccinimide de (S) --isoleu - cine. m/e 313 (MH) + [a]25 -16° (c = 0,34 %, MeOH)
D RMN (CDC13) 6 = 0,9 (m, 6H) ; 1,2 (m, 1H) ; 1,4(s, 9H) ; 1,6 (m, 1H) ; 1,75 (m, 1H) ; 2,5 (m, 4H) ; 3,7 (m,2H) ; 4,15 (m, 2K) ; 4,55 (m, 1H) ; 5,2 (d, 2H) . PREPARATION 50 N- ( (R) -2-benzvl-(S)-5-tertio-butoxvcarbonylamlno-- (S)-4- (tertio-butvldiméthvlsilvloxv)-6-phénvlhexanovl)- (S)-valine
On a préparé le composé du titre en suivant Lemode opératoire décrit par S. J. deSolms et collaborateursdans J. Med. Chem. . 1991, 34, 2852. PREPARATION 51 l-isocvano-3-méthyl-l-(p-toluènesulfonyl)-but-l-ène
Le composé du titre a été préparé à partir de p-toluènesulfonylméthylisocyanure et d'isobutyraldéhyde par leprocédé de Van Leusen, Schaart et Van Leusen, Recueil. 98, n’5, 258 (1979). I.R. (Nujol) 2100 cm-1 m/e 267 (M+ NH3)+ RMN (CDC13) δ = 1,15 (d, 6H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,34(m, 1H) ; 6,88 (d, 1H) ; 7,4 (d, 2H) ; 7,85 (d, 2H) . PREPARATION 523-oxétannyloxvcarbonvloxysuccinimide
De 1'oxétanne-3-ol (2,0g) et de la N,N-diisopro-pyléthylamine (7,76 g) ont été dissous dans du chlorure deméthylène (50 ml) et la solution a été ajoutée goutte àgoutte à une solution de carbonate de bis-trichlorométhyle(2,69 g) dans du chlorure de méthylène (100 ml) maintenue à-20’C pendant une période de 15 minutes sous une atmosphèred'azote. La solution a ensuite été agitée pendant encore 15 10054 44 minutes à -20 "C et du N-hydroxysuccinimide £3,45 g) a étéajouté en une seule poi'tion. On a laissé la solution se:réchauffer à la température ambiante en une période de 2heures puis on l'a Lavée avec de l'eau (50 ml), une solutionaqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml) et unessolution de sel (25 ml) . La phase organique a ensuite étédéshydratée (MgSO4), filtrée et le solvant a été chassé sousvide en donnant le composé du titre sous forme d'une huilebrun clair (4,65 g). RMN (CDC13) δ = 2,83 (s, 4H) ; 4,75 (m, 2H) ; 4,90 (m, 2H) ; 5,58 (m, 1H). EXEMPLE 1 1- ΓΝ- ( (R) -2-benzvl-fS) -5- (tertio-butoxycarbonvlamino) - (S) -4-hvdroxy-6-phénvlhexanovl) - (S) -valvl 1-3-( imidazole-l-yl) -·azétidine a) 1- ΓΝ- ( (R) -2-benzvl- (S) -5- (tertio-butoxycarbonyl-- amino) --(S) -4-tertio-butvldiméthylsilyloxy-6-phénylhexanovl) - (S)-valyll-3-(imidazole-l-yl)-azétidine
Une solution de l-(N-tertio-butyloxycarbonyl-(S)- valyl]-3-(imidazole-l-yl)-azétidine (venant de la Préparation33, 0,79 g) dans du chlorure de méthylène (50 ml) a été saturée de chlorure de méthylène à 0’C et maintenue à cettetempérature pendant encore une heure. Le solvant a étéévaporé sous vide en donnant l'amine sous forme d'unesubstance solide incolore. Une solution de ce produit dans dudiméthylformamide (20 ml) a été ajoutée à une solutiond'ester actif préalablement préparée en agitant ensemble de1'acide (R)-2-benzyl-(S)-2-tertio-butoxycarbnylamino-(S)-4 -tertio-butyldiméthylsilyloxy-6-phénylhexanoïque (venant de laPréparation 2, 1,32 g), du 1-hydroxybenzotriazole (0,36 g),du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodi-imide (0,58 g) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1,75 ml)dans du diméthylformamide (75 ml) pendant 20 minutes. Aprèsagitation pendant encore 24 heures, le solvant a été chassésous vide et le résidu a été partagé entre de l'acétated'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle a étéséparée, déshydratée (MgSO4) et éliminée sous vide en donnant 1 0054 45 une huile incolore,. Par purification par chromatographie sur-gel de silice avec élution par un mélange acétate d’éthyle-méthanol-solution concentrée d'ammoniac (90:10:1), on ciobtenu le composé du titre sous forme d'une mousse incolore:(1,1 g). Trouvé : C, 66,04 ; H, 8,26 ; N, 9,61. C41H61N5O£,Si. 1/2 H20 nécessite C, 66,39 ; H, 8,36 ; N, 9,44 %. m/e 733 (MH)+ [a]25 -6° (c = 0,29 %, MeOH)
D RMN (DMSO-d6) δ = 0,12 (m, 6H) ; 0,90 (m, 15H) ;1,25-1,29 (2 x s, 9H) ; 1,96 (m, 1H) ; 2,32-2,77 (m, 4H) ; 2,89 (m, 1H) ; 3,48-3,74 (m, 2H) ? 3,88-4,06 (m, 3H) ; 4,18- 4,66 (m, 4H) ? 5,12 (m, 1H) ; 6,77 (t, 1H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,07-7,32 (m, 10H) ; 7,40-7,82 (2 x s, 1H) ; 7,76-7,96 (2 x s, 1H) ; 3,0-8,20 (2 X d, 1H). b) 1-ΓΝ- ( (R) -2-benzvl-(S)-5-(tertio-butoxycarbonyl- amino)-(S)-4-hvdroxv-6-phénvlhexanovl)-(S)-valvll-3-(imida-zole-l-yl) -azétidirie
Le produit venant de l'étape (a) (1,19 g) a été dissous dans du tétrahydrofuranne et la solution a été traitée avec une solution IM de fluorure de tétra-n-butyl- ammonium dans du tétrahydrofuranne à la température ambiante.
Au bout de 48 heures, le solvant a été chassé sous vide, Ici produit a été repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, déshydraté sur du MgSO4, et le solvant a été évaporé sous vide. Par purification chromatographique sur gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène- méthanol-ammoniac en solution aqueuse concentrée (93:7:1), suivie d'une recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, on a obtenu le produit sous forme d'une substance solide incolore (0,52 g), P.F. 124-126°. Trouvé : C, 67,99 ; H, 8,01 ; N, 11,06. C35H47N5O5 nécessite C,. 68,05 ; H, 7,67 ; M, 11,34 %. m/e 618 (MH)+ [a]25 -3° (c = 0,14 % MeOH)
D î 0054 46 RMN (DMSO-dg) 6 = 0,80 (m, 6H) ; 1,21-1,47 (ffi, 1H) ; 1,27 (s , 9H) ; 1,58-1,71 (m, 1H) ; 1,81-1,93 (m, 1H) ? 2,44- -4,62 (m, 2H) ; 2,68-2,92 (m, 3H) ; 3,37 —3,62L (ït , 2H) ; 3,85- -4,02 (m, 2H) ; 4,13-4,36 (m, 2H) ; 4,41-4,56 (m, 2H) ; 5,18 (m, 1H) ; 6,43 (d, 1H) ; 6,98 (s, 1H) ; 7,05-7,30 (m, 10H) ; 7,26-7 ,77 (2 x s, 1H) ; 7,38-7,82 (2 X s, 1H) ; 7,88- 7,98 (2 X d, 1H) . EXEMPLES 2-10
Les composés suivants ont été préparés d'après le10 mode opératoire général décrit dans l'exemple 1 mais enutilisant l'acide carboxylique protégé approprié représentantle composé intermédiaire de formule (IV), et l'amine appro-priée de formule (VIII) dans l'étape de couplage (a), legroupe tertio-butyldiméthylsilyle protecteur étant ensuite 15 éliminé de la manière décrite dans l'étape (b).
O 1 0054 47
10054 48
10054 49 EXEMPLE 11 1-ΓΝ-i (S) -5- (tertlo-butoxycarbonvlamino) - (S) -4-hvdroxy-6- phényl-(R)-2-(4-(trifluorométhoxv)-benzyl)-hexanoyl)- (S) - valvl 1 -(S)-3-(irnidazole-l-yl) -pyrrolidine
On a suivi le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl-(S)-valyl)-3-(S)-imidazole-l-yl)-pyrrolidine (Préparation 36) dans l'étape de:couplage suivi de l'élimination du groupe tertio-butyldimé-thylsilyle comme décrit dans l'exemple l(b), ce qui a donnéle produit indiqué dans le titre. P. F. 111-112"C. Trouvé : C, 61,90 ; H, 6,85 ; N, 9,61. C37H48F3N5O6 nécessite C, H, 6,76 ; N, 9,78 %. . m/e (MH) + 716 [a]25 i 2” (c = 0,1 %, MeOH) D [a]25 + 14° (c = 0,1 %, MeOH) 365 RMN (DMSO-d6) δ = 0,65-0,90 (m, 6H) ; 1,15-1,35 (m, 10H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,85 (m, 1H) ; 2,05-2,90 (m, 7H) ; 3,20-4,10 (m, 6H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,55 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H) ; 6,40 (d, 1H) ; 6,90-6,95 (2 x s, 1H) ; 7,10-7,30 (m, 10H) ; 7,70-7,80 (2 X s, 1H) ; 7,90-8,0 (2 X d, 1H), EXEMPLE 12 1-ΓΝ-((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(S)-4-hydroxv-6-phényl-(R) -2-(4-(trifluorométhoxv) -benzyl) -hexanoyll· -(S) -- valyl1 -(R)-3-(imidazole-l-yl)-pyrrolidine
On a suivi le mode opératoire décrit ci-dessus,mais e.n partant de la 1-(N-tertio-butoxycarbonyl-(S)-vaLyl-3--(R)-imidazole-l-yl)-pyrrolidine, ce qui a donné le produit dutitre, P.F. 109°C. Trouvé : C, 61,44 ; H, 7,05 ; N, 9,71.. C37H48F3N5°6 2/5 H2° nécessite C, 61,47 ; H, 6,80 ; N, 9,69 %. m/e (MH)+ 716.
[a]25 - 23° (c = 0,1 %, MeOH)
D RMN (DMSO-d6) δ = 0,70-0,85 (m, 6H) ; 1,15-1,40 (m, 10H) ; 1,60 (m, 1H) ? 1,85 (m, 1H) ; 2,00-2,90 (m, 7H) : 3,25-3,70 (m, 5H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,45-4,65(m, 1H) ; 4,75-4,95 (2 x m, 1H) ; 6,40 (m, 1H) ; 6,90 (s, 1 0054 50 1H) ; 7,05-7,25 (m, 1OH) ; 7,70-7,75 (2 x s, 1H) ; 7,90-8,05 (2 x d, 1H). EXEMPLE 13 1-ΓΝ- ( (R) -2-benzvl- (S) -5- (tertio-butoxycarbonylamlno) - (S) -4 - hydroxy-6-phénvlhexanoyl ) - (S ) -valyl 1 -4- ( imidazole-l-yl l - pipéridine a) 1- ΓΝ- f (R) -2-benzyl- (S)-5-(tertlo-butoxycarbonvL-amino) - (S) -4-tertlo-butyldiméthvlsilvloxv-6-phénvlhexanoyl ) - (S)-valvl1-4-(imidazole-l-vl)-pipéridine
Le composé du titre a été préparé à partir de 1-(N-tertio-butyloxycarbonyl-(S)-valyl]-4-(imidazoie-1-yl)-pipéridine et d'acide (S) -5-tertio-butoxycarbnylamino-(S) -4-tertio-butyldiméthylsilyloxy) - (R) -2-benzyl-6-phénylhe:xanoïqueen utilisant Le même mode opératoire que celui qui a étédécrit dans l'étape (a) de l'exemple 1. Par purificationchromatographique sur gel de silice avec élution par unmélange acétate d'éthyle-méthanol-solution aqueuse concentréed'ammoniac (90:10:1), on a obtenu le produit sous forme d'unemousse incolore (0,71 g). Trouvé : C, 67,32 ; H, 8,44 ; N, 9,22. C43H65N5O5 Si. 1/4 H20 nécessite C, 67,54 ; H, 8,56 ;N, 9,15 %. rn/e 760 (MK) + RMN (DMSO-dg) 6 = 0,12 (m, 6H) ; 0,91 (m, 15H) ; 1,13-1,30 (m, 2H) ; 1,26 (s 9H) ; 1,47-1,76 (m, 2H) ; 1,89-2,08 (m, 4H) ; 2,36-2,97 (m, 6H) ; 3,50-3,75 (m, 2H) ; 3,99-4,61 (m, 4H) ; 6,79 (m, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 7,07-7,29 (m,11H) ; 7,68-7,73 (2 X s, 1H) ; 7,93-7,99 (2 X s, 1H). b) 1- ΓΝ-f(R) -2-benzyl-(S)-5-(tertlo-butoxvcarbonvl-amino)-(S)-4-hydroxv-6-phénylhexanoyl) - (S)-valyl1-4-(imida-zole- 1-yl) -pipéridine
Le composé du titre a été préparé à partir duproduit de l'étape (a) ci-dessus en suivant le même modeopératoire que celui qui a été décrit pour l'étape (b) del'exemple 1. Par purification chromatographique sur gel desilice avec élution par un mélange chlorure de méthylène-méthanol-solution aqueuse concentrée d'ammoniac, suivie d'une 10054 51 recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyLe et d'hexane, on a obtenu le produit sous forme d'une substance solide incolore, P,.F. 121-123° (0,48 g). Trouvé : C, 68,38 ; H, 7,96 ; N, 10,59. C37H51N5O5- 1/4 H20 nécessite C, 68,30 ; H, 7,92 ; N, 10,77 %. m/e 646 (MH)+ (a]25 - 10° (c = 0,1 % MeOH)
D RMN (DMSO-dg) S = 0,77 (m, 6H) ; 1,19-1,37 (m, 1H) ; 1,28 (s, 9H) ; 1,48-1,72 (m, 3H) ; 1,82-2,04 (m, 3H) ;2,42-2,94 (m, 7H) ; 3,38-3,60 (m, 2H) ; 3,96-4,15 (m, 1H) ;4,28 (m, 1H) ; 4,37-4,58 (m, 3H) ; 6,43 (d, 1H) ; 6,88 (s, 1H) ; 7,04-7,29 (m, 11H) ; 7,65-7,92 (2 x s, 1H) ; 7,84-7,88 (2 X d, 1H) . EXEMPLES 14-37
On a préparé les composés ci-après en suivant lemode opératoire général décrit dans l'Exemple 13 mais enutilisant l'acide carboxylique protégé intermédiaire appro-prié de formule (IV) et le dérivé approprié de valine oud'isoleucine de formule (VIII) dans l'étape de couplage (a),l'opération étant suivie de l’élimination du groupe tertio-butyldiméthylsilyle protecteur comme décrit dans l'étape (b) .
10054 52
4Vu.Tu 10054 53
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Sel tartrique, hémihydrat 10054 10054 55 EXEMPLE 31 1-ΓΝ- f (R) -2-benzyl-(S) -5-(tertio-butoxycarbonylamino) - (S) -4-- hydroxy-6"Phénylhexanoyl) - (S) -valyl1-(S) -4-(1,2,4-triazole-4- yl)-pipéridine
Le groupe benzyloxycarbonyle protecteur a étééliminé de la 1-(H-benzyloxycarbonyl)-4-(1,2,4-triazole-4-yl)-pipéridine (Préparation 32) par hydrogénation catalytiqueet l'amine obtenue comme produit a été couplée à la N-((R)-2-benzyl- (S) -5-(tertio-butoxycarbonylamino) - (S) -4 - (tertio-butyldiméthylsilyloxy)-6-(phénylhexanoyl)-(S)-valine par lemode opératoire décrit pour l'étape (a) de l'Exemple 1, endonnant la 1-(N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(tertio-butoxycarbonyl-amino) -(S)-4-(tertio-butyldiméthylsilyloxy)-6-- (phényl -hexanoyl) -(S)-valyl]-4-(1,2,4-triazole-4-yl)-pipéridine,m/e761 (MH)+.
Le produit ci-dessus a été traité avec du fluorure de tétra-n-butylammonium par le mode opératoire de l'étape (b) de l'Exemple 1 en donnant le produit indiqué dans le titre. Trouvé : C, 64,90 ; H, 7,93 ; N, 12,48. c36H5oN6°5· H2O nécessite C, 65,06, H, 7,83 ; N, 12,65 %. m/e 647 (MH)+ [a]25 - 9° (c = 0,12 %, MeOH)
D (m, 10H)(m, 7H)(m, 4H)(m, 1H) RMN (DMSO-d6) S = 0,70-0,92 (m, 6H) ; 1,46-1,76 (m, 3H) ; 1,81-2,16 (m, 3H) ; 3,38-3,64 (m, 2H) ; 3,95-4,15 (m, 1H) ; 6,36-6,44 (m, 1H) ; 7,01-7,12 (m, 10H) ; 8,54 (s, 1H) ; 8,60 (s, 1H). EXEMPLE 32 1,15-1,41 2,53-2,96 4,27-4,61 7,78-7,91
Tartrate de 1-ΓΝ-((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(S)-4- hvdroxy-6-phényl-(R) -2-(4-trifluorométhoxybenzyl) -hexanoyl) - (S) -valyl. 1 -4- (imidazole-l-vl) -1,2.5,6-tétrahydropyridine a) La réaction de l'acide (S)-5-tertio-butoxy- carbonylamino- (S) -4-tertio-butyldiméthyl3il.yloxy) - (R) -2-(4-trifluorométhoxybenzyl)-6-phénylacétique et de l'aminepréparée par élimination du groupe protecteur de la 1-(N-tertio-butoxycarboriyl) -4-imidazole-2-yl- (1,2,5,6-tétrahydro- 1 00 54 56 pyridine) d’après Le même mode opératoire de l'Exemple l(a)a donné la 1-[N-((S)-5-tertio-butyloxycarbonylamino)-(S)-4-tertio-butyldiméthylsilyloxy) -6-phényl- (R) -2 - ( 4-trif luoro-méthoxybenzyl)-hexanoyl-(S)-valyl]-4-(imidazole-l-y1 )- 1,2,5,6-tétrahydropyridine. Trouvé : C, 62,19 ; H, 7,3 9 ; N,8,38. C33H62F3N5°6i;i 1/10 CH2C12 nécessite C, 62,27 ; H, 7,37 ; N, 8,23 %. m/e 842 (M) + [a]25 - 10° (c = 0,1 %, MeOH)
D 7,30 (m, 11H)b) RMN (CDC13) <S = 0,10 (m, 6H) ; 0,80 (d, 6H) ; 0,90 (s, 9H) ; 1,35 (s, 9H) ; 1,,20-1,95 (m, 5H) ; 2,35-2,55(m, 3H) ? 2,70 (m, 2H) ; 3,41-4,10 (m, 6H) ; 4,55 (m, 1H) ; 4,65 {d, 1H) ; 5,60-5,80 (2 X s, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,90- 7,65 (s, 1H). L'élimination du groupe protecteur par réactionavec le fluorure de tétra-n-butylammonium d'après le modeopératoire de l'Exemple 1 (b) a donné le produit du titre sousla forme de la base libre. Cette dernière a été dissoute dansde l'éthanol absolu et la solution a été traitée avec unesolution d'acide 1-tartrique (0,14 g) dans l'éthanol absolu.L'addition d'éther a donné un précipité qui a été filcré etséché en donnant le sel 1-tartrique sous forme d'une subs-tance solide incolore fondant à 92-152°C (0,61 g). Trouvé ::
ί16°6 V3 H2O C, 57,40 ; H, 6,,4 ; N, 7,51. C38H38N5O65 nécessite C, 57,11 ; H, 6 ,23 ; : N, 7,93 %. m/e (MH)+ 728 [a]25 - 6,7° (c = 0,1 %, MeOH) D [a]25 - 6,7° (c = 0,1 %, MeOH) 365 RMN (DMSO-dg) S = 0,75 (m, 6H) ; 1,25 (s, 9H) ; 0,95-1,40 (m, 1H) ; 1,50 (m, 1H) ; 2,35-2,95 (m, 7H) ; 3,0 -3,85 (m, 4H) 4,10 (m, 1H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,25 (s, 1H) 2H) ; 6,0 (m, 1H) ; 6,40 (d, 1H) ; 7,0 (s, (m, 9H) ; 7,50 (s, 1H) ; 7,95 (m, 2H). 1,2 (m, 6H) ;H) ; 1,90 (m,4,0 (m, 1H) ;4,40-4,50 (m,) ; 7,10-7,30 10054 57 EXEMPLE 33 1- ΓΝ- f (S) -5- (tertio-butoxycarbonvlamino) - (S) -4-hvdroxv-6~ phényl-(R)-2 - (4-trifluorométhoxybenzyl)-hexanovl)-(S)-isoleucyll-4-(5-isopropylimidazole-l-yl) -pipéridine 5 a) L'élimination du groupe protecteur de lit 1-(M- tertio-butoxycarbonyl-(S)-isoleucyl)-4-cétopipéridine (Prépa-ration 49) suivie de la réaction avec l'acide (S)-5-tertic»-butyloxycarbonylamino-(S) -4-(tertio-butyldiméthyl-silyloxy) - 6-phényl- (R) -2-(4-trifluorométhoxybenzyl) -hexanoïque (Prépet-· 10 ration 10) a donné la 1-[N-((S)-5-(tertio-butoxycarbonyl- amino-(S)-4-(tertio-butyldiméthylsilyloxy)-6-phényl-(R)-2-(4- trifluorométhoxybenzyl)-hexanoyl-(S)-isoleucyl]-4-cétopipéri- dine. Trouvé : C, 62,50 ; H, 8,00 ; N, 5,20. C42H62^33°7i!;’· nécessite C, 62,60 ; H, 7,80 ; N, 5,20 %. m/e 806,5 (M)-1'. 15 [a] 25 - 5,30 (c = 0,1 %, MeOH)
D b) Le produit ci-dessus (2,0 g) et une solutionaqueuse d'ammoniac (densité 0,88) dans de l'éthanol (25 ml)ont été hydrogénés avec du palladium sur du carbone 20 (5 100 mg) sous pression de 30 lb/in2 (2,0 bars) pendant 4 heures. Par filtration du catalyseur et évaporation dusolvant, on a obtenu 2,0 g d'une mousse incolore que l'on achromatographiée sur du gel de silice avec élution par unmélange dichlorométhane:méthanol: solution aqueuse concentrée 25 d'ammoniac (90:10:1), ce qui a donné, après concentration des;fractions appropriées, la 1-[N-((S)-5-tertio-butoxycarbonyl-amino-(S)-4-tertio-butyldiméthylsilyloxy-6-phényl-(R)-2-(4-trifluorométhoxy)-benzyl)-hexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-amino-pipéridine sous forme d'une substance vitreuse incolore, en 30 quantité de 1,53 g. c) Le produit venant de l'étape b) ci-dessus(404 mg) et du l-isocyano-3-méthyl-l-(p-toluènesulfonyl)-but-1-ène (venant de la préparation 51, 150 mg) ont été agitésensemble dans du méthanol (15 ml) avec de la diisopropyl- 35 éthylamine (100 mg) pendant 16 heures. Le solvant a étéchassé à 40°C et le résidu a été purifié par chromatographie 10054 58 sur gel de silice avec élution par un mélange dichloro--méthane:méthanol: solution aqueuse concentrée d'ammoniac(98:2:04), ce qui a donné la 1-(N-((S)-5-(tertio-butoxy-carbonylamino) - (S) -4-tertio-butyl-diméthylsilyloxy-6-phényl-(R) -2-(4-trifluorométhoxybenzyl) -hexanoyl) - (S) -isoleucyl ] -4-(5-isopropylimidaz;olyl-l-yl) -pipéridine sous forme d'unesubstance vitreuse incolore (380 mg). m/e 900 (MH)+. d) Le produit venant de l'étape c) ci-dessus a été débarrassé du groupe protecteur par traitement avec lefluorure de tétra-n-butylammonium d'après le mode opératoirede l'Exemple l(b), en donnant le produit du titre.
Trouvé : C, 63,5 ; H, 7,70 ; N, 8,70. C42H58F3N5O6. 1/2 H20nécessite C, 63,5, H, 7,48 ; N, 8,81 %. m/e. 785,9 (MH) + RMN (DMSO-d6) δ = 0,8 (m, 6H) ; 1,05 (m, 1H) ; 1.2 (m, 6H) ; 1,3 (s, 9H) ; 1,3-2,0 (m, 7H) ; 2,5-3,0 (m, 6,5H) ; 3,2 (1, 0,5H) ; 3,3 (m, 1H) ; 3,58 (m, 1H) ; 4,13 (m,3H) ; 4,4-4,65 (m, 4H) ; 6,43 (m, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 7,1- 7.3 (m, 9H) ; 7,47, 7,6 (s,s, 1H) ; 7,95 (lt, 1H). EXEMPLE 34 1-fN-( (S) -4-hydroxy-(S) --5- (oxétanne-3-vloxvcarbonylamino-6- phényl-(R)-2-(4-trifluorométhoxybenzyl)-hexanoyl)-(S)-valyll- 4-(imidazole-l-vl)-pipéridine
Le produit venant de l'Exemple 16 (4,0 g) a été dissous dans du chlorure de méthylène (40 ml) et la solutiona été refroidie dans un bain de glace. De l'acide trifluor-acétique (10 ml) a été ajouté goutte à goutte en une périodede 5 minutes et la solution a été agitée à 0°C pendant 1,5heure. Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a étérepris déms de l'acétate d'éthyle (250 ml) et lavé avec del'hydroxyde de sodium IM (50 ml) et une solution de sel(50 ml). La solution organique a été déshydratée! (MgSO4),filtrée et le solvant a été évaporé sous vide. Par chromato-graphie sur gel de silice avec élution par un mélanged'acétate d'éthyle, de méthanol et de solution aqueuseconcentrée d'ammoniac (90:10:1), on a obtenu la l-[N-((S)-5- 1 0054 59 amino-(S)-4-hydroxy-6-phényl-(R)-2-(4-trifluorométhoxy-benzyl) -hexanoyl) -· (S) -valyl ] -4- (imidazole-l-yl) -pipéridinesous forme d'une substance solide blanche (2,98 g), m/e 630 (MH) + RMN (DMSO-dg) δ = 0,78 (m, 6H) ; 1,34-1,75 m„ 4H) ; 1,81-2,07 (m, 3H) ; 2,37-2,93 (m, 8H) ; 3,05-3,29 (m, 3H) ; 4,05-4,56 (m, 5H) ; 6,88 (s, 1H) ; 7,10 -7,27 (m, 10H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,95 (m, 1H). b) Le produit venant de l'étape a) (0,818 g) a été dissous dans du chlorure de méthylène (30 ml). Du 3-oxétan-nylcarbonyloxysuccinimide (0,344 g) a été ajouté et lasolution a été agitée à la température ambiante pendant uneheure. La solution a ensuite été lavée avec de 1'hydroxyde desodium 0,5M (15 ml) et une solution de sel (15 ml) , déshydra-tée (MgSO4), filtrée et évaporée sous vide. La substancesolide résultante a été recristallisée dans de l'acétated'éthyle en donnant le composé du titre sous forme d'unesubstance solide blanche fondant à 201-203’C. Trouvé : C,60,32 ; H, 6,22 ; N, 9,15. C37H46F3N5O7 1/2 «2O nécessite Cr60,15 ; H, 6,41 ; N, 9,48 %. m/e 730 (MH) + [a]25 +3° (c = 0,1 %, MeOH)
D
[a]25 + 32° (c = 0,1, MeOH) 3 65 RMN (DMSO-d6) δ = 0,77 (m, 6H) ; 1,22-2,05 (m,7H) ? 2,50—2,93 (m, 8H) ; 3,42-3,60 (m, 2H) ; 4,08 (d, 1H) ;4,22—4,73 (m, 7H) ; 5,12 (m, 1H) ; 6,89 (s, 1H) ? 7,11-7,28 (m, 11H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,86 (d, 1H). EXEMPLE 35 1-ΓΝ-(S)-4-hydroxv-(S)-5-(oxétanne-3-vloxvcarbonvlamino)-5- phényl-(R)-2-(3-phénvloprop-2-énvl)-hexanoyl)-(SI -isoleucvll- 4-(imidazole-l-yl1-pipéridine
Une solution du produit venant de l'Exemple 13(0,45 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) a été traitéeavec de l'acide trif luoracétique anhydre (4 ml) à 0-5 °C 1 0 0 54 60 pendant 5 heures;. Le mélange réactionnel a ensuite étéconcentré sous vide et la gomme résiduelle a formé unazéotrope avec du toluène (x3) et a été déshydraté. Unesolution de l'amine brute obtenue comme produit et dediisopropyléthylamine (0,82 ml) dans du chlorure de. méthylène(25 ml) a ensuite été refroidie à 5°C et une solution de 3-oxétannyloxycarbonyloxysulfinimide (0,22 g) dans du chlorurede méthylène (5 ml) a été ajoutée goutte à goutte. On alaissé le mélange réactionnel se réchauffer à la températureambiante, on l’y a maintenu pendant 17 heures puis on l alavé à l'eau, on l'a déshydraté (MgSO4) et on l'a évaporésous vide. Par purification chromatographique sur du gel desilice avec élution par un mélange de chlorure de méthylène-méthanol-solution aqueuse concentrée d'ammoniac (95:4:1), ona obtenu le produit sous forme d'une mousse incolore fondantà 157-160°C (0,26 g).
Trouvé : C, 66,45 ; H, 7,49 ; N, 10,22. C38H49N5°6 3/4 H2° nécessite C, 66,60 ; H, 7,43 ; N, 10,22 [a]25 + 32° (c = 0,1 %, MeOH)
D RMN (DMSO-d6) δ = 0,75 (m, 6H) ; 1,25-2,95 (m,12H) ; 3,05-3,65 (m, 4H) ; 3,95-4,75 (m, 10H) 5,05 (m,1H) ; 6,10 (m, 1H) ; 6,30 (d, 1H) ; 6,80-6,85 (2 x s, 1H) ;6,95-7,35 (m, 11H) ; 7,55-7,65 (2 X s, 1H) ; 7,95 (d, 1H), EXEMPLE 36
Tartrate de 1.-ΓΝ- (S) -4-hydroxy- (S) -5-(isopropyloxycarbonyl--amino) -6-phényl- (R) -2- (3-phénylprop-2-ényl. ) -hexanoyl) - (S) --isoleucvll-4-(imidazole-l-yl)-pipéridine
On a préparé le composé du titre en suivant lemode opératoire décrit ci-dessus pour l'Exemple 35, exceptéque l'on a utilisé le chloroformiate d'isopropyle pour laréaction avec l'amine intermédiaire. Pcir purificationchromatographique sur gel de silice avec élution par unmélange chlorure de méthylène-méthanol-solution aqueuseconcentrée d'ammoniac (97:2:1 à 95:4:1), on a obtenu leproduit sous forme d'une poudre incolore que l'on a fait 10054 61 recristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle etd'hexane. La base libre a été dissoute dans de l'éthanol etla solution a été traitée avec une solution d’acide 1-tartrique. Par addition d'éther de diéthyle, on a obtenu lesel tartrique sous forme d'une poudre incolore fondant à 156-157°C.
Trouvé : C, 61,60 ; H, 6,87 ; N, 8,38.C38H51N5°5- C4H6°6* T/2 H2° nécessite C, 61,75 ; H, 7,16 ; N,8,57 %. m/e 658 (MH)+ [a]25 + 26° (c = 0,1 %, MeOH)
D RMN (DMSO-dg) 6 = 0,75 (m, 6H) ; 1,0 (m, 6H) ;1,25-3,65 (m, 14H) ; 3,95-4,70 (m, 10H) ; 6,10 (m, 1H) ; 6,30(d, 1H) ; 6,65 (d, 1H) ; 6,85-6,90 (2 x s, 1H) ; 7,05-7,35 (m, 11H) ; 7,65-7,75 (2 X s, 1H) ; 7,90 (d, 1H). EXEMPLE 37
Tartrate de 1-iN-(S)-5-(tertio-butoxvcarbonylamino) -6-phénvZL- (R) —2—(4-trifluorométhoxvbenzvl)-4-(S)-valvloxv)-hexanoyl)- (S) -valyl 1 -4- ( imidazole-l-vl) -pipéridine a) De la N-benzyloxycarbonyl-L-valine (1,03 cf) et du dicyclohexylcarbodiimide (0,51 g) ont été dissous dans dudichlorométhane (25 ml) et le mélange a été agité pendant 3heures. La dicyclohexylurée précipitée a été recueillie parfiltration et le filtrat a été évaporé en donnant une mousseblanche. Cette mousse blanche a été mélangée avec le produitde l'Exemple 16 dans du N,N-diméthylformami.de (20 ml), et dela diméthylarainopyridine (0,025 g) a été ajoutée. Aprèsagitation à la température ambiante pendant 5 jours, lemélange a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et del'eau. Par déshydratation de l'extrait organique (MgSO4) etévaporation du solvant puis chromatographie sur gel desilice, avec élution par un mélange acétate d'éthylejméthanol(0-10 %), on a obtenu la 1-[N-(S)-4-(benzyloxycarbonyl-(S i -valyloxy) - (S) -5- (tertio-butoxycarbonylamino) -6-phényl- (R) -2-(4-(trifluorométhoxy)-benzyl)-hexanoyl-(S)-valyl]-4-(imida- 10054 62
zole-l-yl)-pipéridine sous forme d'une mousse blanche.Trouvé : C, 62,63 ; H, 6,73 ; N, 8,37. Cg-, H^F^gOg. H2O nécessite C, 62,43 ; H, 6,88 ; N, 8,56 %. m/e 963 (MH)+.b) Le produit venant de l'étape a) ci-dessus (0,95 g) a été dissous dans de l'éthanol absolu (50 ml) et lasolution a été traitée avec du palladium à 10 % sur ducharbon (0,1 g) et hydrogénée sous pression de. 60 lb/in2 (4,1bars) à la température ambiante pendant 4 heures. Aprèsenlèvement du catalyseur, le filtrat a été évaporé à sec. Parpurification chromatographique sur gel de silice avec élutionpar un mélange dichlorométhane-méthanol-solution aqueuseconcentrée d'ammoniac (97:3:0,5), on a obtenu le produit sousforme d'une mousse blanche. Cette mousse a été dissoute dansde l'acétate d'éthyle (6 ml) et une solution d'acide tar-trique (0,089 g) dans un mélange à 10 % de méthanol etd'acétate d'éthyle (10 ml) a été ajoutée. Par évaporation dusolvant et tritureition avec de l'éther de diéthyle, on aobtenu le produit sous forme d'une substance vitreuse blanche(0,48 g), ayant un point de fusion de 122°C. Trouve : C,56,74 ; H, 6,78 ; N, 8,56. c43H5gF3NgO7:H20 nécessite C,56,61 ; H, 6,77 ; N, 8,43 %. RMN (DMSO-df}) 6 = 0,8-0,95 (m, 12H) ; 1,2 (s, 11H) ; 1,35-1,77 (m, 2H) ; 1, 8-2,15 (m, 4H) ; 2,4-3,2 (m, 8H) ; 3,51 (m, 1H) ; 3,8 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) ; 4,3 (m, 1H) ; 4,4-4,65 (m, 2H) ; 4,81 (m, 1H) ; 6,83 (s, 1H) ; ' 7,0- 7,32 (m, 12H) ; 7,66 (d, 1H) ? 7,73—8,0 (m, 1H) .

Claims (13)

10054 63 REVENDICATIONS
1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule ° R2 OR’-{CR5R6)„.OX O R4 NH ' X-(CR7R8)m-Het HO R (I) ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé oudes bioprécurseurs appropriés, formule dans laquelle : R1 est un groupe alkyle en C-j^ à C6, cycloalkyleen Cj à C8, aryle, hétérocyclyle ou CONR9R10 ; R2 est un groupe alkyle en C·^ à C6, (cycloalkyleen C3 à C8)-alkyle en à C4, aryl (alkyle en C·]^ à C4) ouhétérocyclyl(alkyle en à C4) ; R3 est un groupe alkyle en C^ à. C6, cycloalkyleen C3 à C8, (cycloalkyle en C3 à C8)-alkyle en cx à C4, aryl-(alkyle en C-^ à C4) , aryl (alcényle en C2 à C4) , hétérocyclyl-(alkyle en C1 à C4) ou hétérocyclyl(alcényle en C2 à C4) ; R4 est un groupe alkyle en C3 à C6, cycloalkyleen C3 à Cg, aryle ou hétérocyclyle, chacun des groupes R5, R6, R7 et R8 représente,indépendamment, H, un groupe alkyle en C^ à C6 ou un groupecycloalkyle en C3 à Cg, ou bien R5 et R6, ou R7 et R8,peuvent s'associer pour former un noyau carbocyclique de 3 à8 chaînons ; X est un groupe hétérocyclique monocyclique oubicyclique de 4 à 10 chaînons contenant des atomes cycliquesde carbone et un atome cyclique d'azote par l'intermédiaireduquel le groupe est attaché au groupe carbonyle adjacent ;le groupe peut être saturé ou partiellement insaturé et, en 1 0 0 54 64 plus du substituant -(CR7R8)m-Het, il peut porter jusqu'àquatre autres substituants choisis indépendamment entre F,alkyle en C-^ à C€i, cycloalkyle en Cg à C8, OR11 et NR9R10 ; Het est un groupe imidazolyle eu triazolyLepouvant chacun être facultativement substitué par un radicalalkyle en à C6, cycloalkyle en C3 à C8, NR'R10 ou CONR9R10, chacun de R9 et R10 représente indépendamment H,un groupe alkyle en à C6 ou cycloalkyle en C3 à Cg, oubien R’ et R peuvent s'associer pour former, conjointementavec l'atome d'aziote auquel ils sont attachés, un groupehétérocyclique azoté de 4 à 8 chaînons, R11 représente H, un groupe alkyle en Cj à C6 oucycloalkyle en Cg à Cg ; n et ra ont chacun, indépendamment, la valeur 0, 1 ou 2 ; tout groupe alkyle ou cycloalkyle inclus dans lesdéfinitions mentionnées ci-dessus peut, à titre facultatif,,être entièrement ou partiellement substitué par du fluor.
2. Composé suivant la revendication 1, caracté-risé en ce qu'il présente la stéréochimie : OR2 OR4 R'-(CR=R'=)^oANHk^^ANHkrX-(CR7R8)m-HetHÔ R3 O dans laquelle R1 à R8, n, m, X et Het sont tels que précédem-ment définis dans la revendication 1.
3. Composé suivant la revendication 1 ou Icirevendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupetert.io-butyle, isopropyle ou oxétannyle et n est égal à 0.
4. Composé suivant la revendication 3, caracté-risé en ce que R^ est le groupe benzyle. 10054 65
5. Composé suivant la revendication 3 ou larevendication 4, caractérisé en ce que R4 est le groupeisopropyle ou sec.-butyle.
6. Composé suivant l’une quelconque des revendi-cations 3 à 5, caractérisé en ce que R3 est un groupe benzylefacultativement, substitué sur le noyau phényle par un radicalméthyle, fluoro, chloro, iodo, CF 3 ou OCF-j, ou bien R3 est ungroupe 3-phénylpropyle ou 3-phénylprop-2-ényle.
7. Composé suivant l'une quelconque des revendi-cations 3 à 6, caractérisé en ce que chacun de R5, R6, R7 etR8 représente 1'hydrogène.
8. Composé suivant l'une quelconque des revendi-cations 3 à 7, caractérisé en ce que m a la valeur 0 ou 1.
9. Composé suivant la revendication 1, caracté-risé en ce qu'il est : la 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(tertio-butoxy-carbonylamino) - {S) -4-hydroxy-6-phénylhexanoyl) - (S) -valyl]-3 -(imidazole-l-yl)azétidine, la 1-[N-((R)-2-benzyl-(S)-5-(tertio-butoxy-carbonylamino) - (S) --4-hydroxy-6-phénylhexanoyl) - (S) -valyl ] -4 -(imidazole-l-yl)piépridine, la 1-[N- ((S) -5-(tertio—butoxycarbonylamino)-(S)- 4-hydroxy-6-phényl-(R)-2-(3-phénylprop-2-ène-l-yl)-hexanoyl)-(S)-valyl]-4-(imidazole-l-yl)pipéridine, lal-[N-((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(S)- 4-hyd:roxy-6-phényl- (R) -2-(4-trifluorométhoxybenzyl)hexanoyl)-(S)-valyl]-4-(imidazole-l-yl)pipéridine, la 1-[N- ((S) -5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(R)-2- ( 4-chlorobenzyl)-(S)-4-hydroxy-6-phénylhexanoy1]-(S)-valyl]-3-(imidazole-l-yl)azétidine et la l-[N-((S)-5-(tertio-butoxycarbonylamino)-(S)- 4-hydroxy-6-phényl-(R)-2-(4-trifluorométhoxybenzyl)-hexanoyl)-(S)-isoleucyl]-4-(imidazole-l-yl)pipéridine.
10. Procédé de production d'un composé de formule(I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'ilcomprend l'élimination des groupes protecteurs d'un composé 66 10 0 5 4 de formule :
X-(CR7Rfl)m-Het dans laquelle X* est un groupe protégeant la fonctionhydroxy, sélectivement éliminable, et R1 à R8, X et Het sont,tels que définis dans la revendication 1, et l’isolement c.ucomposé de formule (I) et la formation facultative d'un selpharmaceutiquement acceptable de ce composé.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée ence qu'elle comprend un composé de formule (I) ou (la) ou unsel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ou unbioprécurseur approprié tel que défini dans l'une quelconquedes revendications 1 à 9, conjointement avec un diluant ousupport acceptable du point de vue pharmaceutique.
12. Composé de formule (I) ou (la) ou son selpharmaceutiquement acceptable ou un bioprécurseur approprie;,suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, destiné àêtre utilisé en médecine, notamment dans le traitementcuratif ou préventif d'infections rétrovirales humaines.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) ou(la) suivant l'une·, quelconque des revendications 1 à 9, oud'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour lapréparation d'un médicament destiné à être utilisé clans le.traitement curatif ou préventif d'infections rétrovirales;humaines.
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