OA12522A - Novel tiotropium-containing inhalation powder. - Google Patents

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OA12522A
OA12522A OA1200300108A OA1200300108A OA12522A OA 12522 A OA12522 A OA 12522A OA 1200300108 A OA1200300108 A OA 1200300108A OA 1200300108 A OA1200300108 A OA 1200300108A OA 12522 A OA12522 A OA 12522A
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OA
OAPI
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inhalation
excipient
powder
tiotropium
mixture
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Application number
OA1200300108A
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Michael Walz
Georg Boeck
Rolf Dorr
Karoline Bechtold-Peters
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

012522 1
NOUVELLE POUDRE A INHALER A BASE DE TIOTROPIUM 5 L'invention concerne une préparation sous forme de poudre àbase de tiotropium destinée à 1'inhalation, des procédéspour sa préparation ainsi que son utilisation pour lapréparation d'un médicament de traitement des maladies desvoies respiratoires, particulièrement pour le traitement 10 des COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease =bronchopneumopathie chronique obstructive) et l'asthme.
ARRIERE PLAN DE L' INVENTION 15
Le bromure de tiotropium est connu depuis le dépôt debrevet européen EP 418 716 Al et présente la structurechimique suivante : 20 012522 2
Le bromure de tiotropium représente un anticholinergiquetrès efficace avec une longue durée d'action, lequel peutêtre utilisé pour la thérapie des maladies des voiesrespiratoires, particulièrement pour les COPD (ChronicObstructive Pulmonary Disease = bronchopneumopathiechronique obstructive) et l'asthme. On entend partiotropium, cation d'ammonium libre. L'administration par inhalation du principe actif estproposée pour le traitement des maladies susmentionnées.Parallèlement à l'administration par inhalation decombinaisons broncholitiques actives sous forme d'aérosol-doseur et des solutions d'inhalation, l'administration depoudres pour inhalation à base d'agents actifs revêt uneimportance particulière.
Dans le cadre des agents actifs particulièrement efficaces,seules de faibles quantités du principe actif sontnécessaires par dose .individuelle afin d'obtenir l'effetthérapeutique désiré. Il est nécessaire dans de tels cas,de diluer le principe actif avec des excipients appropriéspour la fabrication de la poudre pour inhalation. Comptetenu de la proportion importante des excipients, lespropriétés de la poudre pour inhalation sont largementinfluencées par le choix des excipients. La taille du grainrevêt une importance toute particulière dans le choix desexcipients. Plus l'excipient est fin et plus ses propriétésd'écoulement sont généralement mauvaises. De bonnespropriétés d'écoulement sont toutefois la condition à uneprécision importante de dosage lors du remplissage et . dupartage des doses individuelles de préparation, comme dansle cadre de la fabrication des capsules (inhalettes) parexemple, pour l'inhalation de la poudre ou du dosage de labouffée individuelle par le patient avant l'utilisationd'un inhalateur multidose. Par ailleurs, la taille desgrains de l'excipient est très importante dans le cadre dela procédure par laquelle les capsules se vident dans un
1 I 072522 3 inhalateur lors de l'utilisation. Par ailleurs, il s'estavéré que la taille des grains de l'excipient a uneinfluence importante sur la proportion de principe activeinhalable libérée de la poudre pour inhalation. On entend 5 par proportion de principe actif inhalable ou pouvant êtreinhalé, les particules de la poudre' pour inhalation,lesquelles sont transportées avec l'air aspiré pendantl'inhalation profondément dans les ramifications du poumon.La taille de particules nécessaire dans le cas présent est 10 comprise entre 1 et 10 pm, de préférence inférieure à 6 pm. L'invention a pour but d'obtenir une poudre pour inhalationà base de tiotropium, qui, tout en offrant une bonneprécision de dosage (pour ce qui concerne la quantité de 15 principe actif et le mélange de poudre fournis par lefabricant par capsule ainsi que la quantité de principeactif aspirée et pénétrant dans le poumon lors de laprocédure d'inhalation par capsule) et une faiblevariabilité de la charge, permet l'administration du 20 principe actif en proportion inhalable importante. De plus,la présente invention a pour but l'obtention d'une poudrepour inhalation à base de tiotropium, qui garantit unebonne distribution à partir des capsules, qu'elle soitadministrée au patient au moyen d'un inhalateur, comme cela 25 est décrit dans WO 94/28958, ou que ce soit in vitro parl'intermédiaire d'un impacteur ou d'un échantillonneur àchocs.
Etant donné que le tiotropium, notamment le bromure de 30 tiotropium, possède déjà, à très faible dose, une hauteefficacité thérapeutique, il est nécessaire d'utiliser unepoudre pour inhalation possédant une grande précision dedosage. En raison de la faible concentration du principeactif nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré 35 et contenu dans la poudre pour inhalation, il faut garantirune grande homogénéité du mélange de poudre ainsi qu'unefaible variation du mode de dispersion des capsules de 012522 4 ' poudre, et ce, lot après lot. L'homogénéité du mélange depoudre, au même titre que les propriétés de dispersion àfaible variation, contribuent à ce que la libération de laproportion du principe actif inhalable puisse êtrereproduite à des quantités toujours égales et ainsi avecune variabilité la plus faible possible.
En conséquence, de quoi, un autre but de la présenteinvention est l'obtention d'une poudre pour inhalation àbase de tiotropium, laquelle est caractérisée par unegrande homogénéité et uniformité de sa capacité dedispersion. De plus, la présente invention a .pour butd'obtenir une poudre pour inhalation, laquelle permetl'administration d'une proportion de principe actifinhalable avec une variabilité la plus faible possible.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Il a été découvert de manière surprenante que l'on pouvaitatteindre les buts mentionnés précédemment grâce à lapréparation pour l'inhalation sous forme de poudre (poudrepour inhalation) selon l'invention qui est décrite ci-dessous .
La présente invention a donc pour but d'obtenir une poudrepour inhalation à base de 0,04 à 0,8% de tiotropium,mélangé avec un excipient inoffensif d'un point de vuephysiologique, caractérisée en ce que l'excipient estconstitué d'un mélange d'excipient grossier présentant unetaille moyenne de particules de 15 à 80 pm avec unexcipient fin présentant une taille moyenne de particulesde 1 à 9 pm, la proportion de l'excipient fin .dans laquantité totale d'excipient étant de 1 à 20 %. Selon l'invention, les poudres pour inhalation sont celles quicontiennent 0,08 à- 0,064% de tiotropium, et plus 012522 5'. préférentiellement celles qui contiennent 0,16 à 0,4% detiotropium.
On entend par tiotropium, le cation d'ammonium libre. Onconsidérera les chlorure, bromure, iode, méthane sulfonate,p—toluènesulfonate ou sulfate de diméthyle . en tant quecontre—ions (anions) . Le bromure étant l'anion privilégié.La présente invention concerne donc de préférence despoudres pour inhalation contenant de 0,048 à 0,96% debromure de tiotropium. Selon l'invention, on préfère despoudres pour inhalation contenant de 0,096 à 0,077% debromure de tiotropium, et plus préférentiellement cellesayant une proportion de 0,19 à 0,48%.
Le bromure de tiotropium contenu de préférence dans lapoudre pour inhalation selon l'invention peut comprendredes molécules de solvant lors de la cristallisation. Onpréférera l'hydrate de bromure de tiotropium pour lafabrication des poudres pour inhalation à base detiotropium selon l'invention, et plus préférentiellement lebromure de tiotropium mçnohydrate. La présente inventionconcerne donc des poudres pour inhalation contenant de 0,05à 1% de bromure de tiotropium monohydrate. Selonl'invention, des poudres pour inhalation contenant 0,1 à0,8% de bromure de tiotropium monohydrate revêtent unintérêt particulier, et celles avec une proportion de 0,2 à0,5% sont particulièrement préférés.
Les poudres pour inhalation selon l'invention sont depréférence caractérisées en ce que l'excipient estconstitué d'un mélange d'excipient grossier présentant unetaille moyenne de particules de 17 à 50 pm, de préférencede 20 à 30 pm, et d'un excipient fin présentant une taillemoyenne de particules de 2 à 8 pm, de préférence de 3 à7 pm. Il faut comprendre par taille moyenne des particules,comme indiqué ici, 50% de la valeur de la répartition devolume mesuré avec un diffractomètre laser selon la méthode 0 J 2522 6 de la dispersion à sec. Les poudres pour inhalation dont laproportion d'excipient fin, sur la quantité totale desexcipients, est de 3 à 15% sont préférés et celles avec uneproportion de 5 à 10% sont particulièrement préférées.
Les indications de pourcentage citées dans le cadre de laprésente invention sont des pourcentages toujours rapportésau poids.
Si, dans le cadre de la présente invention, la référenceest faite à la notion de « mélange », alors il fauttoujours comprendre ici mélange, qui a été obtenu parmélange des substances clairement définies auparavant.
En conséquence de quoi, il faut comprendre, par exemple,par mélange d'excipients à partir de fractions grossièreset fines d'excipients, uniquement les mélanges obtenus àpartir du mélange de composants d'excipients grossiers avecdes composants d'excipients fins.
Les fractions grossières et fines d'excipient peuvent êtreconstituées à partir de substances chimiques semblables oudifférentes ; pour la poudre pour inhalation, lesproportions d'excipient grossier et fin sont de préférenceconstitués à partir du même composé chimique.
Les excipients physiologiques inoffensifs appropries pourla préparation de la poudre pour inhalation selonl'invention peuvent être par exemple, des monosaccharides(par exemple le glucose ou 1'arabinose), des disaccharides(par exemple le lactose, le saccharose, le maltose), desoligosaccharides et polysaccharides (par exemple ledextrane), des polyalcools (par exemple le sorbitol, lemannitol, le xylitol), des sels (par exemple le chlorure desodium, le carbonate de calcium) ou les mélanges de cesexcipients entre eux. 012522 7 L'utilisation des monosaccharides ou disaccharides estpréférée, et l'utilisation de lactose ou de glucose estparticulièrement préférée, mais pas exclusivement sousforme de leur hydrate. Le lactose est particulièrementpréféré au sens de l'invention, et le monohydrate delactose est extrêmement préféré comme excipient.
Les poudres pour inhalation selon l'invention peuvent êtreadministrées par exemple avec des inhalateurs, mesurant unedose individuelle à partir d'une réserve en utilisant unechambre de mesure (selon US 4570630A par exemple) ou unautre appareillage (selon DE 36 25 685 A par exemple). Lespoudres pour inhalation selon l'invention sont en outrecontenues de préférence' dans des capsules (appeléesinhalettes), lesquelles par exemple sont utilisées dans desinhalateurs comme cela est décrit dans WO 94/28958.
Au cas où la poudre pour inhalation selon i'inventiondevait être mise en capsules (inhalettes) au sens del'application préférée mentionnée précédemment, alors descapacités de remplissage avec de la poudre pour inhalationde 3 à 10 mg sont possibles, de préférence 4 à 6 mg pargélule. Celles-ci contiennent ainsi entre 1,2 et 80 pg detiotropium. Pour une quantité de remplissage de 4 à 6 mg depoudre pour inhalation par capsule, la quantité detitropium par capsule est comprise entre 1,6 et 48 pg, depréférence entre 3,2 et 38,4 pg, et plus préférentiellemententre 6,4 et 24 pg. Une teneur de 18 pg de tiotropium parexemple correspond ici à une teneur d'environ 21,7 pg debromure de tiotropium.
Par conséquent, les capsules ayant une quantité deremplissage de 3 à 10 mg de poudre pour inhalation selonl'invention, contiennent de préférence entre 1,4 et 96,3 pgde bromure de tiotropium. Pour une quantité préférée deremplissage de 4 à -6 mg de poudre pour inhalation parcapsule, la teneur en bromure de tiotropium par gélule est 012522 8 comprise entre 1,9 et 57,8 pg, de préférence entre 3,9 et 46,2 pg, et plus préférentiellement entre 7,7 et 28,9 pg.
Une teneur de 21,7 pg de bromure de tiotropium correspond par exemple à une teneur d'environ 22,5 pg de bromure de tiotropium monohydrate.
Par conséquent, les capsules avec une quantité deremplissage de 3 à 10 mg de poudre pour inhalationcontiennent de préférence entre 1,5 et 100 pg de bromure detiotropium monohydrate. Pour une quantité préférée deremplissage de 4 à 6 mg de poudre pour inhalation parcapsule, la teneur en bromure de tiotropium monohydrate parcapsule est comprise entre 2 et 60 pg, de préférence entre4 et 48 pg, d'une manière particulièrement préférée entre8 et 30 pg.
Les poudres pour inhalation selon l'invention sontcaractérisées, conformément au but de la présenteinvention, par un niveau d'homogénéité très important dansle cadre de la précision du dosage individuel. Celle-ci estdu domaine < 8%, de préférence < 6%, et pluspréférentiellement < 4%.
Les poudres pour inhalation selon l'invention sontsusceptibles d'être obtenues d'après la procédure décriteci—après.
Après le pesage des produits de base, la fabrication dumélange de l'excipient est d'abord réalisée à partir desfractions grossiè'tes d'excipient et des fractions finesd'excipient. Ensuite, la poudre pour inhalation selonl'invention est préparée à partir du mélange d'excipient etdu principe actif. Au cas où la poudre pour inhalation doitêtre administrée au moyen d'inhalettes avec des inhalateursadaptés, alors la fabrication des capsules de poudre estconsécutive à celle de la poudre pour inhalation. 012522 9
Dans le cadre des processus de fabrication décrits ci- après, les substances mentionnées sont utilisées selon leur pourcentage de poids, comme elles ont été décrites auparavant dans la description des compositions des poudres pour inhalation selon l'invention.
La préparation de la poudre pour inhalation selonl'invention est réalisée en mélangeant les fractionsgrossières d'excipient et les fractions fines d'excipientet en mélangeant le principe actif avec ce mélanged'excipients obtenus.
Pour préparer le mélange d'excipient, les fractionsgrossières d'excipient et les fractions fines d'excipientsont ajoutées dans un mélangeur adapté. L'adjonction de cesdeux substances est réalisée de préférence au moyen d'ungranulateur à tamis ayant une largeur de grille de 0,1 à2 mm, plus préférentiellement de 0,3 à 1 mm, et encore pluspréférentiellement de 0,3 à 0,6 mm. L'excipient grossierest ajouté de préférence en premier dans le récipient dumélangeur et ensuite l'excipient fin. Lors de ce processusde mélangeage, l'adjonction des deux substances esteffectuée par portion, une partie de l'excipient grossierétant d'abord ajoutée et ensuite, en alternance,l'excipient fin et l'excipient grossier. Lors de laprépration du mélange des excipients, un mode deréalisation particulièrement préféré est le tamisage enalternance des deux substances par couche. Le tamisage desdeux substances est réalisé de préférence en alternance derespectivement Γ5 à 45 couches, et de préférence derespectivement 20 à 40 couches. Le processus de mélangeagedes deux excipients peut être réalisé pendant l'adjonctiondes deux substances. C'est de préférence seulement après letamisage par couche des deux substances que le mélange estréalisé. 012522 10
Après la préparation du mélange d'excipients, ceux-ci et leprincipe actif sont ajoutés dans le récipient d'unmélangeur approprié. Le principe actif utilisé présente unetaille de particules moyenne de 0,5 à 10 pm, de préférence1 à 6 pm, d'une manière particulièrement préférée 2 à 5 pm.L'adjonction de ces deux substances ' est réalisée depréférence au moyen d'un granulateur à tamis avec unelargeur de grille de 0,1 à 2 mm, de préférence de 0,3 à1 mm, et plus préférentiellement de 0,3 à 0,6 mm. Lemélange . d'excipients est ajouté de préférence avant leprincipe actif dans le récipient du mélangeur. Lors de ceprocessus de mélangeage, l'adjonction des deux substancesest réalisée de préférence par portion. Lors de lafabrication du mélange des excipients, un mode deréalisation particulièrement préféré est le tamisage parcouche, en alternance des deux substances. Le tamisage desdeux substances est réalisé de préférence en alternance derespectivement 25 à 65 couches, et plus préférentiellementde respectivement 30 à 60 couches. Le processus demélangeage de l'excipient et du principe actif peut êtreréalisé pendant l'adjonction des deux substances. C'est depréférence seulement après le tamisage par couche des deuxsubstances que le mélange est toutefois réalisé.
Le mélange de poudre ainsi obtenu peut être le cas échéantde nouveau passé une ou plusieurs fois, au granulateur àtamis et être respectivement soumis ensuite à un nouveauprocessus de mélangeage.
Un aspect de la présente invention concerne une poudre pourinhalation a base de tiotropium, laquelle est fournieconformément à la procédure décrite précédemment.
Si dans le cadre de la présente invention la notion deprincipe actif est utilisée, alors celle-ci doit êtrecomprise comme une référence au tiotropium. Une référenceau tiotropium, lequel représente le cation d'ammonium 012522 11' libre, correspond selon l'invention à une référence autiotropium sous la forme d'un sel (sel de tiotropium) ,lequel contient un anion en tant que contre-ion. Les selsde tiotropium à utiliser dans le cadre de la présente 5 invention sont à comprendre comme étant des composéscontenant, à côté du tiotropium, du chlorure, du bromure,de l'iode, du méthane sulfonate, du p-toluènesulfonate oudu sulfate de diméthyle comme contre-ion (anion). Dans lecadre de la présente invention, c'est le bromure de 10 tiotropium qui est préféré parmi tous les sels detiotropium. Les références au bromure de tiotropium sonttoujours à comprendre, dans le cadre de la. présenteinvention, comme étant des références à l'ensemble desmodifications amorphes et cristallines du bromure de 15 tiotropium. Celles-ci peuvent comprendre par exemple desmolécules de solvant en structure cristalline. De toutesles modifications cristallines du bromure de tiotropium, cesont, selon l'invention, celles qui contiennent de l'eau(hydrates) qui sont préférées. Dans le cadre de la présente 20 invention, l'utilisation du bromure de tiotropiummonohydrate est particulièrement préférée.
La préparation des formulations selon l'invention nécessited'abord la mise à disposition du tiotropium sous une forme 25 utilisable pour l'application pharmaceutique. Depréférence, le bromure de tiotropium qui peut être préparécomme décrit dans EP 418 716 Al, sera soumis à une nouvelleétape de-, cristallisation. Différentes modificationscristallines sont alors obtenues en fonction des conditions 30 de réaction et'- du solvant. Ces modifications sontdifférenciables par exemple au moyen du DSC (DifferentialScanning Calorimetry). Le tableau ci-après résume lespoints de fusions, déterminés par DSC, des différentesmodifications de cristaux du bromure de tiotropium en 35 fonction du solvant utilisé. 012522 12
Solvant DSC Méthanol 228°C Ethanol 227°C Ethanol/eau 229°C Eau 230°C Isopropanol 229°C Acétone 225°C Acétate d'éthyle 228°C Tétrahydrofurane 228°C
Le. bromure de tiotropium monohydrate s'est avéréparticulièrement adapté pour les besoins de la réalisationde la formulation selon l'invention. Le diagramme DSC dubromure de tiotropium monohydrate présente deux signauxcaractéristiques. Le premier signal endothermique entre 50-120°C, relativement large, est dû à la déshydratation dubromure de tiotropium monohydrate sous forme anhydrique. Lesecond maximum endothermique à 230 +/- 5°C, relativementvif, est dû à la fusion de la substance. Ces données ontété obtenues au moyen d'un Mettler DCS 821 et évaluées avecla suite logicielle de Mettler STAR.
Ces données, au même titre que les autres valeursmentionnées dans le tableau ci—dessus, ont été obtenuesavec une cadence de chauffage de 10 K/min.
Les exemples ci-après ont pour but d'expliquer la présenteinvention de façon plus détaillée, sans pour autant enlimiter la portée aux modes de réalisation de ces exemples.
Produits de départ :
Les exemples ci-dessous utilisent comme excipient grossierdu lactose monohydrate (200M). Ce produit peut être obtenuauprès de la société DMV International, 5460 Veghel/NL sousla nomenclature de produit Pharmatose 200M. 012S22 13
Les exemples ci-dessous utilisent comme excipient fin dulactose monohydrate (5 μ) . Il peut être obtenu parprocessus courant (micronisation) à partir du lactosemonohydrate 200M. Le lactose monohydrate 200M peut être 5 obtenu par exemple auprès de la société DMV International,5460 Veghel/NL sous la nomenclature de produit Pharmatose20ÛM.
Préparation du bromure de tiotropium monohydrate : • 10 25,7 kg d'eau et 15,0 kg de bromure de tiotropium sontajoutés dans un réacteur adapté. Le mélange est porté à unetempérature de 80—90 °C puis remué à température constante,jusqu'à l'apparition d'une solution claire. Du charbon 15 actif (0,8 kg), humide, est mis en suspension dans 4,4 kgd'eau, ce mélange est ajouté à la solution à base debromure de tiotropium et rincé avec 4,3 kg d'eau. Lemélange ainsi obtenu est remué au minimum pendant 15 mm àune température de 80—90°C puis est filtré par un filtre 20 chauffé dans un appareil préchauffé à une températured'enveloppe de 70°C. Le filtre est rincé avec 8,6 kg d'eau.Le contenu de l'appareil est progressivement refroidi à unetempérature de 20—25°C à raison de 3—5°C toutes les20 minutes. Ensuite, l'appareil est encore refroidi à 10— 25 15°C avec de l'eau froide et la cristallisation complétée par une nouvelle agitation pendant une heure. Le produit dela cristallisation est ensuite isolé par un séchoir àfiltre sous vide, la pulpe de cristaux est nettoyée avec9 litres d'eau froide (10-15°C) et de l'acétone froide (10— 30 15°C). Les cristaux obtenus sont séchés pendant 2 heures à 25°C dans un courant d'azote.
Rendement : 13,4 kg de bromure de tiotropium monohydrate (86% du rendement théorique). 35
Le bromure de tiotropium monohydrate cristallin obtenu decette façon est micronisé selon le procédé connu afin de 012522 14 mettre le principe actif a disposition sous forme departicules de taille moyenne correspondant auxspécifications selon l'invention. 5 La façon de déterminer la taille moyenne des particules desdifférentes substances de la formulation selon l'inventionest décrite ci—après : A) Détermination de la taille des particules de lactose10 fin :
Appareil de mesure et réglages : L'utilisation des appareils est réalisée en conformité avec15 les modes d'emplois du constructeur.
Appareil de mesure : 20 Unité de dispersion :
Quantité d'échantillon :25
Introduction du produit : HELOS Spectrometre a diffraction laser, (SympaTec)
Disperseur de sécheur RODOSavec trémie d'alimentation,(SympaTec) A partir de 100 mg
Fréquence de vibration du30
Durée de 1'introduction 35 Focale :
Couloir vibrant Vibri, Sté. Sympatec couloir : 40 augmentation à 100% en de l'échantillon : (pour 100 mg) 1 à 15 sec. 100 mm (plage de 175 pm) mesure : 0,9- 012522
Temps d'analyse :
Durée de cycle : Démarrage/arrêt pour :
Gaz de dispersion :
Pression : Dépression :
Mode d'évaluation 15 . environ 15 s. (pour 100 mg) 20 ms 1% sur canai 28
Air comprimé 3 bars maximale
HRLD
Préparation des échantillons / introduction du produit :
Au moins 100 mg de substance à tester sont pesés sur uneplaquette cartonnée. Tous les agglomérats sont concassésavec une autre plaquette' cartonnée. Ensuite, la poudre estfinement répandue par saupoudrage sur la moitié avant ducouloir vibrant (à environ 1 cm du bord avant). Après ledébut de la mesure, la fréquence du couloir vibrant varieentre environ 40% et 100% (à la fin de la mesure). Le tempsrespectif d'introduction de tout l'échantillon est comprisentre 10 et 15 secondes. B) Détermination de la taille des particules de bromure detiotropium' monohydrate micronisé :
Appareil de mesuré et réglages : L'utilisation des appareils a été réalisée en conformitéavec les modes d'emplois du constructeur.
Appareil de mesure HELOS Spectromètre à diffraction laser, (SympaTec)
Unité de dispersion :
Quantité d'échantillon :
Introduction du produit :
Fréquence de vibration
Durée de l'introduction
Focale :
Temps d'analyse :
Durée de cycle : Démarrage/arrêt pour :
Gaz de dispersion :
Pression r Dépression :
Mode d'évaluation : °Ï2522 16'
Disperseur de sécheur RODOSavec trémie d'alimentation,(SympaTec) 50 mg — 400 mg
Couloir vibrant Vibri, Sté.Sympatec du couloir : 40 à 100% en augmentation de l'échantillon : 15 à 20 sec. (pour 200 mg) 100 mm (plage de mesure : 0,9 —175 pm) environ 15 s. (pour 200 mg) 20 ms 1% sur canal 28
Air comprimé 3 bars maximale
HRLD
Préparation des échantillons / introduction du produit :
Au moins 200 mg de substance à tester sont pesés sur uneplaquette cartonnée. Tous les agglomérats sont concassésavec une autre plaquette cartonnée. Ensuite, la poudre est 0t2522 17 finement répandue par saupoudrage sur la moitié avant ducouloir vibrant (à environ 1 cm du bord avant). Après ledébut de la mesure, la fréquence du couloir vibrant varieentre environ 40% et 100% (à la fin de la mesure).L'introduction de l'échantillon doit être réalisée de lafaçon la plus constante possible. La quantité de produit nedoit pas non plus être trop importante afin de pouvoirobtenir une dispersion suffisante. Le temps respectifd'introduction de tout l'échantillon est d'environ 15 à25 secondes pour 200 g par exemple. C) Détermination de la taille des particules de lactose200M :
Appareil de mesure et réglages : L'utilisation des appareils a été réalisée en conformitéavec les modes d'emplois du constructeur.
Appareil de mesure :
Unité de dispersion :
Quantité d'échantillon :
Introduction du produit :
Fréquence de vibration
Spectromètre à diffraction laser, (HELOS), SympaTec Disperseur de SympaTec sécheur RODOS, 500 mg Couloir vibrant Vibri, Sté. Sympatec du couloir : augmentation 18 à 100% en
Focale : 200 mm (plage de mesure : 1,8 - 350 pm)
Focale :
Temps d'analyse/attente
Durée de cycle Démarrage/arrêt. pour :
Gaz de dispersion :
Pression : Dépression :
Mode d'évaluation : 012522 18 500 mm (plage de mesure : .4,5 875 pm) 10 s. 10 ms 1% sur canal 19
Air comprimé 3 bars maximale
HRLD
Préparation des échantillons / introduction du produit :
Au moins 500 mg de substance à tester sont pesés sur uneplaquette cartonnée. Tous les agglomérats sont concassésavec une autre plaquette cartonnée. La poudre est amenéedans la trémie du couloir vibrant. Un espacement entre latrémie et le couloir vibrant est réglé à 1,2 à 1,4 mm.Après le début de la mesure, le réglage d'amplitude ducouloir vibrant est augmenté de 0 à 40%, jusqu'àl'obtention d'un flux de produit continu. Ensuite,l'amplitude est réduite à une valeur d'environ 18%. Vers lafin de la mesure, l'amplitude est augmentée à 100%.
Appareillages :
Les machines et appareils suivants peuvent être utiliséspour la fabrication de la poudre pour inhalation selon1'invention. 012522 19 Récipient de mélange ou mélangeur de poudre : MélangeurRhônrad 200 L, type : DFW80N-4, constructeur : sociétéEngelsmann, D-67057 Ludwigshafen.
Granulateur à tamis : Quadroconstructeur : société JoistenBergisch-Giadbach.
Comil, type : 197-S, &amp; Kettenbaum, D—51429
Exemple 1 : 1.1 : Mélange des excipients : 31,82 kg de lactose monohydrate (200M) sont utilisés pour1'inhalation en tant qu'excipient grossier. Du lactosemonohydrate (5 pm) est utilisé comme excipient fin à raisonde 1,68 kg. La proportion de l'excipient fin est de 5% pourles 33,5 kg de mélange d'excipients obtenus.
Environ 0,8 à 1,2 kg de lactose monohydrate (200M) pourl'inhalation sont ajoutés dans le récipient d'un mélangeurapproprié par l'intermédiaire d'un granulateur à tamis avecune largeur de grille de 0,5 mm. Ensuite, du lactosemonohydrate (5 pm) en portions d'environ 0,05 à 0,07 kg etdu lactose monohydrate pour l'inhalation (200M) en portionsd'environ 0,8 à 1,2 kg sont filtrés par couche enalternance. Le lactose monohydrate pour l'inhalation (200M)et le lactose monohydrate (5 pm) sont ajoutés à raison de31 ou 30 couches (tolérance : +/- 6 couches).
Les ingrédients filtrés sont ensuite mélangés (mélange :900 tours) 1.2 : mélange final :
Pour fabriquer le mélange final, 32,87 kg de mélanged'excipients ( 1.1) et 0,13 kg de bromure' de tiotropiummonohydrate micronisé sont utilisés. La proportion de 012522 20 principe actif dans les 33,0 kg de poudre pour inhalationobtenue est de 0,4%.
Environ 1,1 à 1,7 kg de mélange d'excipients ont ajoutésdans un récipient de mélange adapté par l'intermédiaired'un granulateur à tamis avec une largeur de grille de0,5 mm. Ensuite, en alternance, du bromure de tiotropiummonohydrate en portion de 0,003 kg et de l'excipient (1.1)en portion de 0,6 à 0,8 kg sont filtrés par couche.L'adjonction du mélange d'excipients et du principe actifest réalisée en 46 ou 45 couches (tolérance : +/— 9 couches)
Les ingrédients filtrés sont ensuite mélangés (mélange :900 tours). Le mélange final est encore passé deux fois augranulateur à tamis et ensuite de nouveau mélangé(mélange : 900 tours).
Exemple 2 :
Des capsules (inhalettes) sont fabriquées avec le mélangeobtenu selon l'exemple 1 avec la composition suivante :
Bromure de tiotropium monohydrate : 0,0225 mg
Lactose monohydrate (200M) : 5,2025 mg
Lactose monohydrate (5 pm) : 0,2750 mg
Capsule-gélatineuse rigide :_49,0 -mg
Total : ’ 54,5 mg
Exemple 3 :
Des capsules d'inhalation avec la composition : 012522 21
Bromure de tiotropium monohydrateLactose monohydrate (200M) :Lactose monohydrate (5 pm) :Capsule gélatineuse dure :
Total : 0,0225 mg4,9275 mg0,5500 mg 49,0 mg 54,5 mg
La poudre pour inhalation nécessaire à la fabrication desgélules a été obtenue en analogie à l'exemple 1. 5 Exemple 4 :
Bromure de tiotropium monohydrate : 0,0225 mgLactose monohydrate (200M) : 5,2025 mgLactose monohydrate (5 pm) : 0,2750 mgCapsule en polyéthylène :_._100,0 mg
Total : 105,50 mg
La poudre pour inhalation nécessaire à la fabrication descapsules a été obtenue en analogie à l'exemple 1. 10
La taille moyenne des particules selon la présenteinvention doit être comprise pour une valeur en pm, pourlaquelle 50% des particules sur la répartition du volumepossèdent une taille de particules égale ou inférieure en 15 comparaison à la valeur indiquée. Pour déterminer lafonction cumulative de la répartition des tailles departicule, la méthode de mesure à diffraction laser/dispersion sèche est utilisée.

Claims (16)

  1. 012522 2.2 REVENDICATIONS
    1. Poudre pour inhalation comprenant 0,04 à 0,8% detiotropium mélangé à un excipient inoffensif d'un point de 5 vue physiologique, caractérisé en ce que l'excipient estconstitué d'un mélange d'excipient grossier, présentant unetaille moyenne de particules de 15 à 80 pm, avec unexcipient fin, présentant une taille moyenne de particulesde 1 à 9 pm, la proportion d'excipient fin dans la quantité 10 totale d'excipient étant de 1 à 20%.
  2. 2. Poudre pour inhalation selon la revendication · 1,caractérisée en ce que le tiotropium est présent sous formede ses chlorure, bromure, iode, méthane sulfonate, p- 15 toluènesulfonate ou sulfate de méthyle.
  3. 3. Poudre pour inhalation selon la revendication 1 ou 2,caractérisée en ce qu'elle contient de 0,048 à 0,96% debromure de tiotropium. 20
  4. 4. Poudre pour inhalation selon l'une des revendications1, 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,05 à 1%de bromure de tiotropium monohydrate.
  5. 5. Poudre pour inhalation selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisée en ce que l'excipient est constitué'd'un mélange d'excipient grossier, présentant unetaille moyenne de particules de 17 à 50 pm, avec unexcipient fin, présentant une taille moyenne de particules 30 de 2 à 8 pm.
  6. 6. Poudre pour inhalation selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce que la proportion d'excipient fin dans la quantité totale des excipients est 35 de 3 à 15%. 23 Q1252? Ί. Poudre pour inhalation selon l'une des revendications1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caractérisée en ce que le sel detiotropium utilisé possède une taille moyenne de particulesde 0,5 à 10 pm. 5
  7. 8. Poudre pour inhalation selon l'une des revendications1 à 7, caractérisée en ce que l'on peut utiliser lesmonosaccharide,, disaccharide, oligosaccharide etpolysaccharide, polyalcool, leurs sels ou leurs mélanges 10 les uns avec les autres, comme excipient. 9. Poudre pour inhalation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'on peut utiliser le glucose, l'arabihose, le lactose, le saccharose, le maltose, le 15 dextrane, le sorbitol, le mannitol, le xylitol, le chlorure de sodium, le carbonate de calcium ou leurs mélanges lesuns avec les autres, comme excipient.
  8. 10. Poudre pour inhalation selon la revendication 9, 20 caractérisée en ce que les excipients glucose ou lactose ou les mélanges de ces excipients les uns avec les autrespeuvent être utilisés.
  9. 11. Procédé de fabrication de la poudre pour inhalation 25 selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que, dans une première étape, les portions d'excipientgrossier sont mélangés avec les portions d'excipient fin,et dans uné étape suivante, le mélange d'excipient obtenuest mélangé avec le sel de tiotropium. 30
  10. 12. Poudre pour inhalation selon l'une des revendications1 à 10, susceptible d'être obtenu selon la revendication11.
  11. 13. Utilisation d'une poudre pour inhalation comme médicament, selon l'une des revendications 1 à 10 ou selon la revendication 12. 24 ¢(2522
  12. 14. Utilisation d'une poudre pour inhalation selon l'unedes revendications 1 à 10 ou selon la revendication 12,pour la fabrication d'un médicament pour le traitement desmaladies, dans lesquelles les sels de tiotropium peuventavoir une utilité thérapeutique.
  13. 15. Utilisation selon la revendication 14, pour lafabrication d'un médicament pour le traitement de l'asthmeou les COPD.
  14. 16. Utilisation d'une poudre pour inhalation selon l'unedes revendications 1 à 10 ou selon la revendication 12,pour la fabrication d'une capsule (inhalette).
  15. 17. Capsule (inhalette), caractérisée par une quantité deremplissage de 3 à 10 mg de poudre pour inhalation, selonl'une des revendications là 10 ou la revendication 12.
  16. 18. Capsule (inhalette), selon la revendication 15,caractérisée en ce qu'elle contient 1,2 à 80 pg detiotropium.
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