RS50197B - Novi tiotropiumski preparati- koji sadrže prah za inhaliranje - Google Patents

Novi tiotropiumski preparati- koji sadrže prah za inhaliranje

Info

Publication number
RS50197B
RS50197B YUP-363/02A YUP36302A RS50197B RS 50197 B RS50197 B RS 50197B YU P36302 A YUP36302 A YU P36302A RS 50197 B RS50197 B RS 50197B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inhalation
powder
auxiliary substance
tiotropium
auxiliary
Prior art date
Application number
YUP-363/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoline Bechtold-Peters
Georg Boeck
Michael Walz
Rolf Dörr
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7659578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50197(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority to MEP-401/08A priority Critical patent/MEP40108A/xx
Publication of YU36302A publication Critical patent/YU36302A/sh
Publication of RS50197B publication Critical patent/RS50197B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prah za inhaliranje, koji sadrži 0,04 do 0,8 mas.% tiotropijuma u smeši sa fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, naznačen time, što se pomoćna supstanca sastoji od smeše, grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 μm, i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 μm, pri čemu udeo finije pomoćne supstance u ukupnoj količini pomoćne supstance iznosi 3 do 15 mas.%. Prijava sadrži još 14 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na preparate za inhaliranje u obliku praha, koji sadrže tiotropijum, na postupak za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu za priprema-
nje leka za tretiranje oboljenja disajnih puteva, naročito za tretiranje COPD (chro-
nic obstructive pulmonarv disease = hronično obstruktivno oboljenje pluća) i astme.
Stanie tehnike
Tiotropijumbromid je poznat iz evropske patentne prijave EP 418 716 Al i ima sledeću hemijsku strukturu:
Tiotropijumbromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergikum sa dugotrajnim delovanjem, koji može da se upotrebi u terapiji oboljenja disajnih puteva, naročito za COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronično obstruktivno obolje-
nje pluća) i astme. Pod tiotropijumom se podrazumeva slobodan amonijum-katjon.
Za tretiranje pomenutih oboljenja moguća je inhalativna primena delotvorne supst-
ance. Osim inhalativne primene jedinjenja koja bronholitički deluju, u obliku doz-
irnih aerosolova i rastvora za inhaliranje od naročitog je značaja korišćenje prahova za inhaliranje koji sadrže delotvornu supstancu.
Kod delotvornih supstanci koje pokazuju naročito snažno delotvorno dejstvo, za pojedinačnu dozu su, radi postizanja terapeutski željenog efekta, neophodne samo male količine delotvorne supstance. U takvim slučajevima je neophodno, kod pripremanja praha za inhaliranje, da se delotvorna supstanca razblaži sa pogodnim pomoćnim supstancama. Zbog velikog udela pomoćne supstance, na svojstva praha za inhaliranje u znatnoj meri utiče izbor delotvorne supstance. Pri izboru pomoćne supstance od naročitog je značaja veličina njenih čestica. Što je pomoćna supstanca finija utoliko su po pravilu lošija njena reološka svojstva (tečenje).
Razume se, dobra reološka svojstva su preduslov za veliku tačnost doziranja prilikom punjenja i razdeobe pojedinačnih doza preparata, kao i prilikom pripremanja kapsula (inhaleta) za inhaliranje praha, ili za doziranje pojedinačnog udisaja od strane pacijenta, pre korišćenja multidozirnog inhalatora. Osim toga, veličina če-stica pomoćne supstance je od velikog značaja za ponašanje kapsula u inhalatoru, pri pražnjenju prilikom upotrebe. Dalje je se pokazalo, da veličina čestica pomoćne supstance ima značajan uticaj na udeo delotvorne supstance, koji se inhaliranjem može uneti iz praha za inhaliranje. Pod udelom delotvorne supstance koji se može inhalirati, odn. uneti inhaliranjem, podrazumevaju se čestice praha za inhaliranje koje se prilikom inhaliranja, pomoću udahnutog vazduha prenose duboko u razgranate delove pluća. Veličina čestica koja za to ima prednost iznosi između 1 i 10 um, prvenstveno ispod 6 um.
Zadatak pronalaska je pripremanje praha za inhaliranje koji sadrži tiotropijum, koji uz dobru tačnost doziranja (koja se odnosi na količinu delotvorne supstance i na smešu praha, unete po jednoj kapsuli prilikom pripremanja, kao i na količinu delotvorne supstance, po jednoj kapsuli, koja se prilikom inhaliranja unese i dospe u pluća) i malom šaržnom varijacijom, omogućuje primenu delotvorne supstance sa velikim udelom koji se može inhalirati. Dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje praha za inhaliranje koji sadrži tiotropijum, koji obezbeđuje dobro pražnje-nje kapsule, ako se ono, npr. vrši pomoću inhalatora, kao što je na primer opisano u WO 94/28958, prilikom primene na pacijentu, ili in vitro, pomoću impaktora ili impingera.
Pošto tiotropijum, naročito tiotropijumbromid, već u veoma malim dozama ispolja-va snažno terapeutsko dejstvo, postavljaju se dalji zahtevi za pripremanje praha za inhaliranje koji omogućuje veliku tačnost doziranja. Pošto je za postizanje terapeut-skog efekta potrebna mala koncentracija delotvorne supstance u prahu za inhaliranje, u velikoj meri moraju, u kapsuli praha, od šarže do šarže, da budu obezbeđeni homogenost smeše praha i malo kolebanje u pogledu disperznosti. Homogenost smeše praha, kao i mala kolebanja u pogledu disperznosti, odlučujuće doprinose da izdvojeni udeo delotvorne supstance, koji može da se inhalira, može da bude reproduktivan u ujednačeno stalnim, velikim količinama, čime se postiže što je moguće manja varijabilnost
Prema tome, dalji zadatak ovog pronalaska jeste pripremanje praha za inhaliranje koji sadrži tiotropijum, za koji je u velikoj meri karakteristična homogenost i ujed-načenost dispergovanja. Dalje, cilj ovog pronalaska je pripremanje praha za inhaliranje koji omogućuje primenu, sa što manjom varijabilnošću, udela delotvorne supstance koji se može inhalirati.
Detaljan opis pronalaska
Neočekivano je utvrđeno da su, na početku pomenuti zadaci rešeni, na osnovu pronalaska, pomoću sledeće opisanih preparata za inhaliranje, u obliku praha (prah za inhaliranje).
Prema tome, cilj ovog pronalaska je prah za inhaliranje koji sadrži 0,04 do 0,8% tiotropijuma, u smeši sa fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom (adjuvens-om), naznačen time što se pomoćna supstanca sastoji od smeše, grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 um, i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 um, pri čemu udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi od 1 do 20%. Na osnovu pronalaska, prednost imaju prahovi za inhaliranje koji sadrže 0,08 do 0,64%, a naročito je povoljno 0,16 do 0,4% tiotropijuma.
Pod tiotropijumom se podrazumeva slobodan amonijum-katjon. Kao suprotan jon (anjon), u obzir dolaze hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluolsulfonat ili metilsulfat Od ovih anjona prednost ima bromid. Prema tome, ovaj se pronalazak prvenstveno odnosi na prah za inhaliranje koji sadrži između 0,048 i 0,96% tiotropijumbromida. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su prahovi za inhaliranje koji sadrže 0,096 do 0,77%, a naročito je povolno 0,19 do 0,48% tiotropijumbromida.
Tiotropijumbromid koji sadrži prah za inhaliranje, na osnovu pronalaska, može prilikom kristalizacije da uključi molekule rastvarača. Za pripremanje, na osnovu pronalaska, praha za inhaliranje koji sadrži tiotropijum, prednost ima unošenje hidrata tiotropijumbromida, a naročito je povoljno tiotropijumbrornid-monohidrata. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na prahove za inhaliranje koji sadrže između 0,05 i 1% tiotropijumbrornid-monohidrata. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su prahovi za inhaliranje koji sadrže 0,1 do 0,8%, a naročito je povoljno 0,2 do 0,5% tiotropijumbrornid-monohidrata.
Prahovi za inhaliranje, na osnovu pronalaska, prvenstveno se odlikuju time što se pomoćna supstanca sastoji od smeše, grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 17 do 50 um, naročito je povoljno od 20 do 30 um, i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 2 do 8 (im, naročito je povoljno od 3 do 7 um. Pritom se pod srednjom veličinom čestica, u ovde koriš-ćenom smislu, podrazumeva 50%-vrednost na osnovu zapreminske raspodele, Lzmerena pomoću laserskog difraktometra, prema postupku suvog dispergovanja. Prednost imaju prahovi za inhaliranje kod kojih udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi 3 do 15%, prvenstveno 5 do 10%.
U okviru ovog pronalaska, uvek se radi o masenim procentima navedenih procen-tualnih podataka.
Kada se u okviru ovog pronalaska koristi naziv smeša, pritom se uvek podrazumeva mešavina koja se dobija mešanjem prethodno jasno definisanih komponenata. Prema tome, na primer, kao smeša pomoćne supstance od grubljih i finijih delova pomoćne supstance, uvek se podrazumeva mešavina koja se dobija mešanjem grublje komponente pomoćne supstance sa finijom komponentom pomoćne supstance.
Grublji i finiji delovi pomoćne supstance mogu da se sastoje od hemijski istih ili hemijski različitih supstanci, pri čemu prednost ima prah za inhaliranje čiji se grublji delovi pomoćne supstance i finiji delovi pomoćne supstance sastoje od istog hemijskog jedinjenja.
Kao fiziološki neškodljive pomoćne supstance, koje se mogu upotrebiti za pripremanje praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska, mogu se na primer pomenuti monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- i polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili međusobne smeše tih pomoćnih supstanci. Prednost ima primena mono- ili disaharida, pri čemu prvenstveno upotreba laktoze ili glukoze, ali ne isključivo u obliku njihovih hidrata. Kao naročito povoljna, u smislu pronalaska, jeste laktoza, a najpovoljnija je primena monohidrata laktoze, kao pomoćne supstance.
Prahovi za inhaliranje, na osnovu pronalaska, mogu na primer da se koriste pomo-ću inhalatora koji pojedinačnu dozu doziraju iz rezervoara, pomoću komore za od-meravanje (npr. prema US 4570630A), ili pomoću drugih aparativnih uređaja (npr. prema DE 36 25 685 A). Razume se, prahovima za inhaliranje prvenstveno se pune kapsule (tzv. inhalete), koje se u inhalatorima koriste kao što je npr. opisano u WO 94/28958.
Ako sa prahom za inhaliranje, na osnovu pronalaska, za prethodno pomenutu primenu koja ima prednost, treba da se napune kapsule (inhalete), u obzir dolaze količi-ne punjenja od 3 do 10 mg, prvenstveno od 4 do 6 mg praha za inhaliranje, po jednoj kapsuli. One tada sadrže između 1,2 i 80 ug tiotropijuma. Sa količinom punjenja, koja ima prednost, od 4 do 6 mg praha za inhaliranje po jednoj kapsuli, kapsula sadrži između 1,6 i 48 ug, prvenstveno između 3,2 i 38,4 pg, a naročito je povoljno ismeđu 6,4 i 24 ug tiotropijuma. Pritom, sadržaj od, na primer, 18 ug tiotropijuma odgovara količini od oko 21,7 ug tiotropijumbromida.
Prema tome, kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska, sadrže prvenstveno između 1,4 i 96,3 ug tiotropijumbromida. Pri količini punjenja koja ima prednost, od 4 do 6 mg praha za inhaliranje po jednoj kapsuli, kapsula sadrži između 1,9 i 57,8 ug, prvenstveno između 3,9 i 46,2 ug, a naročito je povoljno između 7,7 i 28,9 ug tiotropijumbromida. Sadržina, na primer, od 21,7 ug tiotropijumbromida pritom odgovara sadržini od oko 22,5 ug tiotropijumbrornid-monohidrata.
Prema tome, kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska, sadrže prvenstveno između 1,5 i 100 ug tiotropijumbrornid-monohidrata. Pri količini punjenja koja ima prednost, od 4 do 6 mg praha za inhaliranje po jednoj kapsuli, kapsula sadrži između 2 i 60 ug, prvenstveno između 4 i 48 ug, a naročito je povoljno između 8 i 30 \ ig tiotropijumbronrid-monohidrata.
Prahove za inhaliranje, na osnovu pronalaska, prema zadatku postavljenom ovim pronalaskom, karakteriše velika homogenost, u pogledu tačnosti pojedinačnog doziranja. Ona leži u opsegu od < 8%, prvenstveno < 6%, a naročito je povoljno < 4%.
Prahovi za inhaliranje, na osnovu pronalaska, mogu se dobiti prema sledeće opisanim postupcima.
Posle odmeravanja polaznih materijala prvo se vrši pripremanje smeše pomoćnih supstanci, od definisanih frakcija grublje pomoćne supstance i finije pomoćne supstance. Zatim se vrši pripremanje praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska, od smeše pomoćne supstance i delotvorne supsatnce. Ako prah za inhaliranje treba da se upotrebi pomoću inhaleta, u za to pogodnim inhalatorima, pripremanje inha-lacionog praha se završava punjenjem kapsula koje sadrže prah.
Kod sledeće opisanih postupaka za pripremanje, pomenute komponente se unose u masenim udelima, kao što je opisano, za prethodno opisane sastave praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska.
Pripremanje prahova za inhaliranje, na osnovu pronalaska, vrši se mešanjem grubljih delova pomoćne supstance sa finijim delovima pomoćne supstance, pa zatim mešanjem tako dobijene mešavine pomoćne supstance sa delotvornom supstancom.
Za pripremanje mešavine pomoćne supstance, grublji i finiji delovi pomoćne supstance se unose u pogodnu posudu za mešanje. Unošenje obeju komponenata vrši se prvenstveno preko granulatora sa prosejavanjem, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. U posudu za mešanje prvenstveno se prvo unosi grublja pomoćna supstanca pa zatim deo finije pomoćne supstance. Prednost je da se pri tom postupku mešanja dodavanje obeju komponenata vrši u porcijama, pri čemu se prvo unosi jedan deo grublje pomoćne supstance, pa se zatim naizmenično dodaju finija i grublja pomoćna supstanca. Naročito je povoljno, prilikom pripremanja smeše pomoćne supstance, da se naiz-menično, prosejavanjem u slojevima, unose obe komponente. Prednost ima naiz-menično unošenje prosejavanjem obeju komponenata, u po 15 do 45, a naročito je povoljno u po 20 do 40 slojeva. Postupak mešanja obeju pomoćnih supstanci može da se vrši već za vreme dodavanja obeju komponenata. Razume se da prednost ima mešanje tek pošto su oba sastojka slojevito uneta prosejavanjem.
Posle pripremanja smeše pomoćne supstance ona se zajedno sa delotvornom supstancom unosi u pogodan sud za mešanje. Upotrebljena delotvorna supstanca je srednje veličine čestica od 0,5 do 10 um, prvenstveno od 1 do 6 um, a naročito je povoljno od 2 do 5 um. Unošenje obeju komponenata vrši se prvenstveno preko granulatora sa prosejavanjem, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. U posudu za mešanje prvenstveno se unosi smeša pomoćne supstance, pa zatim delotvorna supstanca. Prednost je da se pri tom postupku mešanja dodavanje obeju komponenata vrši u porcijama. Naro-čito je povoljno, prilikom pripremanja smeše pomoćne supstance, da se naizmenič-no, prosejavanjem u slojevima, unose obe komponente. Prednost ima naizmenično unošenje prosejavanjem obeju komponenata, u po 25 do 65, a naročito je povoljno u po 30 do 60 slojeva. Postupak mešanja pomoćne supstance sa delotvornom supstancom može da se vrši već za vreme dodavanja obeju komponenata. Razume se da prednost ima mešanje tek pošto su oba sastojka slojevito uneta prosejavanjem. Tako dobijena smeša prahova može, u datom slučaju, ponovo, jedanput ili više puta, da se propušta kroz granulator sa prosejavanjem, što se izvodi uvek pri sledećem stupnju mešanja.
Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se sa prah za inhaliranje, koji sadrži tiotropijum, koji se može dobiti prema prethodno opisanim postupcima.
Kada se u okviru ovog pronalaska koristi izraz delotvorna supstanca, pod njim se misli na tiotropijum. Pozivanje na tiotropijum, koji predstavlja slobodan amonijum-katjon, odgovara, na osnovu pronalaska, pozivanju na tiotropijum u obliku neke soli (tiotropijim-so), koja kao suprotan jon sadrži anjon. Kao tiotropijum-soli, koje se u okviru ovog pronalaska mogu upotrebiti, podrazumevaju se jedinjenja koja pored tiotropijuma kao suprotan jon (anjon) sadrže, hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluolsulfonat ili metilsulfat U okviru ovog pronalaska, od svih tiotropijum-soli prednost ima tiotropijumbromid. U okviru ovog pronalaska, pri pozivanju na tiotropijumbromid uvek se podrazumevaju pozivanja na sve moguće amorfne i kristalne modifikacije tiotropijumbromida. One mogu, na primer, u svojoj kristalnoj strukturu da imaju uključene molekule rastvarača. Od svih kristalnih modifikacija tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, prednost imaju one koje uključuju vodu (hidrati). U okviru ovog pronalaska, naročito je povoljno korišćenje tiotropijumbrornid-monohidrata.
Za pripremanje formulacija, na osnovu pronalaska, kao prvo je potrebno da se pripremi tiotropijum u obliku koji je upotrebljiv za farmaceutsku primenu. Za to se tiotropijumbromid, koji je prvenstveno pripremljen kao što je obnarodovano u EP 418 716 Al, podvrgava još jednom stupnju kristalizacije. Pritom se, u zavisnosti već od izbranih reakcionih uslova i rastvarača, dobijaju različite kristalne modifikacije. Razlika među ovim modifikacijama se može, na primer, odrediti pomoću DSC (diferencijalna skaning kalorimetrija). Sledeća tabela obuhvata tačke topljenja različitih kristalnih modifikacija tiotropijumbromida, u zavisnosti od rastvarača, određene pomoću DSC.
Za potrebe pripremanja formulacija, na osnovu pronalaska, kao naročito pogodan pokazao je se tiotropijumbromid-monohidrat DSC-dijagram tiotropijumbrornid-monohidrata ima dva karakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50 -120 °C, odnosi se na gubitak vode i prelazak tiotropijumbrornid-monohidrata u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endotermni maksimum na 230 ± 5 °C, odnosi se na topljenje supstance. Ovi podaci su dobijeni pomoću uređaja Mettler DSC 821, a interpretirani su pomoću Mettler Software-Paket STAR-a. Ovi podaci, kao i druge vrednosti navedene u prethodnoj tabeli dobijeni su pri brzini zagrevanja od 10 K/min.
Sledeći primeri služe za podrobnije objašnjenje ovog pronalaska, a njima se niukom slučaju obim pronalaska ne ograničava na sledeća rešenja navedena kao primer.
Polazni materijali
U sledećim primerima, kao grublja pomoćna supstanca korišćen je monohidrat laktoze (200M). On može da se nabavi, na primer, od firme DMV Internacional, 5460 Veghel/NL pod oznakom proizvoda Pharmatose 200M.
U sledećim primerima, kao finija pomoćna supstanca korišćen je monohidrat laktoze (5 um). On može da dobije pomoću uobičajenog postupka (mikroniziranja) od monohidrata laktoze 200M. Monohidrat laktoze 200M može da se nabavi, na primer, od firme DMV Internacional, 5460 Veghel/NL pod oznakom proizvoda Pharmatose 200M.
Pripremanje tiotroniiumbromid- monohidrata:
U pogodan reakcioni sud unese se 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijumbromida. Smeša se zagreva na 80 -90 °C, pa se na toj temperaturi meša sve dok se ne dobije bistar rastvor. U 4,4 kg vode razmulja se ovlažen aktivan ugalj (0,8 kg), ova smeša se unese u rastvor koji sadrži tiotropijumbromid, pa se dolije 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša se meša najmanje 15 min na 80 -90 °C pa se zatim profiltrira kroz zagrejani filter u reakcioni sud, čiji je omotač prethodno zagrejan na 70 °C. Filter se zatim opere sa 8,6 kg vode. Sadržina reakcionog suda se rashladi na temperaturu od 20-25 °C, brzinom hlađenja od 3 -5 °C, za 20 minuta. Hladnom vodom, reakcioni sud se dalje rashladi na 10 -15 °C, pa se kristalizacija završi tokom bar jednočasov-nog mešanja. Kristalizat se izdvoji preko nuča, izolovana kristalna kaša se opere sa 9 lit. hladne vode (10 -15 °C) i sa hladnim acetonom (10 -15 °C). Dobijeni kristali se suše u struji azota, preko 2 sata na 25 °C.
Prinos: 13,4 tiotropijumbrornid-monohidrata (86 teor.%).
Tako dobijeni kristalni tiotropijumbromid-monohidrat se mikronizira prema poznatim postupcima, da bi se delotvorna supstanca dobila sa srednjom veličinom čestica, koja odgovara specifikacijama, na osnovu pronalaska.
U daljem je opisano kako može da se odredi srednja veličina čestica različitih sastojaka formulacije, na osnovu pronalaska.
A) Određivanje veličine čestica fino niilffonizirane laktoze:
Merni uređaji i određivanja:
Rad sa uređajima izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad.
Pripremanje uzoraka/ dovođenje proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se najmanje 100 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice). Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak iznosi 10 do 15 sekundi. B) Određivanje veličine čestica mikroniziranog tiotropijumbromid-monohidrata:
Merni uređaji i određivanja:
Rad sa uređajima izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad.
Pripremanje uzoraka/ dovođenie proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se ca. 200 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice).
Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Unošenje uzorka mora biti kontinualno. Količina proizvoda ipak ne srne biti suviše velika kako bi moglo da se postigne dovoljno dispergovanje. Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak, za 200 mg iznosi npr. ca.15 do 25 sekundi.
C) Određivanje veličine čestica laktoze 200M:
Merni uređaji i određivanja:
Rad sa uređajima izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad.
Pri premanje uzoraka/ dovođenje proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se ca. 500 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim unese u levak vibracionog kanala. Između vibracionog kanala i levka ostavi se razmak od 1,2 do 1,4 mm. Posle započinjanja (starta) merenja povećava se amplituda vibracionog kanala, od 0 do 40%, sve dok se ne uspostavi kontinualno priticanje proizvoda. Zatim se smanji na amplitudu od ca. 18%. Pri kraju merenja amplituda se poveća na 100%.
Aparature:
Za pripremanje praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska, mogu na primer da se upotrebe sledeće mašine u uređaji: Posuda za mešanje. odn. mešać prahova: Rhonradmischer 200L; Typ: DFW80N-4; proizvođač: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Granulator sa prosejavanjem: Quadro Comil; Typ: 197-S; proizvođač: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Primer 1:
1. 1: Smeša pomoćne supstance:
Kao grublja komponenta pomoćne supstance upotrebljeno je 31,82 kg monohidrata laktoze za inhalacionu primenu (200M). Kao finija komponenta pomoćne supstance upotrebleno je 1,68 kg monohidrata laktoze (5 um). U 33,5 kg smeše, pomoć-ne supstance, dobijene od toga, udeo finije komponente pomoćne supstance iznosi 5%.
Preko pogodnog granulatora sa prosejavanjem, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 0,8 do 1,2 kg monohidrata laktoze, za inhalacionu namenu (200M). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, monohidrat laktoze (5 nm), u porcijama od ca. 0,05 do 0,07 kg i monohidrat laktoze, za inhalacionu namenu (200M), u porcijama od 0,8 do 1,2 kg. Monohidrat laktoze, za inhalacionu namenu (200M) i monohidrat laktoze (5 um), uneti su u 31, odn. 30 slojeva (tolerancija: ± 6 slojeva).
Zatim su sastojci uneti prosejavanjem pomešani (mešanje: 900 obrtaja).
1. 2: Završno mešanje:
Za pripremanje finalne smeše upotrebljeno je 32,87 kg smeše pomoćne supstance (1.1) i 0,13 kg mikroniziranog tiotropijumbromid-monohidrata. U 33,0 kg praha za inhaliranje, pripremljenog od toga, udeo delotvorne supstance iznosi 0,4%.
Preko pogodnog granulatora sa prosejavanjem, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 1,1 do 1,7 kg smeše pomoćne supstance (1.1). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, tiotropijumbromid-monohidrat, u porcijama od ca. 0,003 kg i smeša pomoćne supstance,
(1.1) u porcijama od 0,6 do 0,8 kg. Unošenje smeše, pomoćne supstance i delotvorne supstance, obavljeno je u 46, odn. 45 slojeva (tolerancija: ± 9 slojeva).
Zatim su pomešani sastojci uneti prosejavanjem (mešanje: 900 obrtaja). Finalna mešavina je još dvaput propuštena kroz granulator sa prosejavanjem, pa je zatim uvek mešana (mešanje: 900 obrtaja).
Primer 2:
Sa mešavinom dobijenom u primeru 1 dobijene su kapsule za inhaliranje (inhalete) sledećeg sastava:
Primer 3:
Kapsula za inhaliranje, sastava:
Prah za inhaliranje, potreban za pripremanje kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
Primer 4:
Kapsula za inhaliranje, sastava:
Prah za inhaliranje, potreban za pripremanje kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
U smislu ovog pronalaska, pod srednjom vrednošcu čestica podrazumeva se vrednost u nm, kada 50% čestica na osnovu raspodele prema zapremini ima manju ili istu veličinu čestica, u poređenju sa navedenom vrednošcu. Za određivanje zbirne raspodele, raspodele veličine čestica, za merenje je korišćen postupak laser-ska difrakcija/suvo dispergovanje.

Claims (15)

1) Prah za inhaliranje, koji sadrži 0,04 do 0,8 mas.% tiotropijuma u smeši sa fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, naznačen time, što se pomoćna supstanca sastoji od smeše, grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80^m, i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 p.m, pri čemu udeo finije pomoćne supstance u ukupnoj količini pomoćne supstance iznosi 3 do 15 mas.%.
2) Prah za inhaliranje, prema zahtevu 1, naznačen time, što se tiotropijum nalazi u obliku svog hlorida, bromida, jodida, metansulfonata, para-toluolsulfonata ili metilsulfata.
3) Prah za inhaliranje, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što sadrži između 0,048 i 0,96 mas.% tiotropijumbromida.
4) Prah za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1, 2 ili 3, naznačen time, što sadrži između 0,05 i 1 mas.% tiotropijumbrornid-monohidrata.
5) Prah za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1, 2, 3 ili 4, naznačen time, što se pomoćna supstanca sastoji od smeše, grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 17 do 50 jom, i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 2 do 8 um.
6) Prah za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1, 2, 3, 4 ili 5, naznačen time, što udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi 3 do 10 mas.%.
7) Prah za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, naznačen time, što srednja veličina čestica upotrebljene tiotropijum-soli iznosi od 0,5 do 10 um.
8) Prah za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što se kao pomoćne supstance mogu koristiti monosahardi, disaharidi, oligo- i polisaharidi, polialkoholi, soli, ili međusobne smeše ovih pomoćnih supstanci.
9) Prah za inhaliranje, prema zahtevu 8, naznačen time, što se kao pomoćne supstance mogu koristiti glukoza, arabinoza, laktoza, saharoza, maltoza, dekstran, sorbit, manit, ksilit, natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat ili međusob-ne smeše ovih pomoćnih supstanci.
10) Prah za inhaliranje, prema zahtevu 9, naznačen time, što se kao pomoćne supstance mogu koristiti glukoza ili laktoza, ili međusobne smeše ovih pomo-ćnih supstanci.
11) Postupak za proizvodnju praha za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što se u prvom stupnju grublji delovi pomoćne supstance mešaju sa finijim delovima pomoćne supstance, pa se u sledećem stupnju tako dobijena smeša pomoćne supstance meša sa tiotropijum-solju.
12) Primena praha za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1 do 10, za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje astme ili COPD.
13) Primena praha za inhaliranje, prema jednom od zahteva 1 do 10, za pripremanje kapsule (inhalete).
14) Kapsula, naznačena time, što sadrži punjenje praha za inhaliranje, u količini od 3 do 10 mg, prema jednom od zahteva 1 do 10.
15) Kapsula, prema zahtevu 14, naznačena time, što sadrži između 1,2 i 80 ug tiotropijuma.
YUP-363/02A 2000-10-12 2001-09-28 Novi tiotropiumski preparati- koji sadrže prah za inhaliranje RS50197B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-401/08A MEP40108A (en) 2000-10-12 2001-09-28 Novel tiotropium-containing inhalation powder

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
PCT/EP2001/011227 WO2002030389A1 (de) 2000-10-12 2001-09-28 Neue tiotropium-haltige inhalationspulver

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU36302A YU36302A (sh) 2002-09-19
RS50197B true RS50197B (sr) 2009-05-06

Family

ID=7659578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-363/02A RS50197B (sr) 2000-10-12 2001-09-28 Novi tiotropiumski preparati- koji sadrže prah za inhaliranje

Country Status (48)

Country Link
US (4) US7070800B2 (sr)
EP (2) EP1430887A1 (sr)
JP (1) JP3870159B2 (sr)
KR (1) KR100488644B1 (sr)
CN (1) CN1210017C (sr)
AP (1) AP1712A (sr)
AR (1) AR031819A1 (sr)
AT (1) ATE275391T1 (sr)
AU (1) AU757008B2 (sr)
BG (1) BG65753B1 (sr)
BR (1) BR0107304A (sr)
CA (1) CA2395653C (sr)
CR (1) CR6937A (sr)
CU (1) CU23284B7 (sr)
CZ (1) CZ301465B6 (sr)
DE (1) DE50103551C5 (sr)
DK (1) DK1292281T3 (sr)
DZ (1) DZ3477A1 (sr)
EA (1) EA004034B1 (sr)
EC (2) ECSP024268A (sr)
EE (1) EE04414B1 (sr)
EG (1) EG24139A (sr)
ES (1) ES2227268T3 (sr)
GE (1) GEP20063865B (sr)
HR (1) HRP20020437B1 (sr)
HU (1) HU226982B1 (sr)
IL (2) IL149984A0 (sr)
IS (1) IS2360B (sr)
MA (1) MA25843A1 (sr)
ME (2) ME00245B (sr)
MX (1) MXPA02005666A (sr)
MY (1) MY123544A (sr)
NO (1) NO331956B1 (sr)
NZ (1) NZ519406A (sr)
OA (1) OA12522A (sr)
PE (1) PE20020577A1 (sr)
PL (1) PL200063B1 (sr)
PT (1) PT1292281E (sr)
RS (1) RS50197B (sr)
SA (1) SA01220460B1 (sr)
SI (1) SI1292281T1 (sr)
SK (1) SK285389B6 (sr)
TR (1) TR200402367T4 (sr)
TW (1) TWI285553B (sr)
UA (1) UA72014C2 (sr)
UY (1) UY26959A1 (sr)
WO (1) WO2002030389A1 (sr)
ZA (1) ZA200204378B (sr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL149984A0 (en) * 2000-10-12 2002-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Novel tiotropium-containing inhalation powder
EP1337239B2 (en) 2000-11-30 2015-11-25 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
ES2587135T3 (es) 2000-11-30 2016-10-20 Vectura Limited Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
DE10128779A1 (de) * 2001-06-13 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
ATE339951T1 (de) * 2002-04-04 2006-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pulverzubereitungen zur inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
AU2003276837B2 (en) * 2002-06-12 2006-07-20 Epigenesis Pharmaceuticals, Llc. Combination of anti-muscarinic agents and non-glucocorticoid steroids
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
AU2003269989B8 (en) * 2002-08-21 2009-11-12 Norton Healthcare Ltd. Inhalation composition
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US20050058606A1 (en) * 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
WO2004112702A2 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AU2004285685B2 (en) 2003-11-03 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
EA012326B1 (ru) 2003-11-03 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также содержащие их лекарственные композиции
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
CA2547245A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
JP5156397B2 (ja) 2005-02-10 2013-03-06 グラクソ グループ リミテッド 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤
EP2085396A3 (en) * 2005-05-02 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline forms of tiotropium bromide
EP1896026B1 (en) * 2005-06-15 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
MX2007009988A (es) * 2005-12-19 2008-02-22 Sicor Inc Formas novedosas de bromuro de tiotropio y procesos para su preparacion.
MX2007009987A (es) * 2005-12-19 2007-10-02 Sicor Inc Bromuro de tiotropio puro y estable.
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
US20080051582A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
GB0716026D0 (en) * 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
EP2183262A1 (en) * 2007-07-27 2010-05-12 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
KR101719824B1 (ko) 2008-05-09 2017-04-04 호라이라 인코포레이티드 기관지나무 치료용 시스템, 어셈블리 및 방법
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
MX2011009700A (es) 2009-03-17 2011-12-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de amida.
CN107049479B (zh) 2009-10-27 2020-10-16 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
CN106618731B (zh) 2009-11-11 2020-08-07 努瓦拉公司 用于处理组织和控制狭窄的系统、装置和方法
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
EP2575786B1 (en) * 2010-06-03 2017-11-15 Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
US20150165038A1 (en) * 2012-02-10 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2819669B1 (de) 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
RU2522213C2 (ru) * 2012-06-07 2014-07-10 Шолекс Девелопмент Гмбх, Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
US20150174064A1 (en) * 2012-07-05 2015-06-25 Arven IIac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
EA036153B1 (ru) 2012-07-05 2020-10-06 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор
WO2014007771A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US20150224197A1 (en) * 2012-07-05 2015-08-13 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
US20150165037A1 (en) * 2012-07-05 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
PT3159277T (pt) 2015-10-23 2019-09-11 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Blister para formulação inalável de brometo de tiotrópio
KR101728116B1 (ko) * 2015-11-03 2017-04-18 한미약품 주식회사 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물
CN117695207A (zh) 2015-12-24 2024-03-15 菲利普莫里斯生产公司 带香味尼古丁粉末
CA3055891A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Singapore Health Services Pte Ltd Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient
EP4108230A1 (en) 2021-06-24 2022-12-28 Laboratoires SMB New dry powder composition of tiotropium for inhalation
GR1010358B (el) * 2021-09-14 2022-12-16 Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS60172442A (ja) 1984-02-20 1985-09-05 Fanuc Ltd ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5498422A (en) 1991-04-08 1996-03-12 Nippon Shinyaku Company Limited Sustained release capsule
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5770738A (en) 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
GB9311892D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Glaxo Wellcome Australia Ltd Device
EP0649651B1 (en) 1993-09-28 2000-12-13 R.P. Scherer GmbH Soft gelatin capsule manufacture
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
DE19515625C2 (de) 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
US6228394B1 (en) * 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
US6235725B1 (en) * 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
CA2347856C (en) * 1998-11-13 2009-02-17 Jagotec Ag Dry powder for inhalation
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
JP3931486B2 (ja) 1999-06-24 2007-06-13 住友化学株式会社 ポジ型レジスト組成物
IL149984A0 (en) 2000-10-12 2002-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Novel tiotropium-containing inhalation powder
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
US6908928B2 (en) * 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US20030070679A1 (en) 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6482429B1 (en) 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
ATE339951T1 (de) 2002-04-04 2006-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pulverzubereitungen zur inhalation
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP034546A (es) 2003-06-25
IS2360B (is) 2008-05-15
AP1712A (en) 2007-01-24
EP1430887A1 (de) 2004-06-23
PL200063B1 (pl) 2008-12-31
SK285389B6 (sk) 2006-12-07
CU23284B7 (es) 2008-06-30
IL149984A0 (en) 2002-12-01
DZ3477A1 (sr) 2002-04-18
HUP0203885A3 (en) 2005-01-28
ECSP024268A (es) 2002-08-01
CA2395653C (en) 2006-05-09
HU226982B1 (en) 2010-04-28
PL356840A1 (en) 2004-07-12
EP1292281B1 (de) 2004-09-08
IS6771A (is) 2003-04-08
CN1392795A (zh) 2003-01-22
PT1292281E (pt) 2004-11-30
AU757008B2 (en) 2003-01-30
SA01220460B1 (ar) 2006-10-31
MA25843A1 (fr) 2003-07-01
SI1292281T1 (sl) 2004-12-31
EP1292281A1 (de) 2003-03-19
KR20020063912A (ko) 2002-08-05
DK1292281T3 (da) 2004-10-11
UY26959A1 (es) 2002-06-20
OA12522A (en) 2006-05-30
NO331956B1 (no) 2012-05-14
BG65753B1 (bg) 2009-10-30
GEP20063865B (en) 2006-07-10
NO20022414L (no) 2002-05-30
NO20022414D0 (no) 2002-05-22
YU36302A (sh) 2002-09-19
MEP40108A (en) 2011-02-10
DE50103551D1 (de) 2004-10-14
CZ301465B6 (cs) 2010-03-10
ES2227268T3 (es) 2005-04-01
AR031819A1 (es) 2003-10-08
EG24139A (en) 2008-08-06
CA2395653A1 (en) 2002-04-18
TWI285553B (en) 2007-08-21
HRP20020437A2 (en) 2004-08-31
IL149984A (en) 2007-06-03
MXPA02005666A (es) 2002-11-29
HUP0203885A2 (hu) 2003-03-28
DE50103551C5 (de) 2014-08-21
TR200402367T4 (tr) 2004-12-21
BR0107304A (pt) 2002-08-13
MY123544A (en) 2006-05-31
US7070800B2 (en) 2006-07-04
NZ519406A (en) 2003-07-25
CR6937A (es) 2003-11-28
UA72014C2 (en) 2005-01-17
US20060039868A1 (en) 2006-02-23
CN1210017C (zh) 2005-07-13
EA200200551A1 (ru) 2002-12-26
EE04414B1 (et) 2005-02-15
HK1051812A1 (en) 2003-08-22
WO2002030389A1 (de) 2002-04-18
US20020110529A1 (en) 2002-08-15
HRP20020437B1 (en) 2005-10-31
PE20020577A1 (es) 2002-08-08
EA004034B1 (ru) 2003-12-25
JP2004510805A (ja) 2004-04-08
KR100488644B1 (ko) 2005-05-11
CZ20021785A3 (cs) 2002-09-11
AU8993501A (en) 2002-04-22
BG106730A (bg) 2003-03-31
ZA200204378B (en) 2003-05-19
ATE275391T1 (de) 2004-09-15
SK7062002A3 (en) 2002-10-08
US20080292563A1 (en) 2008-11-27
ME00245B (me) 2011-02-10
EE200200428A (et) 2003-02-17
JP3870159B2 (ja) 2007-01-17
AP2003002774A0 (en) 2003-03-31
US20040228806A1 (en) 2004-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50197B (sr) Novi tiotropiumski preparati- koji sadrže prah za inhaliranje
JP4331619B2 (ja) 臭化チオトロピウムの結晶性微粒子
RS50353B (sr) Inhalacione kapsule
KR101007151B1 (ko) 흡입용 분말 제형
RS20050400A (sr) Nove formulacije praha za inhaliranje koje sadrže tiotropijum
HK1078795B (en) Powder formulations suitable for inhalation