PL103074B1 - Sposob wytwarzania(2-ketopirolidyno)-alkanokarbonamidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (2-ketopirolidyno)-alkaniokarbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza liczbe calkowita 1—4. Wiadomo, ze zwiazki przedstawione ogólnym wzo¬ rem 1 mozna otrzymac na drodze reakcji 2-ketopi- rolidynosodu z omega-chlorowcoalkanokarbonami- dami wedlug angielskiego opisu patentowego nr 1039113 oraz na drodze dzialania amoniakiem na estry lub chlorki kwasowe kwasów 2-ketopirolidy- nokarboksylowych^l równiez wedlug angielskiego opisu patentowego nr 1039113 ailbo na drodze ter¬ micznego rozkladu soli amoniowych kwasów 2-ke- topirolidynokarboksylowych-1 wedlug angielskiego opisu patentowego nir 1309692. Nadto wiadomo, ze na droflze dzialania cieklym amoniakiem na gamma- -butyrolakton w wysokiej temperaturze i pod wy¬ sokim cisnieniem moze wedlug opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3250784 powstawac gamma-(2- -ketopirolidyno) -butyramid. Niektóre z tak wytwarzanych zwiazków wykazuja dzialanie terapeutyczne przy leczeniu zaburzen ru¬ chowych, wzmozonego napiecia, podniecenia rucho¬ wego i zaburzen pamieciowych. Najbardziej roz¬ powszechnionym z tych zwiazków jest a-(2-keto- pirolidyno)-acetamid, który jest znany pod nazwa handlowa Piraoetam. Z literatury fachowej wiadomo, ze 2,5-dwuketo- pirolidyne oraz jej N-metylowa pochodna mozna zredukowac do 2-ketopirolidyny lub do odpowia- • dajacej jej N-metylowej pochodnej [porównaj Chem. Ber. 33 (1900) 2224; Coli. Czech. Chem. Coram, 2 (1930) 531; J. Am. Chem. Soc. 55 (1933) 295]. Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4, mozna latwo wytworzyc na drodze reakcji wedlug sche¬ matu przedstawionego na rysunku, w którym n ma wyzej podane znaczenie. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym ,n oznacza liczbe calkowita 1—4, polega io przeto wedlug wynalazku na tym, ze najpierw przez kondensacje sukcynimidku sodowego o wzo¬ rze 2 z omega-chlorowcoalkanokairbonamidem o wzorze 3 w srodowisku etanolu, toluenu, ksylenu lub dwumetyloformamidu jako rozpuszczalnika w temperaturze 80—150°C otrzymuje sie (2,5-dwuke- topirolidyno)-alkanokarbonamid o wzorze 4, który nastepnie redukuje sie elektrolitycznie w tempera¬ turze 0—30°C, stosujac katode olowiowa w elektro- lizerze z przegroda. Nieoczekiwanie w elektrolitycznej redukcji (2,5- -dwuketopirolidyno)-alkanokarbonamidów sposród trzech obecnych w czasteczce grup karbonylowych przewaznie redukuje sie tylko jedna grupa karbo- nylowa i to znajdujaca sie w pierscieniu. Redukcje te prowadzi sie korzystnie w srodowisku kwasnym i przy stalej gestosci pradu, zwlaszcza przy 5—8 A. Jako anody mozna stosowac takie metale, jak pla¬ tyna lub olów. Przebieg reakcji mozna sledzic me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej. Po zaszlej reakcji katolit poddaje'sie obróbce przez zoboje- 103 074103 074 3 tnienie lugami w temperaturze 0—5°C, saczenie oraz odparowanie przesaczu do sucha pod próznia, otrzy¬ mujac krystaliczny produkt surowy, z którego mo^ zna wyekstrahowac zadany produkt za pomoca od¬ powiednich rozpuszczalników, takfch jak etanol. Z otrzymanego roztworu mozna po odparowaniu znanymi metodami uzyskac czysty produkt na dro¬ dze krystalizacji. Ta dcroga optymalnie unika sie hydrolitycznego rozpadu amidów, którego w innym przypadku nalezaloby oczekiwac. Zaleta sposobu wedlug wynalazku w porównaniu ze sposobami znanymi z literatury, które zasadniczo opieraja sie ina tym, ze stosuje sie pirolidonosód jako substrat, spoowwa w tym, ze przy wytwa¬ rzaniu sukcynoirSidki sodowego mozna zrezygno¬ wac ze stosowania s$du metalicznego, ze produkt posredni do elektroliz^ otrzymuje sie droga bardzo latwego postepowania z wysoka wydajnoscia i z wy¬ sokim stopniem czystosci, oraz ze stosowanie re¬ dukcji elektrolitycznej do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 prowadzi do znakomitych wyników pod wzgledem ilosciowym i jakosciowym. Cale poste¬ powanie sposobem wedlug wynalazku charaktery¬ zuje sie prostota realizacji, nieznacznym zanieczysz¬ czaniem otoczenia oraz niskimi kosztami zwiazków wyjsciowych. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady I—V do¬ tycza wytwarzania wyjsciowych (2,5-dwuketopiro- lidyno)-alkanokarbonamidów a przyklady VI—IX dotycza wytwarzania produktów koncowych. * Przyklad I. a-(2,5-dwuketopirolidyno)-ace¬ tamid 18,78 g (0,155 mola) sukcynimidku sodowego i 14,50 g (0,155 mola) chloroacetamidu ogrzewa sie w 500 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Wytracone krysztaly chlorku sodowego odsacza sie. Z roztworu w ciagu 48 godzin straca sie 9,4 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 140—143°C. Po odsaczeniu produktu i odparowaniu etanolu pod próznia do sucha oraz krystalizacja z etanolu otrzymuje sie dalsza porcje 10,4 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 140—143°C. Laczna wydajnosc wynosi 19,8 g (81,8% wydajnosci teoretycznej). Analiza elementarna wykazuje: C6H8N2Oa (156,14) obliczono: C 46,15 H 5,16 N 17,94% znaleziono: C 46,30 H 5,02 N 17,77% Widmo w podczerwieni (KBr): —CO—N—CO 1780 (sh) 1710 (s) x —CONHs 1630—1690 br(vs) —NH2 3455 (s) II. ,^-(2,5-dwuketopirplidyno)-pro- 40 45 50 55 Przyklad pionamid Analogicznie jak w przykladzie Iz 4,84 g (0,04 mola) sukcynimidku sodowego i 6,07 g (0,04 "mola) ^-bromoproptionamidu w 120 ml dwu- metyloformamidu w temperaturze 118—120°C otrzy¬ muje sie oprócz 1,14 g nieprzereagowanego sukcy¬ nimidku sodowego 2,96 g (61,3% wydajnosci teore¬ tycznej) zadanego produktu o temperaturze topnie¬ nia 110—lirc. Czysty do analizy produkt o tem¬ peraturze topnienia 112—113°C otrzymuje sie na drodze krystalizacji z mieszaniny benzen/etanol. Analiza elementarna wykazuje: C7Hi0N2O8 (170,17) obliczono: C 49,40 H 5,92 N 16,46 ¦ znaleziono: C 49,67 . H 5,64 N. 16,19 Widmo w podczerwieni (KBr): —CO—N—CO— 1770 (s) 1685 (vs) . —CONH2 1660 (vs) 1630 (sh) —NH2 3395 (s) 3320 (sh) 3260 (sh) 3210 (s) Widmo MRJ (sulfotlenek dwumetylowy-d6); Przesu¬ niecie Multiplet: J£z^ta —CH2CO— —CO—CH2CH2—CO— —NCH2— —CONHj, 2,28, 2,26 3,56 7,01 * .tryplet singlet tryplet dublet 2 4 2 2 Przyklad III. /?-(2,5-dwuketopirolidyno)-pro- nionamid Analogicznie jak w przykladzie II, lecz w tem¬ peraturze 150°C i w ciagu 3 godzin otrzymuje sie 1,18 g nieprzereagowanego sukcynimidku i 2,6 g (54,5% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu o temperaturze topnienia 109—111°C. Przyklad, IV. Y_(2»5-dwuketopirolidyno)-bu- tyramid Analogicznie jak w przykladzie I z 2,24 g (0,02 mola) sukcynimidku sodowego i 2,43 g (0,02 mola) Y-cnlorODUtyramidu w 30 ml dwume- tyloformamidu, do którego dodano 0,2 g jodku so¬ dowego, otrzymuje sie w temperaturze 118—120°C po uplywie 6 godzin 0,6 g nieprzereagowanego suk¬ cynimidku i 0,92 g (35,8% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu o temperaturze topnienia 79—81°C. Czysty do analizy produkt o temperatu¬ rze topnienia 82—84°C otrzymuje sie po przekry- stalizowaniu go z mieszaniny benzen-etanol-eter. 3410 (m) 3310 (s) 3170 (s) Widmo MRJ (sulfotlenek dwumetylowy - PS" MultiPlet: —CO—CHjjCHa—CO- 2,63 singlet —NCH2 3,90 , singlet —CONHg 7,27 dublet - da): Liczba calkowita 4 2 2 60 65 Analiza elementarna wykazuje: C8Hl2N2Os (184,19) obliczono: C 52,16 H 6,57 znaleziono: C 52,30 H 6,51 Widmo w podczerwieni (KBr): —CO—N—CO— 1770 (sh) 1680 (vs) —CONH2 1660 (sh) 1630 (sh) N 15,21% N 15,39%103 074 —NH2 3415 (sh) 3350 (sh) 3290 (m) 3170 (vs) Widmo MRJ (sulfotlenek dwumetylowy-d6): Przesu- Tur„i«~i«f. Liczba muecie Multiplet, cai^^ta —CH2CH2CO— —CO—CH2CH2—CO —NCHj—¦ —CONH2 1,5-2,2 2,60 3,36 6,88 multiplet singlet tryplet dublet 4 4 2 2 Przyklad V. Y-(2»5-dwuketopirolidyno)-bu- tyramid Reakcje przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie IV, lecz w srodowisku 100 ml absolu¬ tnego toluenu. Otrzymuje sie T),8 g nieprzereagowa- nego sutocynimidku i 0,667 g (32,6% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu o temperaturze topnienia 80—82°C. Podane nizej przyklady VI—IX objasniaja blizej wytwarzanie w-(2-ketopkolidyno)-alkanokarboina- midów na drodze elektrolitycznej redukcji* Przyklad VI. a-(2-ketopirolidyno)-acetamid 1 g (0,0064 mola) tamidu rozpuszcza sie w 80 ml 50% kwasu siarkowe¬ go w temperaturze 0—5°C i redukuje elektrolitycznie w elektrolizerze o pojemnosci okolo 100 ml przy stalym pradzie 8 A, stosujac katode olowiowa o po¬ wierzchni 50 cm2 i anode olowiowa, w temperaturze 0—5°C. Elektrolitem w przestrzeni anodowej jest % kwas siarkowy. Przestrzen anodowa i kato¬ dowa sa od siebie oddzielone przegroda syntetyczna. Przemieszania roztworu elektrolitycznego przestrze¬ ni katodowej dokonuje sie stosujac mieszadlo ma¬ gnetyczne. Przebieg reakcji sledzi sie za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej (chloroform: metanol=9:1). Produkt wyodrebnia sie na drodze zobojetnienia lugiem sodowym w temperaturze 0—5°C do odczynu o wartosci pH=7 a nastepnie na drodze odsaczenia powstalego siarczanu sodowego z roztworu reakcyj¬ nego. Przez odparowanie przesaczu pod próznia do sucha otrzymuje sie surowy produkt, który oczyszcza sie droga ekstrakcji i krystalizacji, otrzy¬ mujac 0,66 g (72,6% wydajnosci teoretycznej) zada¬ nego produktu o temperaturze topnienia 149—151°C. Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie VI, lecz przepro¬ wadzajac reakcje przy stalym pradzie 5 A i w tem¬ peraturze 30°C, otrzymuje sde 0,44 g (48,4% wydaj¬ nosci teoretycznej) zadanego produktu o tempera¬ turze topnienia 148—150°C. Przyklad VIII. yff-(2-ketopirolidyno)-propio- namid Analogicznie jak w przykladzie VI z 0,5 g (0,00294 mola) ^-(2,5-dwuketopdrolidyno)-propiona- midu w temperaturze 0—5°C otrzymuje sie 0,31 g (67,5% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu o temperaturze topnienia 135—137°C.. Przyklad IX. Y-(2-ketopirolidyno)-butyramid Analogicznie jak w przykladzie VI z 0,5 g (0,00272 mola) Y-(25-dwuketopirolidyno)-butyrami- du otrzymuje sie 0,29 g (62,8% wydajnosci teore¬ tycznej) zadanego produktu o temperaturze topnie¬ nia 95—97°C. 20T PL PL PL PL

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania (2-ketopirolidyno)-alkano- karbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4, znamienny tym, ze najpierw przez kondensacje sukcynimidku sodowe¬ go z omega-chlorowcoalkanokarbonamidem w sro¬ dowisku etanolu, toluenu, ksylenu lub dwumetylo- formamidu jako rozpuszczalnika w temperaturze 80—150°C otrzymuje sie (2,5-dwuketopirolidyno)- -alkanokarbonamid, który nastepnie redukuje sie elektrolitycznie w temperaturze 0—30°C, stosujac katode olowiowa w elektrolizerze z przegroda.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt po redukcji elektrolitycznej wyodrebnia sde przez zobojetnienie katolitu w temperaturze 0—5°C,, saczenie, odparowanie katolitu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i ostatecznie przez powtórna krystalizacje pozostalosci lub chromatografie.103 074 0-T~^D+Hal(CHjn-C0NH2 V I Na (CH2)n-C0NH, (CHjn-CONH, Nzór2 hlzór S Hzor */zór / Schemaf CZYTELNIA Urzedu Patentowegr LDA - Zakl. 2 - zam. 1031/79. 95 egz. Cena 45 zl