PL103087B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych mych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym grupa A—N oznacza dwucykliczna gru¬ pe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwój¬ nych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewen¬ tualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ke¬ tonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentalnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub mer- kaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, -nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjano- wa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarba- moilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilo- sulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alke- nylowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalki- loniskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich nietoksycznych, farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, a dalej znieczulajace i przeciwgrzybicze i mozna je w prosty sposób prze- prowadzac w odpowiednie farmakologicznie czynne zwiazki.

Okreslenie „nisko" lub „nizszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwlaszcza do 4 atomów wegla.

Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n^propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylowa, Ill-rzed. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.

Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad grupa winylowa, allilowa, metyloallilowa, 3-butenylowa albo 1-pentenylowa, Grupa cykloalkilowa albo grupa cykloalkenylowa zawiera korzystnie 3—7 czlonów w pierscieniu i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami alkilowymi. Grupami takimi sa na przyklad grupy: cykiopropylowa, cyklobuty- lowa, cyfclopentylowa, cykloheksylowa lub cyklo- heptylowa, 2-cyklopropenylowa, 1-, 1- lub 3-cyklj- pentylowa albo 1-, 2- lub 3-cykloheksenylowa, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 lub 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy metylowe.

Reszta cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke¬ nylo-niskoalkilowa jesrt jedna z poprzednio wy¬ mienionych nizszych grup alkilowych, korzystnie zawierajaca do 4 atomów wegla, zwiazana w do- 103 087103 078 3 . 4 wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, na przyklad gru¬ py niskoalkoksylowe lub, niskoalkanoilowe, jak równiez przez atomy chlorowca, a w czesci alifa- tycznej równiez przez grupy ketonowe i tionowe.

Takimi grupami sa na przyklad grupy: 1-indoliny- lowa, "2-izoindolinylowa, 1,2,3,4-czterowodoro-l-chi- nolinylowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinoliny- lowa, j£:k równiez 4,5,6,7-czterowodoro-l-indoliny- Iowa, 4,5,6,7^czterowodoro-2-izoindolinylowa, 4,7- -dwuwodoro-1-indolinylowa, 4,7-dwuwodoro-2-izo- indolinylowa, l,2,3,4,5j6,7,8-osmiowodoro-chinoliny- lowa, 1,2,3,4,5,6,7,8-osmiowodoro-2-izochinolinyIowa, 1,2,3,4,5,8-szesciowodoro-lHchinolinylowa lub 1,2,3,4,.. 5,8-szesciowodoro-2-izochinolinylowa, które ewen¬ tualnie moga zostac podstawione.

Solami sa na przyklad sole amonowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne z kwasami.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869 zna- ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksylo- wych, w których rodnik fenylowy podstawiony jest monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wyka¬ zuja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe.

Npwe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja lepsze wlasnosci przeciwzapalne, a ponadto wykazuja dzialanie przeciwgrzybicze.

Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciw¬ zapalne mozna wykazac w badaniach przeprowa- dzanych na zwierzetach doswiadczalnych, korzyst¬ nie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej w badaniach in vitro. Na przyklad w opisa¬ nej przez Wintera et al., Proc.Soc. Expl.Biol.a.Med., Bd 111, S. 544 (1962), metodzie doswiadczalnej ba- dania wlasnosci przeciwzapalnych, stosowano zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci roztworów wodnych lub zawiesin, za¬ wierajacych na przyklad karboksymetyloceluloze albo glikol polietylenowy jako srodki ulatwiajace 40 rozpuszczenie. W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczurach obu plci zwiazki te wprowa¬ dzane sonda zoladkowa w dawkach dziennych wy¬ noszacych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzyst¬ nie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza. 45 w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg. Po uplywie okolo godziny w lewa tylna lapke zwierze¬ cia doswiadczalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% za¬ wiesiny karrageniny w wodnym roztworze soli fi¬ zjologicznej. Po 3—4 godzinach porównywano obje- 50 tosc i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lapy z prawa tylna lapa. Róznice miedzy obydwoma kon¬ czynami porównywano z róznica u zwierzat kon¬ trolnych, przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego badanych zwiazków. 55 Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III otrzymane wedlug wynalazku i zwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705-869.

I kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fe- nylo] -propionowy 60 II kwas a-[4-(l-ketó-2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- wolnym polozeniu, korzystnie przy koncowym ato¬ mie wegla, z jedna z wymienionych grup cyklo- alkilowych *lub cykloalkenylowych; takimi reszta¬ mi sa na przyklad grupy cyklopropylometylowa, 2-cyklopentyloetylowa lub 3-cyklopentenylometylo- wa.

Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa A—N w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlasz¬ cza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozostalych polozeniach jeden lub kilka, korzystnie 1 lub 2, jednakowe .lub rózne podstawniki jak na przyklad nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzed¬ nio wymienione, wolne, zeteryfikowane lub zestry¬ fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, jak grupy niskoalkoksylowe, na przyklad metoksy- lowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylo- wa, n-butoksylowa lub izobutoksylowa, grupy nis- koalkilomerkaptanowe, na przyklad grupy metylo- merkaptanowe albo etylomerkaptanowe albo ato¬ my chlorowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy trójfluorometylowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, korzystnie dwuniskoalkiloaminowe, na przyklad dwumetyloaminowa, N-etylo-N-metylo- aminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-propyloamino- wa, dwuizopropyloaminowa, dwu-n-butyloaminowa lub dwuizobutyloaminowa, grupy niskoalkenylo- aminowe, na przyklad pirolidynowa, piperydyno- wa, pirolinowa i piperydeinowa, oraz monoaza-, monooksa- lub monotiaalkilenoaminowe, na przy¬ klad grupy piperazynowe, 4-niskoalkilopiperazyno- we, morfolinowe lub tiomorfolinowe albo nisko- alkanoiloaminowe, na przyklad grupy acetyloami- ijowe lub piwaloiloaminowe, jak i ewentualnie funkcyjnie przeksztalcone grupy karboksylowe, jak grupa . karbometoksylowa lub karboetoksylowa, ewentualnie na przyklad grupy karbamoilowe podstawione przy azocie resztami niskoalkilowymi, jak dwuniskoalkilokarbamoilowa, na przyklad gru¬ py dwumetylokarbamoilowe albo grupy cyjanowe, niskoalkilosulfonylowe, na przyklad grupy metylo- sulfonylowe lub etylosulfonylowe, albo ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, jak ewentualnie N-podstawione grupy sulfamylowe, na przyklad dwuniskoalkilosulfamylowe, jak dwume- tylosulfamylowa. Reszta Ph oznacza w szczególnos¬ ci grupy 1,3- lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkilo)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (niskoalkoksy)- 1,3- lub 1,4-fe¬ nylenowe, (jedno lub dwuchlorowco)-l,3- lub 1,4- -feinylenowe, (trójfluorometylo)-l,3- lub 1,4-fenyle¬ nowe, (nitro)-l,3- lub 1,4-fenylenowe, (amino)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (dwuniskoalkiloamino)-l,3- lub -1,4-fenylenowe albo (niskoalkilenoamino)-l,3- lub -1,4-fenylenowe.

Dwucykliczna grupa alkenylenoaminowa jest zwlaszcza odpowiednia 5—6 czlonowa reszta piers¬ cieniowa zawierajaca w czesci cyklicznej 1—3 wia¬ zania podwójne, ewentualnie podstawiona nizej wymienionymi podstawnikami. Reszta ta jest prze¬ de wszystkim reszta benzoalkenylenoaminowa albo odpowiednia reszta dwuwodoro- lub czterowodoro- -benzeno-alkenyloaminowa, w której czesc alkeny- loaminowa z.awiera 5—6 czlonów w pierscieniu i która ewentualnie w czesci aromatycznej, jak na przyklad w reszcie fenylenowej Ph, moze byc pod¬ stawiona zwlaszcza przez nizsze grupy alkilowe, pionowy III kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy IV kwas a-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowy 40 45 50 55 605 103 087 6 Tablica i Zwiazek I II III 1 iv ED40 mg/kg ,6 1,3 4,2 65,0 LD50 mg/kg 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terapeuty¬ czny 127 44,3 107 6,2 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co dowodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dziala¬ nie przeciwzapalne niz znany zwiazek porównaw¬ czy IV.

Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit.I.

Pharmacol. Chemother., Bd 21, s. 126 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury uczulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml ltyo wodnej zawiesiny karrageniny wstrzykiwanej do wszystkich 4 tylnych lap zwierzecia. Po uplywie ,24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwie¬ rzecia 0,1 ml 1% zawiesiny Macobacterium butyri- cum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczalne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprzednio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczury wazono raz w tygodniu i ustalano trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.

Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniowej przy szczepach grzyba na przyklad Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophyton mentagrophy- tes, Trichophyton rubrum, Trichophyton siniL Microsporum canis, Microsporum gypseum lub Epidermophyton floceusum. Dzialanie przeciwgrzy¬ bicze mozna równiez wskazac w badaniach in vivo, na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J. Invest. Derm., Bd 25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z lO^dniowej hodowli na agarze Sabouraud. Dzialanie 0,5—2°/o roztwora¬ mi lub masciami zawierajacymi badana substan¬ cje rozpoczyna sie po 24 godzinach i powtarza co¬ dziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie czasu po¬ biera sie siersc i czesci skóry z 5 róznych miejsc powierzchni zakazonej i inkubuje subhodowle na plytkach z agarem odpowiednim do hodowli drob¬ noustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badania rozwoju hodowli.

Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, podobnie jak Siegmunda i innych wedlug Proc, Soc.

Expl. Biol. Med., Bd 95, s. 729, s. 729 (1957), przy podawaniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05—0,2 g/kg/dzien.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza ja- io Skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych.

Zwiazki te mozna równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania innych, farmakologicznie czynnych i cennych polaczen.

Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym grupa A—N przedstawia dwucykliczna reszte alkenylenoaminowa o 5—6 czlonach w pierscieniach i o wystepujacych zwlasz- cza w pierscieniu izocyklicznym 1—3 podwójnych wiazaniach, korzystnie grupe benzenoalkenyleno- aminowa o 5—6 czlonowym pierscieniu w czesci alkenylenoimainowej, przy czym reszta taka moze byc podstawiona, zwlaszcza w pozycji sasiadujacej z atomem azotu, przez 1—2 grupy ketonowe, Ph przedstawia reszte fenylenowa, ewentualnie pod¬ stawiona przez 1—2 grupy niskoalkilowe, hydro¬ ksylowe, merkaptanowe, nisikoalkoksylowe, nisko- alkilomerkaptanowe, trójfluorometylowe, nitrowe, aminowe, dwuniskoalkiloaminowe. niskoalkanoilo- aminowe, karboksylowe, cyjanowe, karbamoilowe, dwuniskoalkilokarbamoilowe, niskoalkilosulfonylo- we, sulfonowe, sulfamylowe, dwuniskoalkilosulfa- mylowe lub atomy chlorowca, Ri oznacza atom wo- doru, grupe nis^koalkilowa lub niskoalkenylowa albo grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cyklo- alikilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilo- wa, gdzie reszta cykloalifatyczna zawiera 3—7 czlo¬ nów w pierscieniu, jak -równiez ich nizsze estry ^ alkilowe lub ich sole, a zwlaszcza odpowiednie do stosowania w farmacji nietoksyczne sole tych zwiazków.

Szczególnie cennymi zwiazkami o wlasnosciach przeciwzapalnych sa zwiazki o wzorze 1, w którym- j5 grupa A—N przedstawia dwucykliczna reszte alke- . nylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych w reszcie izocyklicznej i o 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu w czesci cykloalifatycznej, przy czym w resztach takich jeden z dwu atomów wegla, sa- 40 siadujacych z atomem azotu, moze zawierac grupe ketonowa, a Ph oznacza reszte 1,3- lub 1,4-fenyle- nowa, (niskoalkilowa)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (nis- koalkoksy)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (jedno- lub dwuchlorowco)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (trójflu- 45 'orome1;ylo)-l,3- lub 1,4-fenylenowa, (nitro)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (amino)-l,3- lub -1,4-fenylenowa albo (dwuniskoalkiloamino)-l,3- lub -1,4-fenyleno¬ wa, Ri oznacza atom wodoru, grupe niskoalkilowa, cykloalkilowa o 3—7 czlonach w pierscieniu albo 50 grupe cykloalkilo-niskoalkilowa o 3—7 czlonach w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa albo sole, zwlaszcza odpowiednie'' do stosowania w farmacji nietoksyczne sole amo¬ nowe, sole metali alkalicznych, metali ziem alka- J5 licznych i sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wykazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie Am oznacza reszte 1-indolinylowa, 2-izoindolinylowa, 1,2,3,4-czterowodoro-l-chinolinylowa lub 1,2,3,4-czte- 50 rowodoroizochinolinylowa, przy czym w resztach tych jeden albo oba sasiadujace z atomem azotu w pierscieniu atomy wegla moga zawierac grupe ketonowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów ._ wegla, grupe trójfluorometyIowa, grupe nitrowa lub7 103087 8 aminowa albo atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo oznacza grupe cykloalkilowa lub cyklo- allkilometylowa, w której cykloalkil zawiera 3—4 czlony w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów we¬ gla, jak grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n^butylowa lub izobutylowa, albo sole,w szczególnosci stosowane w farmacji nie¬ toksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, na przyklad sole sodowe lub potasowe, albo sole addycyjne z kwasami.

Sposród tych zwiazków nalezy zwlaszcza- wy¬ mienic zwiazki o wzorze 2, w którym Am oznacza grupe 2-izoindolinylowa, zwlaszcza l-keto-2-izoin- dolinylowa, jak równiez l,3-dwuketo-2-izoindoliny- lowa, l-keto-l,2,3,4-czterowodoro-2-izoindolinylowa lub l,3-dwuketo-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochiinoliny- lowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe nitrowa lub aminowa, jak równiez trójfluorometyIowa, a Rj oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub cyklopropylometylowa, a R oznacza grupe metylowa lub etylowa, albo sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sodowe lub potasowe albo sole addy¬ cyjne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas a - [3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowy, wykazuja w wymienionych ukladach tes¬ towych,, przy dawkach dziennych wynoszacych od- okolo .0,001 do okolo 0,025 g/kg, wybitne wlasnosci przeciwzapalne.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A—N, Ph R i Ri maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xu w którym X! oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=0)—CHfRi)— —Hal, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie dzia¬ laniu silnego srodka alkalicznego lub rozpuszczal¬ nej soli srebrowej i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek ó wzorze 1 przeksztalca sie w nizszy ester alki¬ lowy i/lub otrzymany zwiazek w postaci estru albo soli zawierajacy wodór w polozeniu a pod¬ daje sie metalizacji a nastepnie reakcji z reaktyw- nym^estrem alkoholu o wzorze Rx—OH i/lub otrzy¬ many zwiazek chlorowcuje sie w reszcie aroma¬ tycznej oznaczonej symbolem Ph, i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/Tub otrzyma¬ na mieszanine izomerów rozdziela sie na poszcze¬ gólne izomery. a-Chlorowcoacetylowy zwiazek wyjsciowy prze¬ prowadza sie w zwiazek o wzorze 1 droga prze¬ grupowania metoda reakcji Faworskiego (Walla- cha), na przyklad dzialajac mocnym srodkiem za¬ sadowym, jak wodorotlenkiem metalu alkalicznego albo rozpuszczalna sola srebra, jak azotanem srebra.

Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie. Na przyklad otrzymane wolne kwasy mozna estryfikowac przy uzyciu niz¬ szych alkanoli w obecnosci srodków estryfikuja¬ cych, jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodorowego, siarkowego, benzenosulfonowe- go lub p-toluenosulfonowego, jak równiez dwu-' cykloheksylokarbodwuimidu albb zwiazków dwu- azowych.

Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wolnych kwasów dzialaniem na przyklad odpowiednich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowadzac w inne estry, dzialajac alkoholami w obecnosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiazków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez we¬ glanami metali alkalicznych lub alkoholanami me¬ tali alkalicznych.

Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku- fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej reszcie A—N nie zawierajacej grupy ketonowej mozna takie grupy, przez utlenianie, na przyklad tlenem (np. powietrzem) lub innymi la¬ godnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jed¬ no lub obydwa polozenia sasiadujace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzymuje sie z od¬ powiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazki laktamowe albo zwiazki imidowe.

Otrzymane estry lub sole mozna poddac metali¬ zacji w polozeniu a wzgledem funkcyjnie prze¬ ksztalconej grupy karboksylowej, na przyklad dzialajac metalami alkalicznymi lub ich pochodny¬ mi, jak organicznymi zwiazkami metali alkalicz¬ nych, na przyklad fenylkiem litowym albo trój- fenylometylkiem sodowym albo wodorkiem metalu alkalicznego, jak wodorkiem sodu, amidkami lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie poddac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o* wzorze Rx—OH, jak i z odpowiednim halogen¬ kiem, i w ten sposób wprowadzic w polozenie a grupe organiczna Rv Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenków zelaza111, glinu, antymonu111 lub cynyiv aibo srodka chlo¬ rowcujacego, na przyklad kwasu chlorowodorowe¬ go w obecnosci nadtlenku wodoru albo chloranu, metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodowe¬ go,' halogenku nitrozylu, na przyklad chlorku ni¬ trozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimidu, na. przyklad bromosukcynrmidu lub bromoftalimidu.

Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do reszty aromatycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwasu azotowego lub azotanów w warunkach 'kwasnych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójfluoroocto- wego. W otrzymanym 'zwiazku nitrowym mozna, grupe nitrowa zredukowac do grupy aminowej dzialaniem katalitycznie aktywowanego wodoru lub chemicznych srodków redukujacych (wodorem/ in sitatu nascendi).

Redukcje jak i inne przeksztalcenie nalezy pro¬ wadzic tak, aby wytworzony zwiazek zawieral nie¬ nasycona grupe alkenylenoaminowa.

Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa, aminowa mozna poddac reakcji z reaktywnymi estrami alkoholi lub glikoli oraz z reaktywnymi pochodnymi funkcyjnymi kwasów, takimi jak ha¬ lo -40 45 50 55 60103087 9 10 logenki, na przyklad chlorki lub bezwodniki i w ten sposób przeksztalcic w zwiazki zawierajace drugorzedowa lub trzeciorzedowa grupe aminowa albo czwartorzedowa grupe amoniowa, jak równiez zacylowana grupe aminowa. Otrzymane zwiazki z wolna (grupa aminowa traktowane kwasem azo¬ towym daja zwiazlki dwuazoniowe, które po reakcji Sandmeyera, na przyklad przez hydrolize w wyz¬ szych temperaturach, dzialaniem halogenków mie¬ dzi11 lub cyjanku miedzi11, wzglednie nizszego alka- nolu albo nizszego arylomerkaptanu, korzystnie w warunkach obojetnych albo slabo kwasnych albo tez slabo zasadowych, mozna przeprowadzic w od¬ powiednie hydroksy-, chlorowco-, cyjano-, nisko- alkoksy- wzglednie niskoalkilomerkapto^pochodne.

W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych i trak¬ towaniu zdolnymi do reakcji estrami niskich alka- noli lub cykloalkanoli, jak halogenkami niskoalki- lowymi lub cykloalkilowymi," siarczanami lub sul^ fonianami niskoalkilowymi lub cykloalkilo^ymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwu- azoalkanami. Otrzymane etery fenoli mozna roz¬ szczepiac na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwasnych soli, jak kwasu bromowodorowego i kwasu octowego oraz chlorowodorku pirydyny.

Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwad¬ niac, jak na przyklad poprzednio opisano.

Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazlki nasy¬ cone, na przyklad dzialaniem katalitycznie akty- v wowanego wodoru lub redukujacymi srodkami chemicznymi (wodór in statu nascendi) eliminujac wiazania podwójne, na przyklad w grupie Rx i/lub w grupie estrowej.

W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie A—N mozna takie grupy ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to znaczy wprowadzajac podwójne wiazania, w sposób wyzej podany.

Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez reakcje z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego, lub metalu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych. W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzac w wolne kwasy dziala¬ niem kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego do otrzymania od¬ powiedniego pH.

Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przeprowa¬ dzic w sól addycyjna z kwasem, na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub przy uzyciu odpowiedniego .wymieniacza jono¬ wego i wyodrebnienie utworzonej soli i nastepne przeprowadzenie w sól addycyjna. Otrzymana kwa¬ sowa sól addycyjna mozna dzialaniem zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego, amo¬ niaku lub wymieniacza jonowego, przeksztalcic w wolny zwiazek.

Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicz¬ nych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siar¬ kowego, fosforowego, azotowego lub nadchlorowe¬ go, zwlaszcza karboksylowych albo sulfonowych 'kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, io propionowego, bursztynowego, glikolowego, mleko¬ wego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzo¬ esowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowego, 4- -hydroksybenzoesowego, salicylowego, aminosalicy- lowego, embonowego lub nikotynowego, jak rów- niez metanosulfonowego, etanosulfonowego, hydro- ksyetanosulfonowego, etylenosulfonowego, benzeno- sulfonowego, chlorowcobenzenosulfonowego, tolu- enosulfonowego, naftalenosulfonowego, sulfanilo- wego lub cykloheksylosulfaminowego.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczy¬ szczania jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wyodrebnionych soli otrzymywac nastepnie wol¬ ne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obejmuja zarówno sole, jak i wolne zwiazki.

Otrzymane mieszaniny izomerów mozna w zna¬ ny sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub krys¬ talizacje i/lub chromatografie.

Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycz- nie czynne izomery, na przyklad droga frarkcjono¬ wanej krystalizacji, przez wydzielenie z mieszanin soli bedacych dlastereoizomerami, na przyklad kwasem d- lub 1-winowym, albo d-a-fenyloetylo- amina, d-a-(l-naftylo)-etyloamina albo 1-cinchoni- 40 dyna, i ewentualnie wydzielic z soli wolne izomery optyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, 45 które wobec skladników reakcji zachowuja sie obo¬ jetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i jezeli zachodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów, srod¬ ków kondensujacych lub zobojetniajacych, w atmo¬ sferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, pr^y 50 oziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.

Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w których zwiazki wyjsciowe stosuje sie w postaci soli. 55 W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków o wzorze 1, a które zostaly poprzed¬ nio opisane jako szczególnie wartosciowe.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka- 60 mi nowymi, to zwiazki te wytwarza sie znanymi metodami.

Zwiazki a-chlorowco^ketonowe otrzymuje sie na przyklad z odpowiedniego zwiazku alkanofenono- wego przez chlorowcowanie albo ze zwiazku a-dwu- 65 azoketonowego otrzymanego na drodze reakcji ha- 6011 103 087 12 logenku 'kwasu benzoesowego z R^dwuazozwiaz- kiem, przez reakcje z kwasem chlorowcowodoro- wym.

W produktach posrednich, zawierajacych w miejsce grupy A—N pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa, mozna utworzyc grupe A—N droga reakcji ze zwiazkiem o wzorze HO—A—ON lub jego re¬ aktywna pochodna.

Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzymy¬ wane wedlug wyzej wymienionych metod mozna równiez przeprowadzac jedne w drugie za po¬ moca metod opisanych dla zwiazków koncowych.

Zwiazki o wzorze 1 i ich sole przydatne w far¬ makologii, mozna stosowac na przyklad do wy¬ twarzania preparatów farmaceutycznych, zawiera¬ jacych skuteczna ilosc substancji czynnej ewen¬ tualnie w mieszaninie z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, stalymi lub plynnymi stosowanymi w farmacji nosnikami odpowiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajelitowego i miejscowego.

Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki ze¬ latynowe, zawierajace substancje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstro- za, sacharoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarnymi, jak na przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearyniany, magnezu lub wapnia, i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian maghezowo-glino- wy, rózne rodzaje skrobi, jak z kukurydzy, psze¬ nicy, ryzu lub z Amylum Marantae, zelatyne, tra- gakant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymety- locelulozy i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyjne; barwniki, srod¬ ki zapachowe i slodzace. Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami zotonicznymi lub zawiesinami, a czopki i mascie przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczów. Prepraraty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub za¬ wierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgu¬ jace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do re¬ gulowania cisnienia osmotycznego i/lub bufory.

Przytoczone preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanym sposobem, na przyklad konwencjonal¬ nym sposobem mieszania, granulowania wzglednie drazetkowania. Preparaty te zawieraja okolo 0,1% do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50% substancji czynnej oraz ewentualnie inne far¬ makologicznie cenne substancje.

Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Cel¬ sjusza.

Przyklad I. Roztwór 6 g a-chloro-4-(2-izo- indolinylo)-propiofenonu w 50 ml eteru etylowego zadaje sie 100 ml 20% roztworu wodorotlenku po¬ tasowego w etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze,wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie rozciencza sie woda. Odczyn mieszaniny doprowadza sie do war¬ tosci pH 4 kwasem solnym i ekstrahuje miesza¬ nine eterem etylowym. Ekstrakt organiczny prze¬ mywa sie woda, suszy i odparowuje, a pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujac kwas a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]^propionowy o tempe¬ raturze topnienia 247—250°C. Wydajnosc 35%.

Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepuja¬ co: Mieszanine 15,2 g 4-fluoropropiofenonu, 23,8 g izoindoliny i 80 ml sulfotlenku dwumetylowego ogrzewa sie w ciagu 16 godzin na lazni parowej, nastepnie wylewa na lód i saczy. Pozostalosc po przesaczeniu rozpuszcza sie w eterze etylowym a roztwór suszy i odparowuje. W ten sposób otrzy¬ muje sie 4-(2-izoindolinylo)-propiofenon, który moz¬ na przerabiac dalej bez oczyszczania.

Do roztworu 25 g 4-(2-izoindolinylo)-propiofeno- nu w 100 ml benzenu wkrapla sie, mieszajac i chlodzac, 13,5 g chlorku sulfurylu w 50 ml ben¬ zenu. Po uplywie 2 godzin odparowuje sie mie¬ szanine pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza sie z woda a mieszanine ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakt organiczny suszy sie i odpa¬ rowuje, otrzmujac a-chloro-4-(2-izoindolinylo)-pro.- piofenon.

W podobny sposób wytwarza sie, przy uzyciu od- *" powiednich substancji wyjsciowych i ewentualnie po przeprowadzeniu dodatkowej reakcji, jak na, przyklad podano w ponizszych przykladach, na¬ stepujace zwiazki: ester etylowy kwasu a-[4-<24zo- indolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnie¬ nia 118—120°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-{l,3-dwuketo- -2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o tempera¬ turze topnienia 107—110°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowego o temperaturze topnienia 111— —113°C po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-l,2,3,4-te- trahydro-2-izochinolinylo)-fenylo]-octowego o tern- £ peraturze topnienia 89—91°C po przekrystalizowa¬ niu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4^(l-keto-2-izpin- dolinylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 111—113°C kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]jpropionowy o temperaturze topnienia 178— —180°C; kwas a-[4-(l^keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu a-[4Hl-keto-2-izoindolinylo>- -fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111— —114°C; ester metylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 129^132°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 104—106°C; ester n-propylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]^propionowego o temperaturze topnie¬ nia 87—89°C; ester izopropylowy kwasu a-[4-(l-ketO'-24,zoindo- linylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 118—121°C; ester izobutylowy kwasu linylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 110—113°C; 40 45 50 55 60103 087 13 14 ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindoliny- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 67—70°C i temperatura wrzenia 190—200°C/0,4 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lol^maslowy o temperaturze topnienia 191—193°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izo- iridolinylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 230—240°G/0,35 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]-a-cyklopropylooctowy.o temperaturze topnienia 242—245°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izo- indolinylo)-fenylo]-a-cyklopropylooctowego o tem¬ peraturze wrzenia 225—235°C/0,33 mm Hg; ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-4,5,6,7- -czterocriloro-241zoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 197—I99°C; kwas a-cy1klopropylo-a-[4-(lHketo-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— —188°C; ester metylowy kwasu a-cyklopropylo-a-[4-(l-ke- to—2-iizoindolinylo)-fenylo]octowego o temperaturze topnienia 98—101aC; ester etylowy kwasu a^cyklopropylo-a-[4-keto-2- -izoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111—113°C.

Przyklad II. Mieszanine 1 g estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro¬ pionowego, 50 ml etanolu i 15 ml 20%-owego wod¬ nego roztworu weglanu potasu utrzymuje sie przez 1 godzine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i mieszanine zakwasza 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahu¬ je octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu otrzymujac kwas a-[3-chloro-4-(2-izo- indoliny)-fenylo]-propionowy o temperaturze top¬ nienia 148—150°C.

Przyklad III. Mieszanine 4,5 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-(l^keto-2-izoihdolinylo)-fenylo]- -propionowego, 1,6 g wodorotlenku potasowego w 2 ml wody i 250 ml etanolu, w atmosferze azotu, utrzymuje sie przez 2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przemywa chloroformem, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Eks¬ trakt organiczny suszy sie i odparowuje a pozosta¬ losc krystalizuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4^(l-iketo-2-izoindolinylo)-fenylo]-propiono- wy o temperaturze topnienia 208—210°C.

Przyklad IV. Mieszanine 4,6 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4^(2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego i 80 ml 25%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego utrzymuje sie przez 3 godziny w stanie wrzenia, pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi sie i rozciencza woda/ Mieszanine zakwasza sie kwasem solnym, osad saczy i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas a[4-(2-izoindo- linylo)-fenylo]-octowy o wzorze 3? który topi sie w temperaturze 237—239°C.

Przyklad V. Mieszanine 1,8 g estru etylowe¬ go kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propioTio- wego, 5 ml 50%-owego wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie przez 1 1/2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzy¬ mana zawiesine zakwasza sie 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izo- indolinylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 4, który topi sie w temperaturze 247—250°C.

Przyklad VI. Roztwór 0,5 g estru etylowego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo] -propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkraplajac miesza sie z 6 ml wysyconego chlorem lodowatego kwasu octowego i mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrat organiczny suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, przy czym jako eluent stosuje sie mieszanine benzenu i heksanu (1:1).

Jako protdukt glówny otrzymuje sie ester etylowy kwasu: a - [3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propiono - wego o wzorze -5; wartosc Rf = 0,30 (surowiec: Rf = 0,26) oraz jako drugi produkt otrzymuje sie ester etylowy kwasu N a-[3,5-dwuchloro-4-(2-izoindolinylo) - fenylo] - pro¬ pionowego o wzorze 6; Rf = 0,395.

Przyklad VII. Przez stezony roztwór estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fe- nylo]-propionowego w dwumetyloformamidzie prze- puszca sie w ciagu 2 godzin pecherzyki powietrza, mieszajac i utrzymujac temperature 60°C, Otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(ljke- to-2-izoindolinylo)-fenylo]^propionowego o wzorze 7, który wyodrebnia sie przez odparowanie miesza¬ niny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem i destylacje pozostalosci; produkt otrzymuje sie jako frakcje wrzaca w temperaturze 200—210°C/0,4 mm Hg; Kwas a-[3-chloro-4-(5-chloro-l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]^propionowy, oraz jego ester metylo¬ wy, etylowy lub sole sodowe Czy potasowe mozna otrzymywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpowiednie surowce wyjsciowe.

W podobny sposób, stosujac odpowiednie pro¬ dukty wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas a-[3-metylo-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]-piopionowy o temperaturze topnienia 203— —207°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny eta¬ nolu i eteru etylowego; ester etylowy kwasu a-[3-metylo-4-(l-keto-2-izo- -izoindolinylo)-fenylo] -propionowego o temperatu¬ rze topnienia 121^123°C po przekrystalizowaniu z eteru etylowego; kwas a-[3-metoksy-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fie- nylojnpropionowy o temperaturze topnienia 221— —224°C po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[3-metoksy-4-(l-keto-2- -izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 154—156°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu; 40 45 50 55 6015 103 087 16 kwas a-[3-metylotio-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fe- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 214— —217°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu; ester etylowy kwasu a-[3-metylotio-4-(l^keto-2- -izoind'olinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 146—149°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu; kwas a[3-trójfluorometylo-4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fehylo]jpropionowy o temperaturze topnienia 181—184°C po przekrystalizowaniu z eteru etylo¬ wego, i ester etylowy kwasu ^keito-2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 123—125°C po przekrystalizo¬ waniu z eteru etylowego.

Claims (13)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym A—N oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym piers¬ cieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo gru¬ py ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa, ewen¬ tualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki spo¬ sród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, ze- stryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksy¬ lowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometyIowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloamino- wa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwu- alkiloikarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylo- wa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-nisfcoalkilowa lub cyklo- alkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xx, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znacze¬ nie, a Xx oznacza ugrupowanie o wzorze _C(=0)—CH(Ri)—Hal, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie dzialaniu silnego srodka alkalicznego lub rozpuszczalnej soli srebrowej, i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzy¬ mana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie a-chlorowco-4- -(2-izoindolinylo)-acetofenon otrzymujac kwas &- -[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy, który ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie a-chlorowco-1- -(2-izoindolinylo)-propiofenon otrzymujac kwas a- -[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy, który e- wentualnie przeprowadza sie w sól.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie a-chloroweo-3- -chloro-4-(2-izoindolinylo)-propiofenon otrzymujac kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propio- nowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie a-chlorowco-3- -chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-propiofenon otrzy¬ mujac kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)- -fenylo]-propionowy, który ewentualnie przepro- 10 wadza sie w sól.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie a-chlorowco-4- -(l-keto-2-izoindolinylo)-propiofenon otrzymujac kwas a-[4-(l-keto-2-izoidolinylo)-fenylo]-propiono- !5 wy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o wzorze 1, w którym A—N oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza- 20 niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym piers¬ cieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowa¬ ne grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa, » ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich, jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorome- tylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualki- 30 loaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru- 35 pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyfldo- alkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza nizsza grupe 40 alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—X1? w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=G)—CH(Ri)—Hal, w którym Rx ma 45 wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie dzialaniu silnego srodka alka¬ licznego lub rozpuszczalnej soli srebrowej i otrzy¬ many kwas przeksztalca sie w nizszy ester alkilo¬ wy i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowa- 50 dza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izome¬ rów rozdziela sie na poszczególne izomery.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy. 55 -

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[3-chloro-4-(l,3-dwuketo-2-izoindolinylo)-fe- nylo]-propionowy przeksztalca sie w ester etylowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy prze- 60 ksztalca sie w ester etylowy.

11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[4-(l,3-dwuketo-l,2,3,4-czterowodoro-2-izo- chinolinylo)-fenylo]-octowy przeksztalca sie w ester etylowy. 65

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych17 103087 18 a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wycti o wzorze 1, w którym A—N oznacza dwu- cykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiaza¬ niach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym piers¬ cieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze gru¬ py alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa, ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety- lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkilo¬ aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewen¬ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru¬ pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, a Rx oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—X1? w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie a Xx oznacza ugrupowanie o wzo¬ rze —C(=)—CH2—Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie dzialaniu silnego srodka al¬ kalicznego lub rozpuszczalnej soli * srebrowej i otrzymany zwiazek, w postaci nizszego estru alki¬ lowego lub soli, poddaje sie metalizacji w poloze¬ niu a a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Rx—OH, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie ha poszczególne izomery.,

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, a Ph oznacza reszte fenyle¬ nowa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub reszte fenylenowa podstawiona przez 1 atom chlo¬ rowca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta¬ nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alka¬ noiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztal¬ cona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karba¬ moilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilowa, niz¬ sza grupe allkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sul¬ famylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cy¬ kloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- alkenylo-inskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—X1? w którym A—N ma wy¬ zej podane znaczenie, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza gru¬ pe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloami¬ nowa, ewentualnie funkcyjne przeksztalcona grupe 'karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfónylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa a Xx ozna¬ cza ugrupowanie o wzorze —C(=0)—CH(Rx)—Hal, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie dzialaniu sil¬ nego srodka alkalicznego lub rozpuszczalnej soli srebrowej i otrzymany zwiazek; ewentualnie w po¬ staci nizszego estru alkilowego lub soli, chlorow¬ cuje sie w reszcie aromatycznej Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery. 10 15 20 25 30 35103 087 ^ F19 9 A^N-Ph-CH-C-OR Am^3^CH-C-0R v—y l l i wzór1 Ra Ri 0 Wzór 2 CH; :n-^>ch2-c-oh Wzor 3 v\ ^N CH30 i ii CH-C-OH CHjf CH2^ Wzór U .x,'H. CH3O 'V^n2\ ^^^ i ° ii ^N-^>CH-C-0-C2Hs 12' a Wzór 5 . ru Cl CH3O rAs/CH2\ L^ I II Ul XHj II o Wzor 6 0 N^OCH-C-0-C2H5 Cl CH3 Wzór 7 OZGraf. Lz. 574 (95+ 17) Cena 45 zl