SU460618A3

SU460618A3 - Способ получени (аминофенил) -алифатеических карбоновых кислот или их производных, или их солей

Info

Publication number: SU460618A3
Application number: SU1774421A
Authority: SU
Inventors: Уиллиам Джеймз Карней Ричард; Де Стивенс Джордж
Original assignee: Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date: 1969-07-18
Filing date: 1970-07-16
Publication date: 1975-02-15
Also published as: PL103088B1; PL103087B1; PL104401B1; PL103092B1; SU471715A3; PL103089B1; PL106429B1; PL104897B1; SU473357A3; SU455529A3; SU479283A3; SU472499A3; SU471714A4; PL106915B1; PL102674B1

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ) АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕИ

1

Изобретение относитс к области получени новых а-(аминофенил) алифатических кислот или их производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Известен способ получени а- (аминофенил) .алифатических карбоновых кислот, в которых аминогруппа представл ет собой циклическую третичную аминогруппу.

Однако в литературе отсутствуют сведени о способе получени а-(аминофенил) алифатических карбоновых кислот, которые вл ютс предметом изобретени и обладают высокой биологической активностью.

По ирр- лагаемому способу получают соединени формулы

Ri О

I II

Л N-ph-ti-c-OH. I.

«о

N означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1-3 двойными св з ми и с 5-6 звень ми в каждом кольце,

Ph - замещенный в соответствующем случае фениленостаток,

Ri - водород или низша алкилгруппа,

R2 - водород, или низша алкил-, низша алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил- , низша алкил- или циклоалкенил-, низша алкилгруппа.

Низшим алкилостатком вл етс , например

метил-, этил-, м-пропил-, изопропил-, «-бутил,

изобутил, втор, бутил-, трет, бутил-, н-пентил-,

изопентил-, неопентил-, н-гексил-, изогексил,

к-гептил- или изогептилостаток.

Низшим алкенилостатком вл етс , например винил-, аллил-, металлил-, 3-бутенил- или пентенилгруппа.

Циклоалкил- или циклоалкенилгруппа содержит предпочтительно 3-7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае замещена максимально 4 низшими алкилгруппами . Такими группами могут быть, например циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексйл- или циклогептил-, 2-циклопропенил-, 1-, 2- или 3-циклопентенил- или 1-, 2- или 3циклогексенилгруппи , содержащие до 4, предпочтительно 1 или 2, низших алкил-, в частности метилостатков.

Циклоалкил-низшим алкил- или циклоалкенил-низшим алкилостатком вл етс одна из

указанных, содержаща предпочтительно до 4 атомов угларола низша алкилгруппа, содержаща в каком-нибудь положении, предпочтительно ) крайнего атома углерода, одну ил хказанных цпклоалкпл- или -циклоалкенилrp nii; гакимп остатками вл ютс , например циклопропилметил-, 2-циклопеитилэтил- или 3циклопеитенилметилгруппы .

Фениленостаток Ph, содержащий группу А N в положени х 2, 4, предпочтительно в

положении 4, может в соответствующем случае содержать в других иоложени х один или несколько заместителей, предпочтительно 1 или 2, которые одинаковы или различны. Такими заместител ми вл ютс низшие алкилгруппы , свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы как П13шие алкокси-, например метоКСИ- , ЭТОКСИ-, н-пропилокси, изопропилокси-, н-бутилокси, или изобутилоксигруппы, низшие алкилмеркапто-, например метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы галогена , например фтор, хлор, бром или йод, трифторметилгруппы, нитрогруппы, ами1югруппы , предпочтительно ди-низшие алкнламнно- , например диметиламино-, N-этил Nметиламино- , диэтиламино-, ди-н-пропиламиНО- , диизопропиламино-, ди-н-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, низшие алкиленамино- или низшие алкениленамино-, например пирролидино-, пиперидиио-, пирролино- или пиперилеиногруппы, моноаза-, моноокса- или монотиаалкиленамино-, например пиперазиНО- , 4-низшие алкилпиперазнно-, морфолиноили тиоморфолиногруппы, или низшие алканоиламино- , например ацетиламино- или пивалоиламиногруппы , далее в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбо-низшие алкокси- , например карбометокси- или карбэтоксигруппы , замещенные в соответствующем случае, например низшими алкилостатками, N-замещенные карбамоилгруппы, как ди-низщие алкплкарбамоил-, например диметилкарбомоилгруппы , или циангруппы, низшие алкилсульфонил-, например метилсульфонилили этилсульфонилгрушпы, или в соответствующем случае функционально модифицированные сульфогруппы, как з соответствующем случае N-замещенные сульфамоилгруппы, например ди-низшие алкилсульфамоил-, как диметилсульфамоилгруппы . Остаток Ph означает в частности 1,3- или 1,4-фенилен- низший алкил, 1,3- или 1,4-фенилен- низший алкокси, 1,3- или 1,4-фениленмоно- или дигалоген, 1,3или -1,4-фенилен-(трифторметил), 1,3- или - 1,4фенилен (нитро), 1,3- или 1,4-фенилен{амино), 1,3- или -1,4-фенилен (ди-низший алкил амино ), 1,3 или 1,4-фенилен- или (низший алкиленамино )-1,3 -или 1,4-фениленгруппу.

Бициклической алкениленаминогруппой вл етс предпочтительно замещенный в соответствующем -случае, например указанными

группами остаток, содержащий :,.-да 5-6 звеньев в кольце и в нзоциклической части 1- 3 двойные св зи. Она представ. ет собой в первую очередь бензоалкениленаыиноостаток или соответствующий дигидро- или тетрагидробензоалкенилекаминоостаток , ь котором алкениленаминочасть сС:1Жит 5-6 звеньев в кольце, и который мо- j быть в соответствующем случае замещен з аромати - кой части,

например фсниленостатке Ph, в -,,отнести низшими алкилпруппами, свободными, этерифицпропалиыми в простой или е.чолсньй эфп) оксп- или меркаптогруппамп, напр1мер низшими алкокси- или низшими алконоплоксигруппами , а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такими группами вл ютс , например 1-индолиНИЛ- , 2-ИЗОИНДОЛИНИЛ-, 1,2,3,4-тетраг}1дро-1-хинолинил- или 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохино.Ч 1НИЛ- , а также 4,5,6,7-тетрагид|ро-1-индолин11.1-, 4,5,6,7-тетрагидро-2-изоиндолинил-, 4,7-дигидро-1-ИНДОЛИНИЛ- , 4,7-дигидро-2-изоиндолинил-, ,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1 -хинолинил-, 1,2,3,4,5,

6,7,8-октагидро-2-изохинолинил-, 1,2,3,4,5,8гексагидро-1-хинолинил- или 1,2,3,4,5,8-гексагидро-2-изохинолинилгруппы , которые в соответствующем случае могут быть замещены. Функциональными произзодными кислоты

вл ютс в частности применимые в фармацевтике , нетоксичные производные таких кислот , предпочтительно их сложные эфиры, наприме|р низший алкиловый или низший алкениловый зфиры, циклоалкилоБый, циклоалкениловый , циклоалкил-низший алкиловый или циклоалкенил-низший алкиловый эфиры, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в кольце, арил- или арил-низщий алкиловый эфиры, где ароматический остаток

означает замещенную в соответствующем случае фенилгруппу, например как остаток Ph, свободные или этерифицированные в простой эфир ОКСИ-НИЗШИЙ-, например низший алкокси-низщий алкил- или циклоалкокси-низший

алкилэфир, где циклоалкил 3-7 звеньев в кольце, или трет, амино-низший алкилэфир , где третична аминогруппа означает , например ди-низщпй алкнламино. например диметиламино- или диэтиламиногруппу, низшую алкиленамино-, например пирролидиноили пиперидиногруппу, или моноаза-, моноокса- или монотиа-низшую алкиленамино-, например пиперазино-, 4-низшую алкил пипераЗИНО- , например 4-метилпиперазино- или 4этилпиперазино- , морфолино- или тиоморфолиногруппу . В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода карбоксильной группы минимум двум , предпочтительно 2-3

атомами углерода.

Дальнейшими функциональными производными кислот формулы 1 вл ютс , например замещенные в соответствующем случае амиды или тиоамиды, как моно- или ди-низшие алкиламиды , ариламиды или арил-низшие алкиламиды , где ароматический остаток представл ет собой предпочтительно замещенную в соответствующем случае, например фенилгр : лпу, или моноциклические низщие алкллен- , моноаза, низшие алкилен-, моноокса, низшие алкилен- или монотиа низшие алкиленамиды , далее соответствующие тноамиды, гидроксамовые кислоты или нитрилы. Функциональными аминпроизводными вл етс , например N-окиси или низщие алкилили арил-нчзшие алкилчетвертичные аммониевые соли, где арил означает предпочтительно замещенную фенилгруппу. Сол ми вл ютс , например аммониевые соли или соли металлов, а также кислотноаддитивные ич. Про-л:.га. ;ый способ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что соединение оби;ей формулы A-lS-Ph-X, I,

гп.е X означает в соответствующем случае функционально модифицированную группу Ьа; му.; л - C(Ri) (Yj)-С( О)-ОН (Па), где У, означает карбоксильную группу, подвергают декарбоксилированию путем пиролиза , предпочтительно в кислой среде.

Полученные соединени можно переводить друг в друга известным образом. Так, например , полученные свободные кислоты можно эте|рифицировать в сложный эфир, примен спирты, в присутствии средств этерификации, как сильных кислот, например сол ной, сер1НОЙ , бензолсульфо- или /г-толуолсульфокислоты , и дициклогексилкарбодиимида, диазо соединений , или переводить их в галогенаигидриды кислоты путем обработки такими средствами галогенировани , как тионилгалогенидами, например тионилхлоридом или галогенидами фосфора или оксигалогенидами фосфора, наП1ример хлоридом или оксихлоридом фосфора.

Полученные сложные эфиры можно гидролизовать iB свободные кислоты обработ1кой подход щими основными средствами, например водными гидроокис ми щелочных металЛов или переэтерифицировать в другие сложные эфиры с помощью спиртов в присутствии таких кислых или щелочных средств, как минералы - .;е или комплексные кислоты т желых металло., а также в присутствии карбонатов или алк . .;л тов щелочных металлов. Обработкой aM...iiaKOM или соответствующими амииами сложные эфиры можно превращать в амиды.

В сложные эфиры, галогениды, ангидриды, амиды, тиоамиды или нитрилы - смотр по выбору исходных веществ и употреблению ре--активов - можно переводить полученные галогенангидриды кислоты с помощью спиртов, а также аммиака или аминов, и полученные соли металла или аммони с помощью спиртов или соответствующих, галогенидов,. наприСоединени , содержащие оксогруппы, можно переводить в соответствующие тионосоединени , например обработкой пеитасульфидом

фосфора. В биц. клический остаток А N

оксогруппы можно вводить путем окислени , например кислородом воздуха или другими м гкими окислител ми, в содержащую соедин ющий атом азота в качестве члена кольца часть, в частности в одно или оба положени

у циклического атома азота, причем получают из амина соответствующие лактамовые или имидовые соединени .

Пслучеиные сложные эфиры, соли или нитрилы , в которых по меньшей мере одна лруппа и . означает водород, можно металлизировать в а-положении в функционально модифицированную карбоксильную группу, .например обработкой щелочными металлами или такими соединени ми, как органические

соединени щелочных металлов, например фениллитий или трифенилметилнатрий, или алкогол тами щелочных металлов, такими как гидриды,амиды или алкогол ты натри , и затем подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы RI-ОН и/или Ra-ОН, или соответствующим галогенидом, и таким образом вводить в «-положение органическую группу Ri или R2. Полученные соединени можно в ароматическом остатке Ph галогенировать, примен например галоген, предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, например галогенидч железа (П1), галогенида алюмини , сурьмы (HI) или олова (IV), или средства галогеиировани , например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например хлората натри , нитрозилгалогеиида, например нитрозилхлорида или бромида, галогенимида, например бромсукцинимида или б|ромфталимида мер хлоридов или бромидов, или соответствующих хлорсульфитов, тионилгалогенидов, например тионилхлорида, п тиокиси фосфора, пектасульфида фосфора, галогенидов фосфора , например пентахлорида фосфора, или оксигалогенидов фосфора, например оксихлорида фосфора, или других ацилгалогс к- дов, например ацилхлоридов. Полученные амиды или тиоамиды (о гидролизовать, алкоголизовать или переаминировать в кислой или щелочной среде, например обработкой водными минеральными и/или карбоновыми кислотами, или гидроокис ми щелочных металлов; их можно десульфировать , например обработкой окисью ртути (П) и низшими алкилгалогенидами, с последующим гидролизом. Полученные нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать, например с помощью концентрированных водных или спиртовых кислот или щелочных средств, как гидроокисей щелочных металлов, а также щелочной перекиси водорода. 7 В ароматический остаток можно далее вводить нитрогруппу, например обработкой азотной кислотой или нитратными сол ми в кислой среде, например в присутствии серной или трифторуксусной кислоты. 3 полученном иит-5 росоединении можно восстанавливать нит1рогруппу , например обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановител ми (образующимс в момент выделени водорода), получа аминогруппу.10 При этих или других операци х восстановлени надо следить, чтобы алкениленаминоостаток сохран лс ненасыщенным. Полученные соединени , содержащие первичную аминогруппу, можно подвергать взаи-15 модействию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов или гликолей, а также реакционноснособными функциональными пронаводными , как галогенидами, например хлоридами или ангидридами кислот, и таким об-20 разом превращать в соединени , содержащие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, а также ацилированньге аминогруппы. Если полученные соединени со свободной аминогруппой25 обрабатывают азотной кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции Зандмейера, Например гидролизом при повыщенной температуре, обработкой галогенидом меди (II) или цианидом меди (II), или низ-30 щим алканолом или низщим алкилмеркантаном , предпочтительно в нейтральной или елабокислой- или щелочной среде, переводить в соответствующие окси, галоген, циан-, низщий алкокси- или низщий алкил-35 ме1ркаптосоединени . В полученных фенольных продуктах оксиили меркаптогруппы можно этерифицировать в простой эфир, например с помощью соответствующих фенол тов металлов, например фе-40 нол тов и тиофенол тов щелочных металлов, обработкой реакционноспособными сложными эфирами низших алканолов или циклоалканолов , как низших алкил- или циклоалкилгалогенидов , - сульфатов или -сульфонатов, и ди-45 азосоединений, как диазо-низщих алканов. Полученные простые эфиры фенола можно расщепл ть, наприме|р обработкой сильными кислотами или кислыми сол ми, как бромистоводородной или уксусной кислотами, а так-50 же гидрохлоридом пиридина. Алифатические оксисоединени можно дегидратировать, например по указанному выще способу. Полученные ненасыщенные соединени можно насыщать, например обработкой каталити-55 чески активированным водородом или химическими восстановител ми (образующимис в момент выделени водорода), с удалением двойных св зей, например в Rs-rpynne и/или группе сложного эфира.60 В полученных соединени х с отщепл емыми, в соответствующем случае этерифицированными в сложный эфир оксигруппами в остатке А кг можно опирт ть т кир гпуппы в i ° отщепл ть такие группы в 8 соответствующем случае вместе с г,одородом, т. е. путем введени двойной св з, например согласно вышеописанному методу. Полученную свободную кислоту можно превращать в соль известным способом, например путем взаимодействи со стехиометрическим количеством подход щего солеобразующего средства, как а миака, амина или гидроокиси карбоната или гид,ро:: -обоната щелочного или щелочноземельно;: металла. Получаемые таким образом соли аммони или металла можно переводить в свободные кислоты, довод их до нужного значени рН обработкой кислотой, например сол ной, серной кислоты или уксусной, Полученное основное соединение можно переводить в кислотно-аддитивную соль, например путем взаимодействи с неорганической или органической кислотой или анионитом, с последующим выделением образующейс соли . Полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное соединение обработкой основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или оксиионообменником . Фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли представл ют собой, например кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами как сол ной, бромистоводородной, серной, фосфорной , азотной или надхлорной кислотами, или органическими кислотами, в частности органическими карбоновыми или сульфокислотами , как муравьиной, уксусной, пропионовой, нта|рной, гликолевой, молочной, блочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной , бензойной, 4-аминобензойной, антраниловой , 4-оксибензойной, салициловой, аминосалицило;вой , эмбоновой или никотиновой, а также метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой , галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотами. Эти и другие соли, например пикраты, можно примен ть как дл очистки, так и дл определени свободных соединений. Так, свободные соединени можно превращать в их соли, отдел ть их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соединени . Полученные смеси изомеров можно раздел ть на отдельные изомеры известным образом , например путем фракционированной перегонки , кристаллизации и/или хроматографии . Рацемические продукты можно расщепл ть на оптические антиподы, например путем разделени диастереоизомерных солей, например d- или 1-винной кислотой, или d-a-фенилэтиламином , d-a-(l-нaфтил)-этилaминoм или 1-цинхонидином и, если желательно, выделени свободных антиподов из солей. Описанные выще реакции провод т по методам, наприме,р в присутствии или

отсутст вие разбавителей, предпочтительно инертных по отношению к участникам реакции или раствор ющих последние разбавителей, если необходимо, в присутствии катализаторов , конденсационных или нейтрализующих средств в инертной атмосфере, например атмосфере азота, при охлаждении или напревании и/или при повышенном давлении.

Изобретение относитс также к тем вариантам описанного выше способа, по которым примен ют соли исходных соединений.

Пример . Смесь 5 г диэтилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил -с1: - метилмалоновой кислоты, 50 мл этанола и 40 мл 25%-иого водного раствора гидроокиси кали кип т т в течение 4 час с обратным холодильником ;; упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 60%-ной водной кислоте и смесь нагревают на паровой бане в течение 10 мин; водным раствором гидроокиси натри довод т до значени рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сущат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают таким обр .зом (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовуг: кислоту; т. пл. 247-250°С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

Смесь 25 г 4-хлорнитробензола, 12,6 г 50%ной взвеси гидрида натри в минеральном масле, 50 г диэтилового эфира сс-метилмалоновой кислоты и 150 мл гексаметилфосфортриамида нагревают в течение 2,5 дней при 100°С. После охлаждени смесь выливают на воду и экстрагируют диэтиловым эфиром; экстракт высущивают и упаривают, получа диэтиловый эфир а-метил-;а-(4-нитрофенил)-малоновой кислоты.

К раствору 28 г диэтилового эфира а-метил-а- (4-нитрОфенил)-малоновой кислоты в 150 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле прибавл ют 1,5 г 10%-него палладиевого катализатора на угле и гидрируют при давлении 3 атм. После окончани поглощени водорода отфильтровывают катализатор; фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток раствор ют в воде . Смесь довод т водным раствором гидроокиси натри до щелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высущивают и упари-вают, таким образом п:учают диэтиловый эфир а-(4-аминофенил ) -а-четилмалоновой кислоты.

Смесь 5 г диэтилового эфира а-{4-аминофенил )-а-метилмалоновой кислоты, 5,3 г а,а-дибром-о-ксилола , 5 г карбоната натри и 120мл диметилформамида нагревают в течение 5 час при перемещивании до 100°С. После охлаждени фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении, концентрат разбавл ют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Таким об|разом получают диэтиловый эфир (2-изоиндолинил)фенил -малоновой кислоты.

Аналогичным способом можно получать при использовании подход щих исходных веществ следующие соединени :

этиловый эфир (2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 118-, J0° после перекристаллизации из простого эфира;

этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1,3-диоксо-2изоиндолинил )-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 107-110° после перекристаллизации из простого эфира;

этиловый эфир (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 111 -113° после перек|ристаллизации из этанола;

этиловый эфир (1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил ) - фенил - уксусной кислоты; т. пл. 89-91° после перекристаллизации из этанола;

этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 111-113°;

а- 3-хлор-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 178-180°; (1-оксо-2-изоиндолииил) - фенил - уксусную кислоту; т. пл. 206-208°;

этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил уксусной кислоты, т.пл. 111-114°;

метиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 129-132°;

этиловый эфир (1-оксо-2-изоиидолинол )-фепил -пропионовой кислоты; т. пл. 104-106°;

н-пропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -пропиоиовой кислоты; т. пл. 87-89°;

изопропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 118-121°;

изобутиловый эфир (1-ОКСО-2-ИЗОИНДОлинил )-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 110-113°.

этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиидолинил )-фенил -пропиоиовой кислоты; т. пл. 67- 70°С и т. кип. 190-20070,4 мм рт. ст.;

а- 3-хлор-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил -масл ную кислоту; т. пл. 191-193°; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -масл ной кислоты; т. пл. 230-240°/0,35 мм рт. ст.;

сс- 3-хлор-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил -ос-циклопропилуксусную кислоту; т. пл. 242-245°;

этиловый эфир а- 3-хлрр-4-(1-оксо-2-изоиндолинил ) -фенил -а-циклопропил)Т{сусной кислоты; т. кип. 225-235°/0,33 мм рт. ст.;

этиловый эфир аи- 4- (1,3-диоксо-4,5,6,7-тетрахлоро-2-изоиндолинил )-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 197-199°;

а-циклопропил-а- 4- (1-оксо-2 - изоиндолииил )-фенил -уксусную кислоту; т. пл. 186-Л§8°;

метиловый эфир а-цикло11ропил-а- 4-(1-оксо-2-пзоиндолиннл ) -фони т -уксусной кислоты; т. пл. 98-101°;

этиловый эфир а-циклопропил-а- 4-(1-оксо2-изоиндолинил )-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 111-113- С.

Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира а 3-хлор-4- (2-изоиндолинил) - фенил - пропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20%-ного водного карбоната кали кип т т в течение

1час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде и смесь довод т 6 н. сол ной кислотой до значени рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил) - фенил пропионовую кислоту; т. пл. 148-150°.

Пример 3. Смесь 4,5 г этилового эфира (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты и 1,6 г гидроокиси кали в 2мл воды и 250 мл этанола кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

2час и упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде, промывают хлороформом , подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты . Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток пе|рекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил -пропионовую кислоту; т. пл.208-210°.

Пример 4. Смесь 2,1 г хлор ангидрида (1 -оксо-2-изоиндолинил) - фенил -пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кип т т в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетони11рила и получают а-(4-хлорфенил)амид а- 4- (1 -оксо-2-изоиндолинил) -фенил пропиоиовой кислоты; т. пл. 240-242.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Смесь 2,0 г (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил -пропионовой кислоты и 25 мл тионилхлорида кип т т с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавл бензол , получаемый таким образом ангидрид (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил - пропионовой кислоты плавитс при температуре 129-132°.

Пример 5. Смесь 4,6 г этилового эфира а- 4- (2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натри кип т т в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавл ют водой. Смесь подкисл ют сол ной кислотой, осадок отфильтровывают и перекрисгаллизозывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (2-изоиндолинил) -фенил -уксусную кислоту; т. пл. 237-239°.

Пример 6. Смесь 1,8 г этилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил - пропиоиовой кислоты. 5 мл 50%-кого водного раствора гидроокиси нат1ри , 25 мл воды и 100 мл этанола кип т т в течение пол;.-тора часов с обратным холодильником и конг .лтрируют при пониженном давлении. Концентрат разбавл ют водой,

полученную взвесь довод т 6 и. сол ной кислотой до значени рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты и получают (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 247-250°. Пример 7. К раствору 0,5 г этилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты в 50 мл лед ной уксусной кислоты прибавл ют по капл м 6 мл насыщенного раствора хлора в лед ной уксусной кислоте при перемешивании и смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток раствир ют в водном pacTBQpe бикарбоната натри и Jкcтpaгиpyют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают . Остаток хроматографируют на силикагеле (бензол/гексан 1:1). В качестве основного

продукта получают этиловый эфир а- 3-хлор4- (4-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты со значением Rf 0,30 (исходный материал: Rf -0,26) и в качестве второго продукта этиловый эфир ,5-дихлор-4-(2-изоиндолинил )-фенил -пропионовой кислоты со значением R{ 0,395.

Пример 8. Если пропускают в течение 2 час при перемешивании воздух через концентрированный раствор этилового эфира а З-хлор-4- (2-изоиндолинил) - феиил - пропионовой кислоты в диметилформамиде при 60°С, то получают этиловый эфир а- З-хлор-4-(I-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -пропионовой кислоты , который выдел ют путем упаривани

реакционной смеси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка; соединение получают в виде кип щей при 200-210°/ /0,4 мм рт. ст. фракции.

По этим методам можно также получить

а- З-хлор-4-(5-хлор-1-оксо-2 - изоиндолинил)фенил -пропионовую кислоту, как и ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, примен подход щие исходные вещества.

Claims

1. Способ получени а-(аминофенил) алифатических ка|рбоновых кислот общей формулы

.RI о

i II

Aji-pji-d-c-oH I,

л,

где группа Л N - означает бициклическую

ал: с-Ешлеиаминогруппу с 1-3 двойными св з ми II 5- 6 звень ми в каждом кольце,

Pli -- злмещенный R соответствующем случае фенилостаток,

RI - водород или низша алкилгруппа и R2 - водород,

или низша алкил-, низша алкенил-, циклоалкил- , циклоалкенил-, циклоалкил-низша алкил- или ликлоалкенил-низша алкилгруппа или их производных, или их солей, отличающийс тем, что соединение формулы

А-Ъ1 - ih -X, li,

где Xi означает функциональную модифицированную группу формулы

C(R,){Y.)-C(0)-OH,(Па)

где YI означает карбоксильную группу, подвергают декарбоксилированию с помот;ью пиролиза , с последующим выделениег.,; целевого продукта в свободном виде или переведением его в соответствующее функциональное пронзводное или в соль или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что пиролиз ведут в кислой среде.