PL103092B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)^alifatycznych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, -w którym ArN oznacza dwucykliczna grupe alkenyle- noaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie pod¬ stawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, ze- stryfikowane lub zeteryfikowane .grupy, hydroksylo¬ we,lub merkaptanowe albo grupy ketonowe,. Ph oz¬ nacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród ¦ takich jak nizsza v grupa .alkilowa, wolna,,zestryfikowana lub zeteryf fikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa,. aminowa, niz¬ sza gr.upa dwualkiloaminowa, nizsza..grupa .alkano- iloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa^kairbainoilo- wa, nizsza grupa dwualkilokaribomoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, _grupa sulfonowa, sulfa- mylowa', nizsza,grupa dwualkilosulfamylowa. lub a- tom chlorowca, Rt oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, cykloalki- lowa, cykloalkenylowa, . cykloalkilo-niskoalkilowa Lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a .R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich nietok-. sycznycb,- farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja szczegótade*-wybitne dzialanie przeciw¬ zapalne, a dalej znieczulajace i przeciwgrzybtlezne r mozna je w prosty sposób .przeprowadzac w od¬ powiednie farmakologicznie czynne zwiazki.

Okreslenia „nisko" lub, „nizszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych,,grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraia korzystnie do 7, zwla¬ szcza do 4 atomów wegla.

Nizsza. grupa alkilowa , jest na przyklad metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa,, n- butylowa, izbobutyilowa,, Il-rzejd. buitylowa, Ill-rzed. butyiowa, n-pentylowa, izppenjtylowa, neopentylo- wa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.

Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad grupa winylowa, ,allilowa, jnetyloallilowa, 3Hbutenylowa albo l*pentenylowa.

Grupa cykloalkilowa albo grupa cykloalkenylowa zawiera korzystnie 3—7 czlonów w pierscieniu i e- wentuamie moze byc podstawiona nie 'wiecej Jak 4 nizszymi grupami -alkilowymi.' Grapami -tifetmi sa na przyklad grupy: cyldopropfrtowa/cfrfcadbuftjtowa, cyklopentylowa, c^lfclohfcksylowa lub *cyklofo«pt*lo- wa, ^^cyklopropen^lowa, 1-, J2- hib '3MCjrkk>peAt«y- lowa albo 1-, 2- lufo3*e^oheksenyiowa, -które-mo¬ ga zawierac do 4, korzystnie 1 alfoo'2 tniste ^grupy alkilowe, a zwlaszcza 'grapy-milowe.

Reszta cykdoalkito^niskoalkttowa »afbo cfrkioalke- nyloHniispkoaSkitewa -jest jedna >z* popree^rfo -wymie¬ nionych grup alkilawyfch, korzystanie 'zswieraijaea do 4 atomów'wegia, rw4sjz*na5w dowolnym t>o1o- 103 092103 092 3 zeniu, korzystnie parzy koncowym atomie wegla z jedna z wymienionych grup cykloalkilowych lub cykloalkenylowych; takimi resztami sa na przyklad grupy cyklopropylometylowa, 2-cyklopentyloetylo- wa lub 3^cyklopentenylometylowa.

Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa A^N w polozeniu 2, korzystnie w polozeniu 3, a zwlaszcza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozo¬ stalych polozeniach jeden lub kilka, korzystnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstawniki, jak na przyklad nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzednio wymienione, wolne, zeteryfikowane lub zestryfiko- wane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, jak grupy niskoajkoksylowe, na przyklad metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n- butoksylowa lub izobutoksylowa, grupy niskoalkilo- merkaptanowe, na przyklad grupy metylomerka- ptanowe albo etylomerkaptanowe albo atomy chlo¬ rowca, na przyklad fluoru, bromu lub jodu, grupy torójfLuorometylowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, korzystnie dwuniskoalkiloaminowe, na przyklad dwumetyloaminowa, N-etylo-N^metyloaminowa, dwuetyioaminowa1, dwunnipropyloaminowa, dwu- izopropyloaminowa, dwu-n-Jbutyloaminowa lub dwuizobutyloaminowa, grupy niskoalkenyioamino- we, na przyklad pirolidynowa, piperydynowa, piro- linowa i piperydeinowa, oraz monoaza-, monooksa- lub monotiaalkilenoaminowe, na przyklad grupy pi- perazynowe, 4Hniskoalkilopiperazynowe, morfolino- we lub tiomorfolmowe albo niskoalkanoiloaminowe, na przyklad grupy acetyloaminowe lub piwaloilo- aminowe, jak i ewentualnie funkcyjnie przeksztal¬ cone grupy karboksylowe, jak grupy karbometo- ksylowa lub karboetoksylowa, ewentualnie na przyklad grupy karbamoilowe podstawione przy a- zocie resztamd niskoalkilowymi, jak dwuniskoalki- lokarbamoiiowa, na przyklad grupy.dwumetylokar- bamoilowe albo grupy cyjanowe, niskoalkilosulfo- nylowe, na przyklad grupy metyiosulfonylowe lub etylosulfonylowe, albo ewentualnie ' funkcyjnie przeksztalcone grupy sulfonowe, jak ewentualnie Nnpodstawjone grupy sulfamylowe, na przyklad dwuniskdalkilosulfonylowe, jak dwumetylosulfa- rnetylpwa. Reszta Ph oznacza w szczególnosci grupy 1,3- lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkilo)—1,3- lub 1,4- fenylenowe, (niskoalkofcsyM,3- lub -1,4-fenylenowe, (jedno- lub dwuchlorowco)-l,3 lub -1,4-fenyiLenowe, (trójfluorometylo)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (nitro) -1,3- lub 1,4-fenyleno, (amino)-l,3- lub 1,4-fenyle¬ nowe, (dwuniskoaMloamino)-l,3 lub -1,4-fenyleno¬ we albo (niskoaIkiIenoamino)-l,3- lub -1,4-fenyle¬ nowe.

\ Dwucykliczna grupa alkilenoaminowa jest zwla¬ szcza odpowiednia 5—6 czlonowa reszta pierscienio¬ wa zawierajaca w czesci cyklicznej 1—3 wiazania podwójne, ewentualnie podstawiona nizej wymie¬ nionymi podstawnikami. Reszta ta jest przede wszystkim reszta benzoalkenylenoaminowa albo odpowiednia reszta dwuwodoro- lub czterowodoro- -benzoalkenyloaminowa, w której czesc aklenylo- aminowa zawiera 5—6 czlonów w pierscieniu i któ¬ ra ewentualnie w czesci aromatycznej, jak na przy¬ klad w reszcie fenylenowej Ph, moze byc podsta¬ wiona zwlaszcza przez nizsze grupy alkilowe, wol- ne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hy- . droksylowe lub merkaptanowe, na przyklad grupy niskoalkoksylowe lub niskoalkanoilowe, jak rów¬ niez przez atomy chlorowca, a w czesci alifatycznej równiez przez grupy ketonowe i tionowe. Takimi grupami sa na przyklad grupy: I-indolinylowa, 2- -izoindolinylowa, 1, 2, 3, 4-czterowodoro-l-chinoli- nylowa lub 1, 2, 3, 4-czterowodoro^2-rzochinoliny- lowa, jak równiez 4, 5, 6, 7-czterowodoro-l-dndoli- io nylowa, 4, 5, 6, 7-czterowodoro-2-izoindolinylowa, 4, 7-dwuwodoro-l-indolinyIowa> 4, 7-dwuwodoro-2- -izoindolinylowa^ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-osmiowodoro- -1-chinolinylowa, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-osmiowodoro- -2-izochinolinylowa, 1, 2, 3, 4, 5, 8-szesciowodoroTl- ^chinolinylowa lub 1, 2, 3, 4, 5, 8HSzesciowodoro-2- -izochinolinylowa, które ewentualnie, na przyklad 'jak podano, moga zostac podstawione.

Solami sa na przyklad sole amonowe lub sole metali, jak równiez sole addycyjne z kwasami.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokanboksylo- • wych w których rodnik fenylowy podstawiony jest monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wykazu¬ ja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i prze¬ ciwgoraczkowe.

CNbwe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja lepsze wlasnosci przeciwzapalne, a ponadto wykazuja dzialanie przeciwgrzybicze.

Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwza¬ palne mozna wykazac w badaniach przeprowadza¬ nych na zwierzetach doswiadczalnych, korzystnie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, dalej w badaniach in yirfcro. Na przyklad w opisanej przez Wintera et al., Proc. Soc. Expl. Biol. a. Med., Bd 111, s. 544 (li962), metodae doswiadczalnej badania wlas¬ nosci przeciwzapalnych, stosowano zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku w postaci roz¬ tworów wodnych lub zawiesin, zawierajacych na 40 przyklad karboksymetyloceluloze albo glikol polie¬ tylenowy jako •srodki ulatwiajace rozpuszczenie. W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczu¬ rach obu plci zwiazki te wprowadzano sonda zolad¬ kowa w dawkach dziennych wynoszacych okolo 45 0,0001 do okolo 0, 075 g/kg, korzystnie od okolo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg. Po uplywie okolo godziny w lewa tylna lapke zwierzecia doswiad¬ czalnego wstrzykiwano 0,06 ml l°/o zawiesiny ka¬ so rrageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej Po 3—4 godzinach porównywano objetosc i/lub cie¬ zar obrzejklej lewej tylnej lapy z prawa tylna lapa.

Róznice miedzy obydwoma konczynami porówny¬ wano z róznica u zwierzat kontrolnych, przy czym 55 porównanie to stanowilo miare dzialania przeciw¬ zapalnego badanych zwiazków.

Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III otrzymane sposobem wedlug wynalazku i zwiazek IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869: I kwas a-f3-chloro-4Kl-keto-2-izoindolmylo)-feny- lo]-propionowy II kwas a-(4-(l-k€tO'2-feoJindolinylo)-fenylo]-ipropio-» 95 nowy v , 80s itotai 6 Ilf kwas a-[3-'chloro-4-'(2-izoiiidolinylo)-cfenylo]-pro- pionowy IV kwas a-{p-(l-pirylo)-fenylo]Hpropionowy Tablica Zwiaaek : 1 I II III IV ED^ mg/kg ,6 1,3 4,2 65,0 LI>50 mg/kg 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik tera¬ peutyczny 127 44,3 107 | 6,2 1 Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy riiz dla zwiazku TV, co dowodzi, ze zwiazki I—III'wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dzialanie przeciwzapalne niz znany zwiazek porównawczy IV.

-Wedlug opracowanego przez Hewfcouida, firit. J.

Pharmacól. GJhembtóier., id. 21, s. 120 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury ii- czulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml !•/* wodnej zawiesiny karraigeniny wstrzykiwanej do wszystkich 4 tylnych lap zwierzecia. Po uplywie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwie¬ rzecia 0,1 ml lty© zawiesiny Mycobacterium butyri- cum w oleju mineralnym. Zwiazki doswiadczalne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w po¬ przednio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczury wazono raz w tygodniu i ustalano trzy razy w ty¬ godniu wtórne artretyczne uszkodzenia, jak ich li¬ czbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwie¬ rzat kontrolnych.

Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowe} metody rozcrenczeniowej przy szczepach grzyiba na przyklad Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophyton. mentagtrophy- tes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Mi- cnwporuih canis, Microsporum gypseum lub Epide¬ rmophyton floccasum. Dzialanie przeciwgrzybicze mozna równiez wykazac w badaniach in vivo, na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J. Inwest.

Derm., Bd. 25, s. 33 (1965). W metodzie tej wstrzy¬ kuje sie swinkom morskim do wygolonego grzbietu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Tricho¬ phyton mentagrophytes z 10*dniowej hodowli na agarze Sabouraud. Dzialanie 0,5—2*/» roztworami lub masciami zawierajacymi substancje badana roz¬ poczyna sie po 24 godzinach i powtarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie czasu pobiera sie siersc i czesci skóry z 5 róznych miejsc powierzchni zakazonej i inkubuje subhodowle na plytkach z a- garem odpowiednim do hodowli drobnoustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badania rozwoju hodowli.

Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszkach przez Writhinga, podobnie jak Siegmunda i innych wedlug Proc.

Soc. Expl. BioL Med., Bd. 95, s. 729 (1957), przy po¬ dawaniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05— —0,2 g/jkg/dzien.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych.

Zwiazki te mozna równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania innych, farmakologicznie czynnych i cennych polaczen.

Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym grupa A—N przedstawia dwucy- kliczna reszte alkenylenoaniinowa o 5—$ czlono¬ wych pierscieniach i o 1—3 podwójnych wiazaniach wystepujacych zwlaszcza w pierscieniu izocyklicz- nym, korzystnie grupe benzoalkenylenoaminowa o ^6 czlonowym pierscieniu w czesci alkenyleno- aminowej, przy czym reszta taka moze byc pod¬ stawiona, zwlaszcza w pozycji sasiadujacej z ato- ao mem aaotu, przez 1—-2 grupy ketonowe, Ph przed¬ stawia .seszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 grupy niskoalkilowe, hydroksylowe, me- rkaplanowe, nisfcoalieoksylowe, niskoalkilomerkap- tanowe, trójfluorometylowe, nitrowe, aminowe, 2s dwuniekoalkiloaminowe, niskoalkanoiloaminowe, karboksylowe, cyjanowe, ka^bamoilowe, dwunisko- alkilokarbamoilowe, niskoalkilosttlfonylowe, sulfo¬ nowe, sulfamylowe, dwuniskoalkilosulfamylowe lub przez atomy chlorowca, Rt oznacza atom wodoru, grupe niskoalkilowa lub niskoalkenylowa albo gru¬ pe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-ni- sfcoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, gdzie reszta cykloalifatyczna zawiera 3^7 czlonów w pie- scienlu, jak równiez nizsze estry alkilowe lub ich sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole tych zwiazków.

Szczególnie cennymi zwiazkami o wlasnosciach przeciwzapalnych sa zwiazki o wzorze 1, w którym grupa A-^N przedstawia dwucykliczna reszte alke- 40 nylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych w reszcie izocykliczneg i o 5^—6 czlonach w kazdym pierscieniu, zwlaszcza reszte benzoalkenylenoami¬ nowa o 5^-6 czlonowym pierscieniu w czesci cyklo- alifatycznej, przy czyrn w resztach takich jeden z ** dwu atomów wegla, sasiadujacych z atomem azotu, moze zawierac grupe ketonowa, a Ph oznacza reszte 1,3- lub -1,4-fenyienowa, (niskoalkilo)-l,3- lub -1,4- fenylenowa, (niskoalkoksy)-l,3- lub l,4- (jedno- lub dwuchloTOwco)-l,3- lub -l>4-fenyleno- 50 wa, (trój£hiorometyloH,3- lub -Hl,4*fenylenowa, (ni¬ tro)-!^- lub -1,4-fenylenowa, (amino)-l,3- lub -1,4- fenylenowa albo (dwuniskoalkiloamino)-l,3- lub -1,4 -fenylenowa, Rj oznacza atom wodoru, grupe ni¬ skoalkilowa, cykloalkilowa o 3—7 czlonach w pier- 55 scieniu lub grupe cykloalkilo-niskoalkilowaf o 3—7 czlonach w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub sole, zwlaszcza odpo¬ wiednie do stosowania w farmacji, nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wykazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie Am oznacza reszte 1-indoMnylowa, 2-izoindolinylowa, 1, 2, 3, 4-czterowodoro-l-chinolinylowa lub 1, 2, 3, 4-mm czterowodoro-2-izochinollnylowa, przy czym w re¬ sztach tych jeden albo oba sasiadujace z atomem azotu w pierscieniach atomy wegla moga zawierac grupe ketonowa, Ra oznacza wodór albo grupe al¬ kilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupe trójfluorometyIowa, grupe nitrowa lub aminowa albo atom chlorowca, R± oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo oznacza grupe cykloalkilowa lub cyklo- alkilometylowa, w której cykloalkil zawiera 3—4 czlony w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, jak grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butyiowa lub izobutylowa, albo sole, w szczególnosci stosowane w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, na przyk¬ lad sole sodowe lub potasowe, albo sole addycyjne z kwasami.

Sposród tych zwiazków nalezy zwlaszcza wymie¬ nic zwiazki o wzorze 2, w którym Am oznacza gru- 20 pe 2-izoindolinylowa, zwlaszcza l-keto-2-izoindyli- nylowa, jak równiez l,3-dwuketo-2-izoindolinylowa, 1-keto-l, 2, 3, 4-czterowodoro-2-izochinolinylowa lub 1,3-dwuketo-l, 2, 3, 4-czterowodoro-2^izochino- linylowa, Rfl oznacza atom wodoru albo grupe ni- & trowa lub aminowa jak równiez trójfluorometylowa, R't oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa lub cyklopropylometylowa> a R oznacza grupe metylowa lub etylowa, albo sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole M amonowe, sodowe lub potasowe albo sole addycyjne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas a-[5-chlo- ro-4-(l-keito-2-dzoindolinylo)^fenylo] propionowy, wykazuja w wymienionych ukladach testowych, przy dawkach dziennych wynoszacych od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg, wybitne wlasnosci przeciw¬ zapalne.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym A—N, Ph, R i R1 maja wyzej podane znacze¬ nie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym Xx oznacza grupe o wzorze —CCRiKYi)—C—(=0)—OR, w której Yx oznacza grupe karboksylowa, poddaje dekarboksy¬ lacja odsizczepiajac grupe Yt albo wiazek o wzorze A—N—Ph—Xj, w którym Xx oznacza grupe o wzo¬ rze ^-CtRiKYi)—Ct-OJ^OR, w którym Yt oznacza grupe acylowa, poddaje sie dzialaniu srodka silnie alkalicznego rozszczepiajac P-ketokwas i/lub otrzy¬ many zwiazek w postaci estru albo soli zawieraja¬ cy wodór w polozeniu a poddaje sie metalizacji a nastepnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Rx—OH, i/lufo otrzymany zwiazek chlorow¬ cuje sie w reszcie aromatycznej oznaczonej symbo¬ lem Ph i/lub otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, fyhib otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery. , Zwiazki wyjsciowe — odpowiednie «¦ pochodne kwasu melonowego dekarboksyluje sie na drodze pirolizy, korzystnie w srodowisku kwasnym « Otrzymane zwiazki mozna w znany spesób prze¬ prowadzic jedne w drugie. Na przyklad otrzymane tWolnet^kwasyimozna estryfikowac przy uzyciu niz* szych alkanoli w obecnosci srodków estryflikuja- 40 45 M 55 60 cych, jak mocnych kwasów, na przyklad kwasu chlorowodorowego, siarkowego, benzenosulfonóWe* go lub p-toluenosulfonowego, jak równiez dwucy^ kloheksylokarbodwuimidu albo zwiazków dWuazo* wych.

Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowiednich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego, lub przeprowadzac w inne estry dzialajac alkoholami w obecnosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiazków kwasowych z metalami ciezkimi, jak równiez we-^ glanamd metali alkalicznych lub alkoholanami me¬ tali alkalicznych.

Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwucy- klicznej reszcie A—N-nie zawierajacej grupy keto¬ nowej mozna takie grupy przez utlenianie, na przy¬ klad tlenem (np. powietrzem) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio • wymienio¬ nymi, wprowadzic do czesci zawierajacej atom azo¬ tu jako czlon pierscienia, zwlaszcza.w jedno lub obydwa polozenia sasiadujace z atomem azotu pier¬ scienia, przy czym otrzymuje sie z odpowiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazki lakta- mowe albo zwiazki imidowe.

Otrzymane estry lub sole mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie przeksztalconej grupy karbo¬ ksylowej poddac metalizacji, na przyklad dzialajac metalami alkalicznymi lub ich pochodnymi, jak or¬ ganicznymi zwiazkami metali alkalicznych, na przyklad fenylkiem litowym albo trójfenylometyl- kiem sodowym albo wodorkiem metalu alkaliczne¬ go, jak wodorkiem sodu, amidkami lub alkoholana¬ mi metali alkalicznych, a nastepnie poddac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri—OH, jak i z odpowiednim halogenkiem, i w ten sposób wprowadzic w polozenie a grupe organiczna R1( Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenków zelaza111, glinu, antymonu111 lub cynyIV albo srodka chloro¬ wcujacego, na przyklad kwasu chlorowodorowego w obecnosci nadtlenku wodoru albo chloranu me¬ talu alkalicznego, na przyklad chloranu sodowego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlorku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimidu, na przyklad bromosukcynimddu lub bromoftalimidu. , Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do reszty aromatycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwasu azotowego lub azotanów w warunkach kwasnych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójfluoroocto- wego. W otrzymanym zwiazku nitrowym .mozna grupe nitrowa zreduteowac do grupy aminowej dzialaniem katalitycznie aktywowanego wodoru lub chemicznych srodków redukujacych, (wodorem in stfttu nascendi). /¦¦...„ f ¦.-.*' •*' Redukcje jak i inne przeksztalcenia nalezy pro*- wadzic tak, aby wytworzony zwiazek zawieral nie¬ nasycona grupe alkehylerióaminowa;- : ¦'¦ ki > Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa a-103 092 9 10 minowa mozna poddac reakcji z reaktywnymi est¬ rami alkoholi lub glikoli oraz reaktywnymi pochod¬ nymi funkcyjnymi kwasów, takimi jak halogenki, na przyklad chlorki luib bezwodniki i ,w ten sposOt) przeksztalcic w zwiazki zawierajace drugorzedowa lub trzeciorzedowa grupe aminowa albo czwarto¬ rzedowa grupe amoniowa,, jak. równiez zacylowane grupy aminowe. Otrzymane zwiazki z wolna grupa aminowa toaktcii^wante lcwasem azotowym daja zwia,- zki dwuazoniowe, które po reakcji Sandmeyera, na przyklad przez hydrolize w wyzszych temperatu¬ rach, dzialaniem halogenków miedzi11 lub cyjanku miedzi11, wzglednie nizszego alkanolu albo nizsze¬ go arylomefkaikanu, korzystnie w warunkach obo¬ jetnych albo slabo kwasnych albo tez slabo zasado- ' wych mozna przeprowadzic w odpowiednie hydro- ksy-, chlorowcó-,cyjano-, niskoalkoksy- wzglednie niskoalkilomerlcapto-ipochodne.

W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe v i merkapitanowi, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali, " jaik fenolaAów metali c s4kalicz- nyeh lub tiofenolanów metali alkaHcznych i takto¬ waniu zdolnymi lub cyikloalkanoli, jak halogenkami niskoalkilowy- mi lub cykloalkilowymi, siarczanami lub sulfonia- , nami niskóalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwui^owyml, jak nizszymi dwuazoalka- hami. Otrzyimjane estry fenoli mozna rozszczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub kwas¬ nych soli, jak kwasu bromodorowego I kwasu octo¬ wego oraz chlorowodorku pirydyny. Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwodnic, jak iia przyklad poprzednio opisane.

Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki nasyco¬ ne, na przyklad dzialaniem katalitycznie aktywo¬ wanego wodoru lub redukujacymi srodkami chemi¬ cznymi (wodór in statu nascendi) eliminowujac "wiazania podwójne, na przyklad w grupie Rx Wub w grupie estrowej.

W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie A—N mozna takie gru¬ py ewentualnie razem z wodorem odszczepiac, to znaczy wprowadzajac podwójne wiazania, w sposób i wyzej podany.

Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przykiad przez reakcje z okolo stechiometryczna ilosc'fa odpowiedniego two- i rzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wó- ! dorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem i alkalicznych, weglanów lub kwasnych weglanów : metali alkalicznych lub ziem alkalicznych. W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali da¬ ja sie przeprowadzic w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarko¬ wego lub kwasu octowego do otrzymania odpowie¬ dniego pH.

Otrzymany zwiazek zasadowy mozna- przeprowa¬ dzic w sól addycyjna z kwasem, na przyklad przez reakcje z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub przy uzyciu odpowiedniego wymieniacza jono¬ wego i wyodrebnienie utworzone) soli i nastepnie przeprowadzenie w sól addycyjna. Otrzymana kwa¬ sowa sól addycyjna mozna dzialaniem zasada na .przyklad wodorotlenku metalu alkalicznegor amo¬ niaku lub wymieniacza jonowego, przeksztalcic w 8 wolny zwiazek.

- Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, na przyklad . sole addycyjne kwasów nieorganicznych, jak kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, "azotowego lub nadchlorowego, zwla7 szcza karboksylowych albo sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, propio- nowego, bursztynowego, glikolowego, mlekowego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzoesowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowego, 4^hydroksy- benzoesowego, salicylowego, amdnosalicyiowego, em- bonowego lub nikotynowego, jak równiez metano- sulfonowego, etanosulfonowego, hydroksyetanosul- fonowego, etylehosulfonowego, benzenosulfonowego, chlorowoobetizenosulfonowego, toluenosulfonowego, naftalenosulfonowego, sulfanilowego lub cyklohe- ks^losulraminowego.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczysz¬ czania, jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i z wy¬ odrebnionych soli otrzymywac nastepnie wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy no¬ wymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obejmu¬ ja zarówno sole jak i wolne zwiazki.

Otrzymane mieszaniny izomeryczne mozna w znany sposób rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad przez frakcjonowana destylacje lub krystalizacje i/lub chromatografie.

Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycz¬ nie czynne izomery, na przyklad droga frakcjono¬ wanej krystalizacji, przez wydzielenie z mieszanin soli bedacych diastereoizomerami, na przyklad kwa¬ sem d- lub 1-winowym, d-a-fenyloetyloamina, d-ct (l-naftylo)-etyloamina albo 1-cinchonidyna, i ewen¬ tualnie wydzielic z soli wolne izomery optyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie\obo- jetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i jezeli za¬ chodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów, srod¬ ków kondensujacych lub zobojetniajacych, w atmo¬ sferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, przy o- ziebianiu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.

Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo¬ sobu, w którym zwiazki wyjsciowe stosuje sie w postaci soli.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków o wzorze 1, a które zostaly poprzednio ó- pisane jako szczególnie wartosciowe.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka¬ mi nowymi, to zwiazki te wytwarza sie znanymi metodami. Zwiazki wyjsciowe o wzorze A—N—- Ph—Xj n&zna otrzymaj przfcz wprowadzenie luft » 40 45 50 55 6011 183 092 12 utworzenie grupy A—N—, na przyklad poddajac reakcji odpowiedni zwiazek, który w miejsce grupy A—N zawiera wolna grupe aminowa, ze zwiazkiem o wzorze HO—A—OH lub jego reaktywna pochod¬ na. Pochodne kwasu malonowego stosowane jako zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac metoda syntezy Ando, dzialajac na zwiazek o wzorze A—N—Pb— Xlf w którym Xx oznacza atom wodoru, estrem kwasu mezoksalowego w obecnosci chlorku cynyIV; otrzymany zwiazek addycyjny mozna uwodornic, przy odszczepieniu grupy hydroksylowej, otrzymu¬ jac ester pochodnej kwasu malonowego.

Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzymy¬ wane wedlug wyzej wymienionych metod mozna równiez przeprowadzac jedne w drugie za pomoca metod opisanych dla zwiazków koncowych.

Zwiazki o wzorze 1 i ich sole przydatne w far¬ makologii mozna stosowac na przyklad do wytwa¬ rzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych skuteczna ilosc substancji czynnej ewentualnie w mieszaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi lub plynnymi stosowanymi w farmacji nos¬ nikami odpowiednimi do stosowania wewnetrzne¬ go, pozajelitowego i miejscowego. Korzystnie stosu¬ je sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace substancje czynna lacznie z rozcienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstroza, sacharoza, unannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarnymi, jak na przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearyniany magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki za¬ wieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krze¬ mian magnezowo-glinowy, rózne rodzaje skrobi, jak z kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amyium Ma- rantae, zelatyne, tragakant, metyloceluloze, sól so¬ dowa, 'karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopi-r rolidon i ewentualnie srodki kruszace, ma przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo mieszaniny musujace i/kto srodki adsorp- cyjne; barwniki, srodki zapachowe i slodzace. Pre¬ paraty do iniekcji* sa korzystnie wodnymi roztwo¬ rami izotonicznymi lub zawiesinami, a czopki i mascie przede wszystkim emulsjami lub zawiesi¬ nami tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac srodki pomoc¬ nicze, na przyklad srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ula¬ twiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cis¬ nienia osmotycznego i/lub bufory. Preparaty far¬ maceutyczne wytwarza sie znanym sposobem, ma przyklad konwencjonalnym sposobem mieszania, granulowania wzglednie drazetkowania. Prepara¬ ty te zawieraja okolo 0,1% do okolo 7!5%, zwlasz¬ cza od okolo 1% do okolo 50°/o substancji aktyw¬ nej oraz ewentualnie inne farmakologicznie cenne substancje.

Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Cel¬ sjusza.

Przyklad I. Mieszanine 5 g estru dwuetylo- wego kwasu a-![4-<2-izoindoilinylo)-fenylo]-a-mietylo- malonowego, 50 ml etanolu i 40 ml 25% roztworu wodnego wodorotlenku potasu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin, po czyim odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc zadaje sie 50% roztworem wodnym kwasu siarkowego i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu ID minut; odczyn miesza^ niny doprowadza sie do wartosci pH 4 za pomoca B wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Organiczny ekstrakt prze-r mywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymana po* zostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu uzy¬ skujac kwas 2^4n(2-izoiridoltoylo)^enylo] propdono- wy o temperaturze topnienia 247—^5.0°C- Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naisfcepu^ jacy sposób: Mieszanine 25 g 4- 12,6 g 50% zawiesiny wodorku sodu w oleju mine¬ ralnym, 50 g estru dwuetylowego kwasu a-metylo- malonowego i 150 ml szesciometylotrójamiidu kwa¬ su fosforowego utrzymuje sie w ciagu 2,5 dnia w temperaturze 1-00°C. Po oziejbieniu mieszanine pore¬ akcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt, suszy sie, i odparowuje u- zyskujac ester dwuetylowy kwasu a-metylo-a-(4- nitrofenylo^malonowego.

Toztwór 28 g estru dwuetylowego kwasu a-me- tylOra-(4-nit!ro^e3ylo)jmalionoweg<) w 150 ml nasy¬ conego roztworu chlorowodoru w etanolu zadaje sie 1,5 g katalizatora stanowiacego 10% pallad osadzo¬ ny na weglu i uwodornia pod cisnieniem 3 atmos¬ fer. Po ustaniu wchlaniania wodoru, odsacza sieka¬ talizator, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpusizCza w wodzie i do- M prowadza do odczynu alkalicznego za pomoca, wod¬ nego roztworu wodoroiUsnku sodu i ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym, Ekstrakt organiczny suszy sie i odparowuje uzyskujac ester dwuetylowy kwasu a-(4-amino-fenylo)- Mieszanine 5 g estru dwuetylowego kwasu M4- aminofenylo)Hot-metylonialonowego, 5,3 g a,a-dwu- bromo-o-ksylenu, 5 tyloformamidu, mieszajac, utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w tempecatujze 100°C Po oziebieniu, mie- 40 s^anine przesacza sie, przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany koncentrat rozciencza woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym.

Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje uzyskujac ester dwuetylowy kwasu a- 45 i[4-{2-izoindolinylo)-fenylo]-malonowego.

W podobny sposób wytwarza sie, przy uzyciu od¬ powiednich substancji wyjsciowych i ewentualnie po wykonaniu dodatkowej reakcji, jak na przyklad podano w ponizszych przykladach, nastepujace 50 zwiazki: ester etylowy kwasu ai[4-i(2-izoindolinylo)-fenylo]- octowego o temperaturze topnienia 118—120°C po przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-l3-chloro-4-(l,3-dwuketo-2- 55 izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 107—110°C po przekrystalizowaniu z ete¬ ru; ester etylowy kwasu a-£4-<(2-izoindolinylo)-fenylo]- propionowego o temperaturze topnienia 111—113°C 60 po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-(4- trahydro-2-izochinolinylo)-fenylo]^octowego o tem¬ peraturze topnienia 89—91°C po przekrystalizowa¬ niu z etanolu; 65 ester etylowy kwasu a-[3-chlóro-4-(l-keio-2-izoindo-103 0S2 13 14 linylo)*fenyioJ-propionowego- o temperaturze top¬ nienia 111^-113°C; kwas x an[3^1oro-4H(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo] npropionowy o temperaturze topnienia 178—180°C; kwas aH[4-(l-lketo-2-izoindalinylo)-fenylo]-ootowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- fenylojectowego o temperaturze topnienia 111— —114°C; ester metylowy kwasu an[4n(l-toto-2-izoindolinylo)- fenyloj-^propionowego o temperaturze topnienia 129 —m°C; ester etylowy kwasu a^4-(l-keto-2-izoindolinylo)- fenyloH»ropionowego o temperaturze topnienia 104 —1Q6°C; ester n^propylowy kwasu a-{4-(l-ketp-2-izoindoli- nyle)-fenylo]ipropionowego o temperaturze topnie¬ nia 87-*0°C; ester izopropylowy kwasu a^4-(l-keto-2-ózoindoli- nyk>)-fenyk>]-Hpropionowego o temperaturze topnie¬ nia H8^121°C; ester izobutylowy kwasu a-(4H(l-keto-2-i!zoindolkiy- lo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 110^-113°C; ester etylowy kwasu an[3^chloro-4-<2-dzOindolinylo)- fenylol-peropionowego o temperaturze topnienia 67— —70°C i temperaturze wrzenia 190—200°C 0,4 mm h*; kwas a-{3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)fenylo]- -maslowy o temperaturze topnienia 191—193°C; ester etylowy kwasu a-(3-chloro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo^fanylol-maslowego o temperaturze wrzenia 230—24O°C/0y35 mm Hg; kwas a-{3-chloro-4-fenylo]- -a^yklopropylooetowy o temperaturze topnienia 242—245aC; ester etylowy kwasu dolinylo)-fenylo]-a^cyklopropylooctowego octowego o temperaturze wrzenia 225—235°C/0,33 mm Hg; ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo^4, 5, 6, 7- catero«h]or(>2-izoindolinylo)-'fenylo]-octowego o te¬ mperaturze topnienia 197—199°C; kwas a-cyklopropylo-a-(4-(l-keto-2rizoindolinylo)- -fenyloj-ootowy o temperaturze topnienia 186— —188PC; . ester metylowy kwasu a-eyfklop!ropylo-a-(4-(l-*keto- 2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 98—101°C; ester etylowy kwasu a-cyklopropyIo-a-{4^keto-2- izoindolinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze to¬ pnienia 111—113°C; Przyklad II: Mieszanine; 1 g estru etylowego kwasu aHl3Hchloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo)-propio- nowego, 30^ml etanolu i 15 ml 20%-owego wodnego roztworu weglanu potasu ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie i mieszanine za¬ kwasza: 6n kwasem solnym do pH=3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy sie, fil¬ truje i odparowuje. Pozostalosc parzekrystalizowuje sie. z octanu etylu otrzymujac kwas a^[3-chloro-4- (2Tiaokidolinylo)-fenylo]Hpropiionowy o temperaturze topnienia 148—150°C.

Przyklad III, Mieszanine 4,5 g estru etylowe¬ go kwasu a-i[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowego i 1,6 g wodorotlenku potasowego w 2 ml wody i 250 ml etanolu, w atmosferze azotu, ogrze¬ wa sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie, przemywa chloroformem, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt orga¬ niczny suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]Hpropionowy o temperaturze topnienia 208—210°C.

Przyklad IV. Mieszanine 4,8 g estru etylo¬ wego kwasu a-{4-(2^zoindolinylo-fenylo]-octowego i 80 ml 25e/o-owego wodnego roztworu wódorotlen- sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie chlo¬ dzi sie i rozciencza woda. Mieszanine zakwasza sie kwasem solnym, osad odfiltrowuje i przefcrystali- zowuje z octanem etylu. Otrzymuje sie kwas a-{4- (2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy o wzorze 3, który topi sie w temperaturze 237—239°C.

Przyklad V. Mieszanine 1,8 g estru etylowego kwasu a-{4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego, mi 50°/t-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 i 1/2 godziny i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzyma¬ na zawiesine zakwasza sie 6n kwasem solnym do pH=3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt orga¬ niczny suszy sie, filtruje i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie e octanu etylu i otrzymuje sie kwas*-a-(4-(2-izomdoli- nylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 4, który topi sie w temperaturze 247—250°C.

Przyklad VI. Roztwór 0,5 g estru etylowego kwasu a-[4-<2-izoindolinylo)-fenylo}-propionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkraplajac miesza sie z 6 ml wysycanego chlorem lodowatego kwasu octowego i mieszanine odparowuje sie pod' zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Organiczny ekstrakt suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, przy czym jako eluant stosuje sie mieszanine benzenu i heksanu (1:1). Ja¬ ko produkt glówny otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-{3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenyIo]-prqpio- nowego o wzorze 5, wartosc Rf=0,30 (surowiec: Rr=0,26) oraz jako drugi produkt otrzymuje sie e- ster etylowy kwasu a-{3.,5-dwuchloro-4-(2-izoindoli- nylo)-fenylo]-propionowego> o wzorze 8; Rf="0,395.

Przyklad VII. Przez stezony roztwór estru e- tylowego kwasu a-[3-chloro-4^(2-izoindolinylo)-fe- nyloH)ropionowego w dwuetyloformamklzie prze¬ puszcza sie mieszajac w ciagu 2 godzin, pecherzyki powietrza, utrzymujac temperature 60°C. Otrzymu¬ je sie ester etylowy kwasu a-{3-chloro-4-(l^keto*2- izoindolinylo)-fenylo]Hpropionowego o wzorze 7, któ¬ ry izoluje sie przez odparowanie mieszaniny reak¬ cyjnej pod zmniejszonym cisnieniem i destylacje pozostalosci; produkt otrzymuje sie jako frakcje wrzaca w temperaturze 200—210°C/0,4 mm Hg.

Kwas an[3^h|orp-4-(5-chlQr9-l-keto-2-iz<>indpliny- 40 45 50 59 00 6515 103 092 16 Jto)-fenylo]Hpropionowy, oraz jego ester metylowy, etylowy lub sole,sodowe czy potasowe mozna otrzy¬ mywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpo¬ wiednie surowce wyjsciowe.

Claims (19)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- (aiminolenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5---6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfi- kowane grupy hydroksylowe, lub merkaptanowe al¬ bo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, ^estryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoromety- lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkilo- aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylo¬ wa, grupa cyjanowa, karbomoilowa, nizsza, grupa dwualkilokanbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru¬ pa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, cyfcloalkilo-niskoalkilowa lub cyklo- alkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xlt w którym A—N i Ph ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Xi oznacza grupe b wzorze —CCRjMYi)—C—(=»0)—OR, w której R4 i R maja wyzej podane znaczenie a Y± oznacza grupe karboksylowa, poddaje sie pirolizie odszczepiajac grupe Ylf i/lub otrzymany wolny zwiazek przepro¬ wadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

2. ; Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas hyio]-malonowy otrzymujac kwas a-[4-(2-izoindoli- nylo)-fenylo]-octowy, który ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie rekacji kwas cw[4-(2-izoindolinylo)-fe- nyloj-a-metylomalonowy otrzymujac kwas a^4-(2- izoindolinylo)-fenylo]-propionowy, który ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas a-{3-chloro-4^(2-izoindoli- nylo)-fenylol-«-metylomalonowy otrzymujac kwas a-{3-chloro-4-<2-izoindolinylo)-fenylo]Hpropionowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji kwas a-{3-chloro-4-(l-keto-2- izoindolinylo)-fenylo]-a-metylomalonowy otrzymu¬ jac kwas a-(3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)feny- lo]-propionowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

6. $, Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze poddaje sie rekacji kwas a^[4-(l-keto-2-izoindoliny- lo)-fenylo]-a-metylomalonowy otrzymujac kwas a- [4-(l^keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy, który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wyeh o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza dwucykliczna. grupe alkenylenoaminowa o 1—¦$ wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym^ pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne,, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawni¬ ki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, e- wentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karbo¬ ksylowa, grupa cyjanowa, karbamóilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki- losulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chloro¬ wca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cy- kloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A— N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej por dane znaczenie, a Xt oznacza grupe ó wzorze —C (RiKYj)—C/=0/—OR, w której Ri ma wyzej poda: ne znaczenie, Y± oznacza grupe karboksylowa, a R oznacza atom wodoru, poddaje sie pirolizie bd- szczepiajac grupe Yx i otrzymany kwas prze¬ ksztalca sie w nizszy ester* alkilowy i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na" poszczególne izomery.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[4-{2-izoihdolinylo)-feriyio]-octowy pfze- ksztalca sie w ester etylowy.

9. Sposób wedlug zastfz. 7, znamienny tym,, ze kwas a-[3-chloro-4-(l,3-dwuketo-2-izoindolinylo)fe^ nylo]-propionowy przeksztalca sie w ester 'etylo¬ wy.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-{4-(2-izóindóiinylo)-fenylol^propiohowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy.

11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas izochinolinylo)-fenylo}-octowy przeksztalca sie W ester etylowy.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych d- (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawni¬ ki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60103 17 na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, e- wentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilo- sulfonylpwa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Iii oznacza atom wodoru, niisza grupe alkilowa, ni¬ zsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloal- kenylo^niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xx oznacza grupe o wzorze —CCRiKYi)—C/—OZ¬ ÓR, w której Ri ma wyzej podane znaczenie, Yx o- znacza grupe karboksylowa a R oznacza nizsza gru¬ pe^ alkilowa;, poddaje sie pirolizie odszczepiajac gru¬ pe Y4 i otrzymany ester hydrolizuje sie do wolne¬ go kwasu i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela sie na poszczególne izomery.

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowarie grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawni¬ ki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, e- wentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karbo¬ ksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki- losulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chloro¬ wca, RA oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza gru¬ pe alkenylowa, grupa cykloalkilowa, cykloalkeny- lowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo- -niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze A—N—Ph—Xi, a Xj oznacza grupe o wzorze —CfHKYi)—C—(=0)—OR, YA oznacza grupe karbo¬ ksylowa a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie pirolizie odszczepiajac grupe Y± i otrzymany zwiazek, w postaci nizszego estru alkilowego lub soli, poddaje sie metalizacji w polozeniu a, a naste¬ pnie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wze¬ rze Rj—OH, w którym R± ma wyzej podane zna¬ czenie i ewentualnie otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszani¬ ne izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych (aminofenylo)-alifatycznych \ kwasów karboksylo- ,wych o ogólnym wzorze 1, w którym Arr-N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 Ó92 i* wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy merkaptanowe lub ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa podstawiona przez 2 a- 5 tomy chlorowca lub reszte fenylenowa podstawiona przez 1 atom chlorowca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluoromety- L0 Iowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe dwualkilo- aminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylo¬ wa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfo- 15 nylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, Rx oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylo¬ wa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cyklo¬ alkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilo- 20 wa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N— Ph-X!, w którym A—N ma wyzej podane znacze¬ nie, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie 25 podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydro¬ ksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluoromety- lowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe dwualkilo- aminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentu¬ alnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylo¬ wa, -grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupe alkilosulfo- nylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, a Xj oznacza grupe 35 o wzorze —C(R1)(Y1)—C(=0)—OR, w której Ri i R maja wyzej podane znaczenie, a Y1 oznacza grupe karboksylowa, poddaje sie pirolizie odszczepiajac grupe Yj i otrzymany zwiazek, ewentualnie w po- A staci soli, chlorowcuje sie w reszcie aromatycznej 40 Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym 50 pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa ewentualnie podstawiona przez 1-*—2 podstawni.- 55 ki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewen- ^ tualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksy¬ lowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfo- nylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza gru¬ pa dwualkilosulfamylowa * lub atom chlorowca, Ri 65 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz-19 fÓ3 092 *0 sza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa, lub cykloal- kenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—X!, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xj oznacza grupe o wzo¬ rze -^C{R1XY1)^hC-^(=0)-^OR, w której Rx i R ma¬ ja wyzej podane znaczenie a Y1 oznacza grupe acy¬ lowa, poddaje sie dzialaniu srodka silnie alkalicz¬ nego rozszczepiajac 0-ketokwas i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzy¬ mana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/Lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno- wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawni¬ ki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanówa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, e- wentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilotkarbamoilowa, nizsza grupa alkilo- sulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chloro¬ wca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cy- kloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A— —N—Ph—Xt, w którym A—N i Ph maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Xj oznacza grupe o wzorze —C (RiKYi)—C{=0)—OR w której Rx ma wyzej podane znaczenie, Yt oznacza grupe acylowa a R oznacza atom wodoru, poddaje sie dzialaniu srodka silnie alkalicznego rozszczepiajac |3-ketokwas i ot¬ rzymany kwas przeksztalca sie w nizszy ester al¬ kilowy i ewentualnie otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela sie na poszczególne izomery.

17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5^-6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna ze¬ stryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksy¬ lowa lub merkaptanówa, grupa trójfluorometylo- wa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloami- nowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwu- alkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, 5 grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwu¬ alkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rt oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- alkilowa, a R oznacza nizsza grupe alkilowa lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xlf w któ¬ rym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xi oznacza grupe o wzorze —CCRiKYj)—C^O)—OR, w której Ri ma wyzej podane znaczenie, Yf ozna¬ cza grupe acylowa, a R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, poddaje sie dzialaniu srodka silnie alkalicz¬ nego rozszczepiajac 0-ketokwas i otrzymany ester hydrolizuje sie do wolnego kwasu i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególnie izomery.

18. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 , wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe, lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno- wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanówa, grupa trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwual- kiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, e- wentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki¬ losulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorow¬ ca, Rx oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa lub ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A— -^N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej po¬ dane znaczenie a Xj oznacza grupe o wzorze —C (HKYi)—C—(=0)—OR, Yj oznacza grupe acylowa a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie dziala¬ niu srodka silnie alkalicznego rozszczepiajac fl-ke- tokwas i otrzymany zwiazek w postaci nizszego es- tru alkilowego lub soli poddaje sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z reaktywnym es- trem alkoholu o wzorze Ri—OH, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych (aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60103 092 21 dwucyikliczna grupe alkenylenoaminowa, o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy merkaptanowe lub ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa podstawiona przez 2 a- tomy chlorowca lub reszte fenylenowa podstawio¬ na przez 1 atom chlorowca i ewentualnie dodatko¬ wo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wol¬ na zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluoro- metylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe dwual- kiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, e- wentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe kar¬ boksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkildkarbamoilowa, nizsza grupe alkilo- sulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub ni¬ zsza grupe dwualkilosulfamylowa, Ri oznacza a- tom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-nisko- alkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa lub ich farmakologicznie dopuszczal- 10 15 20 22 nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A— —N—Ph—Xt, w którym A—N ma wyzej podane znaczenie, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentual¬ nie podstawiona nizsza grupe alkilowa, wolna, ze¬ stryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksy¬ lowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloamino- wa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, gru¬ pe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwual- kilokarbomoilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, a Xx oznacza grupe o wzo¬ rze —C(R1)(Y1)^C(=0)^OR, w której R^ i R maja wyzej podane znaczenia, a Yj oznacza grupe acy- lowa, poddaje sie dzialaniu srodka silnie alkalicz¬ nego rozszczepiajac j3-ke^okwas i otrzymany zwia¬ zek, ewentualnie w postaci soli, chlorowcuje sie w reszcie aromatycznej Ph i ewentualnie otrzyma¬ ny zwiazek przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sje w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. Ri 0 I li 0 A-N-Ph-CH-C-OR Am^=^CH-C-0R wzór1 Ra Ri 0 Wzór 2 (YCH2>Och2-6-oh Wzór 3 ^ 2>^>CH-C-0H Wzor U N pu CH3 O /VCH2\ Wzór 5 a ch3o CH-C-0-C2H5 o Ji-o-c2H5 a CH3 Wzór 7