PL103088B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-(aminofenylo)-alifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylowycli o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza dwucykliczna grupe alke- nylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentual¬ nie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wol¬ ne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hy¬ droksylowe lub merkaptanowe albo grupy keto¬ nowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiana przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub mer- kaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjano- wa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarba- moilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilo- sulfamylowafTub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa nizsza grupe alkeny- lowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo- -niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub ich nietoksycznych, farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja szczególnie wybitne dzialanie przeciwzapalne, a dalej znieczulajace i przeciwgrzybicze i mozna je w prosty sposób prze- prowadzac w odpowiednie farmakologicznie czyn¬ ne zwiazki.

Okreslenia „nisko" lub ^zszy" stosowane przed lub po rodnikach organicznych, grupach lub zwiaz¬ kach oznacza, ze tak okreslone rodniki organiczne, grupy lub zwiazki zawieraja korzystnie do 7, zwlaszcza do 4 atomów wegla.

Nizsza grupa alkilowa jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, n^propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed. butylowa, III- -rzed.butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, neopen- tylowa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa albo izoheptylowa.

Nizsza grupa alkenylowa jest na przyklad grupa winylowa, allilowa, metyloallilowa, 3-butenylowa albo l^pentenylowa.

Grupa cyklo-alkilowa albo grupa cykloalkenylo¬ wa zawiera korzystnie 3—7 czlonów w pierscienia i ewentualnie moze byc podstawiona nie wiecej jak 4 nizszymi grupami .alkilowymi. Grupami ta¬ kimi sa na przyklad grupy: cyklopropylowa, cyklo- butylowa, cyklopentylowa, lub cykloheksylowa lub cykloheptylowa, 2-cyklopropanylowa, 1,2- lub 3-cy- klopenylowa albo 1,2- lub 3-cykloheksenylowa, które moga zawierac do 4, korzystnie 1 albo 2 nizsze grupy alkilowe, a zwlaszcza grupy metylowe.

Reszta cykloalkilo-niskoalkilowa albo cykloalke- nyloniskoalkilowa jest jedna z poprzednio wymie¬ nionych nizszych grup alkilowych korzystnie za¬ wierajaca do 4 atomów wegla, nizsza grupa alkilo- 103 0883 103 088 4 wa, zwiazana w dowolnym polozeniu, korzystnie przy koncowym atomie wegla z jedna z wymie¬ nionych grup cykloalkilowych lub cykloalkenylo- wych, takimi resztami sa na przyklad grupy cyklo- propylometylowa, 2-cyklopentyloetylowa lub 3-cy- klopentenylometylowa.

Reszta fenylenowa Ph zwiazana z grupa A—N w polozeniu -2, korzystnie w polozeniu 3, a zwla¬ szcza w polozeniu 4, moze ewentualnie zawierac w pozostalych polozeniach jeden lub kilka, ko¬ rzystnie 1 lub 2, jednakowe lub rózne podstaw¬ niki jak na przyklad nizsze grupy alkilowe, takie jak uprzednio wymienione, wolne, zeteryfikowane lub ^estryfikowane grupy hydroksylowe lub mer- kaptanowe, jak grupy niskoalkoksylowe, na przy¬ klad metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n^butoksylowa lub izobutoksylo- wa, grupy niskoalkilamerkaptanowe, na przyklad grupy metylomerkaptanowe albo etylomerkaptano- we albo atomy chlorowca, na przyklad fluoru, bro¬ mu lub jodu, grupy trójfluorometylowe, grupy ni¬ trowe, grupy aminowe, korzystnie dwuniskoalkilo- aminowe, na przyklad dwumetyloaminowa, N-ety- lo-N-metyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu-h- -propyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, dwu-n- ^butyloaminowa lub dwuizobutyloaminowa, grupy niskoalkenyloaminowe, na przyklad pirolidynowa, piperydynowa, pirolinowa i piperydeinowa, oraz monoaza-, monooksa- lub monotiaalkilenoaminowe, na przyklad grupy piperazynowe, 4-niskoalkilopi- perazynowe, morfolinowe lub tiomorfolinowe albo niskoalkanoiloaminowe, na przyklad grupy acety- loaminowe lub piwaloiloaminowe, jak i ewentual¬ nie funkcyjnie zmodyfikowane grupy karboksylo¬ we, jak grupy karbometoksylowa lub karboetoksy- lowa, ewentualnie na przyklad grupy karbamoilo- we podstawione przy azocie resztami niskoalkilo- wymi, jak dwuniskoalkilokarbamoilowa, na przy¬ klad grupy dwumetylokarbamoilowa albo grupy cyjanowe, niskoalkilosulfonylowe, na przyklad grupy metylosulfonylowe lub etylosulfonylowe, albo ewentualnie funkcyjnie przeksztalcone grupy sul¬ fonowe, jak ewentualnie N-podstawione grupy sul- famylowe, na przyklad dwunislkoalkilosulfamylowe, jak dwumetylosulfamylowa.

„Reszta PH oznacza w szczególnosci grupy 1,3- lub 1,4-fenylenowe, (niskoalkilo)-l,3- lub -1,4-feny¬ lenowe, . (rLiskoalkoksy)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, jtjedno- lub dwuchlorowco)-i,3- lub -1,4-fenyleno¬ we, (trójfluorbmetylo)-l,3- lub -i,4-fenylenowe, (nisko)-l,3- lub -1,4-fenylenowe, (amino)-l,3- lub rM-fenylenowe, (dwuniskoalkiloamino)-l,3- lub -1,4-fenylenowe albo (niskoalkilenoamino)-!^- lub -1,4-fenylenowe.

Dwucykliczna grupa alkenylenoaminowa jest zwlaszcza odpowiednio 5—6 czlonowa reszta piers¬ cieniowa zawierajaca w czesci cyklicznej 1—3 wia¬ zania podwójne, ewentualnie podstawiona nizej wymienionymi 'podstawnikami. Reszta ta jest prze¬ de wszystkim reszta benzoalkenylenoaminowa albo odpowiednia reszta dwuwodoro- lub czterowodoro- -benzeno-alkenyloaminowa, w której czesc alkeny¬ lenoaminowa zawiera 5—6 czlonów w pierscieniu i która ewentualnie w czesci aromatycznej jak na przyklad w reszcie fenylenowej Ph, moze byc pod¬ stawiona zwlaszcza przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zeteryfikowane lub zestryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, na przyklad grupy niskoalkoksylowe lub niskoalkanoilowe, jak równiez przez atomy chlorowca, a w czesci alifatycznej równiez przez grupy ketonowe i tio- nowe. Takimi grupami sa na przyklad grupy: 1- -indolinylowa, 2-izoindolinylowa, 1,2,3,4^^1X^0- doro-1-chinolinyIowa lub l,2,3,4-czterowodoro-2- AO -izochinolinylowe, jak równiez 4,5,6,7r . ro-1-indolinylowa, 4,5,6,7-czterowodoro-2-izoindoli- nylowa, 4,7-dwuwodoro-l-indolinylowa, 4,7-dwuwo- doro-2-izoindolinylowa, 1,2,3,4,5,6,7,8-osmiowodoro- -1-chinolinylowa, l,2,3,4,5,6,7,8-osmiowodoro-2-izo- chinolinylowa, 1,2,3,4,5,8-szesciowodoro-l-chinoliny- lowa lub l,2,3,4,5,8-szesciowojdpro-2-izochinolinylo- wa, które ewentualnie, na przyklad jak podano, moga zostac podstawione.

Solami sa na przyklad sole amonowe lub sole 2o metali, jak równiez sole addycyjne z kwasami.

Z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869 zna¬ ne sa pochodne kwasów a-fenyloalkanokarboksyloM- wych, w których rodnik fenylowy podstawiony jest monocykliczna grupa pirolowa. Zwiazki te wy- kazuja dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja lepsze wlasnosci przeciwzapalne, a ponadto wykazuja dzialanie przeciwgrzybicze.

Wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwza- .'"" palne mozna wykazac w badaniach przeprowadza¬ nych na zwierzetach doswiadczalnych, korzystnie ssakach, jak myszy, szczury i swinki morskie, da¬ lej w badaniach in vitro. Na przyklad w opisanej przez Wintera et al., Proc.Soc. Expl.Biol.a.Med., Bd 111, s. 544 (1962) metodzie doswiadczalnej badania wlasnosci przeciwzapalnych, stosowano zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w posta¬ ci roztworów wodnych lub zawiesin, zawierajacych 40 na przyklad karboksymetyloceluloze albo glikol polietylenowy jako srodki ulatwiajace rozpuszcze¬ nie.

W badaniach przeprowadzonych na doroslych szczurach obu plci zwiazki te wprowadzano sonda 45 zoladkowa w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,0001 do okolo 0,075 g/kg, korzystnie od oko¬ lo 0,0005 do okolo 0,05 g/kg, a zwlaszcza w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg. Po uplywie oko¬ lo godziny w lewa tylna lapke zwierzecia doswiad- 50 czalnego wstrzykiwano 0,06 ml 1% zawiesiny kar- rageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej.

Po 3—4 godzinach porównywano objetosci i/lub ciezar obrzeklej lewej tylnej lapy z prawa tylna la¬ pa. Róznice miedzy obydwoma konczynami porów- 55 nywano z róznica u zwierzat kontrolnych przy czym porównanie to stanowilo miare dzialania przeciwzapalnego badanych zwiazków.

Zbadano i porównano nastepujace zwiazki I—III otrzymane sposobem wedlug wynalazku i zwiazek «° IV znany z belgijskiego opisu patentowego nr 705 869.

I kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fe- nylo] -propionowy II kwas a-[4-(lJketo-2Hizc-indolinylo)-fenylo]-pro- w pionowy5 103 088 6 Tablica Zwiazek I II III 1 IV ED40 mg/kg ,6 1,3 4,2 65,0 LD50 mg/kg 708,9 57,64 448,13 431 Wskaznik terapeuty¬ czny 127 44,3 107 6,2 III kwas a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy IV kwas a-[4^p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowy Wskaznik terapeutyczny dla zwiazków I—III jest znacznie wyzszy niz dla zwiazku IV, co dowodzi, ze zwiazki I—III wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja o wiele skuteczniejsze dzia¬ lanie niz znany zwiazek porównawczy IV.

Wedlug opracowanego przez Newboulda, Brit.

J. Pharmacol. Chemother., Bd. 21. s. 126 (1963), testu wywolawczego przy zapaleniu stawów, szczury oczulano pod narkoza eterowa, za pomoca 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karragenu wstrzyki¬ wanej do wszystkich 4 tylnych lap zwierzecia. Po uplywie 24 godzin wstrzykiwano podskórnie w ogon zwierzecia 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacte- rium butyricum w oleju mineralnym. Zwiazki do¬ swiadczalne podawano po uplywie 7 dni sonda zoladkowa w poprzednio opisany sposób w ciagu 14 dni. Szczury wazono raz w tygodniu i ustalano trzy razy w tygodniu wtórne artretyczne uszko¬ dzenia, jak ich liczbe i nasilenie i porównywano z danymi dla zwierzat kontrolnych.

Dzialanie przeciwgrzybicze mozna ustalic na przyklad w doswiadczeniach in vitro za pomoca plytkowej metody rozcienczeniowej przy szczepach grzyba na przyklad Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, jak Trichophyton mentagro- phytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton sinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum lub Epidermophyton floccosum. Dzialanie przeciwgrzy¬ bicze mozna równiez wykazac w badaniach in vi- vo, na przyklad metoda opisana przez Molinasa, J. Invest. Derm., Bd 25, s. 33 (1965). W metodzie, tej wstrzykuje sie swinkom morskim do wygo¬ lonego grzbietu homogeniczna zawiesine agarowa grzyba Trichophyton mentagrophytes z 10-dniowej hodowli na agarze Sabouraud. Dzialanie 0,5—2% roztworami lub masciami zawierajacymi substan¬ cje badana rozpoczyna sie po 24 godzinach i pow¬ tarza codziennie w ciagu 10 dni. W tym okresie czasu pobiera sie siersc i czesci skóry z 5 róznymi miejsc powierzchni zakazonej i inkubuje subho- 'dowle na plytkach z agarem odpowiednim do hodowli drobnoustrojów wywolujacych grzybice i przeprowadza badania rozwoju hodowli.

Efekty analgetyczne mozna ustalic na przyklad metoda opracowana na myszach przez Writhinga, podobnie jaik Siegmunda i innych wedlug Proc.

Soc.Expl.Biol.Med., Bd 93, s. 739 (1957), przy poda¬ waniu per os dawek wynoszacych od okolo 0,05— —0,2 g/kg/dzien.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym i usmierzajacym ból, a zwlaszcza jako skuteczne srodki przeciwzapalne w leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznych.

Zwiazki te mozna równiez stosowac jako produkty posrednie do wytwarzania innych, farmalkologicz^ nie czynnych i cennych polaczen.

Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarza¬ nymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym grupa A—N przedstawia dwucykliczna reszte alkenylenoaminowa o 5—6 czlonowych pierscieniach i 1—3 wiazaniach po¬ dwójnych wystepujacych zwlaszcza w pierscieniu izocyklicznym, korzystnie grupe benzoalkenyleno- aminowa o 5—6 czlonowym pierscieniu w czesci alkilenoaminowej, przy czym reszta taka moze byc podstawiona, zwlaszcza w pozycji sasiadujacej z atomem azotu, przez 1—2 grupy ketonowe, Ph przedstawia reszte fenylenowa ewentualnie pod¬ stawiona przez 1—2 grupy niskoalkilowe, hydro- ksylowe, merkaptanowe, niskoalkoksylowe, nisko- alkilomerkaptanowe, trójfluorometylowe, nitrowe, aminowe, dwuniskoalkilo-aminowe, niskoalkano- iloaminowe, karboksylowe, cyjanowe, karbamoilo- we, dwuniskoalkilokarbamoilowe, niskoalkilosulfo- nylowe, sulfonowe, sulfamylowe, dwuniskoalkilo- sulfamylowe albo przez atomy chlorowca, Rj ozna¬ cza atom wodoru, grupe niskoalkilowa lub nisko- alkenylowa albo grupe cykloalkilowa, cykloalke- nylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkeny- lo-niskoalkilowa, gdzie reszta cyklo-alifatyczna zawiera 3—7 czlonów w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole tych zwiazków.

Szczególnie" cennymi zwiazkami o wlasnosciach przeciwzapalnych sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym grupa A N przedstawia dwucykliczna reszte alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych w reszcie izocyklicznej i 5—6 czlonach w kazdym 40 pierscieniu zwlaszcza grupe benzoalkenyleno-ami- nowa o 5—6 czlonowym pierscieniu w czesci cyklo- alifatycznej, przy ^czym w resztach takich jeden z dwu atomów wegla, sasiadujacych z atomem azotu, moze zawierac grupe ketonowa, a Ph ozna- 45 cza reszte 1,3- lub 1,4-fenylenowa (niskoalkilowa)- -1,3- lub -1,4-fenylenowa, (niskoalkoksy)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (jedno- lub dwuchlorowco)-l,3-lub -1,4-fenylenowa, (trójfluorometylo)-l,3- lub -1,4-fe¬ nylenowa, (nitro)-l,3- lub -1,4-fenylenowa, (amino)- bo -1,3- lub -1,4-fenylenowa albo (dwuniskoalkilo- amino)-l,3- -1,4-fenylenowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe niskoalkilowa, cykloalkilowa o 3— —7 czlonach w pierscieniu albo grupe cykloalkilo- niskoalkilowa o 3—7 czlonach w pierscieniu, a R 55 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub sole, zwlaszcza odpowiednie do stosowania w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sole me¬ tali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole addycyjne z kwasami. 60 Szczególnie wyrózniajace sie wlasnosci przeciw¬ zapalne wykazuja zwiazki o wzorze 2, gdzie Am oznacza reszte 1-indolinylowa, 2-izoindolinylowa, 1,2,3,4-czterowodoro-l-'chinolinyIowa lub 1,2,3,4- ^czterowodoro-izochinolinylowa, przy czym w resz- 65 tach tych jeden albo oba sasiadujace z atomem7 103 088 8 azotu w pierscieniu atomy wegla moga zawierac grupe ketonowa, Ra oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca do 4; atomów wegla, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa lub aminowa albo atom chlorowca, R/ oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla albo oznacza grupe cykloalki- lowa lub cykloalkilometylowa, w której cykloalkil zawiera 3—4 czlony w pierscieniu, a R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca do "4 atomów wegla, jak grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa lub izobu- tylowa, albo sole* w szczególnosci stosowane w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sole metali alkalicznych, na przyklad^ sole sodowe lub pota¬ sowe, albo sole addycyjne z kwasami.

: Sposród tych zwiazków nalezy wymienic zwiazki o wzorze 2, w którym Am oznacza grupe 2-izo~- indolinylowa, zwlaszcza l-keto-2-izoindoliinylowa, jak równiez l,3^dwuketo-2-izoindolinylowa, 1-keto- ^l,2,3,4-czterowodoTó-2-izochinolinylowa, albo 1,3- -dwuketo - 1,2,3,4 - czterowodoTO-2-dzochinolinylowa, R* oznacza atom wodoru albo grupe nitrowa lub aminowa jak równiez trójfluorometylowa, a R/ oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, ety¬ lowa, nHpropylowa lub cyklopropylometylowa, a R oznacza grupe metylowa lub etylowa albo sole, zwlaszcza stosowane w farmacji nietoksyczne sole amonowe, sodowe lub potasowe albo sole addycyj¬ ne z kwasami; zwiazki te, a zwlaszcza kwas a-P^chloro^-Ujketo-2-izoindolinylofenylo) - propio- nowy, wykazuja w wymienionych ukladach testo¬ wych, przy dawkach dziennych wynoszacych od okolo 0,001 do okolo 0,025 g/kg, wybitne wlasnosci przeciwzapalne.

Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A—N Ph, R i Ri maja wyzej podane znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek oT wzorze " A—N—Ph—Xi, w którym Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=0)—C(= =N2)—Ri, poddaje sie hydrolizie lub alkoholizie i/lub ©trzymany zwiazek w postaci estru albo soli zawierajacy atom wodoru w polozeniu a pod¬ daje sie metalizacji a nastepnie reakcji z reaktyw¬ nym estrem alkoholu o wzorze Rx—OH i/lub otrzy¬ many zwiazek chlorowcuje sie w reszcie aroma¬ tycznej oznaczonej symbolem Ph i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne - izomery. ¦ -' a-Dwuazoacetylowe zwiazki wyjsciowe poddaje sie przegrupowaniu metoda reakcji Wolffa przez hydrolize lub alkoholize, korzystnie przez napro¬ mieniowanie albo ogrzewanie ewentualnie w obec¬ nosci metalu ciezkiego, na przyklad miedzi lub srebra jako katalizatorów.

. Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze¬ prowadzac jedne w drugie- Otrzymane wolne kwa¬ sy mozna estryfikowac przy uzyciu nizszych alka- *noli w obecnosci srodków estryfikujacych, jak moc¬ nych ,'kwasów, na przyklad kwasu chlorowodoro¬ wego, siarkowego, benzenosulfonowego lub p-to- luenosulfonowego, jak równiez dwucykloheksylo- karbodwuimiidu albo zwiazków dwuazowych.

Otrzymane estry mozna hydrolizowac do wol¬ nych kwasów dzialaniem na przyklad odpowied¬ nich srodków zasadowych, jak wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub przeprowa- b dzac w inne estry dzialajace alkoholami w obec-i- nosci srodków kwasnych lub zasadowych, jak kwasów nieorganicznych lub kompleksowych zwiaz¬ ków kwasowych z metalami ciezkimi jak równiez weglanami metali alkalicznych lub alkoholanami io metali alkalicznych.

Zwiazki zawierajace grupy ketonowe mozna na przyklad przeprowadzic dzialaniem pieciosiarczku fosforu w odpowiednie zwiazki tionowe. W dwu- cyklicznej reszcie A—N nie zawierajacej grup ketonowych mozna wprowadzic takie grupy przez utlenianie na przyiklad tlenem, (np. powietrzem) lub innymi lagodnymi srodkami utleniajacymi, jak poprzednio wymienionymi, do czesci zawierajacej atom azotu jako czlon pierscienia, zwlaszcza w jedno lub obydwa polozenia sasiadujace z atomem azotu pierscienia, przy czym otrzymuje sie z od¬ powiednich zwiazków aminowych odpowiednie zwiazfcj. laktamowe albo zwiazki imidowe.

Otrzymane estry lub sole mozna w polozeniu a wzgledem funkcyjnie zmodyfikowanej grupy kar¬ boksylowej poddac metalizacji, na przyklad dziala¬ jac metalami alkalicznymi lub ich pochodnymi, jak organicznymi zwiazkami metali alkalicznych, na przyklad fenylkiem litowym albo trójfenylome- tylkiem sodowym albo wodorkiem metalu alka¬ licznego, jak wodorkiem sodu, amidkami lub alkoholanami metali alkalicznych, a nastepnie pod¬ dac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzo¬ rze Ri—OH, jak i z odpowiednim halogenkiem, i w ten sposób wprowadzic w polozenie a grupe organiczna Rx.

Otrzymane zwiazki mozna poddac chlorowcowa¬ niu w czesci aromatycznej Ph, na przyklad przy zastosowaniu chlorowca, korzystnie w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad halogenków zelaza11!, glinu, antymonu111 lub cynyxv albo srodka chlo¬ rowcujacego, ma przyklad kwasu chlorowodorowe¬ go w obecnosci nadtlenku wodoru albo chloranu metalu alkalicznego, na przyklad chloranu sodo¬ wego, halogenku nitrozylu, na przyklad chlorku nitrozylu lub bromku nitrozylu, chlorowcoimidu, np. bromosukcynimidu lub bromoftalimidu.

Dalej mozna wprowadzic grupe nitrowa do resz¬ ty aromatycznej Ph, na przyklad dzialaniem kwasu azotowego lub azotanów w warunkach kwasnych w obecnosci kwasu siarkowego lub trójfluoroctowego. W otrzymanym zwiazku nitro¬ wym mozna grupe nitrowa zredukowac do grupy aminowej dzialaniem katalitycznie aktywowanego wodoru lub chemicznych srodków redukujacych (wodorem in statu nascendi).

Redukcje jak i inne przeksztalcenie nalezy pro¬ wadzic tak aby wytworzony zwiazek zawieral nie¬ nasycona grupe alkenylenoaminowa.

Otrzymane zwiazki z pierwszorzedowa grupa aminowa mozna poddac reakcji z reaktywnymi estrami alkoholi lub glikoli oraz zdolnymi do re¬ akcji pochodnymi funkcyjnymi kwasów, takimi jak halogenkami, na przyklad chlorki lub bezwodniki i w ten sposób przeksztalcic w zwiazki zawiera- 40 45 50 55 60\ 103088 9 10 jace drygorzedowa lub trzeciorzedowa grupe ami¬ nowa albo czwartorzedowa grupe amoniowa jak równiez zacylowane grupy aminowe. Otrzymane zwiazki z wolna grupa aminowa traktowane kwa¬ sem azotowym daja zwiazki dwuazoniowe, które po reakcji Sandmeyera, na przyklad przez hydro¬ lize w wyzszych temperaturach, dzialaniem halo¬ genków miedzi1* lub cyjanku miedzi11, wzglednie nizszego alkanolu albo nizszego arylomerkaptanu, korzystnie w warunkach obojetnych albo slabo kwasnych albo tez slabo zasadowych mozna prze¬ prowadzic w odpowiednie hydroksy-, chlorowco-, cyjano-, iniskoalkoksy-, wzglednie niskoalkilomer- kapto-pochodne.

W otrzymanych produktach fenolowych mozna poddac eteryfikacji fenolowe grupy hydroksylowe i merkaptanowe, przy zastosowaniu odpowiednich fenolanów metali, jak fenolanów metali alkalicz¬ nych lub tiofenolanów metali alkalicznych i trak¬ towaniu zdolnymi do reakcji estrami niskich alka- noli lub cykloalkanoli, jak halogenkami niskoalki- lowymi lub cykloalkilowymi, siarczanami lub sul¬ fonianami niskoalkilowymi lub cykloalkilowymi oraz zwiazkami dwuazowymi, jak nizszymi dwu- azoalkanami. Otrzymane etery fenoli mozna roz¬ szczepic na przyklad dzialaniem mocnych kwasów lub ikwasnych soli, jak kwasu bromowodorowego i kwasu octowego oraz chlorowodorkiem pirydyny* Alifatyczne zwiazki hydroksylowe mozna odwad¬ niac, jak na przyklad poprzednio opisano.

Otrzymane zwiazki nienasycone mozna, jak po¬ przednio opisano, przeprowadzic w zwiazki nasy¬ cone, na przyklad dzialaniem katalitycznie akty¬ wowanego wodoru lub redukujacymi srodkami chemicznymi (wodór in statu nascendi) eliminujac wiazania podwójne, na przyklad w grupie Rx i/lub w grupie estrowej.

W otrzymanych zwiazkach o dajacych sie od- szczepiac ewentualnie zestryfikowanych grupach hydroksylowych w reszcie A—N mozna takie gru¬ py ewentualnie razem z wodorem odszczepiac to znaczy wprowadzajac podwójne wiazania, w spo¬ sób wyzej podany.

Otrzymany wolny kwas mozna w znany sposób przeprowadzic w sól, na przyklad przez wymiane z okolo stechiometryczna iloscia odpowiedniego tworzacego sole srodka, jak amoniaku, aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, weglanów lub kwasnych wegla¬ nów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych.

W ten sposób otrzymane sole amonowe lub sole metali daja sie przeprowadzic w wolne kwasy dzialaniem kwasu, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego do otrzy¬ mania odpowiedniego pH.

Otrzymany zwiazek zasadowy mozna przeprowa¬ dzic w sól addycyjna z kwasem na przyklad przez - reakcje z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym lub przy uzyciu odpowiedniego wymieniacza jonowego i wyodrebnienie utworzonej soli i na¬ stepne przeprowadzenie w sól addycyjna. Otrzy¬ mana kwasowa sól addycyjna mozna dzialaniem" zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alka¬ licznego, amoniaku lub wymieniacza jonowego, przeksztalcic w wolny zwiazek.

Kwasowymi solami addycyjnymi sa stosowane w farmacji nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, \ na przyklad sole addycyjne kwasów nieorganicz¬ nych, jak 'kwasu solnego, bromowodorowego, siar- kowego, fosforowego, azotowego lub nadchlorowe¬ go, zwlaszcza karboksylowych albo sulfonowych kwasów organicznych, jak mrówkowego, octowego, propionowego, bursztynowego, glikolowego, mleko¬ wego, jablkowego, winowego, cytrynowego, benzo- io esowego, 4-aminobenzoesowego, antranilowego, 4- -hydroksybenzoesowego, salicylowego, aminosalicy- lowego, embonowego lub nikotynowego, jak rów¬ niez metanosulfonowego, etanosulfonowego, hydro- etanosulfonowego, etylenosulfonowego, benzenosul- fonowego, chlorowcobenzenosulfonowego, tolueno- sulfonowego, naftalenosulfonowego, sulfanilowego lub c^kloheksylosulfaminowego.

Wyzej wymienione, jak i inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez stosowane do oczy- ao szczania, jak i identyfikacji wolnych zwiazków; w ten sposób mozna wolne zwiazki przeksztalcac w ich sole, a te wydzielac z surowej mieszaniny i wyodrebnionych soli otrzymywac nastepnie wol¬ ne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy « nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli, okreslenie „wolne zwiazki" lub „sole" obejmuja zarówno sole, jak i wolne zwiazki.

Otrzymane mieszaniny izomeryczne mozna w zna¬ ny sposób rozdzielic na poszczególne izomery, xna ao przyklad przez frakcjonowana destylacje lub krys¬ talizacje i/lub chromatografie. Zwiazki racemiczne mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery, na przyklad droga frakcjonowanej krystalizacji, przez wydzielenie z mieszanin soli bedacych diastereo- izomerami, na przyklad kwasem d- lub 1-wino- wym, albo d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l-naftylo)- etylo-amina albo l^cinchonidyna i ewentualnie wy¬ dzielic z soli wolne izomery optyczne.

Wymienione poprzednio reakcje przeprowadza 40 sie znanymi metodami, na przyklad ewentualnie w srodowisku rozcienczalników, korzystnie takich, które wobec skladników reakcji zachowuja sie obojetnie, a umozliwiaja ich rozpuszczanie i jezeli zachodzi potrzeba w obecnosci katalizatorów, srod- 45 ków kondensujacych lub zobojetniajacych, w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu, przy oziebieniu lub ogrzewaniu i/lub pod zwiek¬ szonym cisnieniem.

Wynalazek obejmuje równiez takie odmiany spo- 50 sobu, w których zwiazki wyjsciowe stosuje sie w/ postaci soli. Jako produkty wyjsciowe mozna stosowac a-dwuazoketony," które wytwarza sie me¬ toda Arndta-Eisterta z halogenków kwasowych droga reakcji ze zwiazkami dwuazowymi, przy 65 czym otrzymany produkt mozna bez wyodrebnia¬ nia poddac przegrupowaniu Wolffa.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza 60 nio opisane jako szczególnie wartosciowe.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa zwiazka¬ mi nowymi, to zwiazki te mozna wytwarzac zna¬ nymi metodami. Zwiazki a-dwuazoketonowe moz¬ na otrzymac w reakcji odpowiedniego halogenku 69 kwasu benzoesowego ze zwiazkiem Rj-dwuazowym103 088 11 12 {metoda Arndta-Eisiterta). W produktach posred¬ nich, które w miejsce grupy A—N — zawieraja wolna- grupe aminowa, mozna utworzyc grupe A—N ha drodze reakcji ze zwiazkiem o wzorze HO—A—OH lub jego reaktywna pochodna.

Zwiazki posrednie i zwiazki wyjsciowe otrzy¬ mywane wedlug wyzej wymienionych metod moz¬ na równiez przeprowadzac jedne w drugie za pomoca metod opisanych dla zwiazków konco¬ wych.

Zwiazki o wzorze 1 i ich sole przydatne w far¬ makologii, mozna stosowac na przyklad do wy¬ twarzania preparatów farmaceutycznych, zawiera¬ jacych skuteczna ilosc substancji czynnej ewen¬ tualnie w mieszaninie z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, stalymi lub plynnymi stosowanymi w faranacji nosnikami odpowiednimi do stosowania wewnetrznego, pozajelitowego i miejscowego. Ko¬ rzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelaty¬ nowe, zawierajace substancje czynna lacznie z roz^- cienczalnikiem, na przyklad laktoza, dekstroza, sa¬ charoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub gliceryna lub srodkami smarnymi, jak na przy¬ klad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearyniany, magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy; tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezowo- ¦^glinowy, rózne rodzaje skrobii jak z kukurydzy, pszenicy, ryzu lub z Amylum Marantae. Zelatyne, tragakamt, metyloceluloze, sól sodowa karboksy- metylocelulozy i/lub poliwinyloipirolidyn i ewen¬ tualnie srodki kruszace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy lub alginian sodowy albo miesza¬ niny musujace i/lub srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki zapachowe i slodzace. Preparaty do iniekcji sa korzystnie wodnymi roztworami izotanicznymi lub zawiesinami, a czopki i mascie przede wszy¬ stkim emulsjami lub zawiesinami tluszczów.

Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowa¬ ne i/lUD zawierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bu¬ fory. Przytoczone preparaty farmaceutyczne wy¬ twarza sie znanym sposobem, na przyklad kon¬ wencjonalnym sposobem mieszania, granulowania, wzglednie drazetkowania. Preparaty te zawieraja okolo 0,1% do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50% substancji aktywnej oraz ewen¬ tualnie inne farmakologicznie cenne substancje.

Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których temperatura podana jest w stopniach Cel¬ sjusza.

Przyklad I. Do roztworu 4 g chlorku kwasu 4-(2-izoindolinylo)-benzoesowego w minimalnej ilos¬ ci chlorku etylenu wkrapla sie w temperaturze —10°C, mieszajac, roztwór dwuazoetanu w eterze etylowym az do uzyskania zóltego zabarwienia.

Mieszanine pozostawia sie w spokoju w tempera¬ turze 20—25°C w ciagu 3 godzin po czyni odpa¬ rowuje sie ja pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 20 ml dioksanu a otrzy¬ many >roztwór wkrapla w temperaturze 50—60°C mieszajac, do mieszaniny 0,25 g tlenku srebra, 0,6 g bezwodnego weglanu sodowego, 0,4 g tio¬ siarczanu sodowego i 30 ml wody. Nastepnie po¬ woli podwyzsza sie temperature do 90—100°C i miesza mieszanine jeszcze w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu nastawia sie kwasem solnym wartosc pH = 4 po czym ekstrahuje eterem etylowym.

Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu otrzymujac kwas a-[4-(2-izoindoliny- lo)-fenylo]^propion,owy o temperaturze topnienia 247—250°C.

Stosujac dwuazometan zamiast dwuazoetanu otrzymuje sie kwas -octowy o temperaturze topnienia 237—239°G.

Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: • Mieszanine 16,8 g estru etylowego kwasu 4-fluoro- benzoesowego, 23,8 g izoindoiiny i 75. ml sulfo- Henku dwumetylowego ogrzewa sie w ciagu 30 godzin na lazni parowej, nastepnie wlewa na lód i ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakt organicz- ny osusza sie, saczy i odparowuje pod zmniejszo- nym cisnieniem, otrzymujac ester etylowy kwasu 4^2-izoindolinylo)-benzoeisowego, który przerabia sie dalej bez oczyszczania.

Roztwór 25 g estru etylowego kwasu 4-(2-izo- *5 indolinylo)-benzoesowego w 100 ml toluenu zadaje sie 20,8 g pieciochlorku fosforu i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 3 godzin. Mieszanine poreakcyj¬ na zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym usuwa sie nadmiar tlenochlorku fos- foru i otrzymuje w ten sposób chlorek kwasu 4^(2^izoindolinylo)-benzoesowego, który przerabia sie dalej bez oczyszczania.

W podobny sposób wytwarza sie, przy uzyciu odpowiednich substancji wyjsciowych i ewentual- nie po przeprowadzeniu. dodatkowej reakcji, jak na przyklad podano w ponizszych przykladach, ^nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu a-[4-(2-izoindolinylo<)-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia 118—120°C po 40 przekrystalizowaniu z eteru; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l,3^dwuketo-2- -izoiindolinylo)-fenylo]-ipropionowego o temperatu¬ rze topnienia 107—110°C po przekrystalizowaniu z eteru; 45 ester etylowy kwasu a-[4-(2-izomdolinylo)-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 111—113DC po przekrystalizowaniu z etanolu; * ester etylowy kwasu a-[4-(l,3-dwuketo-l,2,3,4-te- trahydro-24]Zoehinolinylo)-fenylo]-octowego o tern- 80 peraturze topnienia 89—91°C po przekrystalizowa¬ niu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze top¬ nienia 111^113°C; M kwas a-[3-chloxo-4-(l^keto-2-izoindolinylo)-fenyio]- -propionowy o temperaturze topnienia 178—180°C; kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 206—208°C; ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)- w -fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 111— .—114°C; ester metylowy kwasu a-[4n(l-keto-2-izoiindolinylo)- -fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 129—132°C; w ester etylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinyio)-103 088 13 14 -fenylol-ipropionowego o temperaturze topnienia 104—106°C; ester n-propylowy kwasu a-[4-{l-ket0-2-izoindoli¬ nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 87—89°C; ester izopropylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nylo)-fenylo]-proipionowego o temperaturze topnie¬ nia 118—121°C; ester izobutylowy kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindoli- nyio)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 110—113°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2^izoindolinylo)- -fenylol-propionowego o temperaturze topnienia 07—70°C i temperaturze wrzenia 190—200°C/0,4 mm Hg; kwas a-[3^hloro-4-(lHketo-2-izoindolinylo)-fenylo]- -maslowy o temperaturze topnienia 191—193°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-2-izoin- dolinylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze wrze¬ nia 230—240°C/0,35 mm Hg; kwas a-[3-chloro-4-(l-keto-2Hizomdolinylo)-fenylo]- -cyklopropylooctowy o temperaturze topnienia 242—245°C; ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(l-keto-24zoin- dolinylo)-fenylo]-a-cyklopropylooctowego o tempe¬ raturze wrzenia 225—235°C/0,33 mm Hg; ester etylowy -fcwasu a-[4^(l,3-dwuketo-4,5,6,7-czte- rochloro-2-izoindolinylo)-fenylo]-octowego o tem¬ peraturze topnienia 197—199°C; kwas a-cyklopropylo-a-[4-(lJketo-2-izoindolinylo)- -fenylo]-octowy o temperaturze topnienia 186— -Hl88°C; ester metylowy kwasu a-cyklopropylo-a-[4-(l-ke- to-2-izoindoiinylo)-fenylo]-octowego o temperaturze topnienia 98—101°C; ester etylowy kwasu a-cyklopropylo-a-[4-keto-2- -izoindolinylo-fenylo]-octowego o temperaturze top¬ nienia 111—113°C.

Przyklad II. Mieszanine 1 g estru etylowe¬ go kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowego, 50 ml etanolu i 15 ml 20%-owego wodnego roztworu weglanu potasu utrzymuje sie przez 1 godzine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, miesza¬ nine zakwasza 6n kwasem solnym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny su¬ szy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z octanu etylu otrzymujac kwas a-[3-chlo- ro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 148—15Ó°C.

Przyklad III. Mieszanine 4,5 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-(l-keto-2-izoindolinyltf)-fenylo]- -propionowego, 1,6 g wodorotlenku potasowego w 2 ml wody i 250 ml etanolu w atmosferze azotu, utrzymuje sie przez 2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna^ po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przemywa chloroformem, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu.

Ekstrakt organiczny suszy sie i odparowuje a po¬ zostalosc krystalizuje sie z octanu etylu.. Otrzy¬ muje sie kwas a-[4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 208—210?C.

Przyklad IV. Mieszanine 4,6 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-octowe* go i 80 ml 25%-owego wodnego roztworu wodo- totlenku sodowego utrzymuje sie przez 3 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastep- nie chlodzi sie i rozciencza woda. Mieszanine za¬ kwasza sie kwasem solnym, osad odsacza d prze* krystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie kwas a-[4-(2-izoiindolinylo)-fenylo] -octowy • o wzorze 3, który topi sie w temperaturze 237—239°C.

Przyklad V. Mieszanine 1,8 g estru etylo¬ wego kwasu a-[4-<2-izoindolinylo)-fenylo]-propio* nowego, 5 ml 50%HOwego wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego, 25 ml wody i 100 ml etanolu utrzymuje sie przez 1,5 godziny w stanie wrze- lf nia pod chlodnica zwrotna i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, otrzymana zawiesine zakwasza sie 6n kwasem sol¬ nym do pH = 3 i ekstrahuje octanem etylu.

Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odparowuje *° pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krysta¬ lizuje sie z octanu etylu i otrzymuje sie kwas a-[4^(2-izoindolinylo)-fenylo]^propiOinowy o wzo¬ rze 4, który topi sie w temperaturze 247—250°C.

Przyklad VI. Roztwór 0,5 g estru etylowego *5 kwasu a-[4-(2-izoi!ndo|linylo)-fenylo]-proipionowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkraplajac miesza sie z 6 ml wysyconego chlorem lodowatego kwasu octowego i mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza w sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt organiczny suszy sie, saczy i odporowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym przy czym ja'ko eluent stosuje sie mieszanine benzenu i heksanu (1:1). Ja- M ko produkt glówny otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-pro- pionowego o wzorze 5; wartosc Rf = 0,30 (sero¬ wiec: Rf = 0,26) oraz jako drugi produkt otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu a-[3,5-dwuchloro-4- *o -(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 6; Rf = 0,395.

Przyklad VII. Przez stezony roztwór estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(2-izoindoIinylo)-fe- nylo]-propionowego w dwumetyloformamidzie prze- « puszcza sie mieszajac w ciagu 2 godzin, peche¬ rzyki powietrza, utrzymujac temperature 60°C.

Otrzymuje sie ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4- -(1Jketo-2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 7, który wyodrebnia sie przez; odparowa- 5ti nie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem i destylacje pozostalosci; produkt otrzy¬ muje sie jako frakcje wrzaca w temperaturze 200—210°CV0,4 mm Hg.

Kwas a-[3-chloro-4(5-chloro-l-keto-2-izoindoli- 65 nylo)-fenylo]-propio!nowy, oraz jego ester metylo¬ wy, etylowy lub sole sodowe czy potasowe mozna otrzymywac wyzej opisanymi metodami stosujac odpowiednie surowce wyjsciowe.

W podobny sposób stosujac odpowiednie zwiazki 80 wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: kwas a-[3Hmetylo-4-(l-keto-2-izoindolinylo)-fenylo]- propionowy o temperaturze topnienia 203-^207° po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru etylowego, ester etylowy kwasu a-[3-metylo-4-(l- 85 -keto-2-i,zoindolinylo)-fenylo]^propionowego o tern-103088 16 peraturze topnienia 121—123° po przefarystalizowa- niu z eteru etylowego; kwas a-[3-metoksy-4--(l-keto-2-izoindolinylo)-feny- lo]-propionowy o temperaturze topnienia 221— —224° po przekrystalizowaniu z etanolu; ester etylowy kwasu a-[3-metoksy-4-(l-keto-2-izo- indolinylo)-fenylo]jpropionowego o temperaturze topnienia 15^-156° po przekrystalizowaniu z octa¬ nu etylu; kwas a-[3-metylotio-4^(l-keto-2-izodn lo]-propionowy o temperaturze topnienia 214— —217° po przekrystalizowaniu z octanu etylu; ester etylowy kwasu a-[3-metylotio-4-(l-keto-2- -izodndolinylo)-fenylo]-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 146—149° po przekrystalizowaniu z octanu etylu; kwas a-[3-trójfluorometylo-4-(l-keto-2-izomdoliny- lo)-fenylo]-propionowy o temperaturze 181—184° po przekrystalizowaniu z eteru etylowego; ester etylowy kwasu a-[3-trójfluorometylo)-4-(l-ke- to-2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowego o tempera¬ turze topnienia 123—125° po przekrystalizowaniu z eteru etylowego.

Claims (17)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno- wa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluo- rometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu- alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alki- losulfonyIowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, niz¬ sza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlo¬ rowca, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alkenyIowa, grupe cykloalkilo- wa, eykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa, a R oznacza atom wo¬ doru, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph— —Xj, w którym A—N i Ph maja wyzej podane zna^ czenie, a Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=0)—C(=N2)—Ri, w którym Rx ma wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i ewentu¬ alnie otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wol¬ ny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie a-dwuazoacetylo-4-(2-izoindolinylo)- -benzen otrzymujac kwas a-[4^(2-izoindolinylo)-fe- nylo]-octowy, który ewentualnie przeprowadza1 sie w sól.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie a-dwuazopropionylo-4-<2-izoindoli-. nylo)benzen otrzymujac kwas a-[4-(2-izoindolinylo)- -fenyloj-propionowy, który ewentualnie przepro- 5 wadza sie w sól.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie a^dwuazopropionylo-3-chloro-4-(2- -izoindolinylo)-benzen otrzymujac kwas a-[3-chlo- ro-4-(2-izoindolinylo)-fenylo]-propionowy, który e- io wentualnie przeprowadza sie w sól.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie a-dwuazopropionylo-3-chloro-4-(l- -keto-2-izoindolinylo)-benzen otrzymujac kwas a- -[3-chloro-4-(l-keto- 2 - izoindolinylo] - propionowy, ib "który ewentualnie przeprowadza sie w sól.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie a-dwuazopropionylo-4-(l-keto-2-izo- indolinylo]^benzen otrzymujac kwas a-[4-(l-keto-2- -;izoindolinylo]-propionowy, który ewentualnie prze- ao prowadza sie w sól.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- -(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenyloaminowa o 1—3 « wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyle- 30 nowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 pod¬ stawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilo¬ wa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana gru- / pa hydroksylowa lub merkaptanowa, gfupa trójflu- orometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu- 15 alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilo- sulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza 40 grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenyIowa, grupe cykloalkilowa, cy¬ kloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilowa lub cy¬ kloalkenylo-niskoalkilowa a R oznacza nizsza gru- 49 pe alkilowa, lub ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie, a Xx oznacza ugrupowanie o wzo¬ rze —C(=0)—C<=N2)—Ri, w którym Rj ma wyzej 80 podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i otrzy¬ many wolny kwas przeksztalca sie w nizszy ester alkilowy i ewentualnie otrzymany zwiazek prze¬ prowadza sie w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery. 56

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[4^2^izoindolinylo)-fenylo]-octowy prze¬ ksztalca sie w ester etylowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a-[3-chloro-4-(l,3-dwuketo-2-izoindolinylo)- 60 -fenylol^propionowy przeksztalca sie w ester ety¬ lowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas a - [4 - (2 - izoindolinylo) - fenylo]-propionowy przeksztalca sie w ester etylowy. 65

11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze103088 17 18 kwas a-[4^(1,3-dwuketCHl,2,3,4-czterowodoro-2-izoin- dolmylo)-fenylb]-octowy przeksztalca sie w ester etylowy.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- • wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach 2 kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery- fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno- wa ewentualnie podstawiona przez i—2 podstaw¬ niki sposród takich jak nizsza grupa alkilowa, wol¬ na zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hy¬ droksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluoro- metyIowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwu¬ alkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza gru¬ pa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamy- lowa, nizsza 'grupa 4waiaikilosuilfaniylowa lub nizsza grupa alikilosulfonylowa, grupa sulfonowa, atom chlorowca Ri oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilo- wa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoallylowa lub cykloalkenylonniskoalkilowa a R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alilowa, lub ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xlf w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie a Xx oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=0)—C(=N2)—H, pod¬ daje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek, w postaci nizszego estru alkilowego lub soli, poddaje sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z re¬ aktywnym estrem alkoholu -o wzorze Ri—OH, w którym Rx ma wyzej podane znaczenia i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wol¬ ny kwas i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych . a-(aminofenylo)-alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe wolne zestryfikowane lub zeteryfi- kowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenó¬ wa* podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub resz¬ te fenylenówa podstawiona przez 1 atom chlorow¬ ca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza brupe alkilowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta¬ nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, amino¬ wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo- wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfo¬ nowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilo- sulfamylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa grupe cyklo- alkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskoalkilO' wa lub cykloalkenylo^niskoalkilowa, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicznie -dopuszczalnych soli, znamienny ,. 5 tym, ze zwiazek o wzdrze A—N—Ph—Xi, w któ¬ rym A—N ma wyzej podane znaczenie, Ph ozna¬ cza reszte fenylenówa ewentualnie podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub mer¬ lo kaptanowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjano¬ wa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarba- .15 moilowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwu- alkilosulfamylowa, a Xx oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=0)—C(—N2)—Rb w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie 20 i otrzymany zwiazek, ewentualnie w postaci niz¬ szego estru alkilowego lub soli, chlorowcuje sie w reszcie atomatycznej Ph, i ewentualnie otrzy¬ many zwiazek przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie 25 w sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów roz¬ dziela sie na poszczególne izomery.

14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych .a-(amino-fenylo)-alifatycznych kwasów karboksyIo¬ wyeh o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza 30 dwucykliczna grupe alkenyleno-aminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez niz¬ sze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkapta- 35 nowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenówa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alki¬ lowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa 40 trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoilo¬ aminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilo¬ wa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza 45 grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfa¬ mylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, 'nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-niskó- 50 alkilowa lub cyMoalkenylo-niskoalkiiowa a R ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xj, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie a Xi oznacza ugru- 55 powanie o wzorze—0(=0)-^C<=N2)—Ri, w którym Rx ma wyzej podJane^ znaczenie, poddaje sie alko¬ holizie nizszym alkanolem i ewentualnie otrzy¬ many ester przeprowadza sie w sól i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na po- 60 szczególne izomery.

15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(amino-fenylo)^alifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 65 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym'103088 19 20 pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zete- ryfikowane grupy hydroksylowe lub merkaptano- we albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte "feny- lenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 pod¬ stawniki sposród takich jak nizsza grupa alkilo¬ wa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trój- fluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloamino- wa> ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlorowca, Rx oznacza atom wodoru, n nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cy- kloalkilowa, cykloalkenylowa, cykloalkilo-iniskoal- kilowa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa a R ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie a Xi oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=0)—C(=N«)—Ri, ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie alkoholizie nizszym alkanolem i otrzymany ester hydrolizuje sie do wolnego kwasu i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzy¬ mana 'mieszanine izomerów rozdziela sie na po¬ szczególne izomery.

16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(amino-fenylo)-alifatycznych kwasów karboksy- lowych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N ozna¬ cza dwucykliczna grupe alkenyleno-aminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze §rupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe lub merkapta- nowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenylenowa ewentualnie podstawiona przez 1—2 podstawniki sposród takich jak nizsza grupa alki¬ lowa, wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa lub merkaptanowa, grupa trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza gru¬ pa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkanoiloami- nowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona gru¬ pa karboksylowa, grupa cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupa dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfonowa, sulfamylowa, nizsza grupa dwualkilosulfamylowa lub atom chlo¬ rowca, R oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cykloalkilowa, cykloal- kenylowa,, cykloalkilo^niskoalkilowa, lub cyklo¬ alkenylo-niskoalkilowa a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N i Ph maja wyzej podane znaczenie a Xx oznacza ugru¬ powanie o wzorze —C(=0)—C(=N2)—H, poddaje sie alkoholizie nizszym alkanolem i trzymany zwiazek, ewentualnie w postaci soli, poddaje sie metalizacji w polozeniu a a nastepnie reakcji z 5 reaktywnym estrem alkoholu "o wzorze Rx—OH, w którym Rx ma wyzej podane znaczenia i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i/lub otrzymana mieszanine izome¬ rów rozdziela sie na poszczególne izomery. 10

17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a-(aminofenylo)Halifatycznych kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym A—N oznacza dwucykliczna grupe alkenylenoaminowa o 1—3 wiazaniach podwójnych i 5—6 czlonach w kazdym 15 pierscieniu, ewentualnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, wolne, zestryfikowane lub zetery¬ fikowane grupy hydroksylowe lub merkaptanowe albo grupy ketonowe, Ph oznacza reszte fenyleno¬ wa podstawiona przez 2 atomy chlorowca lub resz- ^ te fenylenowa przedstawiona przez 1 atom chlo¬ rowca i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa lub merkapta¬ nowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, amino- 2_ wa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe alkanoiloaminowa, ewentualnie funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilowa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilo¬ wa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe sulfono¬ wa, sulfamylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfa¬ mylowa, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cyklo¬ alkilowa, cykloalkenylowa, cyMoalkilonniskoalkilo- wa lub cykloalkenylo-niskoalkilowa a R oznacza oe atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub ich 35 farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—N—Ph—Xi, w którym A—N ma wyzej podane znaczenie, Ph oznacza resz¬ te fenylenowa ewentualnie podstawiona przez niz¬ sza grupe alkilowa, wolna, zestryfikowana lub zete¬ ryfikowana grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, 'nizsza grupe alkanoilo¬ aminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe cyjanowa, karbamoilo¬ wa, nizsza grupe dwualkilokarbamoilowa, nizsza grupe ^alkilosulfonylowa, grupe sulfonowa, sulfa¬ mylowa lub nizsza grupe dwualkilosulfamylowa, a Xx oznacza ugrupowanie o wzorze —C(=0)— —C(=N2)—Ri, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie alkoholizie nizszym alkano¬ lem i otrzymany zwiazek, ewentualnie w postaci soli chlorowcuje sie w reszcie aromatycznej Ph i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól i/lub otrzymana miesza-' nine izomerów rozdziela sie na poszczególne izo¬ mery. 55103 088 ^ Cl° 9 A^-Ph-CH-C-OR Any^CH-fc-OR n/zor/ Ra Ri cu 0 tó 2 (C><>c4-0H Wzór 4 A/CHZ^ ^ ^ CH3 0 O^pN-^H-ó-O-CHs Wzór 5 rL1 Cl CH30 (Ych>-<>£h-U-c2h5 N-C>CH-C-0-C2H5 Cl CH3 ^ Wzór 7