PL109108B1 - Method of producing optically active 2-thieno-3-/2-chloroethylo/2-/2-chloroethylo/-amino-tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorinate - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnego 2-tleno-3-(2-chloroetylo)-2- -[(2-chloroetylo)- amino] tetrahydro-2H-l,3,2-oxa- zafosforinanu, zwanego dalej izofosfamidem.Izofosfamid jest znanym srodkiem cytotoksycz- nym, stosowanym w leczeniu nowotworów, takich jak rak sutka, jajnika, bialaczka limfatyczna, guz Burkitta i innych. Jest to lek szczególnie warto¬ sciowy w przypadkach nieoperacyjnych nowotwo¬ rów rozsianych, a takze jako srodek uzupelniajacy leczenie pooperacyjne.Znane sposoby wytwarzania izofosfamidu pro¬ wadza do otrzymania produktu racemicznego. Pro¬ dukt ten wytwarza sie miedzy innymi przez kon¬ densacje tlenochlorku fosforu z N-(2-chloroetylo)- -N-(3-hydroksypropylo)-amina lub jej chlorowo¬ dorkiem i reakcje wytworzonego 2-chloro-2-tlenku- -3-(2-chloroetylo)-l,3,2-oksazafosforinanu z 2- -chloroetylpamina lub etylenoimina. Mozna rów¬ niez prowadzic reakcje N-(hydroksypropylo)etyle- noiminy lub N-(2-chloroetylo)-N-(3-hydroksypropy- lo) aminy z dwuchloro-2-chloroetyloamidem kwasu fosforowego w obecnosci trójetyloaminy.Stosowane w leczeniu nowotworów alkilujace srodki cytotoksyczne, do których nalezy izofosfa¬ mid, wykazuja czesto wyzsza aktywnosc w formie optycznie czynnej. Znanych jest wiele przykladów par enancjomerów posiadajacych zupelnie rózna aktywnosc. Stosowany w terapii lek L-3-p-bis- -(2chloroetylo)aminofenyloalanina wykazuje wyso- 10 15 20 25 30 ki stopien aktywnosci, podczas gdy odmiana pra- woskretna nie jest czynna. S-(—)-cyklofosfamid posiada znacznie wyzszy indeks terapeutyczny niz R-(+)-cyklofosfamid w odniesieniu do przeszcze¬ pianych nowotworów zwierzecych.Celem wynalazku jest opracowanie prostej tech¬ nologicznie syntezy izofosfamidu, która umozliwia otrzymanie izomerów optycznie czynnych tego leku.Stwierdzono, ze cel ten uzyskuje sie, jezeli ami¬ ne pierwszorzedowa, optycznie czynna poddaje sie kondensacji z 2-chloroetanolem i na otrzymana optycznie czynna amine drugorzedowa dziala sie chlorkiem tionylu. W reakcji tej wytwarza sie podstawiona przy azocie grupa 2-chloroetylowa optycznie czynna amine drugorzedowa, która kon- densuje sie z tlenochlorkiem fosforu, a nastepnie z etylenoiminopropanolem-1,3 lub z N-(2-chloro- etylo)-aminopropanolem-l,3 ewentualnie w postaci chlorowodorku. Otrzymuje sie mieszanine diaste- reoizomerycznych, podstawionych przy egzocyklicz- nym azocie, izofosfamidów, która rozdziela sie przez krystalizacje badz chromatografie kolumno¬ wa. Nastepnie kazdy z diastereoizomerów poddaje sie katalitycznej wodorolizie, w celu usuniecia op¬ tycznie czynnego podstawnika przy egzocyklicz- nym azocie.W sposobie wedlug wynalazku mozna równiez otrzymana jak wyzej optycznie czynna amine dru¬ gorzedowa podstawiona przy azocie grupa 2-chloro- 109 1083 etylowa kondensowac z 2-chloro-2-okso-3-(2-chlo- roetylo)-l,3,2-oksazafosforinanem. Otrzymuje sie mieszanine diastereoizomerycznych izofosfamidów, która rozdziela sie, a nastepnie kazdy z diaste- reoizomerów poddaje katalitycznej wodorolizie.Przebieg reakcji w sposobie wedlug wynalazku przedstawiono na zalaczonym schemacie. Wyste¬ pujacy we wzorach podstawnik R oznacza ko¬ rzystnie rodnik aryloalifatyczny lub alifatyczny z centrum chiralnym.Przykladowo w sposobie wedlug wynalazku, jako aminy optycznie czynne, stosowane do kon¬ densacji z 2-chloroetanolem nalezy wymienic ko¬ rzystnie a-fenyloetyloamine i a-naftyloetyloamine.W sposobie wedlug wynalazku katalityczna wo- dorolize diastereoizomerów prowadzi sie wobec palladu, badz czerni platynowej w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z woda.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 2-chloroetanolu (8.0 g) i a-fenyloetyloaminy (12.1 g), {dp6^ = 37.6° (bez rozp.) ogrzewa sie na lazni olejowej w temperatu¬ rze 120s w czasie 8 godz. Po ochlodzeniu syropo- waty olej rozpuszcza sie w malej ilosci wody i do¬ daje 30% roztwór NAOH w celu zobojetnienia chlo¬ rowodorku. Warstwe wodna ekstrahuje sie chloro¬ formem i suszy nad bezwodnym MgS04. Po destylacji otrzymuje sie 10 g (60%) bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 95°/0.1 mmHg, nD = 1.5339, [al^D = 38.0° (c 6.2 benzen). Otrzymana (—)-p-hydroksyetylo-a-fenyloetaloamine (10 g) roz¬ puszcza sie w 50 ml chloroformu i dodaje do roz¬ tworu 14.3 g chlorku tionylu w 50 ml chloroform.Calosc ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrot¬ na 3 godz. i oddestylowuje rozpuszczalnik i nad¬ miar chlorku tionylu. Pozostalosc krystalizuje sie z ukladu acetonmetanol. Otrzymuje sie 9.3 g (70%) chlorowodorku (—)-N-(2-chloroetylo)-a-fenyloety- loaminy,o temperaturze topnienia 210—212° [a]25D= = —16.0° (c 5.1 metanol). 2-chloro-2-okso-3-(2-chlo- roetylo)-l,3,2-oksazafosforinan (9.2 g) rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i wkrapla mieszanine chloro¬ wodorku (—)-N-(2-chloroetylo)-a-fenyloetyloaminy (9r3 g) i trójetyloaminy (8.5 g) w 100 ml benzenu.Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 2 godziny, od¬ sacza chlorowodorek trójetyloaminy i oddestylo¬ wuje benzen. Otrzymuje sie produkt w postaci oleju, który rozdziela sie w typowy sposób na ko¬ lumnie chromatograficznej z silica gelem (500 g) eluujac mieszanina eter etyIowy-chloroform-tert- -butanol w stosunku objetosciowym 18:6:1.Kontrole rozdzialu izomerów prowadzi sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej i magne¬ tycznego rezonansu jadrowego dla jadra fosforu.Otrzymuje sie szybciej migrujacy izomer (2.4 g, 31%) w postaci bezbarwnej oleistej cieczy, 831p = —12.8 ppm (benzen), Rf = 0.53 (uklad rozpuszczal¬ ników eluujacych jak wyzej), [al^D = —41.0° (c 5.3 metanol) i wolniej migrujacy izomer w postaci bezbarwnej oleistej cieczy (2.3 g, 30%) 831P = —13.4 ppm (benzen), Rf = 0.49, [al^D =+6.5° (c 6.0 metanol). Otrzymany (-)-3-(2-chloroetylo)- 19 108 4 2-tleno-2-[(N-2-chloroetylo-N-l-fenyloetylo)-amino] tetrahydro-2H-!l,3,2-oksazafosforinan, jako szybciej migrujacy izomer (2.4 g) rozpuszcza sie w etanolu i dodaje kroplami do zawiesiny 10% palladu na 5 weglu aktywnym umieszczonej w atmosferze wo¬ doru. Roztwór miesza sie w temperaturze 60—65° przez 24—48 godz. w atmosferze wodoru.Stopien debenzylacji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako 10 uklad rozwiwajacy chloroform-etanol w stosunku objetosciowym 9:1. katalizator odsacza sie i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej (sili¬ ca gel 50 g), stosujac uklad eluujacy jak wyzej. 15 Otrzymuje sie bezbarwna oleista ciecz, która kry¬ stalizuje sie z eteru etylowego uzyskujac 0,85 g izofosfoamidu (50;%) w postaci bialych krysztalów, o temperaturze topnienia 62—63°, [a]?sn =—39.4° (c 5.0 metanol). Redukcja wolniej migrujacego izo- 20 meru w sposób opisany wyze.j daje 0.80 g (50%) izfosfamidu, o temperaturze topnienia 61—63° [a]25D=*+39.0o (c 50 metanol).Przyklad II. Zawiesine chlorowodorku (-)-N- -2-chloroetylo-l-fenyloetyloaminy (21.9 g), [al^D = 25 —16.0°, wytworzonego jak w przykladzie I, trój¬ etyloaminy (11.1 g) i POCI3 (15.3 g) w 150 ml ben¬ zenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 5 godzin.Odsacza sie wydzielony chlorowodorek trójetylo¬ aminy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc 30 ekstrahuje sieTtrzykrotnie (po 30 ml) cykloheksa¬ nem. Ekstrakty zateza sie i pozostalosc krystali¬ zuje z mieszaniny czterochlorek wegla-n-heksan.Uzyskuje sie jasnozólty krystaliczny produkt (15 g, 58%), o temperaturze topnienia 32°, [al^D = gg —18.3° (c 3.99 benzen), 631p = —14.0 ppm (benzen).Otrzymany (-)-N-2-chloroetylo-N-l-fenyloetylo- aminodwuchlorofosforan (15 g) rozpuszcza sie w 40 ml dioksanu i dodaje roztwór etyloenoimino- propanolu (5,0 g) i trójetyloaminy (5,0 g) w 40 ml ^ dioksanu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 1 godz., odsacza wydzielony chlorowodo¬ rek trójetyloaminy i oddestylowuje rozpuszczalnik.Otrzymana mieszanine izomerów (-) i (+)-3-(2- -chloroety!o)-2-tleno-2- [(N-2-chloroetylo-N-l-feny- loetylo)amino] tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforina- nów rozdziela sie na kolumnie chromatograficznej w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac te sama wydajnosc. Redukcje rozdzielonych izome¬ rów, przeprowadza sie jak w przykladzie I, otrzy¬ mujac optycznie czynny izofosfamid z taka sama wydajnoscia i o tych samych wlasnosciach fizyko¬ chemicznych.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optycznie czynnego 2-tleno-3-(2-chloroetylo)-2-[(2-chloroetylo)-amino] tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforinanu, znamienny tym, ze pierwszorzedowa, optycznie czynna amine kondensuje sie z 2-chloroetanolem, po czym dziala 6 sie chlorkiem tionylu i pTodukt reakcji kondensu¬ je sie z tlenochlorkiem fosforu, a nastepnie z ety- lenominopropanolem-1,3 lub z N-(2-chloroetylo)- -aminopropanolem-1,3 ewentualnie w postaci chlo- 65 rowodorku, po czym otrzymana mieszanine diaste- *109 108 reoizometrycznych izofosfomidów rozdziela sie i kazdy z diastereoizomerów poddaje katalitycznej wodorolizie. 2. Sposób wytwarzania optycznie czynnego 2-tleno-3-(2-chloroetylo)-2-[(2-chloroetylo)-amino] tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforinanu, znamienny tym, ze pierwszorzedowa, optycznie czynna amine 6 kondensuje sie z 2-chloroetanolem, po czym dziala sie chlorkiem tionylu i produkt reakcji kondensuje sie z 2-chloro-2-okso-3-(2-chloroetylo)-l,3,2-oksaza- fosforinanem, a nastepnie otrzymana mieszanine diastereoizomerycznych izofosfamidów rozdziela sie i kazdy z diastereoizomerów poddaje katalitycznej wodorolizie.R-NHg+aCHgCHaOH-^R NHCH2CH20H S0C12 ClCHaCH2 lub CLCH2CH2 C OH NH CHzCHfl aCHgCHg CH^HaCl R O CLCHaCHg CHgCHaCl H2/Pd CHjjCHgCl k/Pd ClC^CHgNH-P^ ) ClC^CHgNH-P^ CHaCH^L CHgCHgCL SCHEMAT / PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optycznie czynnego 2-tleno-3-(2-chloroetylo)-2-[(2-chloroetylo)-amino] tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforinanu, znamienny tym, ze pierwszorzedowa, optycznie czynna amine kondensuje sie z 2-chloroetanolem, po czym dziala 6 sie chlorkiem tionylu i pTodukt reakcji kondensu¬ je sie z tlenochlorkiem fosforu, a nastepnie z ety- lenominopropanolem-1,3 lub z N-(2-chloroetylo)- -aminopropanolem-1,3 ewentualnie w postaci chlo- 65 rowodorku, po czym otrzymana mieszanine diaste- *109 108 reoizometrycznych izofosfomidów rozdziela sie i kazdy z diastereoizomerów poddaje katalitycznej wodorolizie.
2. 2. Sposób wytwarzania optycznie czynnego 2-tleno-3-(2-chloroetylo)-2-[(2-chloroetylo)-amino] tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforinanu, znamienny tym, ze pierwszorzedowa, optycznie czynna amine 6 kondensuje sie z 2-chloroetanolem, po czym dziala sie chlorkiem tionylu i produkt reakcji kondensuje sie z 2-chloro-2-okso-3-(2-chloroetylo)-l,3,2-oksaza- fosforinanem, a nastepnie otrzymana mieszanine diastereoizomerycznych izofosfamidów rozdziela sie i kazdy z diastereoizomerów poddaje katalitycznej wodorolizie. R-NHg+aCHgCHaOH-^R NHCH2CH20H S0C12 ClCHaCH2 lub CLCH2CH2 C OH NH CHzCHfl aCHgCHg CH^HaCl R O CLCHaCHg CHgCHaCl H2/Pd CHjjCHgCl k/Pd ClC^CHgNH-P^ ) ClC^CHgNH-P^ CHaCH^L CHgCHgCL SCHEMAT / PL