Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6-dwuwodoro-3H-pirymidy- nonu-4, mianowicie 5,6-alkileno-5,6-dwuwodoro- -3H-pirymidynonów-4 o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach C, rodnik cykloalkilowy lub rodnik fenylowy, ewentu¬ alnie podstawiony atomem chlorowca, grupa trój- fluorometylowa, hydroksylowa, nitrowa, alkilowa o 1—6 atomach C lub alkoksylowa o 1—4 atomach C, rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca lub grupa pirydylowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C lub grupe alkoksyfenylowa, fenylowa, tolilowa lub pirydylowa, a n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, w postaci racematu lub w postaci izomeru cis lub trans.Dotychczas opisano jedynie nieliczne 5,6-alkile- no-5,6-dwuwodoro-3H-pirymidynony-4. Podstawo¬ we zwiazki zostaly opisane przez Armarego i Koby- ashi w J. Chem. Soc. 1969, 1635 i J. Chem. Soc. /C/ 1971 238. Autorzy zsyntezowali jedynie nie podsta¬ wione w polozeniach 2 i 3 czterometyleno-3H-piry- midynony-4, nazwane 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-szesciowo- doro-3H-chinazolinonami-4, a o czynnosci farma¬ kologicznej tych zwiazków nie wspomina sie. Aro¬ matyczne pochodne 3H-chinazolinonu-4, o bardzo zblizonej budwie, maja wlasciwosci narkotyczne i przeciwskurczowe. (J. Indian Chem. Soc. 26, 344 (1951), J. Pharmacy and Pharmacology 12, 501 (1960). Podstawione w polozeniu 2- oraz w poloze- 10 15 20 25 30 niach 2- i 3- pochodne 5,6-alkileno-5,6-dwuwodoro- 3H-pirymidynonów-4 o wzorze 1 wykazuja wy¬ bitne wlasciwosci przeciwzapalne, przeciwgoracz¬ kowe, usmierzajace i wzmacniania czynnosci nar¬ kotycznej.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie dzialajac na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R5 oznacza grupe -OR4 lub -NHRf, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C, a R6 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, zas n ma wyzej podane znaczenie, zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 3a, w którym R1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Rs oznacza rodnik alkilowy, o 1—4 atomach C.Reakcje korzystnie przeprowadza sie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, z ogrzewaniem. Mozna stosowac rozpuszczalniki obojetne w srodowisku reakcji, jak aromatyczne weglowodory, podstawione aromatyczne weglowodory lub etery. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorobenzen.Reakcje mozna przeprowadzac w temperaturze 20—150°C. Czas reakcji jest zlezny od temperatury i wynosi 4—30 godzin. Postep reakcji mozna sle¬ dzic za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu reakcji mieszanine odparowuje sie, a pozostalosc ewentualnie oczyszcza przez krystali¬ zacje.W innym wariancie sposobu wedlug wynalazku, 110 639110 639 na pochodna kwasu 2-aminocykloalkanokarboksy- lowego o wzorze 2, w którym Rs oznacza grupe -OR4 lub -NHR§, przy czym RA oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C, a R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C lub ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, zas n ma wyzej podane znaczenie dziala sie amidyna o wzorze 3b, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie. Reakcje korzystnie prze¬ prowadza sie przez dodanie do mieszaniny kwasu 2-aminocykloalkanokaboksylowego i soli amidyny obliczonej ilosci alkoholanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, w celu uwolnienia za¬ sady amidyny, a nastepnie inicjuje reakcje poprzez ogrzanie. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco, a produkt uzyskuje przez krystalizacje.Szczególnie korzystne zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa takie, w których n oznacza liczbe 1 a R2 oznacza grupe m-chlorofenylowa. Powyzsze reakcje mozna prze¬ prowadzic z tymi samymi wynikami stosujac izo¬ mery cis- lub trans- kwasowe 2-aminocykloalkano- karboksylowych lub ich pochodnych. Mozna rów¬ niez stosowac mieszanine izomerów.Substancje czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w konwencjonalne pre¬ paraty farmaceutyczne w znany sposób. Tak wiec np. korzystnie sporzadza sie tabletki o nastepuja¬ cym skladzie: 2-(m-chlorofenylo)-cis-5,6-trójmetyle- no-5,6-dwuwodoro-3H-pirymidynon-4 50 mg; amy- lopektyna 10 mg: celuloza krystaliczna 60 mg: kwas stearynowy 12 mg; talk 13 mg; laczna waga 145 mg.Skladnik czynny miesza sie w podanych propor¬ cjach z krystaliczna celuloza o homogenizuje. Od- 10 dzielnie homogenizuje sie odpowiednia ilosc kwasu stearynowego i talku przepuszcza przez sito 100 mesh Obie mieszaniny laczy sie i tabletkuje pod umiarkowanym cisnieniem.Dzialanie farmakologiczne substancji czynnych wytwarzanych wedlug wynalazku ilustruja naste¬ pujace obserwacje. 2-(m-chloro fenylo)-5,6-trójmetyleno-5,6-dwuwodo- ropirymidynon-4 powoduje 39% hamowanie w pró¬ bie obrzeku wywolanego karagenem u myszy, w dawce doustnej 6 mg/kg.Wielkosc hamowania jest tego rzedu, co wywo¬ lana idometacyna. Toksycznosc powyzszego zwia- 15 zku o wzorze 1, LD50 = 1600 mg/kg przy podawaniu doustnym, podczas gdy dla indometacyny wartosc ta wynosi 32 mg/kg, a wiec indeks terapeutyczny zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku jest znacznie korzystniejszy.N Przyklad I. Sporzadza sie zawiesine 0,01 mola kwasu cis- lub trans-2-aminocykloheksano- karboksylowego w 20 ml chlorobenzenu, a do mie¬ szaniny dodaje 0,012 mola odpowiedniego imido- estru etylowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a postep reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy, benzen-eta- nol 4:1). Po zakonczeniu reakcji (15 do 20 godzin) mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje. Charak¬ terystyka tak otrzymanych podstawionych w polo¬ zeniu 2 pochodnych cis- i trans- 4a,5,6,7,8,8a- -szesciowodoro-3H-chinazolinonu-4 jest zestawiona w tablicy 1. 25 Tablica 1 Temperatury topnienia i dane analityczne dla podstawionego w pozycji 2,4a,5,6,7,8,8a-szesciohydrochi- nazolin-4/3H/-onu o wzorze 4 1 metyl cykloheksyl fenyl fenyl m-tolil m-tolil Konfigu¬ racja 2 cis cis cis trans cis cis Wzór ciezar molowy 3 C„H14N20 166,22 CuHjhjNjjO 234,33 C14H16N20 • 228.29 C14H16N20 228,29 .C15H]8N20 242,31 C15H18N20 242,31 Temperatura topnienia °C rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji 4 146—148 sublimowany 158 186—187 chlorobenzen 207—209 chlorobenzen 146—148 chlorobenzen 171—173 chlorobenzen Ana¬ liza C 5 54,99 64,70 71„75 73,65 73,20 73,65 73,89 74,35 74,41 74,35 74,50 obliczono znaleziono % H 6 8,47 8,78 9,46 7,02 7,06 7,02 6,95 7,49 7,79 7,49 7,89 N 7 16,85 16,70 11,96 12,28 12,01 12,28 12,47 11,56 11,67 — Wydaj¬ nosc 8 51,31 21,80 84,21 67,21 1 69,29 73,21 Uwagi i 9 z cis-amidu z ortoestrem gdy sporzadzone kwasu cis, mie¬ szanine mozna rozdzielac z est- rem przez kry¬ stalizacje i z cis-aminokwa- sem5 110 639 6 Przyklad II. Sposobem opisanym w przy- estru etylowego, otrzymuje sie zestawione w tablicy kladzie I, dzialajac na 0,1 mola kwasu cis- lub 2 pochodne cis- i trans-5,6-pieciometyleno-5,6-dwu- trans-2-aminocyklopentanokarboksylowego w 20 ml wodoro-3H-pirymidynonu-4. j chlorobenzenu 0,012 mola odpowiedniego imido- Tablica 2 Temperatury topnienia i dane analityczne dla podstawionego w pozycji 2 trans-5,6-pentametyleno-5,6- -dwuwodoropirymidyno-4/3H/-onu o wzorze 5 R fenyl fenyl p-III-rzed. fenyl m-chlorofenyl p-chlorofenyl p-bromofenyl p-nitrofenyl Konfigu¬ racja cisi trans racemat » tt a it Wzór cie¬ zar molowy C15H18N20 242,32 CuHuNiO 242,32 CuH^N 2L) 298,36 C15H17C1N20 276,77 C15H17C1N20 276,77 C15H17BrN20 321,23 t C15H17N808 287,32 Temperatura topnienia °C rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji 145—146 180—183 etanol 193^197 benzen 187—195 etanol 208—209 etanol 236 chlorobenzen 240—243 chlorobenzen Ana¬ liza C 74,40 74,40 74,40 76,51 76,60 65,08 65,02 65,08 65,29 55,94 55,61 62,7;1 62,66 obliczono znaleziono % H 7,44 7,44 7,55 8,72 9,09 6,19 6,24 6,19 5,85 5,63 5,37 5,96 6,15 N 11,56 11,56 9,32 9,66 10,12 9,92 10,12 10,57 8,70 8,74 14,62 14,51 Wydaj¬ nosc % 65,17 42,51 37,15 33,50 41,15 68,10 38,20 Uwagi z trans- -aminokwasu z trans- -aminokwasu 1 z trans- -aminokwasu 1 z trans- -aminokwasu z trans- -aminokwasu | Przyklad III. etylowymi, otrzymuje sie podstawione w poloze- a. Sposobem opisanym w przykladzie I, dziala- niach 2 i 3 pochodne cis- i trans- 4a,5,6,7,8,8a- jac na 0,01 mola kwasu cis- lub trans-2-amino- -szesciowodoro-3H-chinazolinonu-4, zestawione W cykloheksanokarboksylowego w 20 ml chlorobenze- tablicy 3. 3S nu odpowiednimi N-podstawowymi imidoestrami Tabl ica 3 Temperatura topnienia i dane analityczne dla podstawionego w pozycjach 2 i 3,4a,5,6,7,8,8a-szesciowo- dorochinazolino-4/3H/-onu o wzorze 6 R1 1 1 metyl metyl imetyl i metyl etyl R* 2 P-tolil i p-metoksy- fenyl p-etoksy- fenyl p-etoksy- fenyl z-pirydyl Konfigu¬ racja 3 cis racemat a it Wzór ciezar molowy 4 C17H20N2O 265,34 286,36 286,36 286,36 C14H17N,0 Temperatura topnienia °C rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji 5 71—74 n-heksan i 179—180 etanol 1 94—97 eter-eter naftowy 177—178 115—118 eter dwuizo- propylowy Ana¬ liza C 6 74,96 71,30 71,03 1 71,30 70,54 71,30 69,11 obliczono znaleziono % H 7 7,86 7,74 7,46 7,74 7,56 7„74 7,04 N 8 1,0,93 9,78 9,94 10,35 17,27 Wydaj¬ nosc % 9 37,16 32,21 14,27 10,35 31,17 Uwagi 10 1 "". amidu kwa¬ sowego ] z ortoestrem z amidu kwa- 1 sowego z ortoestrenii 1 z cis-amino¬ kwasu z iminoeterem z cis-amino- kwasu z amidu kwa¬ sowego z ortoestremi110 639 7 8 c.d. tablicy 3 1 1 | p-tolil p-III-rz. m-trójfluoro- metylofenyl [ m-fluorofenyl m-fluorofenyl p-fluorofenyl f p-fluorofenyl m-chlorofenyl p-chloro^enyl p-chlorofenyl p-chlorofenyl m-bromofenyl m-bromofenyl p-bromofenyl p-bromofenyl o-hydroksy- fenyl p-metoksyfenyl p-metoksy- fenyl p-nitrofenyl fenyl benzyl p-chlorobenzyl m,p-dwumeto- ksybenzyl o-pirydyl 2 trans trans racemat cis trans cis trans cis trans racemat racemat racemat trans cis racemat ) » trans racemat »j trans cis trans ' racemat 3 C15H18N20 242,31 CigH^NgO 284,40 C15H15F8N20 296,29 C14H15FN20 246,29 C14H15FN20 246,29 C14H15FN20 246,29 C14H15FN20 246,29 C14H15C1N20 262,74 C14H15C1N20 262,74 C14H15C1N20 262,74 C14H15C1N20 262,74 C14H15BrN20 307,20 C14H15BrN20 307,20 C14H15BrN20 307,20 C14H15BrN20 307,20 C14H16N202 244,28 C^H^O, 258,32 C15H18N202 258,32 C14H15N508 * 273,29 CuHlSNsOs 273,29 C15H18N20 242,32 CnH^NsOg 302,38 ¦ C13II15N30 241,29 4 222: chlorobenzen 230—231 chlorobenzen 164^165 etanol 120—123 chlorobenzen 213 etanol ' 191—193 chlorobenzen 233 etanol 162—164 chlorobenzen 211 etanol 178—181 etanol 247—249 chlorobenzen 167—170 etanol 206—207 etanol 188—193 chlorobenzen 252—253 chlorobenzen 217—220 etanol 189—191 etanol 188—190 chlorobenzen 202^204 etanol 247—250 benzen 149—151 benzen 133—135 etanol-eter 135—137 benzen ! 101—103 eter Lj_ 74,69 74,96 76,02 76,40 60,81 60,56 68?27 68,41 68,27 [ 68,20 '68,27 68,75 68,27 68,16 63,66 64,01 64,22 64,01 64,25 64,00 64,70 54,74 54,56 54,74 | 54,72 54,74 55,17 54,74 54,82 68,83 68,54 69,75 70,01 69,75 68,82 61,53 61,41 61,53 61,47 74,40 65,09 65,00 67,54 67,80 69,69 69,13 6 7,35 7,€9 8,51 8,32 5,10 5,20 6,14 6,43 6,14 6,29 6,14 6,50 6,14 6,24 5,76 5,89 5,76 6,10 5,76 5,77 5,75 5,85 4,92 4,93 4,92 5,11 4,92 4,89 5,14 6,60 6,82 7,03 7,09 7,03 7,38 5,53 5,70 5,53 5,83 7,43 6,19 6,46 j 7,28 7,17 6,27 6,81 - 11,56 11,58 9,85 10,51 9,46 9,35 11,37 10,88 11,37 11,76 11,37 10,95 11,37 12,15 10,68 10,95 10,86 11,26 10,66 10,46 10,65 10,65 10,90 9,12 9,46 9,12 9,11 9,12 9,12 9,03 9,12 11,47 12,06 10,85 10,67 10,85 10,86 15,38 15,06 15,38 15,32 11,57 10,12 10,05 9,27 9,19 17,42 17,43 8 75,67 87,36 71,32 78,71 79,73 78,47 50,00 71,30 74,15 68,98 64,05 79,27 64,21 82,37 69,73 67,23 81,26 71,27 52,15 34,17 42,47 51,30 7,9 37,40 9 z cis-aminokwa- su z cis-aminokwa- 9U z trans-amino- kwasu z cis-aminokwa- sju z trans-amino- kwasu z cis-aminokwa- su z trans-amino- kwasu cis-aminokwasu krystalizacja frrakcjonowana w eterze z cis-aminokwa¬ su krystalizacja frakcjonowana w eterze : \110 639 10 c.d. tablicy 3 1 1 etyl | fenyl fenyl fenyl 2 p-tolil metyl p-tolil fenyl 3 racemat cis racemat " 4 C^HaN^ 270,36 CisH^NgO 242,32 C^H^O 318,40 C20H2oN20 304,39 1 5 63—66 1 n-heksan 80—82 eter 200—203 octan etylu 180—182 eter 6 75,52 75,57 74,36 74,80 79,21 J 79,56 78,92 78,54 7 1 8,20 8,42 7,49 7,39 6,96 7,34 6,62 6,27 8 10,36 10,64 11,56 1 11,27 8,80 6,63 9,20 9,20 9 33,27 1 21,50 34,35 20,13 10 z amidu kwa¬ sowego z ortoestremi z cis-amino- kwasu z iminoeterem z amidu kwa¬ sowego z ortoestremi z cis-amino- kwasu z iminoeterem b. Zawiesine 0,01 mola N-podstawionego 2-aminocykloheksanokarbOksyamidu w 25 ml ben¬ zenu ogrzewa sie w ciagu 8—10 godzin do wrzenia z 0,011 mola ortoestru. Chlorobenzen oddestylo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje. Tak otrzymane 2,3- -dwupodstawione pochodne 4a,5,6,7,8,8a-szesciowo- doro-3H-chinazolinonu-4 zestawiono w tablicy 3.Przyklad IV. Sporzadza sie zawiesine 1 g (0,005 mola) kwasu cis-2-aminocykloheksanokarbo- ksylowego- i 1,3 g (0,005 mola) chlorowodorku p- -metoksybenzamidyny w 50 ml chlorobenzenu. Do zawiesiny dodaje sie 0,4 g /0,005 mola/ metylanu sodu i w ciagu 20 godzin utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia. Na goraco odsacza sie wytracony chlorek sodu i nie przereagowany skladnik amino- kwasowy. W 0°C wytraca sie 2-/p-metoksyfenylo/- -cis-4a,5,6,7,8,8a-szesciowodoro-3H-chinazolinon-4, który odsacza sie i krystalizuje z benzenu, do u- zyskania stalej temperatury topnienia. Wydajnosc: 0,8 g, temperatura topnienia 188—191°C. Aanaliza elementarna, wartosci obliczone dla C15H18N202: C 69,75%, H 7,03%, N 10,85%, wartosci znalezione: C 69,81%, H 7,11% N 10,68%.Przyklad V. Do mieszaniny 12,99 g /0,01015 mola/ chlorku N,N-dwumetyloformamidu i 20 ml absolutnego chloroformu wkrapla sie roztwór 14,32 g /0,1 mola/ estru etylowego kwasu cis-2- -aminocykloheksanokarboksylowego w 40 ml abso¬ lutnego chloroformu, tak, by temperatura miesza¬ niny reakcyjnej nie przekroczyla 40°C. Chloroform oddestylowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z dioksanu. Otrzymuje sie 32,38 g bialej barwy, higroskopijnego chlorowodorku N,N-dwumetylo-N- -cis-2-/etoksykarbonylo/cykloheksenyloformamidy- ny o temperaturze topnienia: 137—142°C.Analiza elementarna, wartosci obliczone dla C]2H3gCIN20: C 54,84%, H 8,82%, N 10,66%, Cl 13,4%, wartosci znalezione: C 54,38%, H 8,94%, N 11,09%, Cl 13,55%.Pikrynian. Temperatura topnienia 114—116°C.Analiza elementarna, wartosci obliczone dla C18H25N509: C 47,48%, H 5,53%, N 15,38%, wartosci znalezione: C 47,51%, H 5,78%, N 15,31%.Przyklad VI. Przez zawiesine 1 g /0,0038 mola/ chlorowodorku N,N-dwumetylo-N-cis-2-/eto- ksykarbonylo/cykloheksenyloformamidyny w 20 ml absolutnego dioksanu przepuszcza sie w ciagu 1,5 godziny suchy gazowy amoniak. Wytracony chlorek amonu odsacza sie, a roztwór odparowuje do *< sucha. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w chloro¬ formie i na cienkiej warstwie zelu krzemionko¬ wego oddziela od materalu wyjsciowego, stosujac jako uklad chromatograficzny mieszanine 8:2 eteru naftowego z chloroformem. Na poziomie odpowia- 25 dajacym szesciowodorochinazolinie zdrapuje sie warstwa nosnika i ekstrahuje go chloroformem.Otrzymuje sie 0,2 g cis-4a,5,6,7,8,8a-szesciowodoro- -3H-chinazolinonu-4 o temperaturze topnienia 133—134°C.W Analiza elementarna, wartosci obliczone dla CsH12N20: C 63,13%, H 7,95%, N 18,41%, wartosci znalezione: C 63,11%, H 7,84%, N 18,31%.Przyklad VII. Wytwarzanie 3-/p-tolilo-4a,5,6, 7,8,8a-szesciowodoro-3H-chinazolinonu-4. 0,01 mola 35 2,32 g N-p-tolilo-cis-2-aminocykloheksanokarboksy- anilidu rozpuszcza sie w 40 ml chlorobenzenu i po dodaniu 1,63 g o-mrówczanu etylu utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem, oddestylo- 46 wuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z eteru naftowego, otrzymujac produkt krystaliczny, barwy bialej, o temperaturze topnie¬ nia 78—82°C. Wydajnosc 1,25 g /51,51%/.Analiza elementarna, wartosci obliczone dla 45 C15H18N20 /242,32/: C 74,35%, H 7,49%, N 11,56%,- wartosci znalezione: C 72,93%, H 7,43%, N 11,76%.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-fenylo-4a,5,6, 7,8,8a-szesciowodoro-3H-chinazolinonu-4. 0,01 mola 59 N-butylo- lub N-fenylo-cis-2-aminocykloheksano- karboksyamidu rozpuszcza sie w 40 ml chloroben¬ zenu i po dodaniu 0,011 mola etylo-fenylo imido- esteru roztwór utrzymuje w ciagu 50 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpusz- 55 czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem /2,5 mm Hg/, a pozostalosc przekrystalizowuje z nizej podanych rozpuszczalników.Wedlug powyzszego sposobu, wychodzac z naste¬ pujacych substancji wyjsciowych a), b) lub c) o- 60 trzymano produkty o nastepujacych charaktery¬ stykach: a) Substancja wyjsciowa: N-butylo-cis-2-amino- cykloheksanokarboksyamid. Otrzymano produkt: 2-fenylo-4a,5,6,7,8,8a-szesciowodorochinazolinon- 05 -4/3H/, krystaliczne cialo stale barwy bialej, o11 temperaturze topnienia 165—167°C /z etanolu/. Wy¬ dajnosc 73,81%.; Analiza elementarna, i wartosci obliczone dla C14H16NtO /228;30/: C 73,65%, H 7,02%, N 12,28%, wartosci znalezione: C 73,25%,; H 7,05%, N 12,15%. b) Substancja wyjsciowa: N^fenylo-cis-2-amino- cykloheksanokarboksyanilid. Otrzymano produkt 2-fenylo-4a,5,6,7,8,8a-szesciowodorochinazolinon- -4/3H/ krystaliczny zwiazek barwy bialej, o tempe¬ raturze topnienia 165—168°C /z etanolu/. Wydaj¬ nosc 69,65%.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CuH16N20 /228,30/: C 73,69%, H 7,02%, N 12,28%, wartosci znalezione: C 73,65%, H 7,28%, N 11,79%. c) Substancja wyjsciowa: cis-2-amino-l-cyklo- heksanokarboksyamid. Otrzymano produkt 2-fenylo- -4a,6,7,8,8a-szesciowodorochinazolinon^4/3H/ krysta¬ liczny zwiazek barwy bialej, o temperaturze top¬ nienia 1&8—170°C /z etanolu/. Wydajnosc: 65,27%.Analiza elementarna, wartosci obliczono dla C14H16N,0 /228,30/: C 72,65%, H 7,02%, N 12,28%, wartosci znalezione: C 73,22%, H 7,20%, N 11,99%.Przyklad IX. 0,01 mola cis-2-amino-l-cyklo- pentano karboksamidu zawieszono w 25 ml chloro- benzenu i gotowano 8 godzin z 0,011. mola estru ^ortxo-etylowego kwasu m-chlorobenzoesowego..Nastepnie oddestylowano chlorobenzen pod zmniej¬ szonym cisnieniem i reszte przekrystalizowano.Otrzymano 0,0068 mola 2-m-chlorofenylo-cis-5,6- -trójmetyleno-5,6-dwuwodoropirydynonu-4/3H/ o temperaturze topnienia 141—142°C.Zaostrzenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoro-3iH-pirymidynonu-4, mianowicie 5,6- -alkileno-5,6-dwuwodoro-3H-pirymidynonów-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1^-4 atomach C, rodnik cykloalkilowy lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, hy¬ droksylowa, nitrowa, alkilowa o 1—6 atomach C lub alkoksylowa o 1—4 atomach C, rodnik benzy¬ lowy ewentualnie podstawiony atomem chlorow¬ ca lub grupa pirydylowa, R2" oznacza atom wodoru Lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C, lub grupa alkoksyfenylowa, fenylowa, tolilowa lub pirydylo- wa, a n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, w postaci race- matu lub w postaci izomeru cis- lub trans-, zna¬ mienny tym, ze na pochodna kwasu 2- alkanokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza grupe -OR4 lub -NHR* przy czym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C, a Rf oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach C lub ewentualnie 639 12 podstawiony rodnik fenylowy, zas n ma wyzej pod¬ dane znaczenie, dziala sie zwiazkiem o ogólnyrp. wzorze 3a, w którym R1 i JR2 maja wyzej podane znaczenie, a Rs oznacza rodnik alkilowy o 1—4 5 atomach C, po czym otrzymana mieszanine race- miczna ewentualnie rozdziela sie na antypody op¬ tyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na kwas 2-aminocykloalkanokarboksylowy dziala io sie imidoestrem alkilu lub arylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na zwiazek o; wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 1, a pozostale symbole maja zna* czenie jak w zastrz. 1, dziala sie zwiazkiem o ogól- 15 nym wzorze 3a, w którym R1 oznacza grupe m- -chlorofenylowa, a R* oznacza atom wodoru, a R* ma znaczenie jak w zastrz. 1. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoro-3H-pirymidynonu-4, mianowicie 5,6- 20 -alkileno-5,6-dwuwodoro-3H-pirymidynonów-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach C, rodnik cykloalkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupe trójfluorometylowa, 23 hydroksylowa, nitrowa, alkilowa o 1—6 atomach C lub alkokaylowa o 1—4 atomach C, rodnik ben¬ zylowy ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca lub grupa pirydylowa, Rf oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C lub 30 grupa alkoksyfenylowa, fenylowa, tolilowa lub pirydylowa, a oznacza liczbe 1, 2 lub 3 w postaci racematu lub w postaci izomeru cis- lub trans-, znamienny tym, ze na pochodna kwasu 2-amino- cykloalkanokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, 35 w którym R* oznacza grupe -CR4 lub -NHR6, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach C, a R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach C lub ewen¬ tualnie podstawiony rodnik fenylowy, zas n ma 4a podane znaczenie, dziala sie z zwiazkiem o ogólnym wzorze 3b, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, po czym otrzymuja mieszanine race- miczna ewentualnie rozdziela sie na antypody op¬ tyczne. , •.; . , 45 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze na kwas 2-aminocykloalkenokarboksylowy dziala sie amidyna. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n ozna- 50 cza liczbe 1, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1, dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 3U, w którym R1 oznacza grupe m-chloro- fenylowa, R2 onzacza atom wodoru, a R8 ma zna¬ czenie jak w zastrz. 4.T110 639 (CH2 WZÓR 1 O NH mAr WZdR U (CH2)n COR5 NH2 WZdR 2 WZdR 5 N—R2 R1—C —dR3 WZdR 3a N —R2 , II R1 — C—NH2 WZdR 3b O Ar1 WZCfR 6 PL PL PL PL PL PL PL PL