CH626072A5 - - Google Patents
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Description
626072
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von eis- oder trans- Verbindungen der allgemeinen Formel I
fi
,c
(I)
worin R1 für eine C^-Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe oder gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl-, Hy-droxy-, Nitro-, Cj.ß-Alkyl- oder C^-AIkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder gegebenenfalls durch Halogen substituierte Benzyl- oder Pyridylgruppe oder die Dimethoxy-benzylgruppe steht und R2 für Wasserstoff oder Cj^-Alkyl-oder Alkoxyphenylgruppe oder Phenylgruppe oder Tolyl-oder Pyridylgruppe steht und n = 1, 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-l-cycloalkan-carbonsäure--Derivate der allgemeinen Formel II
(C«l),
II
worin R5 eine -OR4 oder -NH-R6 Gruppe bedeutet, wobei R4 Wasserstoff oder C^-Alkylgruppe ist und R6 Wasserstoff oder Cj^-Alkylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und n = 1, 2 oder 3 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III/A
N —R2
R1 — C — OR3
III/A
worin R1 und R2 wie oben sind und R3 für G^-Alkylgruppe steht, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III/B
N — R2
R1-
■NH,
III/B
worin R1 und R2 wie oben angegeben sind, reagieren lässt.
Die vorliegende Erfindung betrifft das in Anspruch 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihy-dropyrimidin-4(3H)-on Derivaten der allgemeinen Formel I
fi
,c
N. R'
t R
(I)
worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben.
In der Literatur wurden nur wenige 5,6-Alkylen-5,6-di-hydroxypyrimidin-4(3H)-on Derivate bekanntgemacht. Die • Grundverbindungen wurden von Armarego und Kobayashi 5 beschrieben [J. Chem. Soc. (C) 1969, 1635 und J. Chem. Soc. (C) 1971,238], die aber nur die nicht substituierten Derivate der als 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrochinazolin-4(3H)-on bezeichneten Tetramethylpyrimidin-4(3H)-one hergestellt, und über die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen io nicht berichtet haben. Wir erwähnen weiterhin, dass die nahestehenden aromatischen 4(3H)-Chinazolinderivate über narkotische und antikonvulsive Wirkung verfügen. [J. Indian Chem. Soc. 20, 344 (1951); J. Pharmacy and Pharmacology 12, 501 (I960)]. Die von uns hergestellten, 2- sowie 2- und 15 3-substituierten 5,6-Alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-on Derivate verfügen über sehr gute antiphlogistische, antipyretische, analgetische und narkoseptenzierende-Wirkung. Aus diesem Grunde können die erfindungsgemässen Verbindungen mit Erfolg in der Therapie verwendet werden.
20 Gemäss einer Variante unseres Verfahrens werden die 2-Amino-l-cycloalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel II mit Alkyl- oder Arylimidat umgesetzt. Das Imidat kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn es substituiert ist, also R2 nicht für Wasserstoffatom steht, werden die 3-substi-25 tuierten 5,6-Alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-on Derivate erhalten. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, unter Erwärmen durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel, wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, 30 verschiedene Äther in Frage. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird Chlorbenzol verwendet. Die Reaktion kann bei 20 bis 150°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von den Reagenzien und von der Reaktionstemperatur 4 bis 30 Stunden. Der Fortschritt der Re-35 aktion kann mit Dünnschichtchromatographie sehr gut kontrolliert werden. Nach Abklang der Reaktion wird das Gemisch eingeengt und das als Rückstand gewonnene Produkt gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigt.
Man kann auch in der Weise vorgehen, dass man ein 40 2-Amino-l-cycloalkancarboxamid mit einem Alkyl- oder Arylimidat der allgemeinen Formel III/A umsetzt. In diesem Fall reagiert das Imidat mit dem 2-Amino-l-cycloalkancarboxamid in der Weise, dass der Stickstoff des Imidats an die Stelle des Carboxamidstickstoffs tritt. Es entsteht somit aus 45 einem am Stickstoff substituierten Carboxamid ein an Stelle 3 unsubstituiertes 5,6-Alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)--on.
Gemäss einer weiteren Variante unseres Verfahrens wird eine 2-Amino-l-cycloalkancarbonsäure der allgemeinen For-50 mei II mit einem Amidin der allgemeinen Formel III/B umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise so, dass dem Gemisch der 2-Amino-l-cycloalkancarbonsäure und des Amidin-salzes eine berechnete Menge Alkali- oder Erdalkalimetall-alkoholat zugefügt wird, wodurch die Amidinbase freigesetzt 55 und danach der Verlauf der Reaktion nötigenfalls durch Erwärmen gefördert wird. Nachher wird das Reaktionsgemisch heiss filtriert und das Produkt durch Kristallisation oder durch Einengen der Lösung gewonnen.
Die oben angegebenen Reaktionen können mit eis- oder 6o iraMs-2-amino-l-cycloalkancarbonsäuren, bzw. -estern oder -amiden mit gleichem Ergebnis durchgeführt werden, obwohl auch ein cis-trans-Gemisch mit gleich gutem Ergebnis angewandt werden kann. Die weiteren Einzelheiten unseres Verfahrens werden in den nachstehenden Beispielen erläutert.
65
Beispiel 1
0,01 Mol eis- oder irans-2-Amino-l-cyclohexancarbon-säure werden in 20 ml Chlorbenzol suspendiert und 0,012 Mol
Äthylimidatderivat zugefügt. Das Gemisch wird nun unter Rückflusskühlung gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird mittels DüäBSchichtchromatographie verfolgt (Silikagel, Benzol-Äthanol 4:1). Nach Beendigung der Reaktion (etwa 15 bis 20 Stunden) wird das Gemisçh bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird kristallisiert. Die Angaben der auf diese Weise hergestellten 2-substituierten eis- und trans-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrochinazolin-4(3H)-one enthält Tabelle I.
Schmelzpunkt- und Analysenangaben der 2-substituierten '4a,5,6,7,8,8a-Hexahydrochinazolin-4(3H)-one (I)
TARFLLE I
•
r
Konfiguration
Formel Molgewicht
Schmp. °C für Kristallisation verwendetes Lösungsmittel!
Analyse C:
berechnet gefunden
H: N:
Ausbeute
Bemerkung
Cyclohexyl eis rwHKN20
158
71,75
9,46
11,96
21,80
bei der Herstellung aus eis-
234,33
Äther
71,96
9,67
11,63
Aminosäure Gemisch, aus
Äther durch Krist. trennbar
Phenyl eis c14h1gn2o
186-187
73,65
7,02
12,28
84,21
JÄTE 57
228,29
Chlorbenzol
73,20
7,06
12,01
Phenyl trans c14h16n2o
207-209
73,65
7,02
12,28
67,21
JÄTE 58
228,29
Chlorbenzol
73,89
6,95
12,47
m-Tolyl eis ci3h18neo
146-148
74,35
7,49
11,56
69,29
JÄTE 118
242,31
Chlorbenzol
74,41
7,79
11,67
p-Tolyl eis c„hianao
171-173
74,35
7,49
73,21
JÄTE 122
242,31
Chlorbenzol
74,50
7,89
aus c/s-Aminosäure p-Tolyl trans
C10H18NBO
222
74,35
7,49
11,56
75,67
JÄTE 111
242,31
Chlorbenzol
74,69
7,89
11,58
p-tert- Butylphenyl trans c18h24n2o
230-231
76,02
8,45
9,85
87,36
JÄTE 110
284,40
Chlorbenzol
76,40
8,32
10,51
m-Trifluormethyl-
ci,hi3fan jog
164-165
60,81
5,10
9,46
71,32
JÄTE 161
phenyl
269,29
Äthanol
60,56
5,20
9,35
aus cw-Aminosäure m-Fluorphenyl eis cnhjjfnao
120-123
68,27
6,14
11,37
78,71
JÄTE 117
246,29
Chlorbenzol
68,41
6,43
10,88
m-Fluorphenyl trans c14hkfn2o
213
68,27
6,14
11,37
79,73
JÄTE 104
246,29
Äthanol
68,20
6,29
11,76
p-Fluorphenyl eis c14h15fn2o
191-193
68,27
6,14
11,37
78,47
JÄTE 103
246,29
Chlorbenzol
68,75
6,50
10,95
p-Fluorphenyl trans cm h ì , FTs ì > o
233
68,27
6,14
11,37
50,00
246,29
Äthanol
68,16
6,24
12,15
m-Chlorphenyl eis c14h15cin2o
162-164
64,01
5,76
10,66
71,30
JÄTE 105
262,74
Chlorbenzol
63,66
5,89
10,95
TABELLE i (Fortsetzung)
r
Konfiguration
Formel Molgewicht
Schmp. °C für Kristallisation verwendetes Lösungsmittel
Analyse C:
berechnet gefunden h: n:
Ausbeute
Bemerkung p-Chlorphenyl trans c^h^cin.,0
211
64,01
5,76
10,66
74,15
jäte 106
262,74
Äthanol
64,22
6,10
11,26
p-Chlorphenyl
c14h15c1n20
178-181
64,01
5,76
10,66
68,98
jäte 83
262,74
Äthanol
64,25
5,77
10,46
aus cw-Aminosäure p-Chlorphenyl
c14h15cin,2o
247-249
64,00
5,75
10,65
64,05
jäte 84
262,74
Chlorbenzol
64,70
5,85
10,90
aus Jrans-Aminosäure m-Bromphenyl
c j | fi h ri^2 o
167-170
54,74
4,92
9,12
79,27
jäte 107
307,20
Äthanol
54,56
4,93
9,46
aus cw-Aminosäure m-Bromphenyl trans
C14iH16BrN20
206-207
54,84
4,92
9,12
64,21
jäte 108
307,20
Äthanol
54,72
5,11
9,11
p-Bromphenyl eis rnfo
188-193
54,74
4,92
9,12
82,37
jäte 86
307,20
Chlorbenzol
55,17
4,89
9,12
p-Bromphenyl
252-253
54,74
4,92
9,12
69,73
jäte 87
307,20
Chlorbenzol
54,82
5,14
9,03
aus frans-Aminosäure o-Hydroxyphenyl
c14hlen202
217-220
68,83
6,60
11,47
67,23
jäte 116
244,28
Äthanol
68,54
6,82
12,06
p-Methoxyphenyl
Ci5h18n2o2
189-191
69,75
7,03
10,85
81,26
jäte 64
258,32
Äthanol
70,01
7,09
10,67
p-Methoxyphenyl trans
Ci,h18n2o2
188-190
69,75
7,03
10,85
71,27
jäte 133
258,32
Chlorbenzol
68,82
7,38
10,86
p-Nitrophenyl
C-14H15N3O3
202-204
61,53
5,53
15,38
52,15
jäte 78
273,29
Äthanol
61,41
5,70
15,06
aus m-Aminosäure p-Nitrophenyl
cléh15n803
247-250
61,52
5,53
15,38
34,17
jäte 89
273,29
Benzol
61,47
5,83
15,32
aus froKS-Aminosäure
Benzyl trans c13h18n20
149-151
74,40
7,43
11,57
42,27
jäte 65
242,32
Benzol
74,38
7,71
11,60
aus eis-Aminosäure, in Äther
fraktionierte Kristallisation p-Chlorbenzyl eis c15h„c1n20
133-135
65,09
6,19
10,12
51,30
jäte 66
276,77
Äthanol-Äther
65,00
6,46
10,05
aus c?s-Aminosäure m,p-Dimethoxy-
trans c17h22n,2o&
135-137
67,54
7,28
9,27
27,9
aus «'s-Aminosäure, in Äther benzyl
302,38
Benzol
67,60
7,17
9,19
fraktionierte Kristallisation o-Pyridyl
cJ^hibnBo
101-103
69,69
6,27
17,42
37,40
aus fraw-Aminosäure
241,29
Äther
69,13
6,81
17,43
626072
Beispiel 2
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, durch Umsetzung von 0,01 Mol eis- oder tozns-2-Amino-l-cycloheptan-carbonsäure in 20 ml Chlorbenzol mit 0,012 Mol Äthyl-imidatderivat werden die in Tabelle 2 angegebenen eis- und frans-5,6-Pentamethylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-on Derivate erhalten.
TABELLE 2
Schmelzpunkt- und Analysenangaben 2-substituierter trans-5,6-Pentamethylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-one (II)
r
Konfiguration
Formel Molgewicht
Schmp. °C für Kristallisation verwendetes Lösungsmittel!
Analyse C:
berechnet gefunden h: n:
Ausbeute
Bemerkung
Phenyl eis qi5h18n2o
145-146
74,40
7,44
11,56
65,17
242,32
Äthanol
73,68
7,36
Phenyl trans c15h18nao
180-183
74,40
7,44
11,56
42,51
242,32
Äthanol
74,40
7,55
p-tert- Butylphenyl
c19h26n2o
193-197
76,51
8,72
9,32
37,15
aus Aminosäure
298,36
Benzol
76,60
9,09
9,66
m-Chlorphenyl
c15h17cin2o
187-195
65,08
6,19
10,12
33,50
aus frans-Aminosäure
276,77
Äthanol
65,02 '
6,24
9,92
p-Chlorphenyl
c15h17cinao
208-209
65,08
6,19
10,12
41,15
aus trans-Aminosäure
276,77
Äthanol
65,29
5,85
10,57
p-Bromphenyl
C16H17BrN 20
236
55,94
5,63
8,70
68,10
jäte 88
321,23
Chlorbenzol
55,61
5,37
8,74
aus frans-Aminosäure p-Nitrophenyl
c15h17n3o3
240-243
62,71
5,96
14,62
38,20
jäte 90
287,32
Chlorbenzol
62,66
6,15
14,51
aus frans-Aminosäure
626072
8
Beispiel 3
Von 0,01 Mol eis- oder trans-2-Amino-1 -cyclohexancar-bonsäure in 20 ml Chlorbenzol und 0,012 Mol N-substituier-tem Äthylimidat ausgehend auf die in Beispiel 1 angegebene Weise erhält man die in Tabelle 3 beschriebenen cis-und m?Mj-2,3-disubstituierten-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-Hexahydro-chinazoIin-4(3fl>on Derivate.
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30
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50
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9
626072
Beispiel 4
12,92 g (0,1 Mol) as-2-Amino-l-cyclopentancarbonsäure mit 16,41 g (0,11 Mol) Äthylbenzimidat 20 Stunden lang auf die in Beispiel 1 angegebene Weise kochend gewinnt man 14,1 g 2-Phenyl-«'s-5,6-trimethylen-5,6-dihydropyrimidin--4(3#)-on. Schmelzpunkt: 138-140°C (aus Äthanol umkristallisiert).
Analyse: C15H12N20
berechnet: C 72,86 H 6,59 N 13,07 gefunden: C 73,43 H 6,74 N 13,13
Beispiel 5
Der aus 1 g (0,005 Mol) cis-2-Amino-1 -cyclohexancar-bonsäure und 1,3 g (0,005 Mol) p-Methoxybenzamidin-hy-drochlorid in 50 ml Chlorbenzol bereiteten Suspension wer-5 den 0,4 g (0,005 Mol) Natriumäthylat zugefügt und das Gemisch wird 20 Stunden lang gekocht. Nachher wird aus dem Reaktionsgemisch das gebildete Natriumchlorid und die nicht reagierte Aminosäurekomponente heiss filtriert. Aus dem Filtrat bei 0°C fällt 2-(p-Methoxyphenyl)-cw-4a, 5, 6, 7, 8, Saio -Hexahydrochinazolin-4(3H)-on aus, das filtriert und aus Benzol bis Konstanz des Schmelzpunktes umkristallisiert wird. Gewicht: 0,8 g; Schmelzpunkt: 188-191°C.
Analyse: Cl5H18N202
berechnet: C 69,75 H 7,03 N 10,85 15 gefunden: C 69,91 H 7,11 N 10,86
v
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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