CH626074A5 - - Google Patents

Description

626074

2

PATENTANSPRUCH 1. Verfahren zur Herstellung von eis oder trans Verbindungen der allgemeinen Formel I,

hydropyrimidin-4(3H)-on Derivaten der allgemeinen Formel I

i

R2

CH,

R'

worin R1 für eine Ci-4-Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe oder gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Ci-6-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder gegebenenfalls durch Halogen substituierte Benzyl- oder Pyridylgruppe steht und R2 für Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl- oder Alkoxyphenylgruppe oder Phenylgruppe oder Tolyl- oder Pyridylgruppe ist und n = 1,2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-cycloalkan-carboxamid-Derivate der allgemeinen Formel II,

(CHgV,

(XI)

worin R2 und n wie oben sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,

R30

R30 C-R1

R30^//

(III)

worin R1 wie oben ist und R3 eine Ci-4-Alkylgruppe bedeutet, reagieren lässt.

Die vorliegende Erfindung betrifft das im Anspruch 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Di-

is worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben.

In der Literatur wurden nur wenige 5,6-Alkylen-5,6-di-hydropyrimidin-4(3H)-on Derivate bekanntgemacht. Die Grundverbindungen wurden von Armarego und Kobayashi beschrieben (J. Chem. Soc. (C) 1969,1635 und J. Chem. Soc. 20 (C) 1971,238), die aber nur die nicht substituierten Derivate der als 4a,5,6,7,8,8a-Hexahydrochinazolin-4(3H)-on bezeichneten Tetramethylpyrimidin-4(3H)-one hergestellt, und über die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen nicht berichtet haben. Wir erwähnen weiterhin, dass die nahe-25 stehenden aromatischen 4(3H)-Chinazolinderivate über narkotische und antikonvulsive Wirkung verfügen. (J. Indian Chem. Soc. 20, 344 [1951]; J. Pharmacy and Pharmacology 12, 501 [I960]). Die von uns hergestellten, 2- sowie 2- und 3-substituierten 5,6-Alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-on 30 Derivate verfügen über sehr gute antiphlogistische, antipyretische, analgetische undnarkoseptenzierende Wirkung. Aus diesem Grunde können die erfindungsgemässen Verbinddungen mit Erfolg in der Therapie verwendet werden.

Gemäss unseres Verfahrens wird ein 2-Amino-l-cyclo-35 alkancarboxamid der allgemeinen Formel II mit einem Ortho-säureester der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, unter Erwärmen durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel, wie z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, substituierte aro-40 matische Kohlenwasserstoffe, verschiedene Äther in Frage. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird Chlorbenzol verwendet. Die Reaktion kann bei 20 bis 150°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von den Reagenzien und von der Reaktionstemperatur 4 bis 30 Stunden. « Der Fortschritt der Reaktion kann mit Dünnschichtchromatographie sehr gut kontrolliert werden. Nach Abklang der Reaktion wird das Gemisch eingeengt und das als Rückstand gewonnene Produkt gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigt.

so Die oben angegebene Reaktion kann mit eis- oder trans-2-Amino-l-cycloalkancarboxamiden mit gleichem Ergebnis durchgeführt werden, obwohl auch ein cis-trans-Gemisch mit gleich gutem Ergebnis angewandt werden kann. Die weiteren Einzelheiten unseres Verfahrens werden im nachstehen-ss den Beispiel erläutert.

Beispiel 1

0,01 MolN-substituiertes 2-Amino-l-cyclohexancarboxamid werden in 25 ml Chlorbenzol suspendiert und mit 0,011 Mol 60 Orthosäureester 8—10 Stunden lang gekocht, sodann wir das Chlorbenzol bei vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand kristallisiert. Die auf diese Weise hergestellten 2,3-disubstituierten 4a,5,6,7,8,8a-Hexahydro-chinazolin-4(3H)-on Derivate sind in Tabelle 1 beschrieben.

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Tabelle 1

Schmelzpunkt- und Analysenangaben 2,3-disubstituierter 4a,5,6,7,8,8a-Hexahydrochinazolin-4(3H)-one (III)

0

I!

R1

R2

Konfigura

Formel Mol

Schmelzpunkt °C für Kristallisation

Analyse berechnet Befunden

Ausbeute

Bemerkung

tion gewicht verwendetes Lösungsmittel

C:

H:

N:

Methyl p-Tolyl eis

C16H20N2O

71-74

74,96

7,86

10,93

37,15

JÄTE 169

256,34

n-Hexan

75,13

8,09

10,63

aus Säureamid mit Orthosäure-ester

Methyl p-Äthoxy-

C17H22N2O2

179,180

71,30

7,74

9,78

32,21

JÄTE 170 .

phenyl

286,36

Äthanol

71,03

7,46

9,94

aus Säureamid mit Orthosäure-ester

Äthyl m-Pyridyl

C14H17N3O

115-118

69,11

7,04

17,27

31,17

aus Säureamid

243,30

Diisopropyläther

68,64

7,03

16,66

mit Orthosäure-ester

Äthyl p-Tolyl

C17H22N2O

63-66

75-52

8,20

10,36

33,27

aus Säureamid

270,36

n-Hexan

75,57

8,42

10,64

mit Orthosäure-ester

Phenyl p-Tolyl

C21H22N2O

200-203

79,21

6,96

8,80

34,35

aus Säureamid

318,40

Äthylacetat

79,56

7,34

8,63

mit Orthosäure-ester

Methyl

H

eis

C9H14N2O

146-148

64,99

8,47

16,85

51,31

aus dem cis-

166,22

sublimiert

64,70

8,78

16,70

Amid mit Orthoester

B