Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania -owych pochodnych merkaptoazetydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, a R" oznacza atom wodoru lub grupe sililowa, sufenylowa albo grupe o wzo- 5 rze 11, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, III rz.-butoksylowa, benzyloksylowa, benzhydrylo- ksylowa, p-nitrobenzyloksylowa, p-metoksybenzylo- ksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa lub alkaliczno- metaloksylowa, a Y oznacza grupe hydroksylowa, 10 dwupodstawiona grupe aminowa o 2—20 atomach wegla, obejmujaca grupe piperydynowa i morfoli- Jiowa, polegajaca na tym, ze zwiazek tiazolinowy o wzorze 2, w którym R' i R" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu wodnego roztworu 19 kwasu, korzystnie kwasu o stalej dysocjacji co Jiajmniej 0,01.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wchodza w zakres zwiazków o ogólnym wzorze 5, które sa cennymi .zwiazkami wyjsciowymi stosowanymi do wytwa- 2o rzania zwiazków cefemowych o wzorze 6 wedlug reakcji przedstawionych na schematach 1—3.We wzorach wystepujacych w tych schematach leazdy 2 symboli A i B oznacza atom wodoru lub podstawnik aminowy, R oznacza atom wodoru lub 25 podstawnik tiolowy, Hal oznacza atom chlorowca, X oznacza grupe hydroksylowa lub karboksylowa grupe ochronna, Y oznacza grupe hydroksylowa lub enaminowa a linia przerywana wskazuje, ze jezeli R i B oznaczaja atomy wodoru, a A oznacza ao grupe acylowa pochodzaca z kwasu karboksylowe- go wówczas podstawniki te moga byc polaczone z utworzeniem bicyklicznego pierscienia acetydy- notiazolinowego i ich enaminowych pochodnych.Jezeli Y oznacza grupe OH zwiazki te moga wy¬ stepowac w postaci keto.Zwiazek 3-hydroksy-3-cefemowy o wzorze 6 sto¬ suje sie do syntezy uzytecznych zwiazków cefemo¬ wych np. niedawno wynalezionego kwasu 3-meto- ksy-7-(«-fenyloglicynamido)-cefemo-3-karboksylo- wego-4, kwasu 3-chloro-7-( femo-3-karboksylowego-4 i kwasu 3-bromo-7-(2-tie- nyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowego-4.W przedstawionych powyzej schematach reakcji grupa ABN oznacza grupe aminowa lub podsta¬ wiona grupe aminowa.Podstawiona grupa aminowa moze byc grupa acyloaminowa, wodorokarbyloaminowa, wodorokar- bylidenoaminowa, sililoaminowa, sulfenyloaminowa lub inna grupe ochronna o najwyzej 20 atomach wegla znana w chemii cefalosporyn i penicylin.Hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom chlo¬ ru, bromu, jodu lub fluoru, korzystnie chloru lub bromu.Podstawnik tiolowy R moze byc latwy do wy¬ dzielania bez ujemnego wplywu na inne czesci czasteczki przed lub podczas reakcji cyklizacji.Enaminowe pochodne zwiazki o wzorze 3—6 sa zwiazkami w których grupa hydroksylowa jest podstawiona grupa aminowa o 2—20 atomach we- 114 45$114 456 3 gla. Korzystnymi grupami aminowymi sa grupa dwualkiloaminowa, alkiloaralkiloaminowa, alkilo- alkenyloaminowa,^.jdkilenoaminowa, dwuaralkilo- aminowa, dwualkenyloaminowa i podobne ewentu¬ alnie podstawione obojetna grupa, przy czym glówny pierscien moze byc przerwany heteroato¬ mem. Grupy te maja charakter przejsciowy i sa wydzielane z produktu w etapie koncowym. Z tego wzgledu typ tej grupy moze byc bardzo rózny w takim zakresie by nie wplywal destrukcyjnie na reakcje.Najbardziej korzystnymi grupami aminowymi sa grupa morfolinowa, alkilenoaminowa o 4—8 atomach wegla, dwualkiloaminowa o 2—6 atomach wegla, dwuaralkiloaminowa o 14—20 atomach wegla, ewentualnie podstawione obojetna grupa taka jak alkilowa lub atomem chlorowca. Grupa enamino- wa ma zalete nad innymi rozmaitymi podstawni¬ kami tym, ze ulatwia chlorowcowanie oraz tym, ze hydrolizuje w najbardziej lagodnych warun¬ kach jakie sa wyjasnione ponizej.Korzystnym zjawiskiem stosowanym w sposobie wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 2a, w któ¬ rym Hal oznacza atom chloru lub bromu, X ozna¬ cza grupe metylowa, benzylowa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, Y ozna¬ cza grupe piperydynowa, morfolinowa, dwumetylo- aminowa lub hydroksylowa, R' oznacza grupe ben¬ zylowa lub fenoksymetylowa, przy czym jezeli Y oznacza grupe hydroksylowa zwiazki te maja po¬ stac keto. | Substraty dla reakcji cyklizacji, to jest zwiazki o 3, takie jak podstawiony w polozeniu — 4 kwas tio-3-(amino lub podstawiono amino(-2-ke- to-a-(l-etylideno)-azetydyno-octowy-l lub jego po¬ chodne przy grupie karboksylowej wytwarza sie z 1-tlenku penicylinowego przez reakcje estrów fosfitowych, bezwodnika octowego itd. z uzyska¬ niem kwasu o-izopropenyloazetydyno-octowego-1 lub jego pochodnych, które poddaje sie dzialaniu ozonu z otrzymaniem substratu, w którym a-pod- stawnik jest grupa 1-hydroksyetylidenowa lub 1-a- cetylowa, a który poddaje sie dzialaniu reagenta acylujacego, reagenta aminujacego, reagenta wpro¬ wadzajacego reaktywny atom azotu itd. z otrzyma¬ niem odpowiadajacego substratu. Ponadto, substra¬ ty wytwarza sie równiez z pochodnej azetydynonu-2 i reaktywnej pochodnej kwasu acetooctowego.Rozklad zwiazku azetydynotiazolinowego wod¬ nym roztworem kwasu daje nowa reakcje otrzy¬ mywania pochodnych 4-merkapto-3-karboksyloacy- loamino-2-ketoazetydynowych wedlug schematu 4.We wzorach wystepujacych na tych schematach R' i R" maja wyzej podane znaczenie.Reakcje te przeprowadza sie przez traktowanie tiazolinoazetydyny owzorze 2 kwasem i woda. Re¬ akcja z woda jest konieczna do rozszczepienia pierscienia tiazoliny z otrzymaniem 4-merkapto i 3-acyloaminowego pierscienia azetydyny. i Korzystnie stosuje sie kwasy mineralne, np. kwas solny, siarkowy, azotowy, fosforowy, nadchlorowy, chlorowy, kwasy sulfonowe, np. alkanosulfonowy, arylosulfonowy, aralkilosulfo- nowy, zwlaszcza a-chlorowcoalkanosulfonowy, kwasy a-chlorowcokarboksylowe, kwasy polikar- boksylowe, korzystnie kwas o stalej dyso- cjacji wynoszacej co najmniej 0,01. Jako bardziej specyficznie stosuje sie mocne kwasy, np. kwas nadchlorowy, trójfluorooctowy, trójchlorooctowy,. 5 dwuchlorooctowy, trójfluorometanosulfonowy, trój- chlorometanosulfonowy, fluorowodorek boru, kwas solny, fluorowodór, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, fosforowy, benzenosulfonowy, toluenosul- fonowy, bromobenzenosulfonowy, metanosulfonowy,. 10 etanosulfonowy itd.Reakcje te mozna przeprowadzic w wymienionym ponizej rozpuszczalniku.Najbardziej korzystnymi rozpuszczalnikami sa rozpuszczalniki polarne zdolne do rozpuszczania 15 wody i kwasu, np. eter, keton, alkohol, amid, sul- fotlenek oraz woda, rozpuszczalniki zdolne do roz¬ puszczania substratu o wzorze 2, np. chlorowco- weglowodór, ester, eter, keton i ich mieszaniny.Podczas stosowania mocnego kwasu moga miec 20 miejsce reakcje uboczne, np. rozklad pierscienia azetydynonu. Wydajnosc reakcji moze byc zwiek¬ szona przez dobór warunków reakcji, np. dobór stezenia, temperatury, czasu itd. Ogólnie reakcje przeprowadza sie latwo w temperaturze pokójo- 2i wej w ciagu 10 minut do 1 godz., otrzymujac za¬ dany zwiaze^ z wysoka wydajnoscia.Produkty sa niestabilne w srodowisku alkalicz¬ nym i w warunkach utleniania. Dlatego reakcje przeprowadza sie z wylaczeniem tych warunków. 80 Nowe sa równiez, zwiazki o wzorach 7 i 8 w któ¬ rych R, B, R, R' i X maja wyzej podane znacze¬ nia, a Y* oznacza karboniowa grupe acyloksylowa o najwyzej 12 atomach wegla, dwupodstawiona grupa aminowa o 2 do 20 atomach wegla lub aro- 35 matyczna albo alifatyczna grupa sulfonylowa o- 1—20 atomach wegla.Korzystnymi podstawnikami dla ABN_ sa grupjr ftalimidowe fenoksyacetamidowe i fenyloacetami- dowe, dla X sa grupy metylowa, benzylowa, p-ni- 40 trobenzylowa, benzhydrylowa i 2,2,2,-trójchloroety- lowa, dla R sa grupy Ill-rz.-butoksykarbonylowa, cyklopropylometoksykarbonylowa, karbobenzoksy- lowa, metoksymetylowa, o-nitrofenylotio i benzo- tiazolilo-2-tio. 45 Zwiazki o wzorze 7 i 8, w których Y' oznacza dwupodstawiona grupe aminowa wytwarza sie zna¬ nym sposobem na drodze reakcji przedstawionych na schemacie 5 w temperaturze okolo —30°C do 0°C, przy czym A, B, R, X i linia przerywana maja 50 wyzej podane znaczenie.Sposób ten mozna przeprowadzic w jednym na¬ czyniu reakcyjnym bez koniecznosci wydzielania, produktu przejsciowego i rozpuszczalników reakcji dla kazdego etapu otrzymania zwiazku enamino- 55 wega Wytwarzanie enamin powyzszym sposobem i chlorowcowanie wedlug schematu 1, odblokowanie tj. usuwanie ochronnej grupy tiolowej wedlug schematu 2 oraz cyklizacje wedlug schematu 3 ino- «o zna prowadzic w jednym naczyniu, mianowicie bez. wydzielania produktów przejsciowych lub roz¬ puszczalników stosowanych w reakcjach z otrzy¬ maniem 80% wydajnosci lub wyzszej wydajnosci zwiazku cefemowego o wzorze 6 ze zwiazku o wzo- 65 rze 7 i 8, w których Y' oznacza grupe hydroksylo-114 456 iva. Innymi slowy reakcje te mozna traktowac po prostu jako jedna reakcje. W tym przypadku sto¬ nuje sie rozpuszczalnik odpowiedni do wszystkich reakcji.Odpowiednim przykladem sa rozpuszczalniki ete¬ rowe, np. czterowodorofuran, czterowodoropiran i dioksan, rozpuszczalniki amidowe, np. dwumety- loformamid, dwumetyloacetamid i szesciometylo- fosforotrójamid oraz rozpuszczalniki weglowodoro¬ we, np. chloroform, chlorek metylenu i dwuchloro- octan.Jak juz stwierdzono powyzej z zastosowaniem sposobu wedlug wynalazku wyzsze wydajnosci mniej skomplikowana metoda od bardziej koszto¬ wnych penicylin uzyskuje sie cenne zwiazki 3-hy- droksy-3-cefamowe.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku. Przyklady I—XIV dotycza wytwarzania sub- stratów.Przyklad I. Do roztworu 100 mg estru mety¬ lowego kwasu «-[4-merkapto-3-(ftalimido-2-ketaze- tydynylo-l]-a-hydroksyetylideno)-octowego w 3 ml czterowodorofuranu dodaje sie 100 mg chloromrów- czanu benzylu i mieszanine chlodzi sie do tempe¬ ratury —65°C. Do roztworu dodaje sie 60 mg trój¬ etyloaminy i miesza w ciagu 1 godz. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej, mieszanine odparowu¬ je sie. Po oczyszczeniu pozostalosci na zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie 160 mg estru metylowe¬ go kwasu a-[4-benzyloksykarbonylotio-3-(ftalimido- -2-keto-azetydynylo-l]-«-(l-benzyloksykarbonylo- etylideno)-octowego. Wydajnosc 94%. Produkt kon¬ cowy nie zawiera izomeru w polozeniu a.IR: v * 1790, 1780, 1730 cm-1 NMR: CDCL, max •8,00—7,50m4H, 7,40s5H, 7,30s5H, 6,27d(5Hz)lH, 5,90d(5Hz)lH, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70s3H, 2,47s3H.Przyklad II. Do roztworu 50 mig estru mety¬ lowego kwasu a-(4-merkapto-3-ftalimido-2-ketaze- tydynylo-l)-a-(l-hydrosyetylideno)-octowego w 2ml czterowodorofuranu dodaje sie 50 mg estru cyklo- propylometylowego kwasu chloromrówkowego i mieszanine chlodzi sie do temperatury —65°C, na¬ stepnie dodaje 30 mg trójetyloaminy w 0,5 ml czterowodorofuranu. Po mieszaniu w ciagu godzi¬ ny, mieszanine ogrzewa sie powoli do temperatury pokojowej odparowuje pod obnizonym cisnieniem i oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym z uzyciem benzenu zawierajacego 5% ete¬ ru. Otrzymuje sie 61 mg estru metylowego kwa¬ su a- [4-cyklopropylometoksykarbonylotio-3-ftalimi- do-2-ketazetydynylo-1]-a-(l-cyklopropylometoksy- karbonyloksyetylideno)-octowego z wydajnoscia 79%.Produkt ten stanowi mieszanine izometrów ge¬ ometrycznych podstawionych w polozeniu a (oko¬ lo 3:2).CHC1, IR: v w 1790, 1780, 1730 cm- max NMR: 8 CDCltf 8,00—7,60m4H, 6,18d/5Hz/3/5H, 6,10d/5Hz/2/5H, 5,85d/5Hz/3/5H, 5,78d/5Hz/2/5H, 4,30—3,80m4H, 3,87s6/5H, 3,82s9/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, 1,60—0,90m2H, 0,90—0,10m8H.Przyklad III. Do roztworu estru 2,2,2-trój¬ chloroetylowego kwasu a-[4-(2-benzotiazolilo)dwu- tio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-«-(-l- -hydroksyetylideno)-octowego w czterowodorofura- nie dodaje sie chlorek kwasowy oraz trójetyloami- ne i mieszanine poddaje sie reakcji iw ciagu 1—3 5 godz. i poddaje obróbce znanymi sposobami z otrzy¬ maniem (1) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-(-2- -benzotiazolilo)dwutio-3-fenoksyacetamido-2-keta- zetydynylo-1] -a- (1-metanosulfonyloksyetylideno)oc- io towego.CHC1, IR: v 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, max 1602 cm-1 NMR: <5 CDC1, 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d/5Hz/lH, 5,78d/5Hz/lH, 6,8—8,0ml0H. 15 (2) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu «-[-4-(2- benzotiazolilo)dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketoze- tydynylo-1]-tt-(l-tolueno-p-sulfonyloksyetylideno)- -octowego. 20 40 IR:v * 3420, 1780, 1770, max 1685 cm- NMR: d CBClg 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq/12Hz/2H, 5,08dd/7;5Hz/lH, 5,78d/5Hz/lH, 6,65—8,22ml4H; (3) estru p-nitrobenzylowego kwasu «-[4-(2-benzo- 25 tiazolilo)dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydy- nylo-l]-a-(l-cyklopropylometoksykarboksyloetylide- no)-octowego, CHC1, IR: v ^ 3420, 1780, 1685, 1640 cm-1, max 30 NMR: d CDC1*0,05—l,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d/2H/ 4,50+4,58s2H, 4,8O-5,40m4H, 6,67—8,13ml4H. (4) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-(2- benzotiazolilo)-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-keta- zetydynylo-1]-a-(l-Cyklopropylometoksykarboksye- tylideno-octowego, CHCI, IR: v 3450, 1790, 1690, 1650 cm-4. max NMR: d CDCl, 0,13—l,55m5H, 2,52s3H, 4,10d/7Hz/2H, 4,53ABq/12Hz/2H, 4,62s2H, 5,lld/7;5Hz/lH, 5,75d/5Hz/ 1H, 6,72—8,07mlOH.Przyklad IV. Do roztworu 904 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometo- ksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydy- 5 nylo-ll-«-(l-hydroksyetylideno)-octowego w mie¬ szaninie 9,5 ml czterowodorofuranu i szesciomety- lofosforotriainidu (20:1) daje sie 0,26 ml chlorku metanosulfonylu i 0,37 ml trójetyloaminy. Po 2 godz. mieszanine wlewa sie do wody z lodem 50 i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 1,12 g estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometo- ksykarbonylotio-3-fenoksyacetainido-2-ketazetydy- nylo-l]-«-(l-metanosulfonyloksyetylideno)-octowego w postaci piany koloru zóltego. 55 CHC1* IR: v 3426, 1785, 1722—1704br, 1640, max 1601, 1160, 1175, 986 cm-1. NMR: d CDC1, 0,32—1, 25m5H, 2,57s3H, 2,72s3H, 3,99d/7Hz/2H, 4,55$2H, 5,33—5,99m4H, 6,82—7,62m7H, 8,21d/8,5H/2H. 60 Prowadzac acylowanie w sposób analogiczny otrzymuje sie (1) ester p-nitrobenzylowy kwasu a-[4-cyklopro- pylometoksykarbónylotio-3-fenoksyacetamido-2-ke- tazetydynylo-l]- 65 no)octowego,114 456 CHC1« IR: v 1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm^. max NMR: <5 CDCJj 0,2—l,53m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d/7Hz/2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53—6,00m2H, 6,79—8,24m9H. (3) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-[4-(o-ni- trofenylo)-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydy- nylo-l]-«-(l-cyklopropylometoksykarbonyloksyetyli- deno)-octowego.CHC1 IR: v 9 3430,1781, 1750sh, 1685, 1640 cm-1. max NMR: <5CDC1, 0,2—l,4m5H, 2,50s3H, 4,13d/8Hz/2H, 4,53ABq/12Hz/2H, 4,56s2H, 5,15dd/5;8Hz/lH, 5,43d/5Hz/lH, 6,8—8,4mlOH.Przyklad V. Do roztworu 695 mg soli sre¬ browej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4- -merkapto-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]- -a-(l-hydroksyetylideno)-octowego w 8 ml szescio- metylofosforotrójamidu dodaje sie mieszanine 480 mg estru cyklopropylometylowego kwasu chlo- romrówkowego oraz 180 mg trójetyloaminy i mie¬ szanine miesza w ciagu 1 godz.Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody z lo¬ dem i ekstrahuje benzenem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc oczysz¬ cza sie przez chromatografowanie na zelu krze¬ mionkowym, otrzymujac 650 mg estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksy- karbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo- -l]-a-(l-cyklopropylometoksykarbonyloiksyetylide- no)-octowego z wydajnoscia 64,4%.Produkt ten jest mieszanina (okolo 4:3) izometr6w geometrycznych podstawionych w polozeniu a.CHCl* IR: v max 3440» 1773» ll690» 1600 cm~ NMR: CHClg IR: v 3440, 1785, 1720 cm- max NMR: 8 CDC1, 0,1—I,3ml0H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2—6,lm2H, 6,8—7,5m6H.Przyklad VI. Do roztworu 1,12 g estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksy- karbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo- -l]-a-(l-metanosulfonyloksyetylidenooctowego w 11 ml benzenu dodaje sie 0,26 ml morfoliny pod¬ czas chlodzenia i mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze 10°C.Mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Oczy¬ szczanie otrzymanej pozostalosci (1 g) chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym (10 g) z zasto¬ sowaniem mieszaniny benzen :octan etylu (1:2) daje 602 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-cyklo- propylometoksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2- -ketazetydynylo-l]-a-(l-morfolinoetylideno)-octowe- go w postaci piany.CHClj IR: v max 3430, 1774, 1694br, 1604, 1150 cm- NMR: d CDD1* 0,22m5H, 2,27+2,40s3H, 3,43m4H, 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05-5,27m3H, 5,89d(5,4Hz)lH, 4,12-7,65m7H, 8,23d(8Hz)2H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z odpowiednich metanosulfonianów wy¬ twarza sie (1) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-t4-(ben- zotiazolilo)-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazety- dynylo-l]-a-(l-piperydynoetylideno)-octówy, 8 CDCI3 l,68brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m 4H,:5,0-5,7m2H, 6,8-8,0ml0H, 5 (2) ester p-nitrobenzylowy kwasu «-[4-(2-bnezotia- zolilo]dwutio-3- fenyksyacetamido-2- kstazetydyny- lo-l]-a-(l-piperydynoetylideno)octowego, NMR:Ó CDCIa 163brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0-5,5m4H, 6,8-8,2ml4H. 10 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z odpowiednich chlorków wytwarza sie (1) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-[4-cyklo- propylometyksykarbonylotio-3- fenoksyacetamido-2- -ketazetydynylo-l]-a- (1- piperydynoetylideno)octo- 15 wego, CHClj IR: v max 3440 17»0, 1710, 1695 cnH. NMR: 8 CDC1,, 0,2-l,3m5H, l,67brs6H, 2,40 lub 2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d(7Hz)lH, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,13-6,07 20 m2H, (2) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu zotiazolilo)-dwutio-3- fenoksyacetamido-2- ketazy- tynolo-1] -a-( 1-piperydynoetylideno)octowego wymie¬ niony powyzej. 25 Przyklad VII. Do roztworu 504 mg estera p-nitrobenzylowego kwasu «-[3-fenoksymetylo-7-ke- to-4- tia-2,6- dwuazabicyklo(3,2,0)hepten-2- ylo-6]- -a-(l-hydroksyetylidenooctowego w 8 ml. cztero- wodorofuranu wkrapla sie podczas chlodzenia 30 0,13 ml chlorku metanosulfonylu i 0,23 ml trójety¬ loaminy. Po 3 godz. mieszanine odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje. Pozostalosc oczyszcza sie chromatografi- 35 cznie na 15 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody z zastosowaniem mieszaniny benzenu: octan etylu (5:1).Otrzymuje sie 353 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksy-metylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuaza- 40 bicyklo(3,2,0)-hepten-2- ylo-6]- loksy-etylidenooctowego w postaci bezbarwnej piany.Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych CHC1« 45 w polozeniu «. IR: v max 1780, 1730 cm—1.NMR: d CDC1* 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58+4, 88ABa (14Hz)2H, 5,24s2H, 5,92+6,08ABq(5Hz)2H, 6,73-8,20 m9H.Przyklad VIII. Do roztworu 940 mg estru 50 p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7- -keto -4-tia-2,6-dwuazabicyklo-(3,2,0)hepten-2-ylo-61 -a-(l-hydroksyetylideno)octowego w 5 ml dwu- metyloformamidu zawierajacego 10% czterowodo- rofuranu dodaje sie 456 mg chlorku tolueno-p-sul- 55 fonylu. Po ochlodzeniu do temperatury —70°C, roz¬ twór miesza sie z 0,3 ml trójetyloaminy.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, wlewa do wody i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie wo- 60 da, suszy i odparowuje. Otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za¬ wierajacym 10% wody z zastosowaniem benzenu zawierajacego 5% octanu etylu.Otrzymuje sie 644 mg esteru p-nitrobenzylowegc* $5 kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-ketó-4-tia-2,6-dwuaza-114 456 9 foicyklo(3,2,0)-hepten-2-ylo-6]1-toluenó-p- sulfonylo- ksyetylidenooctowego.CHCl* 10 IR: v 1785, 1735 cm-1, NMR: <5 CDCl* 2,45s3H, 4,75+4,20ABq(14Hz)2H, 5,15s2H, 5,77s2H, £,30-6,60ml3H.Przyklad IX. Do roztworu 298 mg estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-ke- to-4-tia-2,6- dwuazabicyklo- (3,2,0)hepten-2-ylo- 6]- -a-(l-metanosulfonyloetylideno)octowego w 3 ml benzenu dodaje sie w temperaturze 7—10°C 0,095 :ml morfoliny. Po 130 minutach mieszanine reakcyj¬ na saczy sie, a przesacz wlewa sie do wody z lo¬ dem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje.Otrzymuje sie 284 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3- fenoksymetylo-7- keto-4- tia-2,6- dwu- azabicyklo(3,2,0)hepten-2-2-ylo-6]-a-(l-morfolinoety- lideno)-octowego w postaci piany z wydajnoscia 97,1%.Produkt jest mieszanina (okolo 1:1) izomerów geometrycznych przy podstawniku w polozeniu a.CHC18 IR: v max 1768, 1685, 1612, 1603 cm-1.NMR:ó CDC^ l,90slH, 2,42slH, 3,17-43m4H, 3,52-3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58-6,00m2H, 6,80- -8,22m9H.Przyklad X. Do roztworu 1,52 g estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7- -keto-4- tia-2,6- dwuazabicyklo(3,2,0)hepten-2- ylo- -6]-a-(l-metanosulfonyloksyetylideno)octowego w 30 ml benzenu dodaje sie 0,48 ml morfoliny w tem¬ peraturze 10°C. Po mieszaniu w ciagu 1 godz. mie¬ szanine przemywa sie woda, suszy i odparowuje.-Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie chromatografi¬ cznie na zelu krzemionkowym, przy czym uzyskuje sie 0,76 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo(3,2, 0)-hepten-2- ylo-6]-«- (l-morfolinoetylideno)octowe- go z wydajnoscia 50%.Produkt jest mieszanina izomerów przy podstaw¬ niku w polozeniu «.NMR: d CDCI3 l,88+2,42s3H, 3,l-3,9m8H, 4,73 ABq(12Hz)2H, 4,95s2H, 5,7-6,2m2H, 6,8-7,5m5H.Przyklad XI. Do roztworu 500 mg estru p- -nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-ke- to-4- tia-2,6- dwuazabicyklo(3,2,0)-hepten-2-ylo-6]- -a-(l-hydroksyetyrideno)octowego w 20 ml cztero- wodorofuranu podczas mieszania i chlodzenia lo¬ dem wkrapla sie 200 mg esteru metylowego kwasu chloromrówkowego i 216 mg trójetyloaminy. Po 1 godz. mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lo¬ dowej i ekstrahuje octem etylu. Ekstrakt przemy¬ wa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 546 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksy- raretylo-7- keto-4- tia-2,6- dwuazabicyklo(3,2,0)hep- ten-2- ylo-6]-a- (1-metoksykarbonyloksyetylideno)- -octowego w postaci piany z wydajnoscia 97%.Produkt jest mieszanina (okolo 2:1) izomerów geo¬ metrycznych w polozeniu a.CHCla IR: v max 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm-1 NMR: <5 CDClj l,95slH, 2,47s2H, 3,68slH, 3,80s2H, 10 25 4,54+4,86ABq(14Hz) 4(3H,4,86s2)3H, 5,25s3H, 5,73- -6,03m2H, 6,70-8,16m9H.Przyklad XII. Do roztworu 450 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu «-[3-benzylo-7-ke- to-2,6-dwuaza-4-tiabicyklo(3,2,0)- hepten-2- ylo-6]- -a-(l-hydroksyetylideno)octowego w 7 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,093 ml chlorku metanosul- fonylu oraz 0,48 ml trójetyloaminy w temperaturze —25°C i mieszanine utrzymuje sie w tej samej tem¬ peraturze w ciagu 40 minut. Do wytworzonego roz¬ tworu estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[3- -benzylo-7- keto-4- tip-2,6- dwuazabicyklo-(3,2,0)he- pten-2- ylo-6]-a- (l-metanosulfonyloksyetylidelno)oc- towego wkrapla sie 0,112 ml morfoliny i mieszani¬ ne miesza sie w ciagu 1,3 godz. Mieszanine reakcyj¬ na przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzy-, mujac pozostalosc, z której, po oczyszczeniu chro¬ matograficznym na zelu. krzemionkowym zawie¬ rajacym 10% wody, otrzymuje sie 205 mg estru 20 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[3-benzylo-7-ke- to-4- tia-2,6- dwuazabicyklo(3,2,0)hepten-2- ylo-6]- -#-(l-morfolinoetylideno)octowego.Produkt jest mieszanina (okolo 1 :1,6) izomerów geometrycznych w polozeniu a.NMR: <5 CDCIb 1,67s+2,35s[3H], 2,83-4,00m8H, 2,31s2H, 4,45+4,88q(12Hz):4,47+4,83q(12Hz) [2H], 5,60-6,12m2H, 7,22s+7,23s[5H].Przyklad XIII. Do roztworu 680 mg estru p-ni- '30 trobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia- 2,6-dwuazabicyklo[3,2,0] -hepten-2-ylo-6] -a-(l-hydro- ksy-etylideno)-octowego w 15 ml czterowodorofura¬ nu dodaje sie podczas chlodzenia lodem i mieszani¬ ne miesza sxie w ciagu 1 godz. Krysztaly wydziela 35 sie przez saczenie, a przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc w ilosci 800 mg oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody (25 g) i eluuje mieszanina benzen:octan ety¬ lu (2:1). Otrzymuje sie 609 mg estru p-nitrobenzy- 40 1owego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuaza- bicyklo[3,2,0] hepten-2-ylo-6]-a-(l-metanosulfónylo- ksyetylideno)-octowego z wydajnoscia 76,6%.Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych w polozeniu a* 45 IR: v 1784, 1728, 1700, 1614 cm-1. NMR: max 8 CDCl* 2,58s3H, 3,00s3H, 3,79s2H, 5,18s2H, 5,85+ +6,00ABq/5Hz/2H, 7,22s+8,23m9H.Przyklad XIV. Do roztworu 609 mg estru 50 p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4- -tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]heptan-2-ylo-6]-«-(l-me- tanosulfonyloksyetylideno)octowego w 3 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie w temperaturze —15°C 0,2 ml morfoliny i mieszanine miesza sie w ciagu 55 50 minut w tej samej temperaturze. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje. Oczyszczanie 569 mg uzyskanego produktu w postaci piany przez chromatografowa- 00 nie na zelu krzemionkowym (25 g) po eluowaniu mieszanina benzen:octan etylu (2:1) daje 452 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu «-[3-benzylo-7-ke- to-4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]heptan-2-ylo-6]-a- -(l-morfolinoetylidenu)-octowego w postaci piany z 65 wydajnoscia 75,5%.114 456 11 Produkt nie zawiera izometrów geometrycznych w polozeniu a.CHC13 IR: v 1778, max 1695, 1615 cm-1. NMR: III UA, 8 CDC13 2,37s3H, 3,00—3,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73+5,88ABq/5Hz/2H, 7,15—8,28m9H.Przyklad XV. Do roztworu 200 mg 3-feno- ksy-metylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo[3,2,0]hep- tenu-2 w mieszaninie 8 ml chlorku metylenu oraz 8 ml acetonu dodaje sie 1,0 ml 30% roztworu wod¬ nego kwasu nadchlorowego i mieszanine miesza sie w ciagu 40 minut w temperaturze pokojowej.Po rozcienczeniu woda, mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Krysta¬ liczna pozostalosc stanowi 4^-merkapto-3j^-fenoksy- acetamido-2-ketazetydyna o temperaturze topnie¬ nia 137-138°C. [a]23+38,0±3,0° [c=0,261, CHCla+C2H5OH(4:l)] d Nujol 10 15 20 12 IR: v masa 3290, 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 c.m- NHR: <5 d6—DSMO 317brslH, 4,58s2H, 5,00brslH^ 5,32dd/9,5Hz/lH, 6,80—7,43m6H.Przyklad XVI. Do roztworu estru R8 kwasu a- [3-podstawiono (R1)-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicy- kio[3,2,0] heptan-2-ylo-6] -a-podstawiono(R2)-octowe- go o wzorze 9 w rozpuszczalniku dodaje sie kwas i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w odpowiednim czasie. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodu i odparowuje otrzymujac zadany ester (R8) kwasu a-[4-merkapto-3-podstawiono aminoCR1- CONH-)-2-katazetydynylo-l] -a-podstawiono (R2)oc- towego o wzorze 10.W tablicy 1 przedstawiono warunki reakcji, a w tablicy 2 — dane fizyczne zwiazku o wzorze 10.W tablicy 1 przedstawiono uzysk i wydajnosc pro¬ duktu. Produkty analizowano chromatografia cien¬ kowarstwowa i widmem NMR. Niektóre z pro¬ duktów po oczyszczeniu daly krysztaly.Reakcje przedstawiono na schemacie 6., Nr reakcji 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ta Zwiazek o wzorze 9 R1 PhOCH2— PhOCH2— PhOCHfi— PhOCHjj— PhOCH2— PhOCHa— PhOCA— PhOCHa— PhOCH2— PhOCHa— PhOCH2— PhCHa— R2 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 Wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 15 —H wzór 13 wzór 12 Ra -CH2C6H4N02 -CH2C6H4N02 -CH2C6H4N02 -CH2C6H4N02 -CH2C6H4N02 -CH2C6H4N02 -CH2C6H4N02 -CH2CCla -CH2C6H4N02 -C(CHa)8 -CH2C6H4N02 -CH2C6H4N02 (mg) 200 200 2,00 200 200 227 200 293 221 200 227 200 b 1 i c a 1 Rozpu¬ szczalnik (ml) CH2C12 4 (CH8)2CO 4 CH2C12 4 (CH3)2CO 6 CHfeCl2 4 (CH3)2CO 10 THF 5 CH2Clfe 4 (CH3)2CO 10 C6H4 2 CH3COOC2 H52 CH2C12 4 (CH3)CO 4 (CH3)2CO 5 THF 5 THF 5 CH2C12 4 (CH3)2CO 4 THF 5 Kwals (ml) 30%HClO4 0,8 40%TsOH 0,5 30%H3PO4 1,0 2NHC1 1,0 30%CF3- COOH 1,0 5%(COOHfe 4,0 30%HClO4 0,8 30%HClO4 1,0 30%HClO4 0,5 30%HClO4 1,0 30%HClO4 0,8 30%HClO4 0,5 Tempera¬ tura pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa 70°C pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa Czas reak¬ cji 50 60 330 50 240 30 35 30 45 15 15 30 Zwiazek o wzorze 10 | uzysk 214 203 35 105 125 10 220 310 231 226 192 221 zwia¬ zek nr 1 1 1 1 1 6 2 3 4 5 6 7 Ph = fenyl THF = ozterowodorofuran TsOH= kwas tolueno-p-sulfonowy114 456 13 14 Tablica 2 .Zwiazek o wzorze 10 Zwia¬ zek nr 1 2 . 3 4 5 6 7 R1 PriOCH* PhOCH2— PhOCH2— PhOCH2— PhOCH2— PhOCH2— PhCH2— R2 wzór 12 wzór 14 wzór 14 wzór 15 —H wzór ,16 wzór 12 R* —CH2C6H4N02 —CH2C6H4N02 —CH2CClj3 —CH2C6H4N02 -C(CHa)8 —CH2C6H4N02 —CH2C6H4N02 Tempera¬ tura top¬ nienia 44^46°C piana piana piana pólstaly piana' piana CHCl, IR = v max 341^5, 2557, 1776, 1748, 1693, 1517 3425, 2568, 1776, 1692, 1522 3425, 2565, 1779, 1694, 1519 3425, 2564, 1773, 1726, 1693, 1522 3415, 2550, 1775, 1740, 1694, 1513 3400, 1780, 1692, 1610, 1603 3418, 2550, 1771, 1747, 1678, 1521 NMR: v CDCla (Liczby w na¬ wiasach wskazuja stale w Hz) l,93s3H, 212d'(8,5)lH, 4,57s2H, 4,87slH, 5,03brslH, 5,17brslH, 5,29s2H, okolo 5,5m2H, 6,83— —8,25mlOH.M d3—74,2° (c=0,271, CHC18) 2,13d(9)lH, 2,20s3H, 4,55s2H, 5,30s2H, okolo 5,30m2, 6,78— —8,20mlOH, 12,60slH. 2,10d(9,5)lH, 2,26s3H, ,4,90+ +4,55ABq(12)2H, 5,52—5,05m- 2H, 6,73—7,40m6H, ll,92slH. 2,12d(9)lH, 2,25+2,08s+6H, 4,50s2H, 5,20s2H, 5,35—5,08m- 2H, 6,70—8,20ml0H. l,45s9H, 2,0Od(10)lH, 4,08+ +3,58ABq(17)2H, 4,49s2H, 5,15- dd(4,5;10)lH, 5,55dd(4,5;8)lH, 6,70—7,35 5H, 7,83d(8)lH. 2,25d(10)lH, 4,25d(2)2H, 4,58s- 2H, 5,20—5,37m4H, 6,84—8,24- m9H, 12,lslH. l,87s3H, 2,05d(8)lH, 3,58s2H, 4,77slH, 4,95slH, 5,10brslH, 5,27s2H, 7,10—8,12mlOH, 5,4m- 2H.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mer- kaptoazetydyny o wzorze 1, w którym R* oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, R" ozna¬ cza atom wodoru, grupe sililowa, sulfenylowa lub grupe o wzorze 11, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, III rz.-butoksylowa, benzyloksylo- wa, benzhydryloksylowa, p-nitrobenzyloksylowa^ p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylo- wa lub alkalicznometaloksylowa, Y oznacza grupe hydroksylowa, dwupodstawiona grupe aminowa o 2 do 20 atomach wegla obejmujaca grupe piperydy- nowa i morfolinowa, znamienny tym, ze zwiazek 45 50 tiazolinowy o ogólnym wzorze 2, w którym R* i R" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dziala¬ niu wodnego roztworu kwasu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas o stalej dysocjacji co najmniej 0,01. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas nadchlorowy, trójfluorooctowy, trójchlorooctowy, dwuchlorooctowy, trójfluorome- tanosulfonowy, trójchlorometanosulfonowy, cztero- fluorowodorek boru, kwas solny, bromowodorowy, fluorowodorowy, azotowy, fosforowy, benzenosul- fonowy, toluenosulfonowy, bromobenzenosulfono- wy, metanosulfonowy lub etanosulfonowy.114 456 R'CONH SH O ^R WZÓR R' 1 ^ NL „ O ^R WZÓR 2 ^-n_ y CH2Hal COX Y WZÓR 2a CH2 -CChL CH0Br I 2 r^ :C — N. O WZÓR 12 WZÓR 13 CHn CH, :COH = CCH, WZÓR \U WZÓR 15 CH0Br I l = COH WZÓR 16114 456 N^ ^SR B c/^cc; i chlorowcowanie / 3 COX Y N^ SR / \Y CH0Hal O NC=C I \ COX Y WZÓR 3 WZÓR U SCHEMAT 1 / N O SR ChL Hal \ c=c.COX^Y odblokowanie B \ /" N.O SH CH^al 'C-C COX XY WZÓR 4 WZÓR 5 SCHEMAT 2114 456 A\ ,N SR CH0 B o^c^ COX Y WZÓR 7 R' i CH, . "N / 3 0 ^C = C I \ cox V WZÓR 8 /CH2HaL COX XY WZÓR 11 A\ SH \ S / ^1 f CHUHal cyklizacia / ] f ^1 BX J^U^ / L : " Ef J-H^K O XC =C O I OH GOx\ C0X WZÓR 5 WZÓR 6 SCHEMAT 3114 456 R' I Q N{^S R'CONI-1^^SH n kwgs , l~i <^N-Rl' woda ^N-R" O O WZÓR 2 WZÓR SCHEMAT U A'' "vv A" ~ ~~ ^ \ ^ \ X / pi yLH3 acylowante / pT .^Hg B <^N / sulfonowe „ B^ <^N^ / O C = C akceptor kwasu O C = C COX\h CCK \_sulfonyl A )V CH3 COX XN-; SCHEMAT 5114 456 R' 3l 1 " R - CNH SH NI R COOR~ COOR^ WZOR 9 WZÓR 10 SCHEMAT 6 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 89-82/0 — 90 egz.Cena 108 zl PL