Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasu cynamonowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo rodnik trójfluorome- tylowy, a R oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 4—8 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3— 8 atomach wegla albo rodnik cykloalkiloalkilowy, w którym rodnik cykloalkilowy zawiera 3—8 ato¬ mów wegla, a rodnik alkilowy zawiera 1—3 ato¬ mów wegla, zas gdy X oznacza atom fluoru lub rodnik trójfluorometylowy, Wówczas R moze tez oznaczac atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 1, w którym X i R maja wy¬ zej podane znaczenie, wykazuja dzialanie przeciw-' drgawkowe u ssaków, co potwierdzily badania przeprowadzane na myszach, a mianowicie metoda maksymalnego szoku elektrycznego (MES), opisana przez Woodbury i Davenport, Arch. inz. Parmaco- dyn Ther. 92, str. 97—107 (1952) i metoda Testu metrazolowego (MET), opisana przez Swinyard, Brown i Goodman, J. Pharmacol, Exp. Therap. 106, str. 319-—330 (1952).Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 w konfiguracji trans.Podklase zwiazków o wzorze 1 stanowia te, w których X oznacza atom fluoru lub rodnik trój¬ fluorometylowy i R oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o 1—3 atomach wegla. 39 10 15 20 25 Inna podklase stanowia zwiazki o wzorze 1 w których X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo rodnik trójfluorometylowy i R ozna¬ cza rozgaleziony rodnik alkilowy o 4—8 atomach wegla, np. taki jak izobutylowy, II-rzed. butylo¬ wy i III-rzed. butylowy oraz ich homologi pen- tylowe, heksylowe, heptylowe i oktylowe.Dalsza podklase stanowia zwiazki o wzorze 1, w których X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo rodnik trójfluorometylowy i R oz¬ nacza rodnik cykloalkilowy o 3—8, zwlaszcza o 3— 6 atomach wegla, a w szczególnosci rodnik cyklo- propylowy. Inna wreszcie podklase stanowia te zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza rodnik- cykloalkiloalkilowy.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie wyt¬ warza sie przez odszczepianie wody, chlorowco¬ wodoru lub czasteczkowego chlorowca ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, A i B sa jednakowe i oznaczaja atomy chlorowca albo jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe nydroksylowa. Odszczepianie wo¬ dy ze zwiazków a — lub |3-hydroksylowych o wzo¬ rze 2 mozna przeprowadzac dzialajac srodkiem od¬ wadniajacym, takim jak zasada, np. wodny roztwór wodorotlenku sodowego, albo stezonym kwasem siarkowym lub kwasem polifosforowym. 119 314119 314 3 Zwiazki monoehlorowcowe mozna traktowac za¬ sada, np. wodorotlenkiem potasowym albo dwu- metyloanilina albo wprost ogrzewac, powodujac odszczepiaraie sie chlorowcowodoru. Zwiazki dwu- chlorowcowe mozna poddawac np. reakcji z cyn- 5 kiem i etanolem, albo przeprowadzac w zwiazki dwujodowe, dzialajac jodkiem potasu, a nastepnie odszczeipiac molekularny jod.Ziwliazki o wzorze 1 moga byc stosowane do le¬ czenia drgawek lub do zapobiegania tym scho- i0 rzeniom u ssaków takich jak myszy, psy i koty, a co najwazniejsze, równiez w medycynie ludzkiej.W szczególnosai moga byc one stosowane w przy¬ padkach pelnych lub niepelnych napadów padacz¬ ki, psychoruchowej epilepsji i naglych, ognisko- 15 wych napadach padaczki. Szczególnie cenne wlas¬ ciwosci przeciwdrgawkowe ma N-eyklopropyloaimid kwasu 34xójfluorornei;ylocynamonowego.Zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza N-cyklopropylo¬ amid kwasu 3-fluorocynamonowego, mozna tez sto- 20 sowac do zmniejszania napiecia miesmia szkiele¬ towego, np. w celu powodowania rozluznienia miesnia szkieletowego przy leczeniu lub zapobie¬ ganiu nadmiernym stanom kurczowym i zaburze¬ niom powodowanym przez nadmierne napiecie 25 miesnia szkieletowego. W szczególnosci zwiazki te mozna stosowac" do leczenia i lagodzenia schorzen takich jalk parkinsonizm, plasawica, artretyzim, schorzenie osrodkowego ukladu nerwowego prze¬ jawiajacego sie w niekontrolowanych ruchach pal- 30 ców rak i nóg, stan epileptyczny i tezec, a zwlasz¬ cza w celu rozluznienia iskurczu miesni w przy¬ padkach zapalen miesni, .zapalenia kregów, para¬ lizu mózgu i stwardnienia rozsianego.Do leczenia drgawek i zapobiieganfia ich wyste- 35 powaniu oraz w celu zmniejszania napiecia miesni zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w dawkach dziennych 2—200 mg na 1 kg masy ciala, przy czym najodpowiednieijsza dawka zalezy od rodza¬ ju zwiazku i sposobu podawania oraz stanu pac- 40 jenta, ale przewaznie wynosi 20—60 mg/kg, zwlasz¬ cza 30—50 mg/kg. Dawke te dzieli sie korzystnie na 3 clawki pojedyncze, np. stosuje sie tabletki zawierajace po 100^500 mg zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci 45 zwiazków chemikznie czystych, ale korzystnie sto¬ suje sie je razem z nosnikami, które nie reaguja 2 pozostalymi skladnikami preparatu. Nosniki te moga byc stale lub ciekle albo moga stanowic ich mieszaniny.Preparaty takie maja postac tabletek, 50 kapsulek lub drazetek do stosowania doustnego, albo czopków doodbytniczych. Preparaty te moga tez zawierac ilnne substancje farmakologicznie czynne i mozna je wytwarzac znanymi sposobami.Pojedyncza dawka preparatu do stosowania do- 55 ustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego zawie¬ ra korzystnie 100— 500 mg zwiazku o wzorze 1.Preparaty do stosowania doustnego w postaci proszku lub granulatu moga zawierac rozcienczal¬ niki, substancje dyspergujace i powierzchniowo 60 czynne, ulatwiajace przyrzadzanie zawiesin w wo¬ dzie lub syropów. Preparaty te moga tez stanowic suche kapsulki lub drazetki albo wodne lub nie- wodne zawiesiny, zawierajace substancje dyspergu¬ jace. Preparaty w postaci tabletek korzystnie 65 wytwarza sie przez prasowanie granulowanego zwiazku o wzorze 1 i rozcienczalnika oraz spoiwa i substancji zwiekszajacych poslizg. Preparaty w postaci zawiesin wodnych lub syropów albo emul¬ sji w oleju lub w wodzie i oleju moga zawierac substancje polepszajace smak i zapach, konserwu¬ jace, dyspergujace, zageszczajace i emulgatory.Granulki i tabletki moga byc powlekane, a tab¬ letki moga miec naciecia.Preparaty do stosowania po^zajelitowego, to jest do wstrzykiwania domiesniowego lub dootrzew- nego, moga byc byc umieszczone w pojieimnikach za¬ wierajacych jedna lub wieksza ilosc dawek w po¬ staci roztworów wodnych lub niewodnych, ewen¬ tualnie zawierajacych przeciwutleniacze, substan¬ cje buforowe, bakteriositatyczne i substancje nada¬ jace tym roztworom izotonilcznosc z krwia. Za¬ wiesiny wodne lub niewodne moga zawierac zage¬ szczacze. Preparaty do wytwarzania roztworów i zawiesin do wstrzytkiwaniia moga byc wytwa¬ rzane w postaci wyjalowionych proszków, granu¬ lek lub tabletek, które moga zawierac rozcien¬ czalniki, substancje dyspergujace, powierzchniowo czynne, wiazace i zwiekszajace poslizg.Rezultaty ponizszych prób stanowia potwierdze¬ nie farmakologicznego dzialania zwiazków o wzo¬ rze 1.Próba A. Wlasciwosci przeciwdrgawkowe. Poni¬ zej podano wartosc ED50 dla niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, ozna¬ czone wspomniana na wstepie metoda MES dla myszy przy podawaniu dootrzewnowym.Zwiazek EDJ0 mg/kg N-cyklopropyloamid kwasu trans-3-flu- orocynamonowego — 60 N-cyklopropyloamid kwasu trans-3- -bromocynamonowego — 77 N-cyklopropyloamid kwasu trans-3- -trójflutorometylocynamonowego — 56 N-izobutyloamid kwasu trans-3-bro- mocynamonowego — 46 amid kwasu trans-3-fluorocynamono- wego — 58 Próba B. Zdolnosc rozluzniania miesni. Zdolnosc N-cyklopropyloamidu kwasu 3-fluorocynamonowe- go do rozluzniania miesnia o dzialaniu srodkowym oznaczono metoda opisana przez F Bradley w Br. J. Pharmae. Chemoter., (1946), 1, str. 265—272 i D.P. Crankshaw i C. Paper w Br. J.Pharmae, (1970), 38, str. 148—156. Doustna dawka tego zwiazku 100—150 mg/kg powodowala u kota tlumienie polisynaptycznych odruchów skurczonych bez równoczesnego powodowania monosynaptycz- nego odruchu drgniecia kolana.Próba C. Wlasciwosci przeciwdrgawkowe. War¬ tosc ED50 ustalona metoda MES w odniesieniu do szczurów wynosi dla N-cyklopropyloamidu kwasu trains-3-trójfluoTometylocynamonowego przy poda¬ waniu doustnym 20±6 mg/kg i przy podawaniu dootrzewnowym 18+3 mg/kg. Wynalazek ilustruje przyklad.P r z y k l a d. N-cyklopropyloamiid kwasu 3-flu¬ orocynamonowego .A. Przygotowuje sie roztwór 83 g fluorooctan etylu, 100 mil aldehydu 3-fluorobenzoesowego i119: 5 40 ml bezwodnego: eteru. 15 ml tego roztworu do¬ daje sie do 45 g pylu cynkowego stosujac miesza¬ nie i ogrzewanie do temperatury 60°C w ceilu zapoczatkowania reakcji egzotermicznej. Reszte roztworu dodaje. sie z taka predkoscia, aby utrzy- 5 mac lagodne wrzenie mieszaniny reakcyjnej w cia¬ gu 30 minut, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi do temperatury 0°C i hydrolizuje dodajac 200 ml zimnego 15°/o kwasu siarkowego. Miesza- . io niine reakcyjna ekstrahuje sie 200 ml .benzenu, ekstrakt przemywa sie 50 ml 5€/o kwasu siarko¬ wego, 50 ml 5% weglanu sodowego i dwukrotnie 50 ml wody.Mieszanine reakcyjna dodatkowo ekstrahuje sie 15 3 porcjami po 75 ml eteru, po czym ekstrakt ben¬ zenowy i ekstrakty eterowe laczy sie i suszy na 10 g bezwodnego siarczanu magnezowego. Roz¬ puszczalniki odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 135 g surowego produktu. 2o Po destylacji pod zmniejszonym cisnieniem uzys¬ kuje sie 81 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-2- .-(3-fluorofenylo)prop:onowego.B. Mieszanine 13,7 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy-2-(3-fluorofenylo)propionowego i 13,2 g ^ cyklopropyloaminy w 250 ml etanolu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, wprowadzajac do mieszaniny reakcyjnej strumien gazowej cyklopropyloaminy. Nadmiar cyklopropyloaminy i rozpuszczalnika odparowuje 30 sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje z roztworu etanolu i wody otrzy¬ mujac surowy produkt. Po dwukrotnej rekrystali¬ zacji z roztworu 50 ml etanolu i 200 ml wody uzys¬ kuje sie 5 g N-cyklopropyloamidu kwasu 2-hydrok- 35 sy-2-(3-fluorofenylo)propionowego.C. Mieszanine N-cylklopropyloamidu kwasu 2-hyd- roksy-2-(3-lluorofenylo)propionowego i sproszkowa¬ nego, stopionego wodorosiarczanu potasowego ogrze¬ wa sie w temperaturze 160—170°C w ciagu 25 mi- 40 nut, a nastepnie chlodzi. Mieszanine reakcyjna rozciera sie w 100 ml benzenu, przesacza i prze¬ sacz destyluje usuwajac wode w postaci azeotropu.Pozostaly rozpuszczalnik odparowuje siie po zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje sie & z roztworu etanolu i wody otrzymujac N-cyklo- propyloamid kwasu 3-fluorocynamonowego o tem¬ peraturze top. 98°C.Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo rodnik trójfluorometylowy, a R oznacza rozgale- 55 ziony rodnik alkilowy o 4—8 atomach wegla, rod¬ nik cyikloalkilowy o 3—6 atomach wegla albo rodnik cykloalkiloalkilowy, w którym rodnik cyklo- alkilowy zawiera 3—5 atomów wegla, a rodnik alki¬ lowy zawiera 1—3 atomów wegla, zas gdy X oz- eo nacza atom fluoru lub rodnik trójfluorometylowy, - wówczas R moze tez oznaczac atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla i gdy X oznacza atom chloru, wówczas R nie oznacza roz¬ galezionego rodnika alkilowego, znamienny tym, ze 65 e ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, a A i B sa jedna¬ kowe i oznaczaja atomy chlorowca albo jeden z tyclf podstawników oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, a drugi oznacza atom wodoru, odszczepia sie wode, chlorowcowodór lub czastecz¬ kowy chlorowiec. - 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oz¬ nacza trodnik cyklopropylowy, a X, A i B maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób 'wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oz¬ nacza atom fluoru R oznacza rodnik cyklopropylo¬ wy, a A i B maja znaczenia podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oz¬ nacza rodnik trójfluorometylowy, R oznacza rod¬ nik cyklopropylowy, a A i B maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden z symboli A i B oznacza grupe hydroksylowa, a drugi ozna¬ cza ^atom wodoru, a X ;i R maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie dzialaniu srodka odwad¬ niajacego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden z symboli A i B oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza atom wodoru, a X i R maja znaczenie podane w zastrz. 1., poddaje sie reakcji z zasada albo ogrzewa. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym A i B sa jedna¬ kowe i oznaczaja atomy chlorowca, a X i R. maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie dzialaniu srodka redukujacego. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A i B sa jednako¬ we i oznaczaja atomy fluoru, chloru albo bromu, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym A i B oznaczaja atomy jodu, po czym z ot¬ rzymanego zwiazku dwujodowego odszczepia sie czasteczkowy jod. 9. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo rodnik trójfluorometylowy, a R oznacza rodnik cykloalkilowy o 7 lub 8 atomach wegla, albo rod¬ nik cyMoalkiloalkilowy, w którym rodnik cyklo¬ alkilowy zawiera 7 lub 8 atomów wegla, a rod¬ nik alkilowy zawiera 1—3 atomów wegla, znamien¬ ny tym, ze ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X i R maja wyzej podane znaczenie, a A i B sa jednakowe i oznaczaja 4-tSmy chlorowca, albo jeden z tych podstawników oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe hydroksylowa, a drugi oznacza atom wodoru, odszczepia sie wode, chlorowcowo¬ dór lub czasteczkowy chlorowiec. 10. Sposób wedlug zastrz. 9 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden z podstaw¬ ników A i B stanowi grupe hydroksylowa, a dru¬ gi stanowi atom wodoru, a X i R maja znaczenie podane w zastrz. 9, poddaje sie dzialaniu srodka odwadniajacego,119 314 11. Sposób wedlug zastrz.' 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden z podstaw¬ ników A i B stanowi atom chlorowca, a drugi stanowi atom wodoru, a X i R maja znaczenie podane w zastrz. 9, poddaje sie reakcji z zasada albo ogrzewa. 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym podstawniki A i B sa jednakowe i stanowia atomy chlorowca, a X i R maja znaczenie podane w zastrz. 9, poddaje sie dzialaniu srodka redukujacego. 13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym podstawniki A i B sa jednakowe i oznaczaja atomy fluoru, chloru lub bromu, przeprowadza sie w zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym A i B oznaczaja atomy jodu, po czym z otrzymanego zwiazku dwujodowego od- szczepia sie czasteczkowy jod.{Jy-CH=CH-C^ 0 NHR wzór 1 CH-CH-CONHR B wzór 2 L.Z.G. Z-d Nr 2. Z. 178/83 — 95+20 A4 Cena 110 zl PL PL PL PL PL