CH634551A5 - Process for preparing cinnamides - Google Patents

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CH634551A5
CH634551A5 CH125377A CH125377A CH634551A5 CH 634551 A5 CH634551 A5 CH 634551A5 CH 125377 A CH125377 A CH 125377A CH 125377 A CH125377 A CH 125377A CH 634551 A5 CH634551 A5 CH 634551A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden.
Es hat sich herausgestellt, dass die Zimtsäureamide eine krampflösende (antikonvulsive) Wirkung bei Säugetieren aufweisen, wobei diese Wirkung bei Mäusen gezeigt werden kann, wenn man sie herkömmlichen pharmakologischen Tests unterwirft. Diese Tests sind:
65 1. Der «Maximal Electroshock Test» (MES) bei Mäusen, ein Verfahren, das von Woodbury und Davenport, in Arch. int. Pharmacodyn. Ther. Ausgabe 92, auf den Seiten 97 bis 107 (1952), beschrieben ist;
3
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2. Der «Metrazol Seizure Test» (MET) bei Mäusen, ein Verfahren, welches von Swinyard, Brown und Goodman, im J. Pharmacol, Exp. Therap. Ausgabe 106, auf den Seiten 319 bis 330 (1952), beschrieben ist.
Bei den Zimtsäureamiden der Formel I
CH=CH-C
(I)
NHR
bedeuten
X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Trifluormethylgruppe; und
R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, worin der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und wenn X Fluor oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, kann R auch Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass R keine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wenn X Chlor bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I, welche die trans-Kon-figuration aufweisen, sind bevorzugt.
Eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin X Fluor oder die Trifluormethylgruppe und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Trifluormethylgruppe und R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten. Geeignete verzweigte Alkylgruppen sind u.a. die Isobutyl-, die sekundäre Butyl-, die tertiäre Butylgruppe und die höheren homologen Gruppen, wie beispielsweise die Pentyl-, Hexyl-, Hep-tyl- und Octylgruppe.
Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Trifluormethylgruppe und R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und die Verbindungen, worin der Cycloalkylteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; insbesondere seien die Verbindungen erwähnt, worin R eine Cyclopropylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I umfassen auch die Untergruppe der Verbindungen, worin R eine Cycloalkylalkylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind nachfolgend aufgeführt;
3-Fluorzimtsäureamid;
3-Fluor-N-äthylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-iso-propylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cycloheptylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclooctylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclobutylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-iso-butylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cycloheptylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclooctylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclobutylzimtsäureamid;
3-Brom-N-iso-butylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Brom-N-t-butylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclobutylzimtsäureamid; s 3-Brom-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cycloheptylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclooctylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclohexylmethylzimtsäureamid; io 3-Jod-N-iso-butylzimtsäureamid; 3-Jod-N-t-butylzimtsäureamid; 3-Jod-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Jod-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Trifluormethylzimtsäureamid; 15 3-Trifluormethyl-N-methylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-äthylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-n-propylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-iso-propylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-iso-butylzimtsäureamid; 20 3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cyclobutylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cycIopentylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cycloheptylzimtsäureamid; 25 3-Trifluormethyl-N-cyclooctylzimtsäureamid; und 3-Trifluormethyl-N-cyclohexylmethylzimtsäureamid.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich wie die Zimt-säureamide analoger Struktur herstellen. So können sie er-findungsgemäss durch Acylierung eines Amins RNH2 der 30 Formel III (worin R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I aufweist) durch die entsprechende Säure der Formel II
m-X-PhCH = CHCO,H
(II),
35 (worin X dieselbe Bedeutung wie in der Formel I aufweist) oder mit einem funktionellen Derivat dieser Säure, wie beispielsweise ein Thioester oder ein Ester (beispielsweise ein Alkylester oder Thioester, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), ferner ein Säureamid, ein 40 Säurehalogenid (z. B. ein Säurechlorid) oder ein Säureanhydrid, hergestellt werden. Je nach der Art des Acylierungs-mittels können die verschiedensten Reaktionsbedingungen angewendet werden, im allgemeinen können jedoch die Reaktionsteilnehmer unter Rückfluss zusammen in einem iner-45ten flüssigen Medium, wie beispielsweise Äther, Benzol, To-luol oder Cyclohexan, erhitzt werden.
Ein sehr gebräuchliches Herstellungsverfahren ist die Umsetzung des Säurechlorids mit dem entsprechenden Amin. Vorzugsweise sollte ein Äquivalent des Halogenids so mit zwei oder mehr Äquivalenten des Amins verwendet werden, jedoch kann der molare Überschuss des Amins durch eine andere Base, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder Kalium- oder Natriumkarbonat, ersetzt werden. Dabei kann eine Vielzahl polarer oder nichtpolarer 55 flüssiger Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Alkanole, wie z.B. Methanol und Äthanol usw., Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Ferner kann ein breiter Temperaturbereich verwendet wer-6o den, beispielsweise von —10 °C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Ferner lassen sich die Verbindungen der Formel I auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III R.NH. W, worin W eine abspaltbare Gruppe, wie z. B. die 65 Gruppen -CO.H (ein Formamid), -CO-Alkyl, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist (ein Amid), die Gruppe -CONH2 (Harnstoff), die Gruppe -CONHR (substituierter Harnstoff), die Gruppe COO.Alkyl (Carbamin-
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säureäthylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe), bedeutet, mit einer Säure der Formel II oder einem ihrer funktionellen Derivate, beispielsweise mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, herstellen. Wird das Anhydrid verwendet, so sollte vorzugsweise eine katalytische Menge Schwefelsäure vorliegen. Die Reaktionsteilnehmer werden für gewöhnlich zusammen in einem flüssigen Medium erhitzt.
Die intermediären Säuren der Formel II können mittels klassischer organischer Herstellungsverfahren, wie beispielsweise mittels der Perkin-Synthese, der Reformatzky-Reak-tion und der Knoevenagel-Kondensation, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen (Konvulsionen) von Säugetieren, wie beispielsweise von Mäusen, Hunden und Katzen, und was besonders wichtig ist, auch bei Menschen, verwendet werden. Insbesondere können sie zur Behandlung von Grand Mal, Petit Mal, psychomotorischer Epilepsie und fokaler Epilepsie verwendet werden. Besonders die Verbindung 4-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid besitzt besonders wirksame krampflösende Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die Verbindung 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid können auch zur Verminderung des Skelettmuskel-Tonus verwendet werden. So können sie beispielsweise zur Herbeiführung einer Entspannung der Skelettmuskel bei der Behandlung oder Prophylaxe von spastischen, hypertonischen und hyperkinetischen Zuständen, die mit Störungen aufgrund eines gesteigerten Skelettmuskel-Tonus verbunden sind, verwendet werden. Insbesondere können die Verbindungen zur Behandlung und zur Behebung von Symptomen bei Leiden, wie beispielsweise Parkinsonismus, Chorea, Arthritis, Athe-tose, Status Epilepticus und bei Tetanus, und ganz besonders zur Behebung von Muskelspasmen bei Krankheiten, wie beispielsweise Myositis, Spondylitis, Cerebrallähmung und Multipler Sklerose verwendet werden.
Für die Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen oder zur Herabsetzung des Muskeltonus können die Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht/Tag verwendet werden. Die optimale Dosis variiert natürlich je nach der Art der Verbindung, des Zu-standes des Patienten und der Darreichungsform, jedoch liegt die bevorzugte Dosis im Bereich von 20 bis 60 mg/kg, noch besser bei 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht und pro Tag. Die Darreichung der gewünschten täglichen Dosis erfolgt vorzugsweise in drei geteilten Dosen. Eine herkömmliche Form der Darreichung sind beispielsweise Tabletten, von denen jede 100 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I enthält.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel I entweder als reine chemische Substanz angewendet werden, vorzugsweise liegen sie aber mit einem annehmbaren Trägerstoff als eine pharmazeutische Zubereitung vor. Der Trägerstoff muss natürlich in der Hinsicht «annehmbar» sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und nicht schädlich für den Empfänger der Zubereitung ist. Der Trägerstoff kann eine feste oder eine flüssige oder ein Gemisch aus festen und flüssigen Substanzen sein und wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel I in einer Einzeldosen-Zubereitung verarbeitet, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Cachet für die orale Darreichung oder als Suppositorium für die rektale Darreichung. In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können auch andere pharmazeutisch wirksame Substanzen vorliegen, und die Zubereitung kann auf jede in der Galenik bekannte Weise hergestellt werden, was grundsätzlich meistens durch ein Mischen der Komponenten erfolgt.
Einzeldosen-Zubereitungen zur oralen, rektalen oder parenteralen Darreichung (vid. inf.), enthalten für gewöhnlich eine Verbindung der Formel I in einer Menge von 100 bis 500 mg.
s Für die orale Darreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Verdünnungsmittel und Dispersionsmittel sowie oberflächenaktive Mittel enthalten und können als Trank in Wasser oder in einem Sirup vorliegen. Ferner können die vorliegenden Verbindungen in Kapseln io oder Cachets in trockenem Zustand oder in einer wässrigen oder nichtwässrigen Suspension vorliegen, wenn ein Suspensionsmittel ebenfalls verarbeitet ist. Die Tabletten werden vorzugsweise aus einem Granulat des Wirkstoffes mit einem Verdünnungsmittel durch Pressen mit Bindemitteln und 15 Gleitmitteln hergestellt. Ferner können die vorliegenden Verbindungen in einer Suspension in Wasser oder in einem Sirup oder Öl oder in einer Wasser/Öl-Emulsion vorliegen, wobei Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspen-dierungsmittel, Eindickungsmittel und Emulgatoren eben-20 falls eingearbeitet sein können. Die Granulate oder Tabletten können überzogen und die Tabletten eingeschnitten sein.
Für die parenterale Darreichung (durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion) können die vorliegenden Verbindungen in Einzeldosen- oder Mehrfachdosen-Behäl-25 tern in wässrigen oder nichtwässrigen Injektionslösungen vorliegen, welche Antioxydantien, Puffer, Bakteriostatika und Lösungen, welche die Zubereitungen isotonisch mit dem Blut machen, enthalten. Ferner können die vorliegenden Verbindungen in wässrigen oder nichtwässrigen Suspenso sionen vorliegen, wobei auch Suspendierungsmittel und Eindickungsmittel eingearbeitet sein können. Ferner lassen sich aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten, welche Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und oberflächenaktive Mittel sowie Bindemittel und Gleitmittel enthalten können, 35 Injektionslösungen und Suspensionen herstellen, die unmittelbar vor der Verwendung erst gelöst werden.
Ausführungsbeispiele des erfindungsgemässen Verfahrens sind nachfolgend anhand der Beispiele näher beschrieben. Alle Temperaturangaben sind in "Celsius.
40
Beispiel 1
trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid
Eine Mischung aus 11,4 g trans-3-Bromzimtsäure (Schmelzpunkt 177 bis 179 °C), 11,9 g Thionylchlorid und 45 150 ml trockenem Benzol wurde bei Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Sodann wurden bei vermindertem Druck mittels Destillation das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid entfernt, wonach 12,2 g trans-3-Bromzimt-säurechlorid (Siedepunkt 100 bis 100,5 °C/0,2 mm Hg) resul-50 tierten.
Eine Lösung von 12,2 g des trans-3-Bromzimtsäure-chlorids in 150 ml trockenem Toluol wurde rasch tropfenweise unter schnellem Rühren zu einer Lsöung von 6,3 g Cyclopropylamin in 150 ml trockenem Toluol gegeben. Das 55 Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, sodann bei 30 bis 35 °C weitere 1 Vi Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel und das überschüssige Amin bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Wasser zur Entfernung des Cyclopropylamin-6o hydrochlorids verrieben. Sodann wurde filtriert, mit verdünnter Salzsäure und danach mit Wasser ausgewaschen. Das Reaktionsprodukt wurde sodann aus einem Äthanol/ Wasser-Gemisch (1:10) umkristallisiert, und es resultierte das weisse kristalline trans-3-Brom-N-cyclopropyl-zimt-65 säureamid (Schmelzpunkt 110 bis 111 °C). Die Elementaranalyse, die NMR- und IB-Werte stimmten alle mit der vorbestimmten Struktur überein. Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel ergab mit einem Hexan/Äthanol-Ge
5
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misch im Verhältnis 5:1 und demselben Gemisch im Verhältnis 3:1 jeweils einen Lauf mit einem Fleck.
Beispiel 2
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid Ein Gemisch aus 40 g 3-Fluorbenzaldehyd, 47 g Malon-säure und 150 ml einer äthanolischen Lösung von 10 g Pyridin und 5 g Piperidin wurde bei Rückflusstemperatur unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt und 300 ml Wasser dazugegeben, wonach kristalline trans-3-Fluorzimtsäure resultierte, die durch Filtrieren entfernt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet wurde. Die Ausbeute der trans-3-Fluorzimtsäure (Schmelzpunkt 162 bis 163 °€) betrug 84%.
Ein Gemisch aus 32,3 g trans-3-Fluorzimtsäure, 48 g Thionylchlorid und 300 ml trockenem Benzol wurde bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden mittels Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und es resultierte das trans-3-Fluorzimtsäurechlorid als Öl.
Eine Lösung von 3,3 g des trans-3-Fluorzimtsäure-chlorids in 100 ml trockenem Toluol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 g Cyclopropylamin in 100 ml trok-kenem Äther bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf 30 bis 34 °C erwärmt, und das Lösungsmittel und das überschüssige Amin bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch (1:10) umkristallisiert. Es resultierte das trans-3-Fluor-N-cyclopropyl-zimtsäureamid (Schmelzpunkt 90 bis 91 °C). Die Elementaranalyse sowie die Werte des NMR und IR bestätigten die Struktur. Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit einem Hexan/Äthanol-Gemisch im Verhältnis 5:1 und im Verhältnis 3:1 ergab einen Lauf mit einem Fleck.
Beispiel 3
trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid Auf die in den Beispielen 2 und 3 beschriebene Weise wurden 3-Trifluormethyl-zimtsäurechlorid mit Cyclopropylamin zu trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäure-amid (Schmelzpunkt 73 °C) umgesetzt.
Beispiel 4
trans-3-Brom-N-iso-butylzimtsäureamid Unter Verwendung der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Weise wurde 3-Bromzimtsäurechlorid mit Iso-butylamin zu trans-3-Brom-N-isobutyl-zimtsäureamid (Schmelzpunkt 104 bis 105 °C) umgesetzt.
Beispiel 5 trans-3-Fluor-N-zimtsäureamid Ein Gemisch aus 40 g 3-Fluorbenzaldehyd, 47 g Malon-säure und 150 ml einer äthanolischen Lösung von 10 g Pyridin und 5 g Piperidin wurde bei Rückflusstemperatur unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt und diesem 300 ml Wasser zugesetzt.
Es resultierte die kristalline trans-3-Fluorzimtsäure, welche durch Filtrieren entfernt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet wurde. Der Schmelzpunkt der resultierenden 3-Fluorzimtsäure war 162 bis 163 °C.
Ein Gemisch von 32,3 g trans-3-Fluorzimtsäure, 48 g Thionylchlorid und 300 ml trockenem Benzol wurde bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden mittels Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und es resultierte das trans-3-Fluorzimtsäurechlorid als Öl.
Durch eine Lösung von 5,7 g trans-3-Fluorzimtsäure-chlorid in 50 ml trockenem Toluol wurde trockenes Ammoniak langsam unter heftigem Rühren so lange durchgeleitet, bis sich kein weiteres Ammoniumchlorid mehr bildet. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Ammoniak wurden sodann bei vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Reaktionsprodukt mit Wasser verrieben. Die Umkristallisierung aus einem Äthanol/Was-ser-Gemisch (1:10) ergab das trans-3-Fluorzimtsäureamid (Schmelzpunkt 121 bis 122 °C). Die Elementaranalyse sowie die Werte der NMR und IR stimmten mit der entsprechenden Struktur überein. Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Äthanol-Gemi-sches im Verhältnis von 5:1 und 3:1 ergaben einen Lauf mit einem Fleck.
Beispiel 6
Eine Lösung von 8,5 g trans-3-Trifluormethylzimtsäure-chlorid in 150 ml wasserfreiem Toluol wurde zu einer Lösung von 5 g Cyclopropylamin in 100 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde sorgfältig mit Wasser verrieben und aus einem Gemisch von Äthanol/Wasser (1:15) umkristallisiert und ergab das trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid (Schmelzpunkt 98 °C). Die Elementaranalyse sowie das NMR- und das IR-Spektrum bestätigten die Struktur.
Beispiele 7 bis 43
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgenden trans-Zimtsäureamid-derivate der Formel I hergestellt, deren Radikale X und R die nachfolgende Bedeutung aufwiesen (in allen Fällen bestätigten das NMR, das IR und die Elementaranalyse die Strukturen):
Beispiel x
R
Schmelzpunkt, °C
7
f
Cyclopentyl
138 bis 139
8
f
Cyclohexyl
150
9
f
Cycloheptyl
152
10
f
Cyclooctyl
149 bis 150
11
Cl
Cyclopentyl
107 bis 108
12
Cl
Cyclohexyl
153 bis 154
13
Cl
Cycloheptyl
119 bis 120
14
Cl
Cyclooctyl
91 bis 92
15
Br
Cyclopentyl
109 bis 110
16
Br
Cyclohexyl
158
17
Br
Cycloheptyl
101 bis 102
18
Br
Cyclohexylmethyl
120 bis 121
19
I
Cyclopentyl
126 bis 127
20
cf3
Cyclopentyl
90 bis 92
21
cf3
Cyclohexyl
125
22
cf3
Cycloheptyl
98 bis 100
23
cf3
Cyclooctyl
80
24
cf3
Cyclohexylmethyl
96,5 bis 97,5
25
f c2h5
97
26
f
Iso-propyl
95 bis 96
27
f
Cyclobutyl
105
28
Cl
Iso-butyl
111,5 bis 112,5
29
Cl
Cyclopropyl
112 bis 113
30
Cl
Cyclobutyl
99
31
Br tert.-Butyl
154
32
Br
Cyclobutyl
114 bis 115
33
Br
Cyclooctyl
101
34
I
Iso-butyl
109 bis 110
35
I
tert.-Butyl
152 bis 153
36
I
Cyclopropyl
123
37
cf3
h
102
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Beispiel X
R
Schmelzpunkt, °C
38
39
40
41
42
43
cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3
ch3 c2hs n-Propyl Iso-propyl Iso-butyl Cyclobutyl
125 90
82 bis 83 116 93 132
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können wie folgt wirken:
a) Krampflösende Wirkung Bei dem bereits oben erwähnten pharmakologischen MES-Test wiesen die nachfolgend aufgeführten Verbindungen bei der intraperitonealen Verabreichung an Mäusen folgende ED50-Werte auf:
Verbindung:
EDS0 (mg/kg)
10
15
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 60
trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 77
trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimt- 56 säureamid trans-3-Brom-N-isobutylzimtsäureamid 46
trans-3-Fluorzimtsäureamid 58
b) Muskelentspannende Wirkung
Die Wirkung des 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamids als zentral wirkendes Muskelrelaxans wurde unter Verwendung eines Verfahrens bestimmt, welches auf dem in Berger, F.M. & Bradley, W. (Br. J. Pharmac. Chemother., (1946), 1, Seiten 265 bis 272) und Crankshaw, D.P. & Raper,
C. (Br. J. Pharmac. (1970), 38, Seiten 148 bis 156) beschriebenen Verfahren basiert. Bei einer oralen Dosis von 100 bis 150 mg/kg Körpergewicht unterdrückte die Verbindung die Polysynaptischen Reflexkontraktionen bei der Katze, ohne den monosynaptischen Kniestoss-Reflex zu beeinflussen.
c) Krampflösende Wirkung
Bei der Verabreichung des trans-3-Trifluormethyl-N-cyclo-propylzimtsäureamids an Ratten nach dem MES-Test stellte sich heraus, dass die Verbindung eine ED50 von 20 + 6 mg/ kg und 18 + 3 mg/kg Körpergewicht aufwies, wenn sie oral bzw. intraperitoneal verabreicht wurde.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können wie folgt konfektioniert werden:
a) Aus den nachfolgenden Bestandteilen wurde ein Zäpfchen hergestellt:
trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropyl-zimtsäureamid 300 mg
Kakaobutter 2000 mg b) Eine weiche Gelatinekapsel wurde mit den folgenden Bestandteilen gefüllt:
trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropyl-
zimtsäureamid 300 mg
Milchzucker 75 mg
Maisstärke 20 mg
Gebrannte Kieselerde 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg c) Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Sirupsuspension hergestellt:
20
25
30
35
45
trans-3-Trîfluormethyl-N-cyclopropyl-
zimtsäureamid 300 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Glycerin 500 mg
«Polysorbat 80» 10 ml
Geschmacksmittel q.s.
Konservierungsmittel 0,1 %
Zuckersirup q.s. ad 5 ml d)
e)
f)
60
Aus folgenden Bestandteilen wurde eine gepresste Tablette hergestellt:
trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid
300 mg
Maisstärke 50 mg
Mikrokristalline Zellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Gebrannte Kieselerde 1 mg
Eine weiche Gelatinekapsel wurde mit folgenden Bestandteilen gefüllt:
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Milchzucker 75 mg
Maisstärke 20 mg
Gebrannte Kieselerde 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Aus folgenden Bestandteilen wurde eine Sirupsuspension hergestellt:
trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
Mikrokristalline Zellulose 100 mg
Glycerin 500 mg
«Polysorbat 80» 10 ml Geschmacksmittel Konservierungsmittel
Zuckersirup q.s. 0,1% q.s. ad 5 ml g)
Aus folgenden Bestandteilen wurde eine Sirupsuspension hergestellt:
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg
Mikrokristalline Zellulose 100 mg
Glycerin 500 mg
«Polysorbat 80» 10 ml
Geschmacksmittel q.s.
Konservierungsmittel 0,1%
Zuckersirup q.s. ad 5 ml h) Aus folgenden Bestandteilen wurde eine gepresste Tablette hergestellt:
trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Maisstärke 50 mg
55 Mikrokristalline Zellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Gebrannte Kieselerde 1 mg i) Aus folgenden Bestandteilen wurde eine gepresste Tablette hergestellt:
trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg
Maisstärke 50 mg
Mikrokristalline Zellulose 50 mg
Stearinsäure 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Gebrannte Kieselerde 1 mg s

Claims (16)

  1. 634551
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    -CH=CH-Cr {I)>
    NHR
    worin
    X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Trifluormethyl-gruppe; und
    R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, bei der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen,
    bedeuten, und, wenn X Fluor oder eine Trifluormethyl-gruppe bedeutet, R auch Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, mit der Massgabe, dass R keine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wenn X Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III R.NH.W. worin W Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel II
    m-X-Ph.CH=CH.CO,H
    (II)
    oder einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Cyclopropylgruppe bedeutet, herstellt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Fluor und R eine Cyclopropylgruppe bedeuten, herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X eine Trifluormethylgruppe und R eine Cyclopropylgruppe bedeuten, herstellt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin W die Gruppen -CO.H, -CONH2, -CONHR oder die -CO.Alkyl- und die -COO. Alkylgruppen bedeutet, worin in jedem Fall die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II ein Säurehalogenid, beispielsweise das Chlorid oder das Säureanhydrid mit einer Verbindung der Formel III, worin W eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt.
    5 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II das Säureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelsäure mit einer Verbindung der Formel III, in der W eine abspaltbare Gruppe bedeutet,
    io umsetzt.
  9. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II ein Säureamid, ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder einen Alkylester oder Alkylthioester,
    i5 worin in jedem Fall die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, mit einer Verbindung der Formel III, worin W Wasserstoff bedeutet, umsetzt.
  10. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel
    20 II einen Alkylester umsetzt.
  11. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II das Säurechlorid umsetzt.
  12. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeich-
    25 net, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie
    Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, durchführt.
  13. 14. Verfahren zur Herstellung des trans-3-Fluor-N-cyclo-propylzimtsäureamids nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    30 zeichnet, dass man das trans-3-Fluor-zimtsäureamid mit Cyclopropylamin umsetzt.
  14. 15. Verfahren zur Herstellung von trans-3-Trifluor-methyl-N-cyclopropylzimtsäureamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-3-Trifluormethylzimt-
    35 säurechlorid mit Cyclopropylamin umsetzt.
  15. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten flüssigen Medium durchführt."
  16. 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
    40 net, dass eine Verbindung der Formel IF
    CH : CH-C
    (II')3
    worin so X Fluor oder die Trifluormethylgruppe; und
    Y ein Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, dass X nicht Fluor ist, wenn Y eine Äthylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.
    55 18. trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid als Verbindung der Formel I, hergestellt nach Anspruch 6.
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