PL121605B1 - Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cyklicznych zwiazków iminowych, czy¬ li 5-podstawionych-10,11-dwuwodoro-5H-dwuiben- zo[a,d]cyklohepteno-5,10-imin, uzytecznych Jako srodki uspokajajace, przeciwdepresyjne, przeciw- 5 drgawkowe, rozluniajace miesnie, a takze uzyte¬ czne w leczeniu, mieszanych stanów lejkowo-de- presyjnych, minimalnych zaburzen czynnosciowych mózgu oraz zaburzen pozapirymidowych, takich jak np. choroba Parkinsona. io Znane sa zwiazki o podobnej budowie chemi¬ cznej wykazujace takie saime wlasciwosci. Tak np. opis patentowy St. Zjedn. Am. ner 3 892|756 oma¬ wia 10,11-dwuwodoro-5H-dwufoenzo [a,d]cyklohepte- no-5,10-imine i jej pochodne nie podstawione przy 15 wejglu w pozycji 5 (jednym z dwóch wegli two¬ rzacych mostek), a belgijski opis patentowy nr 829 078 opisuje 9,10-dwuwodorQantraceno-9,10-iminy i ich pochodne.Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych zwiaz- 20 ków, 5-podstawionych-10,M-dwuwodoro-5H-dfWU- benzo[a,d] cyklohepteno-SjlO-imiin, które sa zadzi¬ wiajaco bardziej aktywne niz ich niepodstawione analogi. ' Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug 25 wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1—5 atomach C, korzystnie metyl lub etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza alkenyl o 2—5 atoniach C, korzystnie winyl lub allil, fenylo/lufo podstawio- ao ny-£enylo/-nizszy alkil, zwlaszcza taki, w którym wystepuje Ci—s-alkil, korzystnie benzyl lub pod¬ stawiony benzyl, w którym podstawnikiem jest atom chlorowca, taki jak fluor, chlor luib brom, a zwlaszcza chlor, albo nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1^3 atomach C, nizszy cykloalkil, zwla¬ szcza C»_6-cykloalkil, korzystnie cyklopropyl lub cykloheksyl, nizszy /cykloalkil-alkil/, zwlaszcza C3-«-cykloalkilo-Ci-3-alkil lub dwu/nizszy-alkilo/ /amino-nizszy alkil, zwlaszcza dwuimetyloaminopro- pyl, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, zwla¬ szcza alkil o 1—5 atomach C, korzystnie metyl lujb etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza alkenyl o 2—5 atomach C, korzystnie winyl lub allil, fenylo-niz- szy alkil, zwlaszcza fenylo-Ci-3-alkil, korzystnie benzyl, nizszy cykloalkil, zwlaszcza cykloalkil o 3—6 atomach C, korzystnie cyklopropyl lufo cyklo¬ heksyl lub nizszy /cykloalkilo-alkil/, zwlaszcza C3-6Hcykloalkilo-Ci_3-alkil, CHjR2 oznacza nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1—5 atomach C, korzyst¬ nie metyl lub etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza al¬ kenyl o 1—5 atomach C, korzystnie winyl lub al¬ lil, fenyio-nizszy alkil, zwlaszcza fenylo-Ci-3-alkil, korzystnie benzyl, nizszy /cykloalkilo-alkil/, zwla¬ szcza C3-eHcykloalkilo-Ci-a-alkil, dwu/nizszy-alkilo/ /amino-nizszy alkil, zwlaszcza dwumetyloaimino- propyl, lub nizszy hydroksyalkil, zwlaszcza hy- droksy-C2_3-alkil, korzystnie hydroksyetyl, oraz R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlo¬ rowca, takiego jak chlor, brom, fluor lub jod, ndz- 121*05121 805 sza grupe alkoksy, zwlaszcza zawierajaca 1—5 ato¬ mów wegla, korzystnie grupe metoksy grupe trój- fluorometylotio, grupe cyjanowa, grupe karboksy¬ lowa, grupe hydroksylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak¬ ze izomery optyczne oraz dopuszczalne farmaceu- tycznie sole zwiazków o wzorze 1.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wyzej po¬ danym wzorze, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru.Inna korzystna grupe stanowia zwiazki o po¬ wyzszym wzorze, w którym R1, R3 i R4 oznacza¬ ja atom wodoru.Gdy R3 i/lub R4 maja znaczenie inne niz atom wodoru, korzystnie podstawniki te wystepuja w pozycjach 2, 3, 7 lub 8 ukladu trójpierscieniowe- £o.Korzystnym znaczeniem podstawnika —CH2R2 jest nizszy alkil, zwlaszcza metyl, etyl lub hydro- ksyetyl.Korzystnym znaczeniem R jest atom wodoru, nizszy alkil lub benzyl.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez zamkniecie pierscienia 10-NHR-5V^=CHR2/-10,11- ^dwuwodoTO-5H-dwuibenzo[a,d]cykloheptaniu dzia¬ laniem silnej zasady, takiej jak zwiazek metalo¬ organiczny, np. butyloliten w eterowym rozpusz¬ czalniku, takim jak czterowodorofuran 1,2-dwu- mteoksyetan lub podobny, w temperaturze od oko¬ lo 0 do okolo 30°C/w czasie od okolo 5 minut do olcolo 1 godziny.Przykladami zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazkusa: * 3-/lub 7/-R3-5-metylo-10,ll-dwiuwodoro-5H-dwu- benzo[a,d)cyklohepteno-5,10-iminy, 3-R3-12-cyklopropylometylo-5-metylo-10,lil-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptano-5;10-iiminy, 2-R3-12-dwumetyloaminopropylo-5-etylo-10,ll- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5,10- -iminy, oraz 7-R3-5,12-dwuetylo -10,1.1 -dwuwodoro-5HHdiwufben- zo[a,d}cyklohepteno-5,10-iminy, przy czym w powyzszych wzorach R3 oznacza niz¬ sza grupe alkoksy, hydroksy, cyjano, karboksy luib trójfluorornetylotio.Wynalazek obejimuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 w postaci izomerów optycznych. Zwiazki te mozna rozdzielic na izomery optyczne, poslu¬ gujac sie typowymi metodami, np. przez wytwa¬ rzanie soli pary diastereoizomerów w reakcji z kwasem optycznie czynnym, np. z kwasem /—/dwu-p-toluilo-dHwinowym i/lub /+/-dwunp-to- luilo-1-winowym, rozdzielenie metoda krystaliza¬ cji frakcjonowanej i uwolnienie zasady z tak od¬ dzielonej soli.Zwiazki wyjsciowe i sposoby wytwarzania zwiaz¬ ków posrednich opisano dokladnie w przytoczo¬ nych dalej przykladach.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwa¬ rzanie zwiazków o. wzorze 1 w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli.Sole takie otrzymuje sie przez zmieszanie roz¬ tworu iminy o wzorze 1 z roztworem farmaceu- 30 tycznie dopuszczalnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, fumarowy, maleinowy, burszty¬ nowy, octowy, cytrynowy, winowy, fosforowy i tym podobne. Zwiazki o wzorze 1 z grupa kaiibo- 5 ksylowa wytwarza sie takze, co wchodzi w zakres wynalazku, w postaci soli sodowych, potasowych i wapniowych.Nowe zwiazki, wytwarzane wedlug wynalazku, posiadaja uzyteczne wlasciwosci uspokajajace, 10 przy tym nie powoduja ospalosci czy sennosci, przy dawce rzedu 0,01—50 mg w przeliczeniu na kilogram ciala pacjenta, korzystnie 0,05—10 mg/kg, podawanej 1—4 dziennie. Poza tym zwiazki te sa uzyteczne jako srodki rozluzniajace miesnie, 15 jako srodki przeciwdrgawkowe, a takze w lecze¬ niu zaburzen pozapiramidowych. Zrozumiale jest, ze dokladne okreslenie dawki bedzie zalezalo od historii choroby zwierzecia lub czlowieka, dla któ¬ rych lekarz indywidualnie dobiera te dawki w ra- 20 mach zakreslonych wyzej ilosci.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci srodków farmaceutycznych wytworzonych typo¬ wymi metodami. Srodek taki wytwarza sie ko¬ rzystnie w postaciach jednostkowych, jak tablet¬ ki, pigulki, kapsulki, proszki, granulki, wyjalo¬ wione roztwory lub zawiesiny do podawania po¬ zajelitowego, albo jako supozytoria do podawania doustnego, pozajelitowego lub do odbytnicy. Po¬ stac jednostkowa srodka farmaceutycznego zawie¬ ra od okolo 0,1 do okolo 500 mg skladnika ak¬ tywnego.Ponizsze wyniki doswiadczen dotycza badania aktywnosci przeciwdrgawkowej soli kwasu fuma- 35 rowego 10,ll-dwuwodoro-5,12*dwumetylo-5H-dwu- benzof[a,d]cyklohepteno-5,10-iminy /L-638,275-01F-01/ i soli kwasu fumarowego i 10,ll-dwuwodoro-12- -metylo-5H-dwubenzoi[a,d]cyklohepteno-5,10-iminy /L-638,276-01P-01/ u myszy. 40 Zabezpieczenie myszy przed drgawkami wywo¬ lanymi pentylenotetrazolem. Wyzej wymienione zwiazki L-638, 275-OlF-O- i L-638, 276-01P-O1 pod wzgledem ich zdolnosci zabezpieczania przed drgawkami wywolanymi penltylenotetrazolem. 45 L-638, 275 okazal sie okolo 10-krotnie silniejszy niz Lh©38, 276 (przy uzyciu wspólczynnika).Sposób postepowania: Samicom myszy C FI podawano stopniowane dawki badanych zwiazków dootrzewnowo. Po uplywie 1 godziny podawano 50 myiszom pentylenotetrazol (70 mg/kg, dozylnie), przy czym notowano liczbe myszy zabezpieczonych przed czescia skladowa miesnia prostujacego na¬ padu (bezladnie i na slepo). W ponizszej tablicy przedstawiono wyniM badan. 55 Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 5,10,124rójme- tylo-40, 111-dwuwodoro-5H^dwuibenzo[a,d]cyklohep- M teno-5,10-iminy Etap A. Wytwarzanie 10-amino-5-imetyleno-10ylil- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,dfcykloheptenu 'Do zawiesiny 0,9 g (0,138 mola) pylu cynkowego w 100 ml kwasu octowego lodowatego dodano « podczas mieszania na lazni olejowej w 65°C 10 g5 121 605 6 Badany zwiazek Nr „L" i struktura L-638, 275-01F o wzorze 3 L-638, 276-01P o wzorze 4 Methocel Dawka mg/kg dozylnie 1 0,33 0,11 10 3,3 1,1 _, ilosc za- bezpieczon. ilosc ba¬ danych 20/20 11/20 0/20 20/20 14/20 0/20 0/20 (42 milimoie) 10-hydroksyamino-5-metyleno-10,ll- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu, mie¬ szano na lazni olejowej przez 2 godziny, schlodzo¬ no i szybko wlano do 500 ml wody. Nastepnie mieszanine zalkalizowano stezonym amoniakiem i ekstrahowano eterem. Polaczone ekstrakty etero¬ we przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodu, przesadzono i odparowano w prózni do su¬ cha. Pozostalosc krystalizowano z heksanu, otrzy¬ mujac 7,8 g produktu o temperaturze topnienia 84,5^86,5°C.Etap B. Wytwarzanie 10-izocyj ano-5-metyleno- -10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu Do roztworu 0,1 g (36,6 milimola) 10-amino-5- - metyleno-10,11-dwuwodoro-5H-dwubeinzo[a,d]cy- klopentenu w 170 ml chloroformu dodano 4,42 g (0,11 mola) wodorotlenku sodu w postaci pastylek, 0,42 g (1,8 mola) chlorku benzylotrójetyloamonio- wego i 0,5 ml wody. Mieszanine mieszano w at¬ mosferze azotu przez okolo 4 godziny, az do roz¬ puszczenia wodorotlenku sodu, po czym zadano bezwodnym weglanem potasu, przesaczono i od¬ parowano w prózni do sucha.Otrzymany olej rozpuszczono w 180 ml chloro¬ formu, zadano 1,5 g (37,5 milimola) wodorotlenku sodu i 0,2 g (0,86 milimola) chlorku benzylotrój- etyloamonioweigo, po czym mieszano przez noc w atmosferze azotu. Mieszanine ponownie wysuszo¬ no nad weglanem potasu, przesaczono i odparowa¬ no w- prózni do sucha. Otrzymany olej chroma¬ tografowano na 120 g zelu krzemionkowego i eluo- wano chlorkiem metylenu. Polaczone frakcje pro¬ duktu odparowano w prózni do sucha i stala po¬ zostalosc krystalizowano z eteru. Otrzymano 4 g stalego produktu o temperaturze topnienia 90— —98°C.Etap C. Wytwarzanie lO-izocyjano-lO-metylo-5- - metyleno-10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- kloheptenu 1,-1 g (10,0 milimola) dwuizopropyloamininy w 25 ml suchego cizterowodorofuranu mieszano na suchej lazni lodowo-acetonowej. Do otrzymanego roztworu wkroplono w atmosferze azotu, w czasie 10 minut, 5,0 ml 2,2 molowego roztworu n-buty- lolitu w heksanie. Po 5 minutach, do otrzymane¬ go roztworu dwuizopropyloamidolitu wkroplono w czasie 45 minut roztwór 2,4 g (10,4 milimola) 10- -izocyjano-5-metyleno-10,11-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[a,d}cykloheptenu w 25 ml suchego czterowo- dorofuranu.Otrzymany ciemnoczerwony roztwór mieszano, chlodzac, przez 15 minut i dodano do niego 4,56 g 5 (32 milimoie) jodku metylu, cala porcje na iraz, Mieszanine mieszano przez 2 godziny podczas chlodzenia, a potem przez godzine w temperaturze pokojowej. Po usunieciu w prózni rozpuszczalni¬ ka, pozostalosc chromatografowano na 75 g zelu 10 krzemionkowego i eluowano chlorkiem metylenu.Polaczone frakcje produktu odparowano w próz¬ ni i otrzymano z wydajnoscia 86% 22 g stalego produktu. Po krystalizacji z eteru temperatura topnienia produktu wynosila 146—147,5°C. xs Etap D. Wytwarzanie chlorowodorku 10-metylo- -10-metyloamino-5Hmetyleno-1041-dwuwodoro-6H- -dwuibenzo[a,d]-cykloheptenu Do zawiesiny 0,53 g (14 mdlimoli) czterowodor- ku glinolitowego w 40 ml eteru wkroplono, pod- 20 czas mieszania w atmosferze azotu, 1,8 g (7,3 mili¬ mola) 10-izocyjano-10-metylo-5-metyleno-10,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]-cykloheptenu rozpusz¬ czonego w 100 ml suchego eteru. Mieszanine mie¬ szano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 25 godzine, po czym oziebiono i rozlozono nadimiar wodorku przez ostrozne wkroplenie 1,5 ml wody z lodem. Zawiesine przesaczono i osad przemyto dwukrotnie eterem. Polaczone frakcje eterowe od¬ parowano w prózni, otrzymujac 1,8 g oleju. 30 Olej ten, rozpuszczony w 10 ml absolutnego etanolu, zadano niewielkim nadmiarem 8n roztwo¬ ru chlorowodoru w etanolu i po oziebieniu otrzy¬ mano z wydajnoscia 81% 1,7 g proszku o tempe¬ raturze topnienia 238—240°C (rozklad). 35 Etap E. Wytwarzanie chlorowodorku 5,10,12^trój- metylo-10,11-(dwuwodoro-SH-dwufoenzo[a,d]cyklo- hepteno- 5,10-iminy W 40 ml suchego czterowodorofuranu rozpusz¬ czono 1,6 g (6,4 milimola) 10-metylo-10^metyloaini- 40 no-5-metyleno-10,11-dwuwodoro-5HHdwubenzo[a,d]- cykloheptenu i do roztworu wkroplono w czasie 5 minut, podczas mieszania w temperaturze azo¬ tu, 3,0 ml 2,2 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszanine mieszano przez 10 minut 45 i zadano 10 ml wody z lodem.Po usunieciu w prózni czterowodorofuranu, po¬ zostalosc rozpuszczono w eterze. Roztwór eterowy przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano w prózni do sucha. so Otrzymany olej chromatografowano na 120 g ze¬ lu krzemionkowego, stosujac jako eluent chlorek metylenu i 1%, 1,5%, 2%, 3% i 5»/o roztwory me¬ tanolu w chlorku metylenu.Polaczone frakcje produktu odparowano w próz- 55 ni do sucha i pozostalosc rozpuszczono w 50 ml etanolu absolutnego. Roztwór zadano niewielkim 1 nadmiarem 8n roztworu chlorowodoru w etanolu i odparowano w prózni rozpuszczalnik. Stala po¬ zostalosc krystalizowano z 20 ml etanolu absolut- 60 mego, otrzymujac chlorowodorek 5,10,12-trójmelty- lo-10,11-dwiuwodoro-5H-dwu!benzo[a,d]cyklohepiteno- -5,10-iminy o temperaturze topnienia 295—296,5°C.Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki: 10-allilo-5,12-dwumetylo-5,10-dwuetylo-12-metylo-, 65 10-cyklopropylo-5,12-dwume(tylo- i lO-cyklopropy-121 605 9 10 Przyklad IV. Wodoromaleinian /+i/-5-metyIo- -10,11 ^dwuiwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy1klohepten-5- -imiaiy Roztwór 10,05 g (0,0454 mola) /+/-5-inetylo- -10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,id]cyklohepiten- -5,10-iminy w 25 ml absolutnego etanolu przesa¬ cza sie do kolby, a saczek przemywa absolutnym etanolem, do koncowej objetosci 40 ml. Do tej samej kolby przesacza sie roztwór 5,27 g (0,0454 mola) kwasu maleinowego w 20 ml absolutnego etanolu. Polaczone przesacze miesza sie, posiewa i w ciagu krótkiego czasu utrzymuje w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie w ciagu nocy w lo¬ dówce. Krystaliczny material odsacza sie i suszy, otrzymujac wodoromaleinian /+/-5-metylo-10,lil- -dwuwodoox)-5H-dwubenzO'[a,d]cyikloihepten-5,ilO- -iminy o - temperaturze topnienia 208,5—2ilO°C; [a] jo =iii4° (c=0,0128 g/2 ml etanolu).Zastrzezenia patentowe 1. Spos6b wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w któarym R oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkeny 1, fenylo-nizszy alkil, chlorow- cofenylo-nizszy alkil, nizszy aikilofenylo-nizszy alkil, nizszy cykloalkil, nizszy/cykloalkiloalkil lub dwu/nizszy-alkilo/amino-nizszy alkil, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo- ^nizszy alkil, nizszy cykloalkil lub nizszy /cyiklo- alkilo-alkil/, CH^R2 oznacza nizszy alkil, nizszy al¬ kenyl, fenylo^nizszy alkil, nizszyAykloalkilo-alkil, dwu/nizszy-alikilo/-amino-nizszy alkil lub nizszy hydroalkil, a R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atoim wodoru, atom chlorowca, nizsza girupe alko- ksy, grupe trójfluorometylotio, cyjanowa, karbo¬ ksylowa lub hydroksylowa ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/Lufo izo¬ merów optycznych, znamienny tym, ze traktuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym symbole R1, R2, R3, R4 maja wyzej podlane znaczenie silna zasa¬ da. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R4 oznaczaja atomy wodoru. 10 15121 605 WZÓR 2 // \NCH3jp^ HCCOOH 1,5 HOOCCH CH3 WZÓR 3 HCCOOH .1,5 HOOCCH WZÓR U Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 330/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.