Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych /l,r-bifenylilo-2/-alkiloainin, przydat¬ nych przy zwalczaniu schorzen sercowego ukladu naczyniowego.Zaburzenia ukladu naczyniowego serca sa przy¬ czyna wielu zgonów, a jednym z tych zaburzen jest niemiarowosc sercowa. Wprawdzie istotne przyczyny niemiarowosci nie zostaly dokladnie po¬ znane, ale uwaza sie, ze jest ona powodowana za¬ klóceniami predkosci, regularnosci i miejsca pow¬ stawania impulsów sercowych, albo zaklóceniami wplywajacymi na przebieg aktywowania przed¬ sionków i komór serca.Do zwalczania niemiarowosci stosuje sie szereg srodków leczniczych, z których najbardziej zna¬ nymi sa takie zwiazki jak chinidyna, prokaino- amid, lidokaina i digitalis. Nowy srodeik przeciw niemiarowosci, a mianowicie aprymdyna, bedacy pochodna 2-aminoindanu, jest znany z opisu pa¬ tentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3923613, a z opisów patentowych Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr nr 40011328, 30340)1 i 3987201 wiadomo, ze pewne dwufenyfloalkiloaminy sa uzy¬ teczne przy zwalczaniu niemiarowosci serca. Wada tych znanych srodków jest jednak to, ze powo¬ duja one niepozadane sikutki uboczne.Wad tych nie maja zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku, to jest zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca w dowolnej pozycji w pierscieniu 15 20 fenyilowyni, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 3 lub 4, a R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoinu, rodniki allkiilowe o 1—6 atomach wegla, rodniki alkenylowe o 3—6 atomach wegla, rodniki fenyloalkilowe o 1—3 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, albo R3 i R4 razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny o 5—7 czlonach, ewen¬ tualnie zawierajacy drugi heteroatom, taki jak atom tlenu lub azotu.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1.Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, lub atom fluoru, chloru albo bromu w pozycji 5 pierscienia bifenylilowego, R2 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, n oznacza liczbe 3 lub 4, aft3 IR* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, rodniki alkenylowe —CHaCj-*, rodniki fe¬ nyloalkilowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, albo R3 i R4 razem z sasiednim atomem azotu tworza taka grupe heterocykliczna, jak gru¬ pa pirolidynowa, piperydyoówa lub morfolinowa.Korzystne wlasciwosci maja tez sole addycyjne tych zwiazków z kwasami i ich czwartorzedowe sole amoniowe.Korzystne wlasciwosci maja równiez zwiaeki 121 6S23 o wzorze 1 w (którym X oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 ma znaczenie podane wyzej, ale za wyjatkiem atomu wodoru, a zwlaszcza oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla korzystnie rodnik izopropylowy, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 3, jak równiez farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami lub czwartorzedowe sole amotMipw€u j Bifenyliloalkiloaminy wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa substancjami zasadowymi, któ¬ re latwo reaguja z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, dajac sole. Pod okresleniem far¬ makologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami rozumie sie takie sole, które sa zasadni¬ czo tak samo nietoksyczne jak aminy, z których sa wytworzone. Sa to sole ze zwyklymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak np. kwas solny, bro- ¦mowodorowy, siarkowy, fosforowy, lub nadchloro¬ wy, albo z kwasami organicznymi, takimi jak np. kwas mrówkowy, octowy, bursztynowy, maleino¬ wy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub cy¬ trynowy. Sole te wytwarza sie przez reakcje kwa¬ su z amina o wzorze 1.Czwartorzedowe sole amoniowe wytwarza sie przez reakcje trzeciorzedowej hifenyliloalkiloaniiny o wzorze 1 z srodkiem alkilujacym, takimi, jak np. halogenek lub siarczan alkilowy o 1—6 atomach wegla, albo benzenosulfonian alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym. Przykladami takich srodków alkilujacych sa: bromek metylu, jodek n-butylu, chiork izopentylu, siarczan dwu- metylowy, benzenosulfonian etylowy i siarczan dwuizopropylowy.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez reakcje ketonu o wzorze 2, w którym R2 i X maja wyzej podane znaczenie, z odczynnikiem Grignairda o wzorze 3, w którym X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, n ozna¬ cza liczbe 3 lub 4, a R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie mieszajac rów- nomolowe ilosci obu skladników reakcji w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, zwykle o cha¬ rakterze eterowym, np. w eterze dwuetylowym albo w czterowodorofuranie. Jezeli mieszanine re¬ akcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna, wówczas reakcja trwa 4—8 godzin.Zwykle reakcje te mozna prowadzic w tempera¬ turze od —25°C do 110°C.Zwiazki o wzorze 1, majace przy aminowym atomie azotu podstawniki R3. i R4 dajace sie latwo odszozepiac, sa uzyteczne nie tylko jako srodki przeciwko niemiarowosci, ale takze jako produkty przejsciowe. Przykladami grup przy atomie azotu dajacych sie latwo odiszczepiac grupy metylowe i benzylowe. Na przyklad, N-benzyloamine mozna poddawac uwodornianiu w obecnosci katalizatora, takiego jak pallad na weglu, powodujac odszcze- pienie grupy benzylowej. Grupe metylowa mozna usuwac dzialajac chlprowcomrówczanem. i naste¬ pnie prowadzac zasadowa hydrolize.Jak podano wyzej, zwiazki o wzorze 1 maja charakter zasadowy, totez reaguja z kwasami, da- ¦ac farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne. 662 4 Sole te wytwarza sie wprost przez mieszanie a/min o wzorze 1 z odpowiednimi kwasami w odpowied¬ nim rozpuszczalniku organicznym, np. w eterze dwuetylowym. Wytworzone sole zwykle krystali- 5 zuja z roztworów i mozna je odsaczac i w razie potrzeby przekrystalizowywac.Jezeli zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia aminy trzeciorzedowe, to jest gdy we wzorze 1 zaden z podstawników R3 i R4 10 nie oznacza atomu wodoru, wówczas ze zwiazków takich mozna przez dzialanie srodkiem alkiluja¬ cym wytwarzac czwartorzedowe sole amoniowe.Na przyklad, przez dzialanie na N,N-dwumetylo- -3-aminokarbonylo-3-/l,17foifenylilo-2/- propyloami- 15 ne srodkiem alkilujacym, takim jak bromek allilu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwuchloro- metanie, wytwarza sie zwiazek czwartorzedowy, to jest bromek N-allilo-N,N-dwiumetylo-3-aminokar- bonylo-3-/l, 1*-bifenylilo-2/-propyloamoniowy. Takie 20 sole czwartorzedowe bardzo dobrze krystalizuja i moga byc korzystnie stosowane przy wytwarzaniu srodków przeciw niemiarowosci.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeciwdzialaja nie- » miarowosci serca.Dzialanie to badano na psach, u których za po¬ moca strofantyny C wywolano niemiarowosc serca.Psy mieszanej rasy, obu plci, usypiano sola sodowa pentobarbitalu i w zyle promieniowej umieszczano 30 igle Butterfly 23 do wprowadzania strofantyny G oraz badanego "zwiazku. Kazdy z psów byl w czasie próby poddawany badaniu przez wykony¬ wanie elektrokardiogramu. Po uplywie 30 minut od wprowadzenia strofantyny wprowadzano bada- 35 ny zwiazek w ilosci 200 fig na 1 kg masy ciala psa i w ciagu 1 minuty. Jezeli po uplywie 10 mi¬ nut rytm serca obserwowany na elektrokardiogra- mie nie stal sie normalny, wówczas zwiekszano dawke badanego zwiazku do 500 fig na 1 kg masy 40 ciala i 1 minute. Gdy stwierdzono ustanie niemia¬ rowosci, wprowadzano badany zwiazek, zwieksza¬ jac jego ilosc az do ilosci dwukrotnie wiekszej od tej, przy której stwierdzono zanik niemiarowosci.Nastepnie badano serce psa za pomoca elektro- 46 kardiogramu az do chwili ponownego wystapienia niemiarowosci, ale nie dluzej niz w ciagu 2 go¬ dzin, po uplywie których konczono próbe.Wyniki prób podano w tablicach la i 1 b, przy czym badane zwiazki o wzorze 1 oznaczono lite- 50 rami, podajac w tablicy la znaczenie podstawni¬ ków w kazdym z badanych zwiazków. Wiekszosc zwiazków badano kilkakrotnie i liczbe psów pod¬ dawanych próbie podano w ostatniej kolumnie ta¬ blicy la. W tablicy Ib podano ilosc strofantyny G ss potrzebna do wywolania niemiarowosci, ilosc zwia¬ zku o wzorize 1, pirzy której ustaje iridenuiairowosc ilosc zwiazku o wzorze 1 wprowadzona w czasie próby oraz czas, po którego uplywie niemiarowosc ustawala. •o Srodki zawierajace jako czynna substancje zwia¬ zki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku za¬ wieraja zwykle okolo 1—50% wagowych czynnej substancji. Mozna je podawac pozajelitowo, np. w potataci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwa¬ la nia, albo doustnie, w postaci tabletek lub w ze-121662 6 Tablica la Badamy zwiazek A B C D X F F Cl H R2 H H H H n 3 a 3 3 R3 CaH6 H CH3 R4 C*H5 izo¬ pro¬ pyl CHs wzór 4 Licz¬ ba psów 3 4 3 | 2 Badany zwiazek A B C I Tablica Ilosc stro- fantyny J4g/kg 85 75 75 60 70 80 70 70 60 70 60 70 Ilosc zwiazku powo¬ dujaca ustanie niemia- irowosci mg/kg 2,5 5,8 3,5 2,8 8,0 3,0 3,0 2,5 0,9 6,0 2,5 3,0 Ib Calko¬ wita dawka zwiazku bada¬ nego mg/kg 5,0 11,5 7,0 5,5 9,5 6,0 6,0 5,0 1,8 10,0 5,0 6,0 Czas, po którego ¦uplywie niemiairo- wosd usta¬ pila minuty 32 120 + 18 120 + 85 + 65 | 105 + 5 120+ 43+ 93 42 latynowych kapsulkach. Do wytwarzania prepara¬ tów stalych stosuje sie znane nosniki i rozcien¬ czalniki, inp. (takie lak skrobia, glikoza, lakftoza, zelatyna, slód, maka ryzowa, zel krzemionkowy, hydroksyetyloceluloza, weglan magnezowy i ben¬ zoesan sodowy. W preparatach cieklych jako nos¬ niki stosuje sie np. etanol, solanke, wyjalowiona wode, syrop glukozowy, syrop akacjowy, olej ara¬ chidowy, olej z kielków pszenicy, trójoleinian sor¬ bitu, oileinian etylu i lecytyne. Preparaty do wstrzykiwania moga byc podawane sródmiejsinio- wo, podskórnie, a korzystnie dozylnie.Ilosc podawanego srodka zalezy od sposobu jego podawania i od stopnia nasilenia niemiarowosci.Jezeli srodek podaje sie nie zapobiegawczo, lecz gdy sa juz objawy inierniarowosci wówczas trze¬ ba stosowac srodek w takiej dawce, która spowo¬ duje powrót do normalnego rytmu. Dawki sku¬ tecznie zwalczajace niemiarowosc wynosza okolo 0,1 — 50 mg na 1 kg masy ciala pacjenta, a ty¬ powa dawka dozylna wynosi 0,5—20 mg/kg. Przy stosowaniu tych srodków w celu zapobiegania .po¬ nownemu wystapieniu niemiarowosci stosuje sie dawki 0,1—35 mg/kg. Tabletki odpowiednie do stosowania w medycynie ludzkiej zawieraja np. 7—750 mg zwiazku o wzorze 1 oraz odpowiedni 10 15 45 60 65 nosnik. Tabletki takie mozna podawac 1—3 razy dziennie, kontrolujac w ten sposób skutecznie nie- miarowosc.Przyklad I. N,N- 1f 1uoro-1,1'-bifenyliio-2/-butyloamina.Roztwór 11,6 g 2-£ormylo-5nfluoro-l,l,foifenylu w 500 ml bezwodnego czterowodorofuranu, zawiera¬ jacego zwiazek Griginarda wytworzony przez re¬ akcje 9,6 g magnezu z 25,3 g N,N^dwuimetylo-3- -chloropropyloaminy, utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi do temperatury poko¬ jowej, rozciencza 200 ml nasyconego roztworu wod¬ nego chlorku amonowego i kilkakrotnie ekstrahuje eterem dwuetylowym. Eterowe wyciagi laczy sie, plucze woda i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie z Skelly-B, otrzymujac 9,5 g N,N-dwiwnetylo-4-hydroksy-4/5-ifluoroHl,l,-bifenyli- lo-2/Hbutyloaminy o temperaturze topnienia 60— —62°C.Analiza. Wzór CiaHa^FNO «/oC 75,23 75,07 Obliczono: Znaleziono: Przyklad II. W go w przykladzie D/o H 67,22 7,68 4,87 4,93. sposób analogiczny do opisane- I, przez reakcje 2-formylo-l,r- -bifenylu z chlorowodorkiem chlorku 3-dwuimetylo- aminopropylomagnezowego, wytwarza sie chlorek NJN-dwumetylo-4-hydroksy-4-/l,l,-bifenylilo-2/- Hbytyloaimoniowy o temperaturze topnienia 161— ^164°C.Analiza. Wzór C13H24CINO ¦/oC Obliczono: 70,69 Znaleziono: 70,47 »/o H 7,91 7,85 »/* N 4,58 4,59.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych /l,l'-bifenylilo- -2/-alknloaimin o ogólnym wzorze 1, w któryin X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca w do¬ wolnej pozycji w pierscieniu fenylowym, R2 ozna¬ cza atoim wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, n oznacza liczbe 3, a R3 i R4 sa jed¬ nakowe lufo rózne i oznaczaja atomy wodoru, (rod¬ niki alkilowe o 1—6 atomach wegla, rodniki alke- nylowe o 3^6 atomach wegla, rodniki fenyloalki- lowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, albo R3 i R4 razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny o 5—7 czlo¬ nach, ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, taki jak atom tlenu lub azotu, albo farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignarda o wzorze 3, w którym X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a n, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego dopuszczalna farmakologicznie sól. 2. Sposób wytwarzania nowych (l,rHbfi£enyiilo-2/ -alkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którymi X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca w do-121662 wodnej pozycji w pierscieniu fenyloiwyim, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, n oznacza liczbe 4, a R3 i R4 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rod¬ niki alkilowe o 1—6 atoniach wegla, rodniki alke- mylowe o 3—6 atomach wegla, rodniki fenyloalki- lowe o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilowym, albo R3 i R4 razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny o 5—7 czlo¬ nach, ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom, 8 taki jak atom tlenu lufo azotu, aflbo farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R2 imaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignarda o wzoirze 3, w którym X1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a n, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego dopuszczalna farmakologicznie sól.*\ OH R: C^C-(CH2)n-N^R4 R2 Wzór 1 Yizór 2 ^MgtCH^n-N' WzórZ a Wzór 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 330/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL