Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych flawanu, które sa akty¬ wne przeciw wirusom, zwlaszcza przeciw wiru¬ som nosowym.Nosowe zakazenia wirusowe sa przyczyna oikolo 70°/o przypadków znianycih ogólnie jako zwykle za¬ ziebienie, chociaz zakazenia innymi wirusami, ta¬ kimi jak wirusy jelitowe i wiencowe, jak równiez reakcje uczuleniowe moga równiez powodowac „zaziebienie". Ludnosc calego swiata jest sklonna do nosowego zakazenia wirusowego, które jest glówna przyczyna choroby.Zwykle zaziebienie przenosi sie przez kropelki wyrzucane podczas kaszlu i kichania osoby cho¬ rej, które nastepnie wdychane przez inna osobe, zapoczatkowuja chorobe. Po okresie inkubacji, trwajacym od 48 godzin ido 2 tygodni, osoba za¬ kazona moze cierpiec na ból gardla, kaszel, katar, wzmozone wydzielanie sluzu i goraczke na skutek zakazenia bakteryjnego, które nastepuje pózniej.Po zakonczeniu okresu choroby pozostaje pewna odpornosc na- seroityp wirusa, która mie daje jed¬ nak odpornosci na inne serotypy. U wiekszosci osobników w okreslonym srodowisku ciagle pona¬ wiane zakazenie powoduje utrzymanie pewnego poziomu odpornosci na dominujace serotypy. Dla¬ tego zaziebienie, jest rozpoznawane tylko wtedy, kiedy pojawi sie nowy serotyp, czyli srednio 2—3 razy w roku.Poniewaz nie ma odpornosci krzyzowej, a zna- 10 15 20 30 nych jest co najmniej 120 róznych serotypów no¬ sowego zakazenia wirusowego, szczepienia nie sa godna polecenia metoda profilaktyczna. Jako spo¬ sobu obnizenia liczby izachorowan z powodu za- ziebien próbowano higieny powietrza, ale nie osia¬ gnieto istotnych wyników.Wydaje sie, ze jedyna praktyczna metoda lecz¬ nicza byloby znalezienie zwiazku nadajacego sie do podawania ludziom i aktywnego przeciwko wszystkim lub co najmniej wielu rozpowszechnio¬ nym serotypom wirusa. Mamo znacznych wysil¬ ków, nie znaleziono dotychczas srodka chemotera- peutycznego skutecznego przeciw tej chorobie.Stwierdzono, ze nowe pochodne flawanu sa akty¬ wne przeciw pewnym wirusom, wliczajac te, któ¬ re zakazaja drogi oddechowe na przyklad wiru¬ som picerna, meinge-, arbo-, myxa-, corona-, her- pos- {oparyszczka) i adenowlirusom. Zwiazki te sa aktywne zwlaszcza wobec wirusów nosowych, szczególnie przeciw serotypom 18, 2 i 9. Pewne zwiazki objete ogólna nazwa pochodnych flawanu sa znane.Dotychczas nie zauwazono, zeby znane zwiazki wykazywaly aktywnosc przeciw wirusowa.Zauwazono natomiast, ze nowe zwiazki hamuja zakazenia wirusowe w testach in wtro prowadzo¬ nych na koloniach wirusów, a niektóre z nich wykazuja równiez pewna aktywnosc przeciw innym wirusom, takim jak wirus opryszczM, gry¬ py i wirusy odry. 121 969121969 3 4 Ponadto te same zwiazki wykazuja in vivo aktywnosc przeciw wirusom zaziebienia, zwlaszcza gdy sa podawane w odpowiednich dawkach, u lu¬ dzi i innych ssaków. Chociaz, jak stwierdzono, fla- wan jako taki ma zupelnie dobra aktywnosc prze¬ ciw wirusom zaziebienia, to podstawione pocho¬ dne maja podobna lub wzmozona aktywnosc, w zaleznosci od charakteru i polozenia podstawnika.Stwierdzono równiez, ze nowe pochodne fla- wami sa bardzo malo toksyczne, ich wartosc LD5o przekracza 500 mg/kg.Aktywnosc mozna wykryc przeprowadzajac test hamowania tarczki, a mierzyc testem zmniejsza- nir tarczki. Obie próby polegaja na pokryciu ply¬ tki ^etricgo jednowarstwowa hodowla komórek, która nastepnie zakaza sie zawiesina wirusa i po¬ wleka sie zakazona hodowla pozywki agarozowej w postaci zeiiu. Zel ten uniemozliwia rozprzestrze¬ nianie sie wirusa w hodowli, a na skutek tego tworzy sie zlokalizowany obszar rozpadu komórek lub tarczki.W tescie hamowania tarczki krazek bibuly z naniesionym 0,01 ml roztworu badanego zwiazku umieszcza sie na zelu agarozowym. Zwiazek moze wtedy dyfundowac przez zel, przy czym jego naj¬ wyzsze stezenie bedzie wokól krazka, a najmniej¬ sze na obrzezu plytki Petriego. Skutecznosc zwia¬ zku wykrywa sie przez obserwacje strefy hamo¬ wania sie tarczki.Wykrywalna aktywnosc mierzy sie próba redu¬ kcji tarczki. Do warstwy powlekajacej z pozywki agarozowej wprowadza sie roztwór zwiazku o zna¬ nej molarnosci w okreslonym stezeniu. Tlumienie tarczki jest proporcjonalne do stezenia zwiazku.Liczbe tarczek wyraza sie procentem zniszczenia, co pozwala na wykreslenie krzywej reakcji w za¬ leznosci od zastosowanej dawki. Z krzywej tej mozna wyznaczyc wartosc 50|% dawki skutecznej (ED60).Niektóre flawany sa juz znane z literatury che¬ micznej, ale nie opublikowano zadnych badan su¬ gerujacych ich uzytecznosc do leczenia ludzi lub zwierzat z wyjatkiem 3,3', 4,4', 5,7-szescdohydro- ksyflawanu, który moze byc uzywany do leczenia zaburzen zylnych, 3-hydroksyflawanu, który bez powodzenia wypróbowywano przeciwko wiruso¬ wemu zapaleniu watroby (Lancet, 2, 1153 (1977), róznych 3,6-dwuaikiilo- lub dwualkoksyflawanów (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3555047), które moga obnizac poziom choleste¬ rolu we krwi, l-epi-3', 4', 5', 5, 7-pieciohydroksy- flawanolu-3 [J. M. Gazave, Fruits, 32, 275—264 (1977)1, który jest srodkiem przeciwszkonbutowym i 3,3', 4', 5,7-pejciohydroksyflawainu (francuskie opisy patentowe nr nr 988332 i 988333), który moze dzialac na naczynia wlosowate krwi podobnie do witamin.Nowe flawany wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1, w którym R1 oznacza dwa podstawniki wybrane z grupy obej¬ mujacej atom chlorowca, grupe cyjanowa, trój- fluorometylowa, nizsza grupe alkilowa i atom wodoru, a R2 oznacza dwa podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe cy- janowa, trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilo¬ wa i atom wodoru, z tym, ze jezeli dwa podstaw¬ niki R2 oznaczaja atomy wodoru, to jeden z pod¬ stawników R1 ma inne znaczenie niz atom wodo¬ ru lub nizsza grupa alkilowa, oraz z tym, ze co 5 najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru.Zaden z wymienionych wczesniej znanych zwia¬ zków nie jest zawarty w okreslonym wyzej wzo¬ rze 1. Zadnemu ze znanych zwiazków nie przy¬ pisywano aktywnosci przeciwwirusowej. Wspom¬ niana literatura nie zawiera zadnych danych o sposobie wytwarzania zwiazku o wzorze'1, a wiec sposób wedlug wynalazku jest nieoczywistym i nieoczekiwanym odejsciem od tego, co dotychczas wiadome bylo z literatury na temat pochodnych flawanu.Zwiazek o wzorze 1 korzystnie zawiera podsta¬ wniki R1 w polozeniach 6 lub 7 i/lub podstawnik R2 w polozeniach 2\ 3', 4', 5' lub 6', parzy czym polozenia 6 i 4' sa szczególnie korzystne.Stwierdzono równiez, ze rozmiar podstawnika moze byc wazny. Na przyklad, w polozeniach 4* i 6 wzmozona aktywnosc zwiazana jest z podsta¬ wnikiem posiadajacym wartosc {R]D ponizej 15, korzystnie ponizej 10.Wartosc [R]D jest skorygowana objetoscia mo¬ lowa opisana w ksiazce S. Glasstona, Text-book of Physical Chemistry, wydanie 2, 1948, MacMil- lan, Londyn, str 528. Wartosc te mozna obliczyc z masy molowej M, gestosc q i wspólczynnika zalamania swiatla, wedlug nastepujacego równa¬ nia: Wartosci obliczone dla wielu podstawników zo¬ staly okreslone przez Vogela i opublikowane w J. Chem. Soc. w ciagu 1948 roku.Korzystnymi podstawnikami we wzorze 1 sa atomy chlorowca lub grupa cyjanowa, a najko¬ rzystniejszym podstawnikiem jest atom chloru.Warunki doboru liczby, polozenia i rodzaju podstawnika moga stanowic korzystne kombinacje zwiekszajace prawdopodobienstwo poprawy akty¬ wnosci. Jednak ostateczne wlasciwosci uzytkowe zwiazku sa zalezne równiez od iimych charaktery¬ stycznych jego cech fizycznych i biologicznych.Zwiazki o wzorze 1 moga posiadac podstawniki zgodnie z podanymi wyzej preferencjami. Nowe zwiazki wykazujace w badaniach najwyzsza akty¬ wnosc to 4'-fluoro[flawan, 3', 4,^dwuohloro-6-me- tyiloflawan, 4,-chloro-7-metyloflawan, 6-chlo(ro-4,- metoksyflawan, 6-metoksyloifllawan, 4'-metylofla- wan, 6-chloro-4,-metyloflawan i 4', 6-dwuchloro- flawan.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 pole¬ ga na kondensacji zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R1 ma znaczenie wyzej podane, a X ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub chlorowca, ze zwia¬ zkiem o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane. Otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie nastepnie ewentualnemu przeksztalce¬ niu w inny zwiazek o wzorze 1 znanymi metoda¬ mi. Przeksztalcenie to polega na wymianie pod¬ stawników w zwiazku o wzorze 1. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60121 969 6 Kondensacje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 mozna przeprowadzic termicznie lub w przypadku zwiazków, w których X oznacza atom chlorowca, pnzy uzyciu katalizatora Friedela Craftsa w odpowiednim rozpuszczalniku.W tym przypadku, korzystnym katalizatorem jest chlorek cynowy, a 1,2-dwuchioroetan jest ko¬ rzystnym rozpuszczalnikiem. Produkty te moga byc otrzymywane przez destylacje w przypadku pochodnych flawanu o niskich temperaturach wrzenia, zwlaszcza po kondensacji termicznej lub chromatograficznej. Alternatywnie, kondensacja moze nastapic w obecnosci kwasu, zwlaszcza kwa¬ su siiairkowego (np. R. R. Schmidt, Tet, Leltters, (1969), 60, 5279; K. Huitzsch, J. porakt. Chem. (1941), 158, 275; M. Wekselman i M. Villkas, C. R. hebd, Seauces, Acad. Sci. (1964), 258, 1526).Kondensacje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie korzystnie w podwyzszo¬ nej temperaturze, najkorzystniej w temperaturze 150—250°C.Zwiazki wyjsciowe sa dostepne albo moga byc otrzymane metodami znanymi per se.Preparaty farmaceutyczne zawieraja zwiazek o wzorze 1 wraz z dopuszczalnym fartnaceuiycznde nosnikiem. Preparaty te zawieraja korzystnie zwiazki aktywne w skutecznej dawce dziennej.Uzyte tu okreslenie „skuteczna dawka dzienna" oznacza ilosc skutecznie dzialajaca przeOiwwiru- sowo, która in vivo jest efektywna przeciw orga¬ nizmom wirusowym.Dopuszczalnymi do stosowania w farmacji no¬ snikami sa znane substancje, których stosowa¬ nie jako skladników lekarstw jest zatwierdzone, przy czym moga to byc substancje stale, ciekle lub gazowe, obojetne i dopuszczalne w medycynie, a takze zgodne z substancjami czynnymi.Preparaty farmaceutyczne moga byc podawane pozajeditowo, doustnie lub donosowo albo moga byc uzywane jako czopki, jako.preparaty do inha¬ lacji, masci, kremy, aerozole, proszki, pary lub wprowadzane do nosa krople itp., jezeli uzywane sa do leczenia zakazen wirusowych droga no¬ sowa.W przypadku takich zakazen preparaty podaje sie doustnie lub pozajelitowo w dawkach przeli¬ czonych na flawan w zakresie 0,125 jig do 1,25 mg na kilogram, korzystnie 0,25 \ig do 0,125 mg na kilogram, a najkorzystniej 8—30 |ig4kg wagi ciala ssaka, w postaci dawek jednostkowych za¬ zywanych kilka razy w ciagu dnia w ilosci lOjig do 100 mg, korzystnie 0,1—10 mg w jednostce dawkowania.Podawanymi doustnie preparatami moga byc drobne proszki zawierajace ewentualnie srodki rozcienczajace, dyspergujace i/lub powierzchnio¬ wo czynne i moga byc podawane jako napój z woda lub syrop, kapsulki lub saszetki w postaci stalej lub niewodnego roztworu zawierajacego srodki suspendiiujace, tabletki zawierajace srodki wiazace i sklejajace albo zawiesiny w wodzie lub w syropie.W razie potrzeby lub koniecznosci do prepara¬ tu mozna dodac substancje zapachowe, konserwu¬ jace, suspendujace, zgeszczajace lub emulgujace.Korzystnymi preparatami sa powlekane tabletki, kapsulki lub granulki.Alternatywnie aktywny zwiazek o wzorze 1 moze byc podawany w positaci roztworu w od- 5 powiednim oleju.Preparaty donosowe moga byc podawane jako srodki do inhalacji, aerozole lub spraye albo w postaci par do wdychania zawierajacych zwiazek o wzorze 1. io Do stosowania pozajelitowego lub do podawa¬ nia w postaci aerozoli, sprayów lub kropili, zwia¬ zek czynny mozna rozpuszczac w wodzie, a jego stezenie powinno wynosic 0,1^10%, korzystnie 0,1—ltyt, a najkorzystniej 0,2°/o wagowo objeto- 15 sciowych. Roztwór taki moze zawierac przeciw- utleniacze, bufory i podobne.Nalezy dodac, ze korzystna droga podawania omawianych preparatów ssakom cierpiacym na wi¬ rusowe zakazenia nosowe jest droga doustna, do- 20 nosowa lub pozajelitowa.Badania zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, ich podawanie i wartosci EDm przedstawione sa ponizej.Badanie in vivo » W oleju oliwkowym zgodnym z B. P. (farma¬ kopea brytyjska) rozpuszcza sie 4', 6-dwuchloro- flawan w stezeniu 3 mg/ml i 1 mg/ml. Porcje tego roztworu po 0,1 ml podaje sie doustnie my¬ szom. 30 Dokonuje sie wykrwawien z tylnej czesci oczo¬ dolów po uplywie 1/2 i 1 godziny, a nastepnie w odstepach godzinowych do 7 godzin, a potem po¬ nownie po 24 godzinach. Z wykrwawien zbiera sie plazme i bada sie jej aktywnosc przeoiWWiru- 36 sowa w tescie hamowania tarczki. Calosc stolca od kazdej myszy zbiera sie w ciagu 24 godzin i maceruje sie z minimalna iloscia absolutnego alkoholu. Plyn ten bada sie nastepnie pod katem aktywnosci przeciwwirusowej w tescie hamowa- 40 nia tarczki. Usuwa sie myszom pecherzyki zól¬ ciowe i kazdy oddzielnie poddaje sie ekstrakcji 10 ul absolutnego alkoholu. Ekstrakt równiez bada sie w tescie hamowania tarczki.Aktywnosc przeciwwirusowa okresla sie na pod- 4s stawie próbek plazmy pobranych 2 godziny po podaniu aktywnego zwiaizku, w wyciagu z peche¬ rzyków zólciowych i z kalu. Przez klasyfikacje wedlug krzywej standardowej stezenie w plazmie myszy, które otrzymaly nizsza dawke wynosi po N 1 godzinie 2—4 j*M na jedno zwierze, a w plazmie myszy, które otrzymaly wyzsza dawke 10 jiM na jedno zwierze, przy czym dawki odpowiednio wy¬ nosza w przyblizeniu 30 mg/kg i 100 mgA&g wagi ciala.M Podawanie donosowe — pozorowane in vitro Przygotowuje sie plytki Petriego podobnie jak do testu hamowania tarczki i zlewajaca sie war¬ stwe komórek pokrywa sie warstwa zeki agaro- zowego. Na pokrywki plytek Petriego wprowadza oo sie etamolowy rozitiwór 4^€-dWiuchIloxoI^llawanu ( 1 jjig). Po odparowaniu etanolu zwiazek rozprze¬ strzenia sie na pokrywkach, którymi przykrywa sie plytki Petriego. Zwiazek wnika do warstwy agarozowej i powoduje calkowite zahamowanie os tworzenia sie tarczM.121 969 7 Rózne pochodne fiawanu zbadano zmniejszenia tarczki opisanym powyzej no ich wartosci ED50 przeciw wirusom typu 18.Pochodna fiawanu 4,,6Hdwuchloro- 4,-metylo-6-chloro* 4,-metylo- 6-metoksy- 4'-meto,ksy-6-chloro- 2'-metylo- 4'^chloro-7-metylo- 3,,4,^dwiuchloro-/-metylo 4'-fluoro- 4,-bromo-6-chloro- 4'-bromo- 4,-chloro- ^^'-chloro- 4',6-dwumetylo- flawan 2,,6,-dwuchloro- 4,,7ndwuichloro- 4-am4no- 6chloro- 4,-hydroksy- 2',4-dlwuchlloro- 4'-acetoksylo- 4,-metoksylo- 7-cMoiro- 4,-meto!ksylo-7-ch!Loro- 4,-metoksylo-6-metylo - 2,-Cih!loro S^metoksylo- 6-metylo- 4'-N,N-dwumetyloainino- S^chioro- 3'-metylo- 2,-metoksylo- 2,-hydroksylo- 3'-lT6jflu©To e-bromo^-chloro- 4,-chloro-6-cyjano- 4',6-dwubromo- 4',6-cyjano- 4,Hbiroimo-6-{fluotro- 4,-chloro-6-fluoro- 4,-chloro-6-jodo- 6-chloro-4,-fluoiro- 6-broraio-4'-metylo- 6-bromo- 6-ffluoro- 6-bromo-4*-jodo- 4,-fluoro-6-jodo 6-bromo-4'-fluoro- 6-chloro-4-/l-metyloeityl/ 6-cyjano- 4',6-dwujodo- 4'-chloro-6-etylo- 6-jodo- 4',6-dwuifluoro- 2,-metoksylo- 4,-bromo-6-jodo- w tescie i oznaczo- nosa sero- ED50 (\iM) 0,0014 0,0023 0,0125 0,0125 0,013 0,015 0,0155 0,017 0,0175 0,021 0,036 0,04 0,04 0,042 0,046 0,048 0,048 0,05 0,05 0,06 0,064 0,067 0,07 0,07 0,083 0,1 0,112 0,125 0,15 0,265 0,27 0,29 0,37 0,78 1,4 0,005 0,006 0,008 0,01 0,013 0,015 0,015 0,016 0,018 0,019 0,02 0,021 0,028 0,029 0,038 0,038 0,043 0,052 0,058 0,068 0,07 0,076- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Sposób wedlug wynalazku ilustruja dokladniej nastepujace przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 6,8-dwuchlorofla- wanu.Mieszanine 2,4-dwuchlorofenolu (15,3 g), 10% roztworu wodorotlenku sodu (100 ml) i 40°/a wod¬ nego roztworu formaldehydu (37,5 ml) ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 4 godzin, a nastepnie chlodzi sie i zakwasza dodatkiem 2n roztworu kwasu siarkowego (70 ml).' Wydzielony olej poddaje sie ekstrakcji toluenem, a ekstrakt przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodu, suszy i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z wrzacej wody otrzymujac alkohol 3,5-dwuchloro- -2-hydroksybenzylowy (4,0 g) o temperaturze wrze¬ nia 81—82°C po wysuszeniu w temperaturze 56°C/ 2660 Pa.Alkohol 3,5-dwuchloro-2-hydrok,sybenzylowy (4,0 g) i styren (2,19 g) ogrzewa sie razem w tempera¬ turze 190°C w ciagu 3 godzin. Surowa mieszanine reakcyjna poddaje sie chromatografia na tlenku glinu, który eluuje sde mieszanina toluenu z ete¬ rem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C w stosunku 1:1 i otrzymuje sie 6,8-dwuchlorofla- wan, który po krystalizacji z eteru naftowego o temiperalturze wrzenia 60—80°C wazy 2,60 g, a ma temperature topnienia 74—76°C.Przyklad II. Wytwarzanie 8-chloro/flawanu.Alkohol 3-chloro-2-hydroksyfoenzylowy otrzy¬ muje sie w sposób podamy przez Zanaite i in. w J. Prakt. Chem. [2/ (152) (1939) 126. Alkohol ten (3,96 g) ogmzewa sie ze styrenem! (2,6 g) w tempe¬ raturze 180°C w ciagu 4 godzin i otrzymana mieszanine reakcyjna poddaje sie chromatografii na tlenku glinu, który eduuje sie toluenem. Otrzy¬ many po odparowaniu eluatu olej destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie 8-chlo- roflawan (0,12 g) o temperaturze wrzenia 155— —160°C/10,7 Pa.Przyklad III. Wytwarzanie fiawanu.Alkohol 2-hydroksybenzylowy (15 g) i styren (75 g) ogrzewa sie w temperaturze 230°C pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. W wy¬ niku destylacji otrzymuje sie styren jako przed¬ gon, a nastepnie flawan (13,9 g), który po krysta¬ lizacji z etanolu wazy 10,3 g, a ma temperature topnienia 44—46°C.Przyklady IV—LXIV. W sposób podobny do podanego w przykladach I i II otrzymuje sie nastepujace zwiazki, podane w tablicy.Tablica Przyklad a IV V Zwiazek 2 7-chloroflaiwan 6-chloro-4'-metylofla- wan Tempera¬ tura topnienia /°CV Tempera¬ tura wrzenia /°C/Pa/ 3 37—10 132—134121 969 c.d. tablicy 10 c.d. tablicy 1 VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII I XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV 2 4',6-dwuchloroflawan 6-chloro-4'-meto(ksy- fliawan 4',6-dwumetoflawan 4,-miettoksy-6-mieitylo- flawan 4',7-dwuchloroflawan 7-cMoro-4'-metylofla- wan 4'-meito(ksy-6-metylo- wan 3^4'-dwuchloiraflawan 7-chloro-4,-metoksyfla- wan 2/,4/-dwuchloroilawan 2',6'-dwuchloiroflawan 4/-bromoifllawian 2'-metyloflawan 3',4'-dwuchiloro-6-me- tylofLawan 4'-chlorofLawan 4'-metoksyilawan 2'-chloroflawan 3'-chlorod!llaiwan 3'-metoksyflawan 4'-£luorofilawan 4'-bromo-6-chlorofla- wan 6-fluoroflawan 6-bromoflawan 6-bromo-4'-metylofla- wan 6-bromo-4'-chlorofla- wan 2'-metoksyflawan 3'-trójfluorometylofla- wan 6 -metoksyflawan 4',8- 4'-hydroksyflawan 2'-hydroksyflawan 6-chloroflawan 6 -metyloflawan 3'-metylo£lawan 4'-/N,N-dwumetylo- amino/flawan 4'-aminoflawan 4'-izopropyloflawan 6-chloro-4'-izopropy- loflawan 6-etyloflawan 4',5,7-trójhydroksyfla¬ wan 3 97—99 83—84 90—91 57 62—65 77—78 89 76 84 138—142/ /6,7 Pa - 97—89 78—79 73—75 170^180/ /20 Pa 76—77 80—81 130—135/ /13,3 Pa 120—125/ /9,3 Pa 53—55 1 66—67 105—107 66—68 %58^59 . 129—130 78—81 80—81 64—65 85—86 137—142/ /8 Pa 97-^98 130—135/ /60 Pa 17U—172 138—148/ 767 Pa 114^120/ /13 Pa 77—78 85—87 46—47 117—119 | 130—140/ /20 Pa 212—215 10 15 20 25 30 40 45 50 60 65 )1 XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV 2 4'-chloiro-6-metyIo£la- wan 6-bromo-4'-metoksy- flawan 2',4'-dwumetyloflawan 4'-metyloflawan 4'-fluoro-6-chloro 4'-6-dwufluoro 4/-chloro-6-fluoro 4'-bromo-6-fluoaro 6-cyjano 4',6-dwucyjano 4'-chloro-6-cyjano 6-bromo-4'-£luoro 4',6-dwubromo 6-jodo-4'-fluoro 4'-chloro-6-jodo 4'-broTno-6-jodo 6-jodo 4',6-dwujodo 6-bromo-4'-jodo 3 61^63 121—123 135—145/ /107 Pa 94 92—93 87—89 115 111—113 111—113 147—149 125—126 83—85 116—117 80—82 113—115 125—127 71—72 140—142 126—128 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych £La- wanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza dwa pod¬ stawniki wybrane z grupy obejmujacej atom chlo¬ rowca, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa, niz¬ sza grupe alkilowa i atom wodoru, a R2 oznacza dwa podstawniki wybnane z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe cyjanowa, trójfluoroimety- lowa, nizsza grupe alkilowa i atom wodoru, z tym, ze jezeli dwa podstawniki R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, to jeden z podstawników R1 ma in¬ ne znaczenie niz atom wodoru lub nizsza grupa alkilowa, oraz z tym, ze co najmniej jeden z pod¬ stawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyzej podane, a X oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub atom chlorowca, konden- suje sie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w podwyzszonej tem¬ peraturze. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w temperaturze 150—250°C.121 969 Wzór 2 R' H, CH=CH.Wzór 3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 389/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL