MC1254A1

MC1254A1 - Preparation d'agents antiviraux et de formules pharmaceutiques de ces agents

Info

Publication number: MC1254A1
Application number: MC791370A
Authority: MC
Inventors: H Hodson; J Batchelor; Young D Blaker; D Bauer; S Talbot
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1978-03-15
Filing date: 1979-03-14
Publication date: 1980-01-14
Also published as: EP0004579A1; RO82526B; EP0051061A3; CS231964B2; PL214115A1; ATA191879A; SU991948A3; ZM2479A1; AR225175A1; IL56871A0; YU271482A; ES482788A1; YU271582A; IL56871A; NO840626L; PL122049B1; PT69349A; PH18415A; AR223478A1; IN151598B

Description

%

La présente invention concerne la préparation d'agents antiviraux, plus particulièrement de substances chimiques et de formules pharmaceutiques permettant de lutter contre les rhinovirus.

5

Les infections rhinovirales sont responsables d'environ d'environ 70 % des cas de la maladie communément appelée rhume ou coryza, bien que des infections par d'autres virus comme les entérovirus et les cornavirus, ainsi que des réactions allergiques, puissent aussi être la cause de cette mala-10 die. L'ensemble de l'humanité est prédisposée aux infections rhinovirales, qui sont une cause principale de morbidité et de perte d'heures de travail et qui sont donc très préjudiciables à l'économie des pays.

15 par de petites gouttelettes qui sont exhalées lorsque les personnes infectées toussent ou éternuent, et qui sont ensuite inhalées par d'autres personnes en infectant les voies respiratoires, et après une période d'incubation de 48 heures à deux semaines les sujets infectés peuvent souffrir de maux de 20 gorge, tousser et éternuer, avoir de plus fortes sécrétions muqueuses et de la fièvre due à une surinfection bactérienne.

taine résistance à un sérotype du rhinovirus mais elle n'immunise pas contre d'autres sérotypes. Toutefois, des réinfections 25 continuelles par des sérotypes répandus dans une communauté humaine donnée maintiennent un degré de résistance à ces virus chez la plupart des individus, et ainsi un rhume ne se manifeste que lorsqu'il apparaît un nouveau sérotype, soit en moyenne deux ou trois fois par an.

30 Comme il n'y a pas d'immunité "croisée" et que l'on connaît au moins 120 sérotypes de rhinovirus immunologi-quement distincts, la vaccination n'est pas une méthode de traitement possible, et comme par ailleurs l'hygiène de l'air a été essayée sans succès pour réduire la fréquence et l'inci-35 dence des rhumes, il apparaît que le seul traitement efficace serait un traitement avec une substance chimique pouvant être administrée à l'homme et qui agirait de préférence contre tous les sérotypes courants, ou tout au moins contre une large gamme

Le coryza ou rhume ordinaire se transmet

L'infection laisse ensuite subsister une cer-

ô

de rhinovirus. Mais en dépit de très nombreuses recherches et études dans ce sens, de telles substances n'ont pas envore vu le jour jusqu'à présent et il n'existe pas à ce jour d'agents chimiothérapeutiques contre la maladie.

5 Or, la présente Demanderesse a trouvé que le flavane, ainsi que divers dérivés du flavane, se montrent actifs contre certains virus comprenant ceux qui infectent les voies respiratoires, tels que par exemple le picorna virus, le mengevi-rus, l'arbovirus, le myxovirus, le coronavirus, le virus de 10 l'herpès et 11adénovirus. Ces composés agissent plus particulièrement contre les rhinovirus, et notamment contre les sérotypes 1B, 2 et 9. A part certains composés de cette catégorie, qui sont connus mais qui n'ont jamais été signalés comme ayant un intérêt quelconque à cet égard, de nouveaux dérivés ont aussi 15 été préparés et essayés, et il a été constaté que ces .composés peuvent inhiber l'action des rhinovirus au cours d'essais in vitro en culture, et certains d'entre eux montrent aussi une certaine activité contre d'autres virus comme ceux de l'herpès, de la grippe et de la rougeole. Les mêmes composés 20 agissent également in vivo contre les rhinovirus chez l'homme et d'autres mammifères, en particulier s'ils sont donnés à des doses appropriées, et tandis que le flavane lui-même se montre très actif contre les rhinovirus, ses dérivés de substitution ont une action semblable ou même plus forte suivant la nature 25 et la position des substituants.

Ces composés sont de plus très peu toxiques, la DLç-q étant supérieure à 500 mg/kg.

L'activité peut être décelée par l'essai d'inhibition de plages et mesurée par l'essai de réduction de 30 plages. Dans ces deux essais on forme une monocouche de culture cellulaire dans une boîte de Pétri, que l'on infecte avec une suspension du virus, puis on recouvre la culture d'un gel de gélose nutritive qui assure que le virus ne se propagera pas dans toute la culture, et ainsi la formation de zones locali-35 sées de destruction des cellules/ou plages.

Dans l'essai d'inhibition des plages, on met sur le gel de gélose un disque de papier-filtre portant 0,01 ml d'une solution du composé actif, qui peut alors diffuser dans le

H

gel de sorte que sa plus forte concentration se trouvera autour du disque et sa plus faible concentration vers le pourtour de la boîte de Pétri. On peut ainsi déceler l'efficacité du composé étudié en observant ,1a zone d'inhibition de la forma-5 tion de plages.

de réduction des plages. Dans cet essai, on incorpore au recouvrement de gélose une gamme de concentrations du corps actif de molarité connue. La suppression des plages est proportionnelle 10 à la concentration du composé. Les nomhres de plages sont exprimés en pourcentages par rapport à un témoin, et on peut établir une courbe de réponses aux diverses doses d'après laquelle on peut évaluer la dose efficace 50 % (DE^0).

15 par la littérature chimique, mais rien n'a été publié-sur leur .emploi pour des traitements thérapeutiques chez l'homme ou l'animal, sauf pour ce qui est du 3,3',4,4',5,7-hexahydroxy-flavane pouvant servir au traitement de troubles du système veineux , du 3-hydroxy-flavane qui a été expérimenté sans succès 20 contre l'hépatite virale (Lancet ; 2 ; 1153 (1977)) ; de divers 3,6-dialkyl- ou dialcoxy-flavanes (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.555.047) pouvant abaisser la cholestérolémie ; du l-épi-3',4',5',5,7-pentahydroxy-flavane-3-ol (J.M. Gazave ; Fruits ; 32, ; 275-284 ; (1977)), qui est un agent potentiel

25 contre le scorbut, et du 3,3',4',5,7-pentahydroxy-flavane o s

(brevets français N 988.332 et 988.333) pouvant avoir sur les capillaires une action semblable à celle de vitamines.

ploi, pour le traitement ou la prévention d'infections virales, 30 du flavane et de dérivés du flavane de formule générale I ci-dessous

L'activité décelable est mesurée par l'essai

Certains dérivés du flavane sont déjà connus

La présente invention a ainsi pour objet 1'em-

(voir formule I page suivante)

5 ou éventuellement de leurs sels pharmaceutiquement acceptables,

1 2

formule dans laquelle R et R sont des substituants choisis parmi ceux qui sont indiqués ci-après. Cette invention comprend la préparation de ces composés de formule I, ainsi que de compositions pharmaceutiques contenant ces substances associées

10 avec des véhicules ou excipients pour usages pharmaceutiques.

Dans la formule I ci-dessus, R1 peut représenter

2

l'hydrogène ou jusqu'à 4 substituants, et R l'hydrogène ou jusqu'à 5 substituants, mais il est cependant préférable que 1 2

R et R représentent chacun jusqu'à 2 substituants, et mieux 1 2

15 encore que R et R soient chacun un seul substituant.

De préférence, les substituants R* occupent

2

les positions 6 ou 7 et/ou les substituants R les positions 2',3',4',5' ou 6', les positions 6 et 4' étant particulièrement préférables. Il a aussi été trouvé que la dimension des 20 substituants pouvait avoir une importance. Par exemple, aux positions 4' et 6, l'activité est accrue si les substituants ont un / R_/d inférieur à 15, et de préférence inférieur à 10.

Le / R_/d est un volume moléculaire corrigé tel qu'indiqué par S. Glasstone dans l'ouvrage Text-book of 25 Physical Chemistry, 2eme édition, 1948, MacMillan, Londres,

page 528, et qui peut être calculé d'après la masse moléculaire M, la masse volumique p et l'indice de réfraction n/ par la relation :

Z r_/d - f x »f-i n +2

R

6

Les valeurs de / R_/D ont été déterminées pour de nombreux substituants par Vogel et publiées dans le J. Chem. Soc. tout au long de l'année 1948.

Avantageusement, les substituants peuvent être 5 des atomes d'halogènes ou des groupes nitro, cyano, trifluoro-méthyle, alkyles ou alcoxy inférieurs, amino ou hydroxy, le chlore et les groupes nitro, cyano et hydroxy étant préférables, notamment le chlore.

Les choix du nombre/de la position et de la na-10 ture des substituants peuvent être avantageusement associés de manière à augmenter la probabilité d'une élévation de l'efficacité, toutefois, les propriétés finales de ces composés dépendent aussi d'autres caractéristiques physiques et biologiques.

La présente invention comprend aussi les compo-

1 S

ses de formule générale II

ou éventuellement de feurs sels pharmaceutiquement acceptables,

12

20 formule dans laquelle R ou R ou les deux représentent un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyles et alcoxy inférieurs, amino et alkylamino inférieurs et hydroxy, à condition que/ou bien

2 5 a) le composé n'ait qu'un seul des substituants ci-dessus autre qu'un groupe 4L-,5- ou 7-méthoxy, 6-méthyle, 6-amino ou 7-hydroxy ; ou bien que b) il n'ait qu'un seul des substituants ci-dessus sur chaque cycle aromatique, autre que le groupe

30 4'-méthoxy en même temps qu'un groupe 6- ou 7-

méthoxy ou 7-hydroxy, ou qu'un groupe 4'-hydroxy en même temps qu'un groupe 7-méthyle ou 7-hydroxy; ou bien que

t c) il n'ait que deux des substituants ci-dessus,

tous deux sur l'un des cycles aromatiques, autres que les groupes 5,7-diméthyle ou 5,7-dihydroxy,

5-methoxy-7-hydroxy, 6-butyl-7-hydroxy ou 5 3',41-diméthoxy ou -dihydroxy ; ou encore que d) le composé ait trois ou quatre des substituants ci-dessus autres que des groupes 5,7-diméthoxy associés avec des groupes 4'-méthoxy, 3',4'-dihydroxy , 31,41-diméthoxy ou 4',6'-dihydroxy,

10 ou encore que des groupes 4',7-diméthoxy avec en même temps des groupes 3'- ou 6-méthoxy, ou encore que des groupes 5-hydroxy-4-méthoxy en même temps que des groupes 7-hydroxy ou 7-méthoxy, ou encore que quatre atomes de chlore 15 aux positions 5, 6, 7 et 8.

On peut former des sels des composés (I) ou (II) si ces composés comportent un substituant hydroxy ou amino, des sels pharmaceutiquement acceptables étant ceux formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique et sulfu-20 rique ou avec des acides organiques comme les acides lactique, ma-léiques etacétique, ou avec des bases, par exemple les sels de sodium et de potassium.

Les composés de la catégorie ci-dessus peuvent porter des substituants conformes aux préférences qui ont été 25 indiquées plus haut à propos de la formule I. Les composés nouveaux ayant montré la plus forte activité dans les essais qui ont été effectués sont le 4'-fluoro-flavane, le 3',4'-di-chloro-6-méthyl-flavane, le 41-méthyl-7-méthyl-flavane, le 6-chloro-41-méthoxy-flavane, le 6-méthoxy-flavane, le 4'-mëthyl-30 flavane, le 6-chloro-41-méthyl-flavane et le 4',6-dichloro-flavane.

L'invention comprend en outre un procédé de préparation des composés de formule I ou II ci-dessus, procédé caractérisé en ce que :

35 a) On réduit par des méthodes connues un composé

de formule III

5!

0

R

(III)

5 (dans laquelle R"^ et R^ sont des atomes d'hydrogène et R^ et R^,

qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou d'halogènes ou des hydroxyles avec la condition

4 5

qu'un seul soit l'hydrogène, ou bien R et R représentent ensemble une double liaison ou encore l'une des paires de grou-

3 4 5 6

10 pes géminés, R et R ou R et R t représente un groupe oxo,

cétal, thiocétal ou dithiocétal, l'un des éléments de l'autre paire étant l'hydrogène et l'autre élément l'hydrogène ou un halogène ou un hydroxyle) ou une forme tautomère ou un sel d'un tel composé ; ou bien

15 b) on réduit puis on cyclise, ou on cyclise puis on réduit, par des méthodes connues, un composé de formule IV

ci-dessousren isolant ou sans isoler les produits intermédiaires formés,

20

R

(iv)

ou bien c)

de formule V

on condense par des méthodes connues un composé

25

R

V--

ch2x on

(v)

ft

1

X étant un hydroxyle ou un halogène, avec un composé de formule VI

r2

(vi)

en = cn2

puis éventuellement on transforme le composé de formule I ou II 5 ainsi obtenu en un autre composé de formule I ou II par des méthodes connues, et le cas échéant on forme des sels des composés de formule I ou II par réaction des composés ayant un substituant amino ou hydroxy, en milieu aqueux, avec un acide minéral ou organique approprié ou une base appropriée. 10 II existe diverses techniques bien connues pour exécuter la méthode a) ci-dessus, par exemple les réductions de Clemmensen et de Wolff-Kischner, ou encore l'hydrogénation catalytique avec des catalyseurs comme le charbon palladié, l'oxyde de chrome et cuivre ou le nickel Raney. 15 La réduction de Clemmensen (par exemple E.L.

Martin, Organic Reactions, (1942), I, 161), ainsi que des variantes de cette technique (par exemple E. Vedej's, Organic Reactions (1974), 22, 412 ; B.L. Verma, et al, Indian J. Chem. (1962) 3^ (12) , 565 ; M.M. B okadia & B.L. Verma, Chem. and Ind. (1964) , 20 2 35) ) , conviennent particulièrement bien pour réduire des cétones de formule III.

La réduction de Wolff-Kischner n'eat applicable qu'à des composés de formule III dans lesquels R"^ et R^ représentent ensemble un groupe oxo, et cette réaction comprend la 25 formation de l'hydrazone de la cétone, qui est ensuite réduite.

La réduction de dithiocétals peut se faire par exemple avec du nickel Raney dans du dioxanne (E.J. Keogh, et al., Chem. and Ind. (1961) 2100).

Les flavanones peuvent aussi être réduites 30 avec un mélange d'hydrure de lithium et aluminium et de chlorure d'aluminium (MM-Bokadia et al., J. Chem. Soc. (1962) 1658 ; B.L. Verma et al., Indian J. Chem. (1965) 3(12) 565).

Les dérivés du flavëne-3 de formule III sont avantageusement réduits par le borohydrure de sodium ou d'autres 35 hydrures complexes (J.W. Clark-Lewis et R.W. Jemison, Austral. J.

Chem. (1968) 21, 2247) .

u

Les réductions catalytiques de composés de formule XXI, en particulier des dérivés halogénés,peuvent se faire par des techniques équivalentes à celles décrites par J.W. Clark-Lewis (ci-dessus), M. Suzuki et al., Nippon Kagaku 5 Zasshi (1968) 89(9), 878-82 et (1969) 90(4), 397-400 , et R. Mozingc et H. Adkins, J. Am. Chem. Soc. (1938) 60, 669.

Dans la méthode b), les composés de formule IV peuvent être cyclisés par traitement avec l'acide chlorhydrique, ce qui donne le sel de flavyllium qui peut être ensuite réduit 10 en un flavane par hydrogénation catalytique (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.555.047).

La chalcone peut être réduite en dihydrochalcone par hydrogénation catalytique, et le flavane cherché est ensuite obtenu par traitement de la dihydrochalcone avec le chlorure 15 de zinc dans du benzène (voir par exemple Van Allan, Reynolds et Regan, J. Org. Chem. (1967) 32., 1897) .

La chalcone peut également être traitée avec un hydrure complexe comme réducteur, par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium, ce qui forme le (2-hydroxy-20 phényl)éthylphényl-carbinol correspondant qui est ensuite cyclisé avec un catalyseur acide tel que l'acide acétique ou p-toluène-sulfonique (voir parexemple L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175) .

On opère une réduction et une cyclisation combinées de chalcones de formule IV en les traitant avec un 25 mélange d'hydrure de lithium et aluminium et de chlorure d'aluminium (M.M Bokadia et al., J. Chem. Soc. (1962), 1658).

Dans la méthode c), la condensation peut se faire par chauffage ou bien, dans le cas de compôsés dans lesquels X est un atome d'halogène, avec un catalyseur du type 30 des catalyseurs de Friedel et Crafts dans un solvant approprié, et dans ce cas le chlorure stannique constitue le catalyseur préféré et le 1,2-dichloro-éthane le solvant préféré. Les produits cherchés peuvent être obtenus par distillation dans le cas de dérivés du flavane à bas point d'ébullition, en par-35 ticulier après unecondensation thermique, ou bien par chromato-graphie si cette méthode convient. La condensation peut aussi se faire avec un acide, notamment l'acide sulfurique (voir par exemple R.R. Schmidt, Tet. Letters, (1969), 60, 5279 ;

<5

n

K. Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941) , 158, 275 ; M. Wakselman et M. Vilkas, C.R. hebd. Séances, Acad. Sci. (1964) 258, 1526).

Il s'est avéré particulièrement intéressant de synthétiser le flavane et ses dérivés par une réduction de

3 4

5 Clemmensen de flavanones de formule III dans lesquelles R et R

5 6^

sont des halogenes et R et R représentent ensemble un groupe oxo, ou encore par une réduction catalytique d'un flavène-3 de

4 5

formule III dans lequel R et R représentent ensemble une double liaison, sur du charbon palladié dans un solvant convenable 10 tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un acide carboxylique inférieur comme l'acide acétique ou un solvant aromatique comme le toluène.

Les flavènes-3 sont de préférence obtenus par traitement de la 2'-hydroxy-chalcone correspondante avec un 15 hydrure complexe, de préférence le borohydrure de sodium.

La réduction et la cyclisation suivant la méthode b) sont de préférence exécutées par traitement du composé de formule IV avec un borohydrure de sodium dans un éther comme solvant, de préférence le tétrahydrofuranne, traitement qui 20 est suivi de la cyclisation au moyen d'un acide approprié, de préférence l'acide acétique.

La condensation suivant la méthode c) se fait au mieux par chauffage des composés V et VI à des températures comprises entre 150 et 250°C.

25 Les composés de formule III ci-dessus peuvent

être préparés par cyclisation, catalysée avec un acide ou une base, des chalcones de formule VII

0

il

G

m.

1 2

R et R ayant les significations ci-dessus. Ces chalcones,

ainsi que celles de formule IV, sont obtenues par une condensation de Knoevenagel de dérivés de 1'acêtophénone et du benzaldé-hyde ayant les substituants voulus (Nielsen, Organic Reactions, 5 (1968) , Vô_, 44) , condensation qui peut être catalysée par un acide ou par une base dans un milieu aqueux ou organique,

l'acide pouvant être un acide organique ou inorganique et la base par exemple un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin.

Les matières de départ et les produits intermé-10 diaires qui viennent d'être décrits, ainsi que les dérivés de

1'acétophénone et du benzaldéhyde servant à obtenir les chalcones de formules IV et VII, se trouvent dans le commerce ou bien peuvent être préparés par des méthodes cunnues (voir par exemple les références précédemment citées) . 15 La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant comme corps actif un composé de formule I ou II préparé par le procédé décrit, ou un tautomëre ou un sel pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, no-20 tamment sous forme d'unités de prise ou doses unitaires du composé I ou II.

On entend ici par unité de prise une quantité antivirale déterminée, efficace contre les organismes viraux in vivo, et les véhicules pharmaceutiquement acceptables sont 2 5 des matières connues et acceptées pour l'administration de médicaments, qui peuvent être des matières solides, liquides ou gazeuses, et qui sont par ailleurs inertes, médicalement acceptables et compatibles avec les corps actifs.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être 30 données par la voie parentérale, orale ou intranasale, ou encore en suppositoires ou en inhalations ou sous forme de pommades, crèmes, aérosols, poudres, vapeurs ou gouttes nasales, etc... si la préparation est employée pour traiter les infections rhinovirales.

35 Pour le traitement de telles infections, les compositions sont administrées par la voie orale ou parentérale à des doses, calculées en flavane libre, d'environ 0,125 yg à 1,25 mg par kg, de préférence de 0,25 pg à 0,125 mg/kg, et mieux

«

n encore de 8 à 30 yg/kg de poids corporel d'un mammifère, et elles sont utilisées sous, forme d'unités de prise ou doses unitaires qui sont données un petit nombre de fois par jour à raison de 10 yg à 100 mg par dose, mieux de 0,1 à 10 mg.

5 Pour l'administration orale, de fines poudres ou granules peuvent comprendre des agents diluants, dispersants et/ou surfactifs et peuvent être présentés dans des boissons,

dans de l'eau ou un sirop ; en capsules ou sachets à l'état sec ou en solution ou suspension non-aqueuse, avec éventuellement 10 des agents de mise en suspension ; en comprimés, avec éventuellement des liants et lubrifiants ; ou encore en suspension dans de l'eau ou dans un sirop, et si cela est souhaitable ou nécessaire on peut ajouter des parfums ou agents aromatisants, des agents de conservation, de mise en suspension, des épaississants 15 ou des émulsionnants. On préfère cependant les comprimés, capsules et granules, qui peuvent être enrobés. Les présentes compositions peuvent être également administrées sous forme de solutions du composé de formule I ou II dans un milieu huileux approprié, ainsi que par la voie intranasale au moyen 20 d'inhalateurs, sous forme d'aérosols ou de pulvérisations ou par inhalation d'une vapeur contenant le corps actif de formule I ou II.

Pour l'administration par la voie parentérale, ou encore dans le cas d'aérosols, pulvérisations ou gouttes, 25 les composés actifs peuvent être présentés en solution aqueuse à une concentration d'environ 0,1 à 10 % en poids par volume, de préférence de 0,1 à 1 % et mieux encore de 0,2 %, la solution pouvant également contenir des antioxydants, des tampons, etc...

30 L'invention a aussi pour objet l'utilisation,

des composés de formule I ou II qui ont été obtenus par le procédé décrit, ou éventuellement de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement d'infections virales chez les mammifères comme on vient de le dire, l'administration se fai-35 sant de préférence par la voie orale, intranasale ou parentérale.

Pi

4v

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés pour décrire plus en détail la présente invention.

EXEMPLES 1 à 47 :

employés dans les exemples qui suivent sont obtenus dans le commerce, de même que la o-hydroxyacétophënone, dont les dérivés de substitution ont été par contre préparés par une transposition de Fries du phénylacétate correspondant ou bien par 10 d'autres méthodes décrites dans la littérature.

EXEMPLE 1 :

acétophénone et de 21,2 g de benzaldéhyde dans 250 ml d'éthanol 15 on ajoute une solution de 39,5 g de pastilles d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau puis on abandonne la solution limpide au repos pendant 4 heures à la température ordinaire, période au cours de laquelle elle vire au rouge. On la verse alors sur un mélange de glace et de 80 ml d'acide chlorhydrique 20 concentré, puis on sépare par filtration la chalcone jaune qui a précipité, on la lave à l'eau et en la recristallisant dans de l'éthanol on obtient 31 g de 2'-hydroxy-5'-méthyl-chalcone en cristaux de couleur orange fondant à 107-108°C.

EXEMPLES 2 à 44 :

25 Les composés 2 à 44 ci-aprës ont été préparés par une méthode exactement semblable à celle décrite dans l'exemple 1 avec les matières de départ appropriées.

Exemple Composé P . F. ( °C)

5

Préparation de chalcones intermédiaires

Les dérivés de substitution du benzaldéhyde

Préparation de la 2'-hydroxy-5'-méthyl-chalcone

A une solution de 30 g de 2-hydroxy-5-méthyl-

2

2'-Hydroxychalcone

89-90 98-100

30

5

3

4

2-Chloro-2'-hydroxychalcone

3-Chloro-21-hydroxychalcone

4-Chloro-2'-hydroxychalcone

105-106

152-153 155-157

6

3,4-Dichloro-2'-hydroxychalcone 2,4-Dichloro-2'-hydroxychalcone 2,6-Dichloro-2'-hydroxychalcone 4-Bromo-2'-hydroxychalcone

7

169-171

35

8

100-104 144-146

9

1<

Exemple Composé P.F. (°C)

10 4-Fluoro-21 -hydroxychalcone 110-113

11 21 -Hydro xy-2-méth.ylchalcone 77-79

12 2'-Hydroxy-3-méthylchalcone matière hui-5 leuse non caractérisée

13 21-Hydroxy-4§méthylchalcone 119-120

14 2,2'-Dihydroxychalcone 160-161

15 21,4-Dihydroxychalcone 160-161 10 16 21-Hydroxy-2-méthoxychalcone 110-112

17 2'-Hydroxy-3-méthoxychalcone 94-96

18 21-Hydroxy-4-méthoxychalcone 94-95

19 21-Hydroxy-4-(N,N-diméthylamino)-

chalcone 175-177

15 20 2'-Hydroxy-4-acétylaminochalcone 198-202

21 41-Chloro-21-hydroxychalcone 124-116

22 4,41-Dichloro-2'-hydroxychalcone 160-162

23 41-Chloro-21-hydroxy-4-méthoxychalcone 140-142

24 41-Chloro-21-hydroxy-4-méthylchalcone 160-162 20 25 51-Chloro-21-hydroxychalcone 108-109

26 4,51-Dichloro-21-hydroxychalcone 190-193

27 51-Chloro-2'-hydroxy-4-méthylchalcone 131-133

28 5'-Chloro-21-hydroxy-4-méthoxychalcone 107-109

29 51-Chloro-2'-hydroxy-4-bromochalcone 192-194 25 30 4-Chloro-2'-hydroxy-5'-méthylchalcone 150

31 3,4-Dichloro-2'-hydroxy-51-méthylchalcone Non carac térisée

32 21-Hydroxy-4,51-diméthylchalcone 104-109

33 21-Hydroxy-4-mêthoxy-5'-méthylchalcone 96

30 34 5'-Fluoro-2'-hydroxychalcone 85-96

35 51-Bromo-2'-hydroxychalcone 108-109

36 51-Bromo-21-hydroxy-4-méthylchalcone 119-120

37 51-Bromo-4-chloro-21-hydroxychalcone 188-190

38 34-Dichloro-21-hydroxychalcone 108-109 35 39 21-Hydroxychalcone 86-88

40 2'-Hydroxy-4-isopropylchalcone 93-95

41 51-Chloro-21-hydroxy-4-isopropylchalcone 93-95

42 5'-Ethyl-2-hydroxychalcone (obtenue impure)

43 4-Chloro-51-éthyl-21-hydroxychalcone 89-90

H

EXEMPLE 44 :

Préparation de la 5--bromo-2-hydroxy-4 ' -methoxychalcone

On dissout 20,1 g d'aldéhyde 5-bromo-salicylique et 15 g de p-méthoxy-acétophénone dans 80 ml d'éthanol, on 5 ajoute, tout en refroidissant, une solution de 26,5 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml d'eau, on abandonne le mélange au repos pendant une nuit puis on l'acidifie avec un excès d'acide chlorhydrique. On sépare par filtration la 5-bromo-2-hydroxy-4'-méthoxychalcone qui a précipité, on la lave à l'eau et on la 10 recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 27,5 g de produit fondant à 177-179°C.

EXEMPLES 45 à 47 :

Ces composés ont été obtenus par une méthode exactement semblable à celle décrite dans l'exemple précédent 15 avec les matières de départ appropriées.

Exemple Composé P.F. (°C)

20 EXEMPLES 48 à 98 :

Préparation de flavanes à partir des chalcones des Exemples de 1 à 47

EXEMPLE 4 8 :

Préparation du 4'-méthylflavane

25 On fait bouillir sous reflux 7,3 g de la

2'-hydroxy-4-méthylchalcone de l'exemple 13 avec une solution de 22 ml d'acide phosphorique à 85 % dans 219 ml de 2-méthoxy-éthanol, pendant 8 heures,puis on dilue le mélange réactionnel avec 1 litre d'eau et on extrait le précipité huileux formé 30 dans 300 ml de dichlorométhane. On sépare l'extrait organique puis on le lave à l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir filtré, 1'évaporation laisse la 4'-méthylflavanone contaminée par la matière de départ.

45 2-Hydroxychalcone

46 2-Hydroxy-4'-méthoxychalcone

47 2,4'-Diméthyl-2-hydroxychalcone

122-123

144-146

153-154

If

Cette flavanone intermédiaire n'a pu être isolée à l'état pur car la transformation chalcone-flavanone est un équilibre, et il est rarement possible de séparer facilement-la flavanone de la chalcone généralement moins soluble. La ré-5 duction de Clemmensen se fait donc sur le mélange brut chalcone-flavanone et on a recours à une chromatographie sur alumine pour éliminer les impuretés phénoliques ainsi formées.

On dissout la flavanone brute dans un mélange de 200 ml d'acide acétique et 45 ml d'acide chlorhydrique con-10 centré , on chauffe à 50°C et on ajoute un amalgame de zinc humide préparé avec 60 g de zinc en poudre et 6 g d'acétate mer-curique. On brasse lexiiélange pendant 15 minutes puis on le laisse reposer pendant 30 minutes et on chauffe ensuite au bain-marie pendant 15 minutes. On sépare alors le zinc résiduel par fil-15 tration, on dilue le filtrat à l'eau, on extrait le produit brut dans du toluène puis on lave l'extrait à l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. En évaporant on obtient une matière que l'on chromatographie sur alumine alcaline, en éluant avec du toluène, et la première fraction 20 obtenue par évaporation du solvant est recristallisée dans de l'éthanol, ce qui donne 1,4 g de 41-méthylflavane,

P.F. 94°C.

EXEMPLES 49 à 64

Ces composés ont été préparés par une méthode 25 exactement semblable à celle de l'exemple 48, avec les chalcones des exemples 1 à 47.

Exemple

Composé

P.F.

(°

49

7-

•Chlorof lavane

37-

•40

50

6-

■Chloro-4'-méthylflavane

132-

-134

51

4 '

, 6 ' -Dichloroflavane

97-

99

52

6-

Chloro-4'-méthoxyflavane

83-

84

53

4'

,6-Diméthylflavanne

90-

91

54

4 '

-Méthoxy-6-méthylflavane

57

55

4 '

,7-Dichloroflavane

62-

65

56

7-

Chloro-4'-méthylflavane

77-

78

57

4'

-Chloro-6-méthylflavane

89

u

Exemple

Composé

P.F. (°C)

5

58 3',41-Dichloroflavane

59 7-Chloro-41-méthoxyflavane

60 241-Dichloroflavane

61 2',6'-Dichloroflavane

62 41-Bromo flavane

63 2'-Méthylflavane

64 3 1 ,41-Die hloro-6-méthylflavane

P.E.170-180 **

P.E.138-142 *

87-89 78-79 73-75

76 84

sous 0,05 mm Hg (6,7 Pa)

10

sous 0,15 mm Hg (20 Pa).

EXEMPLE 65 :

Préparation du 4'-chloroflavane

On fait bouillir sous reflux 5,17 g de 4-chloro-

21-hydroxychalcone avec un mélange de 2 50 ml d'éthanol et d'une 15 solution de 4,10 gd'acétate de sodium anhydre dans 25 ml d'eau, pendant 5 heures, puis on dilue le mélange à l'eau et on le laisse reposer pendant une nuit. On sépare par filtration le précipité solide formé, on le lave à l'eau et on le sèche, et une recristallisation de ce produit dans de l'éther de pétrole 20 (ébullition 80-l00°C) donne 1,50 g de 4'-chloroflavanone, P.F. 96-98°C.

mélange de 150 ml d'acide acétique et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute le mélange à un amalgame dé zinc humide 25 préparé avec 80 g de zinc en poudre et 6,4 g de chlorure mercuri-que. On agite le mélange pendant 1 heure puis on le laisse reposer pendant une nuit, on sépare ensuite par filtration le zinc résiduel qu'on lave à l'eau et le filtrat et les eaux de lavage réunis sont dilués à l'eau. Le produit huileux est extrait 30 à l'éther, l'extrait est lavé à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, il est ensuite séché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé, et la matière restante est chromatographiée sur alumine alcaline, avec élution au moyen de toluène. En évaporant l'éluat et en recristallisant la matière

On dissout 4 g de 4'-chloroflavanone dans un

11

restante dans de l'éthanol on obtient le 41-chloroflavane, P.F. 76-77°C.

EXEMPLES 66 à 76 :

Ces composés ont été obtenus par une méthode 5 exactement semblable à celle de l'exemple 65, avec les chalcones appropriées des exemples 1 à 47.

Exemple Composé P.F. (°C)

66 4'-Méthoxyflavanone 90-91

41-Méthoxyflavane 80-81

10 67 2'-Chloroflavanone 100-102

2'-Chloroflav P.E.130-135 *

68 3'-Chloroflavanone 100-102

3 '-Chloroflavane P.E.120-125 x3î

69 3'-Méthoxyflavanone 76-76 15 3'-Méthoxyflavane 5 3-55

70 4'-Fluoroflavanone 79-80 4'-Fluoroflavane 66-67

71 41-Bromo-6-chloroflavanone 154-155 4'-Bromo-6-chloroflavane 105-107

20 72 6-Fluoroflavanone 72-74

6-Fluoroflavane 66-68

73 6-Bromoflavanone 118-120 6-Bromoflavane 58-59

74 6-Bromo-4'-méthylflavanone 116-119 25 6-Bromo-4'-méthylflavane 129-130

75 6-Bromo-4 '-chlorof lavanone 155-157 6-Bromo-41-chloroflavane 78-81

76 Flavanone 75-76 Flavane 4 3-44

30

sous 0,1 mm Hg (13,3 Pa) sous 0,07 mm Hg (9,3 Pa)

«

20

EXEMPLES 77 à 80 :

Ces composés ont également été préparés par une méthode semblable à celle de l'exemple 65 avec les chalcones appropriées des exemples 1 à 47, sauf que la flavanone intermédiaire n'a pas été purifiée.

Exemple Composé P.F. (°C)

77 2'-Méthoxyflavane 80-81

78 3'-Trifluorométhylflavane 64-65

79 6-Méthoxyflavane 85-8 6

80 41,8-Dichloroflavane P.E.137-142 *

sous 0,06 mm Hg (8 Pa).

EXEMPLES 81 et 82 :

Ces composés ont été obtenus par une méthode semblable à celle de l'exemple 65, sauf que la purification a été effectuée par chromatographie sur gel de silice au lieu d'alumine, avec élution par le solvant indiqué.

Exemple Composé P .F . (°C)

81 4'-Hydroxyflavane 97-98

(dichlorométhane)

82 21-Hydroxyflavane

(mélange 1:1 de toluène et de dichlorométhane) P.E.130-135

*

sous 0,45 mm Hg (60 Pa).

EXEMPLE 8 3 :

Préparation du 6-chloroflavane

On dissout 25 g de 5'-chloro-2'-hydroxychalcone dans 125 ml d'éthanol, on ajoute 375 ml d'une solution aqueuse à 1,5 % d'hydroxyde de sodium puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 heures, on sépare ensuite la matière solide par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche, ce qui donne 16,65 g de 6-chloroflavanone fondant à 90-93°C, un échantillon recristallisé dans de l'éther de pétrole d'ébullition 60-80°C fondant à 95-96°C. On dissout 4 g de cette flavanone

*4

dans un mélange de 160 ml d'acide acétique et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute la solution à de l'amalgame de zinc formé avec 40 g de zinc en poudre et 0,5 g de chlorure mercurique. On agite le mélange pendant 1 heure puis on le laisse 5 reposer pendant une nuit, on sépare ensuite par filtration le zinc résiduel et on dilue le filtrat à l'eau. On extrait le précipité huileux formé dans de l'éther, on lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on 10 évapore. En chromatographiant la matière restante sur de l'alumine alcaline, en éluant avec de l'éther de pétrole 60-80°C / on obtient 0,52 g de 6-chloroflavane, P.F. 71-72°C.

EXEMPLES 84 et 85 :

Ces composés ont été préparés par une méthode 15 exactement semblable à celle de l'exemple 83, sauf que dans l'exemple 85 la falvanone intermédiaire n'a pas été caractérisée .

Exemple Composé P.E. (°C)

84 6-Méthylflavane 138-148 * 20 6-Méthylflavanone P.F. 107

85 3'-Méthylflavane 114-120

sous 0,5 mm Hg (67 Pa) sous 0,1 mm Hg (13 Pa)

EXEMPLE 86 :

25 Préparation du 4'-(N,N-diméthylamino)flavane

On fait bouillir sous reflux pendant 3 heures 6,6 g de 4-(N,N-diméthylamino)-2'-hydroxychalcone avec 100 ml d'acide chlorhydrique binormal puis on ajoute la solution du chlorhydrate de 4'-(N,N-diméthylamino)flavanone ainsi formée à 30 une suspension dans 30 ml d'eau d'amalgame de zinc préparé avec 40 g de zinc en poudre et 0,8 g de chlorure mercurique et on agite le mélange pendant 45 minutes à 45°C. On sépare ensuite par décantation le zinc restant, on agite la liqueur aqueuse avec 150 ml d'acide acétique et on filtre, on lave

«

Uj

également le zinc avec de l'acide acétique en réunissant le liquide du lavage au filtrat, on dilue le tout à l'eau et on extrait avec du toluène. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore, puis en 5 chromatographiant la matière restante sur de l'alumine neutre et en évaporant la première fraction, on obtient le 4'-(N,N-diméthylamino)flavane à l'état cristallisé, que l'on recristallise dans du méthanol puis dans de l'éther de pétrole 60-80°C, ce qui donne 0,7 g de produit fondant à 77-78°C.

10 EXEMPLE 87 :

Préparation du 4'-aminoflavane

On fait bouillir sous reflux pendant 7 heures 7,20 g de 4-acétylamino-2'-hydroxychalcone avec 100 ml d'acide acétique et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on 15 traite la solution claire du chlorhydrate de 4'-aminoflavanone, sous une atmosphère d'azote, avec de l'amalgame de zinc formé à partir de 40 g de poudre de zinc et 0,8 g de chlorure mercurique et on agite à la température ordinaire pendant 4 heures. On sépare ensuite par filtration le zinc restant et on le lave 20 avec de l'acide acétique, on réunit les liquides de lavage et le filtrat et on neutralise avec une solution de bicarbonate de sodium puis on extrait le produit huileux formé au dichlorométhane. On chromatographie la solution sur de l'alumine neutre en éluant au dichlorométhane, et en évaporant la première frac-25 tion on obtient le 4'-aminoflavane que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole (Eb. 60-80°C) en refroidissant à -10°C. Le rendement est de 180 mg. P.F. 85-87°C.

EXEMPLE 88 :

Préparation du flavane

30 On agite 9 g de 2'-hydroxychalcone avec 100 ml d'éthanol à la température ambiante tout en ajoutant par petites portions 3,05 g de borohydrure de sodium, et après 2 heures d'agitation la solution incolore est évaporée à siccité puis on ajoute 100 ml d'acide acétique et 1 g d'acide p-toluène-sulfonique 35 et on chauffe la solution au bain-marie pendant 30 minutes. On dilue ensuite à l'eau et on extrait au toluène, on lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium,

8

p>

on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore puis, en chroma-tographiant la matière restante sur de l'alumine neutre, on obtient 6,3 g de flavêne-3 à l'état huileux qui est identifié par son spectre RMN, le multiplet à 5,8 p.p.m étant caractéris-5 tique des flavënes-3.

Le flavène-3 est hydrogéné catalytiquement dans 60 ml d'acide acétique sur 150 mg de charbon palladié à 10 % de palladium, à la température ordinaire et à la pression atmosphérique, ce qui donne lieu en 3 heures à une absorption 10 d'hydrogène de 750 ml. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, dilué à l'eau et extrait au toluène, puis l'extrait est évaporé et on procède ensuite à une chromatographie sur de l'alumine neutre en éluant avec du toluène. En recristallisant le produit dans del'éthanol on obtient 2,7 5 g de flavane 15 fondant à 43-44°C.

EXEMPLE 89 :

Préparation du 4',6-dichloroflavane

On dissout 7,32 g de 4,5'-dichloro-2'-hydroxychalcone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute à la solution, par 20 petites portions, 1,89 g de borohydrure de sodium puis on agite le mélange pendant 1 heure à la température ordinaire, on évapore ensuite à siccité et on dilue à l'eau. On sépare par filtration la matière solide précipitée, on la lave à l'eau et on la chauffe sur un bain-marie pendant 2 heures avec 100 ml 25 d'acide acétique puis on évapore l'acide acétique, on dissout la matière restante dans du dichlorométhane et on lave successivement la solution avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche et on évapore. En chromatographiant ensuite la matière restante sur 30 de l'alumine, en éluant avec du toluène, on obtient 3,84 g de 4',6-dichloroflavène-3 sous la forme d'une matière huileuse incolore qui est identifiée par spectroscopie de RMN.

On dissout 3,7 g de ce flavène dans 100 ml d'acide acétique, on ajoute à la solution 100 mg de charbon 35 palladié à 10 % de palladium comme catalyseur et on hydrogène à la température ordinaire sous la pression atmosphérique.

u

Vf

10

15

Au bout d'une heure 400 ml d'hydrogène ont été absorbés. On filtre alors la solution, on dilue à l'eau et on extrait avec du toluène, on lave l'extrait à l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on sèche et on évapore, et en recristallisant la matière restante on obtient 2,70 g de 4',6-dichloroflavane fondant à 99-100°C.

EXEMPLES 90 à 93 ;

Les composés de ces exemples ont été préparés par une méthode exactement semblable à celle des exemples précédents, à partir des composés correspondants des exemples 44 à 47.

Exemple Composé P.F. (°C)

90 4'-Isopropylflavane 46-47

91 6-Chloro-4'-isopropylflavane 117-119

92 6-Ethylflavane P.E. 130-140^

93 41-Chloro-6-éthylflavane 61-63

* sous 0,15 mm Hg (20 Pa).

EXEMPLE 94 :

Préparation du flavane

20 On met en agitation 28,5 g de 2-hydroxychalcone avec 500 ml d'éthanol tout en ajoutant 9,45 g de borohydrure de sodium en petites portions, on laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ordinaire la solution qui a viré du rouge au jaune pâle, puis on évapore le solvant, on extrait 25 la matière restante avec du dichlorométhane et on lave l'extrait à l'eau. L1évaporation du solvant laisse 24,4 g de 3-(o-hydroxy-phényl)-1-phénylpropane-l-ol dont on dissout 1 g dans de l'acide sulfurique concentré, on laisse reposer la solution pendant 2 heures à la température ordinaire puis on la verse dans de 30 l'eau glacée, on sépare par filtration le produit collant de couleur orange formé, on le lave à l'eau, on le sèche et on chromatographie sur alumine en éluant avec du toluène. L'évaporation de l'éluat laisse 0,20 g de flavane qui, après recristallisation dans de l'éther de pétrole (ébullition 40-60°)

35 fond à 42-43°C.

«

EXEMPLE 95 :

Préparation du 4'-méthoxyflavane

On met en agitation 12,7 g de 2-hydroxy-4'-méthoxychalcone avec 200 ml d'éthanol tout en ajoutant 3,8 g de 5 borohydrure de sodium en petites portions, puis on agite la solution à la température ordinaire, on évapore le solvant, on lave la matière restante à l'eau et en la recristallisant dans de l'éthanol aqueux on obtient 8,60 g de 3-(o-hydroxyphényl) 1-(p-méthoxyphényl)propane-l-ol fondant à 114-116°C. On fait 10 bouillir la totalité de ce produit pendant 2 heures sous reflux avec 100 ml d'acide acétique puis on évapore la solution et on chromatographie la matière restante sur alumine en éluant avec du toluène, ce qui donne 8 g de 4'-méthoxyflavane fondant à 82-83°C.

15 EXEMPLE 96 :

Préparation du 6-bromo-4'-méthoxyflavane

On met 16,7 g de 5-bromo-2-hydroxy-4'-méthoxychalcone en suspension dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 3,7 8 g de borohydrure de sodium par petites portions puis on agite 20 la solution pendant 30 minutes et on la laisse ensuite au repos pendant une nuit. On évapore alors le solvant, on dissout la matière restante dans du chloroforme et on lave la solution à l'eau. L'évaporation du solvant donne le carbinol intermédiaire brut que l'on fait bouillir sous reflux pendant 2 heures avec 25 de l'acide acétique. Par refroidissement le 6-bromo-4'-méthoxy-flavane cristallise ensuite, on le sépare par filtration et on le sèche, ce qui donne 10,2 g de ce produit fondant à 121-123°C.

EXEMPLE 97 :

Préparation du 21,4'-diméthylflavane

30 On met 8,20 g de 2-hydroxy-2',4'-diméthyl-

chalcone en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 2,50 g de borohydrure de sodium en petites portions puis on agite le mélange pendant 30 minutes et on laisse ensuite reposer la solution pendant une nuit. On élimine alors le solvant par dis-35 tillation et on dissout la matière restante dans du chloroforme,

&

u on lave la solution à l'eau et 1'évaporation du chloroforme laisse le carbinol intermédiaire brut que l'on fait bouillir sous reflux pendant 2 heures avec 100 ml d'acide acétique. L'évaporation donne ensuite une matière huileuse que l'on chromatographie 5 sur alumine en éluant avec du toluène. La fraction principale, après évaporation du solvant, est distillée sous vide, ce qui donne 4,80 g de 2',4'-diméthylflavane, ébullition 135-145°C/0,8 mm.Hg (107 Pa).

EXEMPLE 98 :

10 Préparation du 4',5,7-trihydroxyflavane

On met en agitation 10,5 g de 4',5,7-trihydroxy-flavanone avec 50 ml d'anhydride acétique et 5 gouttes d'acide sulfurique, pendant 2 heures à la température ordinaire, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée, on extrait le produit 15 dans de l'éther et on lave l'extrait à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium. L'évaporation de l'éther laisse la 41,5,7-triacétoxyflavanone que l'on dissout dans un mélange de 250 ml de tétrahydrofuranne et de 250 ml d'éthanol, on ajoute à la solution 1,2 g de borohydrure de sodium en 5 minutes et 20 on agite pendant 30 minutes. On ajoute ensuite encore 1,8 g de borohydrure et on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes puis on acidifie la solution en lui ajoutant avec précaution 8 ml d'acide acétique cristallisable, on évapore le solvant et on extrait la matière restante huileuse avec du 25 chloroforme, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore.

On fait bouillir la matière restante sous reflux avec un mélange de 360 ml d'éthanol, 240 ml d'eau et 3 g d'imidazole, pendant 12 heures sous azote, on acidifie ensuite la solution avec 4 ml d'acide acétique et on évapore à 30 siccité puis on extrait la matière restante deux fois avec chaque fois 250 ml de chloroforme, on évapore l'extrait et on chromatographie la matière restante sur du gel de silice, en éluant avec un mélange 95:5 de chloroforme et de méthanol,

ce qui donne 0,9 g de 4',5,7-trihydroxyflavane fondant à 35 212-215°C (après recristallisation dans de l'acide acétique, ce produit fond à 215-217°C).

«

vc

EXEMPLE 99 :

Préparation du 4(2-hydroxyéthoxy)flavane

On chauffe à 140°C pendant 4 heures un mélange de 2,26 g de 4-hydroxy-flavane, 8,8 g de carbonate d'éthylène 5 et 0,30 g d'iodure de tétraméthyl-ammonium, puis on ajoute

6,5 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et 250 ml d'éthanol et on fait bouillir la solution au reflux pendant 5 heures, ensuite on filtre la solution, on la dilue à l'eau et on la soumet à trois extractions à l'éther. Les extraits réunis 10 sont sëchés et évaporés, et la matière restante est chromato-graphiée sur de l'alumine neutre, le produit étant élué avec du chloroforme. Après évaporation du solvant on recristallise le produit dans de l'éther de pétrole (60-80°C), ce qui donne 1,2 g de 4'-(2-hydroxyéthoxy)flavane fondant à 84-85°C.

15 EXEMPLE 100 :

Préparation du 6,8-dichloroflavane

On chauffe à 95-lOO°C pendant 4 heures un mélange de 15,3 g de 2,4-dichlorophénol, 100 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 37,5 ml d'une solution aqueuse 20 à 40 % de formaldéhyde, puis on refroidit et on acidifie avec 70 ml d'acide sulfurique binormal, on extrait avec du toluène la matière huileuse qui a précipité, on lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium puis on sèche et on évapore. En recristallisant la matière restante dans de l'eau bouil-25 lante on obtient 4 g d'alcool 3,5-dichloro-2-hydroxybenzylique fondant à 81-82°C après séchage à 56°C sous 20 mm Hg (2660 Pa).

On chauffe pendant 3 heures à 190°C 4 g de cet alcool 3,5-dichloro-2-hydroxybenzylique avec 2,19 g de styrène, et on obtient le 6,8-dichloroflavane cherché en chro-30 matographiant sur alumine le mélange rëactionnel brut, en éluant avec un mélange 1:1 de toluène et d'éther de pétrole (ébullition 60-80°C). Après recristallisation dans de l'éther de pétrole (ébullition 60-80°C) on obtient 2,60 g de ce produit fondant à 74-76°C.

35 EXEMPLE 101 :

Préparation du 8-chloroflavane

On commence par préparer l'alcool 3-chloro-hydroxybenzylique par la méthode de Zinate et al., J. Prakt.

r

n

Chem. 2 7 (152) (1939) 126. On chauffe 3,96 g de cet alcool avec 2,6 g de styrène pendant 2 heures à 180°C puis on chromatographie le mélange de réaction sur alumine, en éluant avec du toluène. La matière huileuse obtenue après évaporation de 5 l'éluat est distillée sous vide, ce qui donne 0,12 g de 8-chloro-flavane, ébullition 155-160°C/0,08 mm Hg (10,7 Pa).

EXEMPLE 102 :

10 une heure et demie 15 g d'alcool de 2-hydroxybenzylique avec 75 g de styrène, puis en distillant on obtient une tête de styrène qui est suivie par 13,9 g de flavane que l'on recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 10,3 g de ce produit fondant à 44-46°C.

15 EXEMPLE 103 :

l'huile d'olive de la Pharmacopée britannique (B.P.) aux concentrations de 3 mg/ml et de 1 mg/ml, et on administre des 20 parties aliquotes de 0,1 ml de ces solutions à des souris par la voie orale.

une demi-heure et 1 heure après l'administration, ainsi que toutes les heures jusqu'à 7 heures et de nouveau à 24 heures, 25 on recueille le plasma de ces saignées et on examine l'action antivirale par l'essai d'inhibition de plages qui a été précédemment décrit. On recueille aussi la totalité des fèces de chaque souris après 2 4 heures et on les fait macérer avec la quantité minimale d'alcool absolu, et sur le liquide on examine 30 aussi l'action antivirale par l'essai d'inhibition de plages.

On retire également les vésicules biliaires des souris et on les soumet à des extractions chacune avec 10 ml d'alcool absolu, et on examine également l'extrait par l'essai d'inhibition de plages.

35 échantillons de plasma jusqu'à 2 heures après 1'administration,ainsi que dans les extraits de vésicules biliaires et de fèces.

Préparation du flavane

On chauffe sous reflux à 230°C pendant

Essais in vivo

On dissout le 41,6-dichloroflavane dans de

On pratique des saignées rétro-orbitales

On observe une activité antivirale dans les

n

D'après une courbe d'étalonnage les concentrations dans le plasma au bout d'une heure sont évaluées être de 2 à 4 pM pour les souris qui ont reçu la plus faible dose, et de 10 yM pour les souris ayant reçu la plus forte dose (les doses étant d'en-5 viron 30 mg/kg et 100 mg/kg du poids corporel respectivement).

EXEMPLE 104 :

Administration intranasale-simulation in vitro

On prépare des boîtes de Pétri, comme pour l'essai d'inhibition de plages, et on recouvre d'une couche de 10 gel de gélose les tapis confluents de cellules en culture.

On dissout 1 yg de 4',6-dichloroflavane dans de l'éthanol et on applique la solution sur les couvercles des boîtes de Pétri, et lorsque l'éthanol s'est évaporé en laissant le flavane étalé sur la face intérieure des couvercles, ceux-ci sont replacés 15 sur les boîtes. Il pénètre dans la couche de gélose une quantité suffisante du flavane pour inhiber totalement la formation de plages.

EXEMPLES 105 à 166 :

Les compositions suivantes ont été préparées 20 suivant les techniques bien connues de la pharmacie galénique.

EXEMPLE 105 :

Une composition à inhaler au moyen d'un insufflateur est préparée avec les matières suivantes :

4',6-Dichloroflavane

0,6

g

25

Myristate d'isopropyle

10 •

g

Tween 80

0,5

g

Span 80

0,5

g

Acide méthyl-p-hydroxy-benzoïque

0,1

g

30

Eau pour

100

ml

EXEMPLE 106 :

Une suspension à employer en gouttes nasales est préparée avec les matières suivantes :

(voir page suivante)

t/0

4',6~Dichloroflavane 0,6 g

Keltrol 0,1 g

Chlorure de sodium 0,5 g

Sulfate de sodium et lauryle 0,1 g

Acide méthyl-p-hydroxy-

benzoïque 0,1 g

Eau pour 100 ml.

EXEMPLE 107 :

10 Capsule 1

41,6-Dichloroflavane 6 g

Lactose séché par pulvérisation 300 g.

Dans des capsules de gélatine de dimension 0 15 on met 500 mg de cette formule, ce qui donne 10 mg de corps actif par capsule.

EXEMPLE 108 :

Capsule 2

41,6-Dichloroflavane 6 g

20 Lactose séché par pulvérisation 208 g

Amidon de maïs 20,8 g

Polivinyl-pyrrolidone 5,2 g.

Dans des capsules de gélatine de dimension 1 25 on met 400 mg de cette formule, ce qui donne 10 mg de corps actif par capsule.

EXEMPLE 109 :

Comprimé de 4',6-dichloroflavane

On prépare par granulation au mouillé une for-30 mule de comprimé comprenant un mélange de 10 mg de 4 ' ,6-dichloro-flavane, 90 mg de lactose, 10 mg d'amidon de maïs et 1 mg de stéarate de magnésium.

EXEMPLES 110 à 165 ;

On prépare comme dans l'exemple 109 ci-dessus 35 des formules de comprimés comprenant chacune l'un des dérivés du flavane des exemples 48 à 102.

Vî

*

EXEMPLE 166 :

Formule huileuse de 46-dichloroflavane

4',6-Dichloroflavane 1 g

Huile d'olive B.P. 1 g.

Le corps actif est dissous dans l'huile d'olive pour l'administration par la voie orale.

EXEMPLE 167 :

Plusieurs dérivés du flavane ont été étudiés par l'essai de réduction de plages décrit plus haut, ce qui a donné les DE^Q ci-aprês contre le sérotype de rhinovirus 1B.

Dérivé du flavane DEC~ (yM)

DU

4',6-Dichloro-

0,0014

41-Méthyl-6-chloro-

0,002 3

4'-Méthyl-

0,0125

6-Méthoxy-

0,0125

4'-Méthoxy-6-chloro-

0,013

2'-Méthyl-

0,015

4'-Chloro-7-méthyl-

0,0155

3',4'-Dichloro-6-méthyl-

0,017

4'-Fluoro-

0,0175

4'-Bromo-6-chloro-

0,021

4'-Bromo-

0,036

41-Chloro-

0,04

3',4'-Dichloro-

0',04

4',6-Diméthyl-

0,042

Flavane

0,046

21,61-Dichloro-

0,048

4',7-Dichloro-

0,048

4'-Amino-

0,05

6-Chloro-

0,05

4'-Hydroxy-

0,06

2',4'-Dichloro-

0,064

4'-Acétoxy-

0,067

4'-Méthoxy^-

0,07

7-Chloro-

0,07

3V

Dérivé du flavane DEC^ (yM)

DU

41-Méthyl-7-chloro- 0,083

4 1 -Méthoxy-6-méthyl- 0,1

2'-Chloro- 0,112

5 3'-Méthoxy- 0,125

6-Méthyl- 0,15

41-N,N-Diméthylamino- 0,265

3'-Chloro- 0,27

3'-Méthyl- 0,2 9

10 2'-Méthoxy- 0,37

2'-Hydroxy- 0,78

3'-Trifluorométhyl- 1,4

«

n

Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation des composés de formule générale II ci-dessous

(ii)

5 ou éventuellement de leurs sels pharmaceutiquement acceptables,

1 2

formule dans laquelle R ou R ou les deux représentent un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes nitro, cyano, trifluorométhyle, alkyles et alcoxy inférieurs, amino et alkylamino inférieurs et hydroxy, à condition que/ou bien

10

15

20

25

a) le composé n'ait qu'un seul des substituants ci-dessus autre qu'un groupe 4L,5- ou 7-méthoxy, 6-méthyle, 6-amino ou 7-hydroxy ; ou bien que b) il n'ait qu'un seul des substituants ci-dessus sur chaque cycle aromatique, autre que le groupe 4'-méthoxy en même temps qu'un groupe 6- ou 7- méthoxy ou 7-hydroxy, ou qu'un groupe

4'-hydroxy en même temps qu'un groupe 7-méthyle ou 7-hydroxy ; ou bien que c) il n'ait que deux des substituants ci-dessus, tous deux sur l'un des cycles aromatiques,

autres que les groupes 5,7-diméthyle ou 5,7-dihydroxy, 5-méthoxy-7-hydroxy, 6-butyl-7-hydroxy ou 3',4'-diméthoxy ou-dihydroxy ;

ou encore que d) le composé ait trois ou quatre des substituants ci-dessus autres que des groupes 5,7-diméthoxy associés avec des groupes 4'-méthoxy, 3',4'-dihydroxy, 31,4'-diméthoxy ou 4',6'-dihydroxy,

a

ou encore que des groupes 4',7-dimëthoxy avec en même temps des groupes 3'- ou 6-méthoxy, ou encore que des groupes 5-hydroxy-4-méthoxy en même temps que des groupes 7-hydroxy ou 7-méthoxy, ou encore que quatre atomes de chlore aux positions 5, 6, 7 et 8,

procédé caractérisé en ce que :

a) On réduit par des méthodes connues un composé de formule III

10

.R

(iii)

3 6 4 5

(dans laquelle R et R sont des atomes d'hydrogène et R et R ,

qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes

15 d'hydrogène ou d'halogènes ou des hydroxyles avec la condition

4 5

qu'un seul soit l'hydrogène, ou bien R et R représentent ensemble une double liaison ou encore l'une des paires de grou-

_ . - 3 4 5 6

pes gemmes, R et R ou R et R , represente un groupe oxo,

cétal thioacétal ou dithioacétal, l'un des éléments de l'autre

20 paire étant l'hydrogène et l'autre élément l'hydrogène ou un halogène ou un hydroxyle) ou une forme tautomère ou un sel d'un tel composé ; ou bien b) on réduit puis on cyclise, ou on cyclise puis on réduit, par des méthodes connues, un composé de formule IV 25 ci-dessous/en isolant ou sans isoler les produits intermédiaires formés,

if ou bien c) on condense par des méthodes connues un composé

de formule V

(v)

X étant un hydroxyle ou un halogène, avec un composé de formule VI

r

2

10 ^ cm = cii2

(vi)

puis éventuellement on transforme le composé II ainsi obtenu en un autre composé de formule II par des méthodes connues, et le cas échéant on forme des sels des composés de formule II par réaction des composés ayant un substituant amino ou 15 hydroxy, en milieu aqueux, avec un acide minéral ou organique approprié ou une base appropriée.

2.- Procédé selon la revendication 1 (a), caractérisé en ce que l'on réduit avec de l'amalgame de zinc et de l'acide chlorhydrique un composé de formule, III dans

3 4 5 6

20 lequel R et R sont des atomes d'hydrogène, et R et R

représentent ensemble un groupe oxo.

3.- Procédé selon la revendication 1 (a),

caractérisé en ce que l'on réduit catalytiquement un composé

3 6

de formule III dans lequel R et R sont des atomes d'hydrogène 4 5

25 et R et R représentent ensemble une double liaison.

4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur est du charbon palladié et la réaction se fait dans un solvant approprié.

5.- Procédé selon la revendication 1 (b), caractérisé en ce que l'on réduit le composé de formule IV avec un hydrure de métal mixte dans un éther comme solvant,

puis on effectue la cyclisation avec un catalyseur acide. 5 6.- Procédé selon la revendication 5,

caractérisé en ce que 1'hydrure est du borohydrure de sodium, l'éther est du tétrahydrofuranne et l'acide est l'acide acétique.

7.- Procédé selon la revendication 1 (c), 10 caractérisé en ce que la condensation est exécutée à chaud.

8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la condensation est effectuée entre 150 et 250°C.

9.- Procédé selon l'une quelconque des

15 revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans le composé de

1 2

formule II, R et R représentent chacun 0, 1 ou 2 substituants,

10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans le composé de 1 2

formule II, R et R représentent chacun un seul substituant.

20 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule IV a des substituants R"1" aux positions 6 ou 7 et des 2

substituants R aux positions 2', 3', 4', 5' ou 6'.

12.- Procédé selon l'une quelconque des

2 5 revendications 1 à 11, caractérisé en ce que dans le composé de formule II, R1 représente un substituant à la position 6.

13.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que dans le composé

2

de formule II, R represente un substituant à la position 4'.

30 14.- Procédé selon l'une quelconque des

1 2

revendications 1 a 13, caractérisé en ce que R ou R représente un atome de chlore ou un groupe nitro, cyano ou hydroxy.

15.- Procédé selon l'une quelconque des

1 2

revendications 1 à 14, caractérisé en ce que R et R sont 35 chacun un atome de chlore.

16.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le composé de formule II est le 4'-fluoroflavane, le 3',4'-dichloro-6-méthyl-flavane, le 4'-chloro-7-méthylflavane, le 6-chloro-4'-méthoxy-

«

flavane, le 4-méthylflavane ou 'le 6-chloro-4 1 -méthylflavane.

17.- Procédé selon l'une quelconque des revendications1 à 15, caractérisé en ce que le composé de formule II est le 4',6-dichloroflavane.

pharmaceutiques des composés de formule II selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on associe le composé de formule II avec un véhicule ou excipient pour usages pharmaceutiques.

Original en 37 pages sans renvoi, ni mot nul, ni surcharge. Monte-Carlo, 14 mars 1979.

5

18.- Procédé de préparation de formules