Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny oraz ich odmian, taoitomerycznych i soli, wykazujacych cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w kto- * rym Ph oznacza ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa lub alkoksykarbonylo¬ wa o co najwyzej 4 atoniach wegla w nizszej czesci alkilowej, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa, nizsza grupa alkiloarninowa lut) M dwualkiloaminowa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej rodnik fenyIowy, Ri i Ra niezaleznie od siebie oznaczaja nizszy rodnik alki¬ lowy o co najwyzej 4 atomach wegla albo razem wziete stanowia ewentualnie podstawiony nizsza ii grupa alkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupa fenylowa dwuwarbosciowy rodnik weglowo¬ dorowy o charakterze alifatycznym i o 4—6 ato¬ mach wegla w lancuchu, w którym atomy wegla tego lancucha moga byc przedzielone atomem tlenu, 20 atomem siarki lub ewentualnie podstawionym niz¬ sza grupa alkilowa, grupa fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub tez alkoksykarbonylowa atomem azotu, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla. 25 Rodniki i zwiazki okreslone przymiotnikiem „niz¬ szy" zawieraja korzystnie najwyzej 4 atomy wegla.W poprzedniej i nastepnej czesci opisiu okreslenia ogólne moga miec podane nizej znaczenie. 30 Przykladowo Ri, R^ i R3 jiako nizsze rodniki alki¬ lowe oznaczaja prostolancuchowe lub rozgalezione nizsze rodniki alkilowe i moga byc np. rodnikiem, metylowym, etylowym, n-propylowym, izopropylo- wym, n-butylowyrn, izobutylowym, Il-rzed.-butyla? wym, III-rz.-butylowym, n-pentylowym, izopenty- lowym, neopentylowym, in-heksylowym, izoheksylo- wym lub tez nr-heptylowyrn.Oba podstawniki Ri i R2 razem wziete moga sta¬ nowic dwuwartosciowy alifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy o 4—7 atomach 'wegla w lancuchu, ewen¬ tualnie podstawiony przez nizsza grupe alkilowa lub przez ewentualnie podstawiona grupe fenylowa.Grupa -NR1R2 jest przykladowo nizsza grupa alkilenoaminowa, w której nizszy lancuch alkileno- wy moze byc przedzielony np. heteroatomem, takim jak, atom tlenu, atom siarki lub ewentualnie przez nizsza grupe alkilowa, przez ewentualnie podsta¬ wiona grupe fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub alkoksykarbonylowa, np. metoksy- lub etoksy- karbonylowa, podstawiony atom azotu i stanów; przykladowo nizsza grupe alkilenoaminowa, taka jak grupa pirolidynowa, 2,5-dwumetylopirolidyno- wa, piperydynowa, 2Hmetylo-, 4-metylo-. lub 4-feny- lopiperydynowa, heksahydroazepinowa lub okta- hydroazocynowa, nizsza grupe oksaalkilenoamino- wa, taka jak grupa morfolinowa lub 2,6-dwumetyi lomorfolinowa,.. nizsza grupe tiaalkilenoaminowa, taka jak grupa tiomorfolinowa lub 2,6-dwumetylo- ttomorfolinowa, i nizsza grupe azaalkilenoaminowa, 126 7903 126 790 4 taka jak grapa pdperazynowa, N-metylo-, N-fenylo-* N-benzylo-, N-nietoksykarbonylo-, lub N-etoksy- karbonylopiperazynowa.Ph lub poprzednio wspomniany, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylawy moze byc podstawiony jednym, dwoma lub kilkoma, jednakowymi \\x\y, róznymi podstawnikami.Podstawniki okreslone jako nizsze rodniki alki¬ lowe sa zdefiniowane przy omawianiu Ri, R2 i U^ Nnizsza grupa alkoksylowa jest np. grupa meto- ksylowa, etofcsylowa, n-propoksylowa, izopropoksy- lowa, n-butoksylowa lub n-pentyloksylowa, a niz¬ sza grupa alkenyloksylowa jest np. grupa winylo- ksylowa lub alliloksylowa.Atomami chlorowca sa przede wszystkim atomy fluoru, chloru lub bromu, a moga byc tez atomy jodu. Nizsza grupa alkilotdo jest zwlaszcza grupa metylotio, nadto tez etylotio, izopropylo, n-pro- pylotio lub tez prostolancuchowa lub rozgaleziona grupa butylotio.Nizsza grupa alkiloaminowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa jest np. grupa metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etyloaminowa, dwuetyloamino- wa, p-propyloaminowa, dwu^n-propyloaminowa, izopropyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, n-bu- tyloaminowa lub dwu-n-butyloaminowa.-Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowa zwiazki, moga z powodu tautomerii, w przypadku gdy R3 oznacza atom wodoru, wystepowac w pos¬ taci tautomerycznej. Tautomery te mozna przed¬ stawic za pomoca wzorów la lub Ib.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza czynnosc hipoglikemiczna, która mozna stwierdzac na szczurach o normalnej prze* mdanie materii po doustnym podaniu dawek od 10 mg/kg oraz tez na szczurach, które przez wstrzykniecie Staoptyzotocin^ zostaly przeniesione w stan przemiany materii podobny do cukrzycy [porównaj A. Jonod i wspólpracownicy, Proc. Soc.Exp. Biol. Med. 126, 201—205 (1967) Obnizeniu po¬ ziomu cukru we krwi nie towarzyszy hiperlakta- teniia, Analogiczne dzialania mozna stwierdzic tez na swinkach morskich, chomikach i malpkach-rezus^ Wyniki badan farinafcologiczn.ych charakteryzuja nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne- sole addycyjne z kwasami jako srodki przeciwcukrzycowe, które mozna stoso¬ wac do doustnego leczenia hiperglikemdd u ssaków, zwlaszcza Diabetes mellitus.Zwlaszcza wytwarza sie sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazki o wzorze 1, w którym Ph oznacza ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa rodnik fenylowy, Ri i Ri razem wziete stanowia ewentualnie podstawiony nizsza ^grupa alkilowa lub grupa fenylowa, nizszy rodnik, alkilemowy, w którym atomy wegla w lancuchu moga byc przedzielone atomem tleniu, atomem siar¬ ki lub ewentualnie podstawionym nizsza grupa al¬ kilowa, grupa fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub tez alkoksykarbonylowa atomem azotu, a R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy oraz wytwarza sie ich odmiany tautomeryczne i sole.Bardzo interesujacymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ph oznacza ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, 1 chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa rodnik fenylowy, ugrupowanie -NR1R2 przykladowo ozna¬ cza podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub rodnikiem fenylowym nizsza grupe alkilenoamino- wa, w której nizszy lancuch alkilenowy ewentual- 10 nie moze byc przedzielony atomem tlenu,. atomem siarki lub ewentualnie podstawionym przez nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa lub grupe alkoksy¬ karbonylowa atomem azotu, i moze byc przyklado¬ wo grupa pirolidynowa, 2,5-dwumetylopirolidyno- li wa, piperydynowa, 2-metylo-, 4-metylo- lub 4-feny- iopiperydynowa, heksahydroazepinowa, morfolino- wa, 2,6-dwumetylomorfolinowa, tiomorfolinowa 2,6-dwumetylotiomorfolinowa, piperazynowa, N-me¬ tylo-, N-fenylo, N-benzylo-, N-metoksy-, N-etoksyr 20 karbonylopiperazynowa, a R3 oznacza .atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, oraz ich odmiany tauto¬ meryczne i sole.Szczególnie interesujacymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ph oznacza rodnik fenylowy ewentualnie H podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, takim jak rodnik metylowy lub etylowy, nizsza grupa alkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa lub eto¬ ksylowa^ chlorowcem, takim jak chlor lub brom, lub grupa trójfluorometylowa, ugrupowanie -NR1R2 30 przykladowo oznacza ewentualnie podstawiona niz¬ szym rodnikiem alkilowym, takim jak rodnik me? tylowy, lufo etylowy lub rodnikiem fenylowym, niz-/ sza grupa alkilenoaminowa, w której nizszy lancuch alkilenowy ewentualnie moze byc przedzielony ato- n mem tlenu lub ewentualnie podstawionym przez niz¬ sza grupe alkilowa, taka jak grupa metylowa lub etylowa, lub przez grupe alkoksykarbonylowa, taka jak grupa metoksy- lub etoksykarbonylowa, ato¬ mem azotu i moze byc przykladowo grupa piroli- ^ dynowa, piperydynowa, 4-metylo- lub 4-fenylopi- perydynowa, morfolinowa, 2,6-dw\rnetylomorfolino- wa, piperyzynowa, N-metylo-, N-metoksykarbony- , lopiperazynowa, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, taki jak rodnik metylowy 45 lub etylowy, oraz ich odmiany tautomeryczne i sole.Nowe guanidyny o wzorze 1 wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku, analogicznie do znanych metod. I tak np. nowe zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie sposobem polegajacym wedlug wynalazku M na tym, ze zwiazejc o wzorze 2, w którym Xi ozna¬ cza grupe Ph-N=, przy czym Ph stanowi ewentu¬ alnie podstawiony jak wyzej podano rodnik feny¬ lowy, albo oznacza nizsza grupe alkilotio lub alko¬ ksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub chloro- M wiec, Xa oznacza grupe -NR1R2, przy czym Ri i R* maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, albo oznacza nizsza grupe alkilotio lub alkoksylo¬ wa o co najwyzej 4 atomach wegla lub chlorowiec, a Xs oznacza grupe o wzorze 4, przy czym R3 ma |9 znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, albo X3 oznacza nizsza grupe alkilotio lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub chlorowiec, pod warunkiem, ze tylko jeden z symboli Xi, X2 lub Xs moze oznaczac grupe odszczepialna i w którym to ci zwiazku jedna z grup Xi, X2 lub Xi jest zwiazana* 126790 7 « z atomem wegla przez podwójne wiazanie, poddaje sie reakcji z amina lub imana, która odpowiada brakujacej grupie aminowej lub iiminowej, zdefinio¬ wanej pod znaczeniem symboli Xi, X2, lub X3 w celu wymiany grupy odszczpialnej, czyli nizszej grupy alkiUotio lub alkoksylowej o co najwyzej 4 atomach wegla lub atomu chloirowca w srodo¬ wisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nizsze alkanole, np. metanol, etanol, izopropanol lub Ill-rz.-butanol, etery, nip eter ety¬ lowy, czterowodorofuran lub dioksan, nizsze chlo¬ rowcowanie weglowodory, np. chlonoform, chlorek metylenu lub 1,2-dwuchloroetan, i aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen lub ksylen* albo acetonttryl, w temperaturze korzystnie od tempe¬ ratury pokojowej do temperatury wrzenia mieszan miny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, i/lufo otrzy¬ mamy zwiasek o wzorze 1 ewentualnie przeprowa- dza sie w sóJ i/lufo otrzymana sol zwiazku o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeksztalca sie w wolna zasade.Jako odszczepialne grupy Xi, X2 lub X3, jak Juz wyzej podano, rozumie sie grupy dajace sde wy¬ mienic na grupe aminowa lub iminowa i ozna¬ czajace korzystnie nizsza grupe alkilotio, taka jak grupa metylotio lub etylotio, nizsza grupe alkoksy- lowa, taka jak grupa metoksylowa lub etoksylowa, albo tez atom chlorowca, tató jak atom chloru lub bromu; Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w zaleznosci od tego, który z symboli Xi, X2 i Xa oznacza odszcze- piaina grupe, sa albo zwiazkami o wzorze 2a, w którym Xi oznacza grupe odszczepialna, a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazkami o wzorze 2b, w którym X2 oznacza grupe odszcze¬ pialna, a Ph d R3 maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazkami o wzorze 2c, w którym Xj oznacza grupe odszczepialna, a Ph, Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo tautomerycznymi odmianami tych zwiazków, albo ich solami addycyjnymi z kwa¬ sem.W zaleznosci od tego, czy w zwiazku o wzorze 2 jako lub X3 wprowadza sie w reakcje zwiazek o wzo¬ rze 2b z amina o wzorze HNR1R2, lub zwiazek o wizorze- 2c z iminozwiazkiem o wzorze 3, lub zwiazek o wzorze 2a z ewentualnie podstawiona anilina o wzorze Ph-NH2, Zwiazki o wzorze 2a, 2b i Sc mozna równiez stosowac w postaci soli addy¬ cyjnych Z kwasem, korzystnie w postaci chlorowo¬ dorków. Analogicznie mozna tez stosowac aminy, irninowe zwiazki lub aniliny w postaci soli addy¬ cyjnych z kwasem, korzystnie w postaci chlorowo¬ dorków* Reakcja zwiazku o wzorze 2, tj. zwlaszcza zwiaz¬ ku o wzorze 2a, 2b lub 2c nastepuje przykladowo z poprzednio omówiona amina lab imina w postaci wolnej zasady wobec stosowania stechiómetrycz- nego nadmiaru aminy lub iminy, np. w stosunku; molowym od 1 :1,05 do 1 : 2,0. W przypadku stoso¬ wania tylko nieznacznego nadmiaru aminy lub iminy w postaci wolnej zasady, albo w przypadku stosowania tej aminy lub iminy w postaci soli addycyjnej z kwasem celowe jest dodatkowo wpro- "wadzsrie stechiometry trzedorzeótoiwej alkiloamiiny, tafcfej Jak trójatylo- amina lufo N-etylodwuizoprc^yloamina.Omówione reakcje zwiazków o wzorze 2c z inii- nozwiazkami o wzorze 3 zachodza, jak Juz wspom- 5 niano, korzystnie w srodowisku aprotonowych roz¬ puszczalników. Przykladami korzystnie stosowanych rozpuszczalników sa etery, tafcie Jak eter etylowy i cztercwodorofuran, nizsze alifatyczne ketony i estry, takie jak aceton, metyloetyloketon i octan etylowy, aromatyczne weglowodory, takie jak ben¬ zen, toluen lub ksylen, oraz acetonitryl. Szczególnie kor*$ytonie prowadzi sie reakcje w srodowisku eteru etylowego lub acetonitrylu. Reakcje te inoina pro¬ wadzic w temperaturze 0—150°C, korzystnie w teatifcerafojirze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Jesli jako substrat o wzorze 2 stosuje sie np. zwiazek o wzorze 2b, to symbol X2 Jako grupa od¬ szczepialna oznacza korzystnie nizsza grupe alko- ksylowa lub nizsza grupe alkilotio Substraty o wzo-, rze 2b w postaci siwych soli, np. w postaci swych sold addycyjnych z kwasem chlorowcowodorowym poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR1R2 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addy¬ cyjnej z kwasem, w której Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie. v Reakcje te praeprowatiiia sie np. w alkoholu jako rozpiuszczalniku, korzystnie w nizszym alkanolu, takim jak etanol, izopropanol lub III-rz.-butanol, a szczególnie korzystnie w eterze, takim jak eter etylowy lub czterowodorofuran, albo w acetonitry¬ lu, w temperaturze ód temperatury pokojowej do korzystnie temperatury wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej pod chlodnica zwrotna. Reakcje te jednak mozna tez prowadzic w zamknietym naczyniu re¬ akcyjnym pod cisnieniem, np. w rurze do zatapia¬ nia lub w autoklawie, w wysokiej temperaturze.Pochodne guanidyny o ogólnym wzorze 1 otrzy¬ muje sie w postaci ich soli, które np. droga hydro¬ lizy zasadowej mozna przeprowadzic w odpowiednie wolne zasady. W przypadku reakcji zwiazków o ogólnym wzorze 2b z amina o ogólnym wzorze HNRiR2 stosuje sie amine korzystnie w nadmiarze stechiometrycznym, przykladowo w stosunku molo¬ wym od 1 ; 1,05 do 1: Z,0 i wiecej. W przypadku stosowania tylko nieznacznego nadmiaru amin^ lub soli addycyjnej z kwasem moze byc celowe wpróu wadzenie dodatkowych, stechiometrycznie równo¬ waznych ilosci trzeciorzedowej alkiloaminy, takiej jak trójetyloamina lub N-etylodwuizoprOpyloamina, w celu zwiekszenia szybkosci reakcji.Reakcje zwiazków o wzorze za, zawierajacych odszczepialna grupe Xi, która oprócz atomu chlo¬ rowca korzystnie oznacza nizsza grupe alkoksylo- wa lub nizsza grupe alkilotio, albo tautomerycz- nych odmian tych zwiazków z ewentualnie podsta¬ wiona anilina jako wolna zasada nastepuja w taki sam sposób jak w' przypadku reakcji zwiazku o wzorze 2fo z amina o wzorze HNRiR2. Reakcje te przeprowadza sie korzystnie takze w stechiome¬ trycznym nadmiarze tej ewentualnie podstawionej aniliny.W przypadku stosowania tylko nieznacznego nad¬ miaru tej aniliny lub soli addycyjnej z kwasem celowe irioze byc dodawanie stechiometrycznie rów^ 10 11 30 40 55126 790 8 nowaznych ilosci juz wyzej omówiottej trzeciorze¬ dowej trójalkiloaminy. Reakcje te prowadzi sie w analogicznych rozpuszczalnikach, jak opisane po¬ przednio przy omawianiu reakcji zwiazków o wzo¬ rze 2c ze zwiazkami o wzorze 3.Substraty o wzorze 3 sa znane, zas substraty o wzorze 2 sa nowe lecz moga byc wytwarzane zna¬ nymi metodami. Tam gdzie to bylo potrzebne w przykladach omówiono wytwarzanie nowych siub- stratów zaraz po przedstawieniu sposobu wedlug wynalaiakiu., Zwiazki o ogólnym wzorze 2b, w którym Xa oznacza nizsza grupe alkilotdo, mozna wytwarzac np. z odpowiednich tiomoczników o ogólnym wzo- , rze 7, poddajac te moczniki reakcji z poprzednio wyszczególnionymi reaktywnymi estrami nizszego alkamolu.Reakcje te prowadzi sde w srodowisku jednego z poprzednio omówionych rozpuszczalników orga¬ nicznych. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie eter, taki Jak eter etylowy, czterowodorofuran lub dioksan, keton, taki jak aceton lub butanon-2, chlorowcowany weglowodór alifatyczny, taki jak chloroform lub chlorek metylenu, albo nizszy alka- nol, taki jak metanol lub etanol. Szczególnie od¬ powiednim jest halogenek alkilu w srodowisku me¬ tanolu lub etanolu. Na ogól srodek alkilujacy sto¬ suje sie w ilosci co najmniej równomolowej. Alki¬ lowanie to mozna prowadzac ewentualnie w tempe¬ raturze polkiojowej lub w wysokiej temperaturze i w razie potrzeby w naczyniu zamknietym.Zwiazki o ogólnym wzorze 7 mozna natomiast wytwarzac z juz wspomnianych i znanych zwiaz¬ ków iminowych o wzorze 3 na drodze reakcji z ewentualnie podstawionym izotiocyjanianem fe¬ nylu o wzorze Ph-NCS w srodowisku juz poprzed¬ nio omówionych obojetnych rozpuszczalników orga¬ nicznych, korzystnie w benzenie, w chlorku mety¬ lenu lub w chloroformie, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w ciagu 2—24 godzin w ilosciach prawie równomolowych.Zwiazki o wzorze 2c, w którym X3 jako grupa odszczepialna oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, otrzymuje sie wedlug opisanej przez E. Kunie w Angew. Chem., Intern. Ed., tom 8 (1969) na stronach 24—26 metody, polegajacej na tym, ze dwuhalogenek izocyjanku o wzorze 8 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR1R2, w obecnosci trójalkiloaminy, takiej jak trójetyloaimina, w sro¬ dowisku obojetnego, bezwodnego rozpuszczalnika aprotonowego Zwiazki o wzorze 8 moga tez wyste¬ powac w postaci chlorków immoniowych.Jako rozpuszczalnik stosuje sie np. eter, przy¬ kladowo eter t etylowy, dioksan lub czterowodoro¬ furan, chlorowcowany weglowodór alifatyczny, taki jak chloroform lub chlewik metylenu, lub weglo¬ wodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen. Zwiazki o ogólnym wzorze 8 sa znane i moga byc wytwarzane w analogiczny sposób, jak podany w Angew. Ghem., Intern. Ed., tom 6/196 na stronie 649.Zwiazki o ogólnym wzorze 2c, w którym odszcze- pialna grupa Xa oznacza atom chlorowca, mozna latwo w znany aposób przeksztalcac w zwiazki o wzorze 2c, w którym X3 oznacza nizsza grupe alkoksylowa.Substraty o ogólnym wzorze 2a, w którym od¬ szczepialna grupa Xi oznacza atom chlorowca, ko- s rzystnie atom chloru, mozna wytwarzac na drodze reakcja chlorku immoniowego o wzorze 9 z imino- zwiazkiem o wzorze 3 wedlug metody odpisanej przez R. G. Glushkow, Khim.— Farmasevt. Zn, 12, Nt 6, 59—64) 1978. Reakcja ta zachodzi analogicznie, 10 jak podano przy omawianiu reakcji zwiazku o wzo¬ rze 8.Opisane sposoby moga byc przeprowadzane w zwykly sposób w temperaturze pokojowej, wobec chlodzenia lub ogrzewania, pod cisnieniem normai- 11 nym lub podwyzszonym i w razie potrzeby w obec¬ nosci lub bez obecnosci rozcienczalnika, katalizatora czy srodka kondensacyjnego. Ewentualnie reakcje te moga tekre nastepowac w atmosferze gazu obo¬ jetnego, takiego jak azot. 20 W otrzymanych zwiazkach mozna papdstawniki wprowadzac, przeksztalcac lub odszczepiac w ra¬ mach definicji produktu koncowego.W zaleznosci od warunków postepowania i, sub- stratów otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej 25 postaci lub tez w przynaleznej do wynalazku pos¬ taci ich soli, zwlaszcza soli addycyjnych z kwa¬ sami. Sole addycyjne z kwasami tych nowych zwiazków mozna w znany sposób przeprowadzic w wolny zwiazek, np. za pomoca srodków zasado- jg wych, takich jak alkalia lub jonity. Otrzymane wolne zasady moga poza tym tworzyc sole z kwa¬ sami organicznymi lub nieorganicznymi.W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpo- u wiednie do tworzenia soli nadajacych sie do stoso¬ wania terapeutycznego. Do takich kwasów naleza¬ loby zaliczyc: kwasy chlorowcowodorowe, kwasy siarkowe ,kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne w lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfo¬ nowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propdo- nowy, bursztynowy, gliikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hyd- roksymaleinowy lub pirogironowy; kwas fenyloocto-r 45 wy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, amtranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosa- licylowy, kwas embonowy, kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyleno- sulfonowy; kwas chlorowcobenzenosulfonowy, tolu- M enosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy; oraz metionine, tryptofan, lizyne lub arginin-e.Te lub inne sole nowych zwiazków, taikie jak rikryniany, moga tez sluzyc do oczyszczalnia otrzy¬ manych walnych zasad w taki sposób, ze wolna zasade nrzeprowadza sie w sól, te oddziela sie, a z soli ponownie uwalnia sie zasady. Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej a w postaci ich soli nalezy zgodnie z sensem i celem w poprzedniej i nastepnej czesci opisu rozumiec pod okresleniem w#lne zwiazki ewentualnie tez odpowiednie sole.Nowe prepairaty terapeutyczne zawieraja hipogli- kemicznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, albo ich 65 sole addycyjne z kwasami oraz farmakologicznie 639 126 790 id dopuszczalny nosnik staly lub rozcienczalnik ciekly.Te nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub jego sól jako substancje czynma razem ze znanym nosnikiem farmaceutycznym. Rodzaj nosnika do¬ biera sie zgodnie z przeznaczeniem leku. Nowe pre¬ paraty farmaceutyczne, zawierajace jako substancje czynna nowe zwiazki o wzorze 1, mozna aplikowac doustnie, pozajelitowo lub doodbytniczo.W celu doustnego leczenia hipergliikamd wchodza w rachube zwlaszcza stale postacie diawek jednost¬ kowych, takie jak tabletki, drazetki i kapsulki, które korzystnie zawieraja 10—90% substancji czynnej o ogólnym • wzorze 1 lub jej soli, by umozliwic aplikowanie stalocieplnym dawki dzien¬ nej 1,5—100 mg/kg.Dla wytworzenia tabletek i rdzeni drazetek spo¬ rzadza sie mieszanine zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, ta¬ kimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, skrobia kuku¬ rydziana, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, po¬ chodne celulozy lulb zelatyna, korzystnie wobec dodatku srodków poslizgowych, takich jak steary¬ nian magnezu lub wapnia, albo glikolu polietylenom wego o odpowiednim ciezarze czasteczkowym. Rdze¬ nie drazetek powleka sie nastepnie np. stezonymi roztworami cukru, ewentualnie zawierajacymi jesz¬ cze np. gume arabska, talk i/iuib dwutlenek tytanu, albo lakierem rozpuszczonym w latwolotnych roz¬ puszczalnikach organicznych lub rozpuszczalniko¬ wych mieszaninach organicznych. Do powlok tych moga byc wprowadzone barwniki, np. w celu ozna¬ kowania róznych dawek substancji czynnej.Miekkie kapsulki zelatynowe i inne zamkniete kapsulki skladaja sie przykladowo z mieszaniny zelatyny i gliceryny i moga zawierac np. miesza¬ nine zwiazku o wzorze 1 z glikolem polietyleno¬ wym. Kapsulki nasadkowe zawieraja np. granulaty substancji czynnej ze stalymi, sproszkowanymi nos¬ nikami, takimi jak laktoza, sacharoza, mannit, skro¬ bie, takie jak skrobia ziemniaczana, skrobia kuku¬ rydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy oraz stearynian magnezu lub kwas stearynowy.Jako dawki jednostkowe do stosowania doodbyt- niczego wchodza w rachube np. czopki, które skla¬ daja sie z kompozycji substancji czynnej z podsta¬ wowa masa czopkowa na osnowie naturalnych lub syntetycznych trójglicerydów (np. maslo kakaowe), glikoli polietylenowych lub odpowiednich wyzszych alkoholi tluszczowych, oraz doodbytnicze kapsulki zelatynowe, zawierajace kompozycje substancji czynnej z glikolami polietylenowymi.Ampulki z roztworami do pozajelitowego, zwlasz¬ cza domiesniowego lub dozylnego aplikowania, za¬ wieraja zwiazek o wzorze 1 lub jego sól w stezeniu korzystnie 0,5—5°/o w postaci wodnej, za pomoca znanych wspólrozpuszczalników i/lub emulgatorów oraz ewentualnie stabilizatorów sporzadzonej za¬ wiesiny lub korzystnie wodnego roztworu farmako¬ logicznie dopuszczalnej, w wodzie rozpuszczalnej soli addycyjnej zwiazku o ogólnym wzorze 1 z kwa¬ sem.Dla cieczy do podawania doustnego, takich jak syropy i eliksiry, dobiera sie stezenie substancji czynnej tak, aby latwo mozna bylo odmierzyc daw¬ ke pojedyncza, np. jako pojemilósc lyzeczki od herbaty lub lyzeczki miarowej np. 5 ml, lub tez jako wielokrotnosc tych objetosci.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób i wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, nie ograniczajac zakresu wynalazku. W przy¬ kladach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 8,2 g jodowodorku N^tl-metyloheksahydro^lHJ-azocynylidenol-N-fe- 10 nylo-S-metyloizotaomocznik^ w 30 ml aceto- nitryki mieszajac zadaje sie 3 g morfbliny. Miesza¬ nine te ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej w ciagu 36 go¬ dzin. Acetonitiryl odparowuje sie pod zmniejszonym u cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan etylowy-aceton. Otrzymuje siq jodowodorek N,-[lHmetylo-heksaiiydro-2(lH)-azocy- nylideno] -amidu kwasu N-fenyloinorfólinoimidókar*» bofcsylowegó-4, który po przekTystalizowaniiu z rnie^ ao szaniny izoptrbpanol-octan etylowy wykazuje tem¬ perature topnienia 198°C.Zwiazek wyjsciowy do tej syntezy wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Roztwór 14 g l-metylo-3,4,5,6,7,8-heksahydroazo- 25 cynonu-2 w 50 ml chlorku metylenu chlodzac za¬ daje sie 40 g fluoroboranu trójetylooksoniowego w 50 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 18 godzin w atmostferze azotu. Nas¬ tepnie w ciagu 3 godziny wprowadiza sie do tej 30 mieszaniny amoniak. Mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia sie w ciagu 30 godzin w temperaturze poko¬ jowej a rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem ina lazni wodnej o temperaturze 40°C. *.-.:¦¦¦ : 35 Surowa l-metylo-2-immo-3,4,5,6,7,8-heksahydro- azocyne rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i miesaajac zadaje w temperaturze pokojowej 12 g izotiocyJa¬ niami fenylu w 30 ml acetonitrylu. Biala krystalicz¬ na substancje, która wydziela sie w ciagu prawie 40 2 godzin, przekrystalizowuje sie z mieszaniny octai) etylowy-izopropanol. Otrzymuje sie N-f6^10-1^- - [lnmetylo - heksahydro - 2(1H) - azocynylideno] - tio¬ mocznik o temperaturze topnienia 123—125°C.Roztwór 14 g N-fenylo-n^fl^metyloheksahydro- 45 -2(1H)-azocynylideno]-tiomocznika w 50 ml dioksa¬ nu mieszajac zadaje sie kroplami 10 g Jodkiu me¬ tylu w 30 ml dioksanu. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 3 godzin na lazni wodnej. Dioksan odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ li, losc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan etylowy-aceton. Otrzymuje sie jodowodorek N'-[l- -metyloheksahydro-2(lH)-azocynylideno]-N - fenylo- -S-metyloizotiomocznika o temperaturze topnienia 135°.M Przyklad II. Do roztworu 7,01 g (0,05 mola) l-metylo-2-imino-3,4,5,6,7,8-heksahydroazocyny i 5,06 g (0,05 mola) trójetyloaminy w 50 ml acetonitry¬ lu mieszajac w temperaturze 5—10° wkrapla sie roztwór 11,23 g (0,05 mola) chlorku N-fenylo-4-mor- w folinokarbonimidoilu w 50 ml acetonitrylu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozprowadza sie mie¬ dzy warstwy chloroformu i 2 n lugu sodowego. 6S Osuszona nad siarczanem sodowym warstwe orga-11 126790 12 uicaaa ixipa«owuje sie pod próznia, otrzymujac surowy N'~[l-metylo-h€ksiahydro-2(lH)-azDcyiiaLi no]-amid kwasu N-fenylomorfoliiuamidokarboksy- Lowego»4.Jodowodlarek, wytworzony z tego zwiazku za po¬ moca kwasu .iodawodarwwego, wykazuje po prze- krystalizowaniu z uklad^ izopropanol-octan etylo¬ wy, temperature topnienia 188°.Przyklad III. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie nastepujace zwiazki: jodowodo¬ rek N-heksahydro-2(lH)^aizocyinylidenoamidu kwa¬ suN^fenylopkolidynoiimito o wzo¬ rze 6 i o temperaturze topnienia 242°; jodowodo- rek N^heksahydo:o-r2(lH)-azocyrjiylideiioamidu kwasu N^fenylopiperydynoimidokarboksylowego^r o tem- ,peraturze topnienia 205°; winian N-heksahydro- ^2(lH)-aspcynyMdenoiamidiu kwasu N'-fenylomorfoli- noimidoikariboiksylowego-4 o temperaturze topnienia 105°;- .siarczan N-heksahydiro-2(lH)-azocynylideno- amidu kwasu N^fenylomorfolinoimidokairboiksylo- wego-4 o temperaturze topnienia 210°; p-tolueno- sulfonian N-heksahndxo-2(lH)-aLOcynylidenDamidij kwasu N,-fenylomorfolino4midokairboksylowego1-4 temperaturze topnienia 198°; chlorowodorek N-hek- sahydro-2(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-feny- lomorfolinoiniidokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 210°; metanosulfonian N-heksahydro- -5(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-fenylomorfo- linoimidoikarbotosylowego-4 o temperaturze topnie¬ nia 212°; jodtowodorek N-heksahydro-2(lH)-azocy- nylidenoamidu kwasu 4rN'-dwufenylopiperydyno- imidokarboksylowego O temperaturze topnienia 288—230°; jodowodorek N-heksahydro-2(lH)-azocy- nylidenoamidu kwasu N'-fenylo-2,6-dwumetylomor- folinoimido(kartJoksylDwego-4 o temperaturze top¬ nienia 235°; jodowodorek N-heksahydro-2(lH)-azo- cynyiidenoamidu kwasu N^Cp-fluorofeny^-moarfo- iiiwimidokarboksylowego-^-o temperaturze topnie¬ nia 245°; jodowodorek N-heksahydro-2(lH)-azocy- nylidenoamidu kwasu ;N-(m-tr6jfluo(rometylofeny- lo)-mo(rfoUtioimidokarbolksylowego-4 o temperaturze topnienia 202°; jodowodorek N-heksahydiro-2(lHV -azocynylidenoamidu kwasu N^p-tolilomorfolino- imadokartooksylowego-4 o temperaturze topnienia 240°; chlorowodorek N-heksahydro-2(lH)-azocyny- lktenoamidu kwasu N,-fenylo-4-kariboetoksypipera- zynyiniidokajboksylowego-1 o temperaturze topnie¬ nia 248—249°; jodowodorek N-heksahydro-2(lH)- -azocynylideaoemidiu kwasu N'^(p-metoksyfenylo)- «4^karboetoksypiperazynoinudokarboksylowego-l o tempearaifcurze topnienia 241—242°; jodowodorek N-heksahyo^o-2 N'-Ienylo -4 - metylopiperazynoimidokarboksylowe- go-1 o temperaturze topnienia 222—223°.Zastrzezenia pa ten to we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gu¬ anidyny o wzorze 1, w fctórym Pfa oznacza ewentu¬ alnie podstawiony nizsza -grupa alkilowa, alfcoksy- lowa lub alkoksykarbonykiwa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla w niisaej czesci alkilowej, chlorowcem, grupa trójiluorometylowa, grupa aminowa, nizsza grupa alfciloaminowa lub dwualkuoaminowa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszej czesci alkilo¬ wej rodnik ienylowy, Ri i Ha niezaleznie od siebie pznacjaja nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla albo razem wziete stanowia ewen¬ tualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa o co naj¬ wyzej 4 atomach wegla lub grupa fenylowa dwu- wartesciowy rodnik weglcwodorowy o charakterze 5 alifatycznym i o 4—6 atomach wegla o lancuchu, w którym atomy wegla tego lancucha moga byc przedzielone atomem tlenu, atomem siarki lub ewentualnie podstawionym nizsza grupa alkilowa, grupa fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub tez io alkoksykarbonylowa atomem azotu, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najn wyzej 4 atomach wegla, oraz ich odmian tautome- rycznych i sola, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Xi oznacza grupe Ph-N=, przy is czym Ph stanowi ewentualnie podstawiony jak wyzej podano rodnik fenyIowy, albo oznacza nizsza grupe alikilotio lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub chlorowiec, X2 oznacza grupe -NRiR2, przy czym Ri i R2 maja znaczenie podane 20 przy amawianiu wzoru 1, albo oznacza nizsza grupe alkilotao lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub chlorowiec, a X3 oznacza grupe o wzo¬ rze 4, przy czym R3 ma znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, albo X3 oznacza nizsza grupe alki- 45 lotio lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub chlorowiec, pod warunkiem, ze tylko jeden z symboli Xi, X2 lub X3 moze oznaczac grupe odszczepialna i w którym to zwiazku jedna z grup Xi, X2 lub X3 jest zwiazana z atomem wegla przez m podwójne wiazanie, poddaje sie reakcji z amina lub imina, która odpowiada brakujacej grupie ami¬ nowej lub imiinowej, zdefiniowaniej pod znaczeniem symboli Xi X2 lub X3, w celu wymiany grupy od- szczepialnej czyli nizszej grupy alkilotio lub alko- 35 ksylowej o co najwyzej 4 atomach wegla lub ato¬ mu chlorowca, w srodowisku bezwodnego rozpusz¬ czalnika organicznego, takiego jak nizsze alkanole, np. metanol, etanol, izopropanol lub Ill-rz.-butanol, etery, np. eter etylowy, czterowodorofuran lub ^ dioksan, nizsze chlorowcowane weglowodory, np. chloroform, chlorek metylenu lub 1,2-dwuchloro- etan i aromatyczne weglowodory, np. benzen, to¬ luen lub ksylen, albo acetonitryl, w temperaturze korzystnie od temperatury pokojowej do tempera- tf tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w wolna zasade. w 2. Sposób wedlug . zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nowych pochodnych guanidyny o wzorze 1, w którym Ph oznacza ewen¬ tualnie podstawiony nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, chlo- „ rowcem lub grupa trójfluorometylowa rodnik fe- nylowy, Ri i R2 razem wziete stanowia ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupa fenylowa nizszy lancucl} alkilenowy o 4—6 atomach wegla, w którym atomy wegla tego lancucha moga byc przedzielone ato¬ mem tlenu, atomem siarki lub ewentualnie pod¬ stawionym nizsza grupa alkilowa, grupa fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub tez alkoksykarbony- lowa atomem azotu, a R3 oznacza atom wodoru tt lub nizszy rodnik alkilowy, oraz ich odmian tauto-13 126 790 14 merycznych i soli, zwiazek o wzorze 2 z amina lub imina, która odpowiada brakujacej grupie ami¬ nowej lub iminowej, poddaje sie reakcji w srodo¬ wisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nizsze alkanole, np. metanol, etanol, izopropaniol, lub Ill-rz.-butanol, etery, np. eter ety¬ lowy, czterowodiorofuran lub dioksan, nizsze chlo¬ rowcowane weglowodory, np. chloroform^ chlorek metylenu lub 1,2-dwuchloroetan i aromatyczne, weglowodory, np. benzen, toluen lub ksylen, albo acetonitryl, w temperaturze korzystnie od tempe¬ ratury pokojowej do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, i/lub otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza aie w sól, i/lub otrzymana sól zwiazku o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeksztalca sie w wolna zasade. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ph oznacza ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa lub alkdksylowa ó co naj¬ wyzej 4 atomach wegla, chlorowcem lub grupa trój- fluorometylowa rodnik fenylowy, ugrupowanie -NRiR2 oznacza podstawiona nizszym rodnikiem, alkilowym o co najwyzej 4 atomach wegla lub rod¬ nikiem fenylowym nizsza grupe alkilenoaminowa o 4—6 atomach wegla, w której nizszy lancuch al- kilenowy ewentualnie moze byc przedzielony ato¬ mem tlenu, atomem siarki lub ewentualnie podsta¬ wionym nizsza grupa alkilowa, grupa fenylowa albo alkoksykarbonylowa atomem azotu i przykla¬ dowo moze oznaczac grupe pirolidynowa, 2,5-dwu- metylapirolidyinowa, piperydynowa, 2-metylo-, 4nme- tylo- lub 4-fenylopiperydynowa, heksahydroazepi- nowa, morfolinowa, 2,6-dwumetylomorfolinowa, tio- morfolinowa, piperazynowa, N-metylo-, N-fenylo-, N-benzylo-, N-metoksy- lub N-etoksykarbonylopi- perazynowa, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, oraz ich odmian tautomerycznych i soli, zwiazek o wzorze 2 z amina lub imina, która odpowiada brakujacej grupie aminowej lub imino¬ wej, poddaje sie reakcji w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nizsze alkanole, np. metanol, etanol, izopropanol, lub Ill-rz.-butanol, etery, np. eter etylowy, czterowodo- rofuran lub dioksan, nizsze chlorowcowane weglo¬ wodory, np. chloroform, chlorek metylenu lub 1,2-dwuchloroetan i aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen lub ksylen, albo acetonitryl, w tem¬ peraturze korzystnie od temperatury pokojowej do 5 temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, i/lub otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w wolna zasade.L0 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ph oznacza ewentualnie podstawiony grupa metylowa, etylowa, metoksylowa lub etoksy- lowa, chlorem, bromem lub grupa trójfluoromety- L5 Iowa rodnik fenylowy, ugrupowanie -NR1R2 oznacza podstawiona irodniikiem metylowym, etylowym lub fenylowym nizsza grupe alkilenoaminowa, w któ¬ rej nizszy lancuch alkilenowy o 4—5 atomach wegla ewentualnie moze byc przedzielony atomem tlenu lub ewentualnie podstawionym grupa metylowa, grupa etylowa lub grupa alkoksykarbonylowa, taka jak grupa metoksy- lub etoksykarbonylowa, ato¬ mem azotu i przykladowo moze oznaczac grupq pirolidynowa, piperydynowa, 4-metylo- lub 4-fe¬ nylopiperydynowa, morfolinowa, 2,6-dwumetylo- morfolkiowa, piperazynowa, N-metylopiperazynowa lub N-metoiksykarbonylopiperazynowa, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich odmian tautomerycznych i soli, zwiazek o wzorze 2 z amina lub imina, która odpowiada brakujacej grupie aminowej lub iminowej, poddaje sie reakcji w srodowisku bezwodnego rozpuszczal¬ nika organicznego, takiego jak nizsze alkanole, np. metanol, etanol, izopropanol, lub Ill^rz.-butanol, etery, np. eter etylowy, czterowodorofuran lub dioksan, nizsze chlorowcowane weglowodory, np. chloroform, chlorek metylenu lub 1,2-dwuchloro¬ etan i aromatyczne weglowodory, np. benzen, to¬ luen lub ksylen, albo acetonitryl, w temperaturze korzystnie od temperatury pokojowej do tempera- 0 tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól, iAub otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w wolna zasade.A¦L2G .7.90 Ph-N»C-N*Q R, R2 y r, Wzóri Ph-NH-C=N4 ) 1 XT xN\ Ph-N-C-NH Wzór la %~c—x3 x2 INzór2 ^-C-N— »!i© ^ N' /\ Hal0 ^ Rt R2 ; Ph-N-C-N^O A2 R3 Ph-N = C-Xa I ° Rj R2 ffetf/¦ ^c - N- c Wzór3 R3 Wzór 4 Wzór 5* 0N-C-N=Q-HJ WzórG Ph-NH-C-N-cO Ph-M=C-Ct 1 nirdrz I Cl mór 8 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 1012 (80+15) 8.85 Cena IN ¦! PL PL PL PL PL PL PL PL PL