PL133712B1 - Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles - Google Patents

Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles Download PDF

Info

Publication number
PL133712B1
PL133712B1 PL1981241643A PL24164381A PL133712B1 PL 133712 B1 PL133712 B1 PL 133712B1 PL 1981241643 A PL1981241643 A PL 1981241643A PL 24164381 A PL24164381 A PL 24164381A PL 133712 B1 PL133712 B1 PL 133712B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
pharmacologically acceptable
compounds
solution
guanidino
Prior art date
Application number
PL1981241643A
Other languages
English (en)
Other versions
PL241643A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL241643A1 publication Critical patent/PL241643A1/xx
Publication of PL133712B1 publication Critical patent/PL133712B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2^guanidyno-4-he!teroarylcitiazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Y oznaicza grupe CH lub grupe C • CH3, a R oznacza atom wodoru, grupe hydroksymetylowa lub rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, jak równiez farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala- zku przeciwdzialaja wydzielaniu i sa antagonista¬ mi histaminy H?, totez sa uzyteczne jako srodki zapobiegawcze i lecznicze w przypadku nadkwas- nosci zoladkowej i wrzodów trawiennych.Przewlekle wrzody zoladka i dwunastnicy, zna¬ ne ogólnie pod nazwa wrzodów trawiennych, sa pospolitym schorzeniem, które zwalcza sie rózny¬ mi sposobami, takimi jaik dieta, podawanie leków i zabiegi chirurgiczne, w zaleznosci od nasilenia schorzenia. Szczególnie cennymi srodkami leczni¬ czymi do zwalczania nadkwasnosci zoladkowej i wrzodów trawiennych, sa sirodki dzialajace antago- nistycznie na chwytniiki histaminy H2, gdyz bloku¬ ja one dzialanie fizjologicznie czynnego zwiazku hi¬ staminy H2 w miejscach chwytników w ciele zwie¬ rzecia, a tym samym hamuja wydzielanie kwasów zoladkowych. Takie wlasnie dzialanie maja zwia¬ zki1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe CH, to jest 2-guanidyno-4-iimidazolilotiazol i jego pochodne, zwlaszcza te, w których R oznacza atom wodoru, 15 20 *0 2 grupe hydroksymetylowa lub metylowa. Korzy¬ stne wlasciwosci ma równiez zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe C • CH*, to jest 2-gua- nidyno-4-/4-metylo-5-imidazoliilo/^tiazol i te jego po¬ chodne, w których R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w postaci srodków zawieraja¬ cych te zwiazki w dawkach skutecznie przeciwdzia¬ lajacych wydzielaniu kwasu zoladkowego oraz far¬ makologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczal¬ nik.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez dzialanie N-amidynotiomoczni- kiem na nowe zwiazki o wzorze 2, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza atom chlorowca, przy czym zwiazki o wzorze 2 mo¬ zna itez stosowac w postaci ich soli addycyjnych z kwasami. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, np. ta¬ kiego jak czterowodorofuran, eter lub nizszy al- kanol, np. metanol lub etanol, w temperaturze 0°c—75°C. Wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie poddaje sie reakcji z farmakologicznie do^ puszczalnym kwaisem, wytwarzajac farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie przez chlorow¬ cowanie odpowiednich 2-R-5-R//-4-acetyloimidazoli, w których R ma wyzej podane znaczenie, a R" oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy. Reak¬ cje chlorowcowania prowadzi sie np. przez dziala- 133 7123 133 712 4 nie chlorowcem w wodnym roztworze chlorowco¬ wodoru, korzystnie przez dzialanie bromem w wod¬ nym roztworze bromowodoru. 2-R-5-R'-4-acetyloimidazole o wzorze 2 mozna tez wytwarzac przez napromienianie l-acetylo-2- -R-5^R"4midazoli swiatlem nadfioletowym, a 2-R- -4-acetyloimidazole mozna wytwarzac przez reak¬ cje SncWorowco-^n-alkoksybuten-S^onu^, zwlasz¬ cza zwiazkóy w których chlorowiec stanowi chlor lub brom, z odpowiednio podstawiona amidyna o : wzorze R • C/NH^NH, w 'którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo z sola takiej amidyny, w o- becnosci zasady, takiej jak trójalkiloamdna, korzy¬ stnie itrójetyloamina, w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, np. takiego jak aceton, czterowo- ] dorofuran lu(b dioksan, w temperaturze od 0°C do 100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia pcd chlodnica zwrotna, w srodowisku czterowodorofu- -. ranu. 3-chlorowco-4-n-alkoksybuten-3-ony-2 mozna wy- ^ twarzac ze znanych 3-chlci:owco-4-hydroksybuten- -3-onów-2 przez reakcje z siarczanem dwualkilc- wym lub dwuazoalkanem w srodowisku np. uwod¬ nionego czterowodorofuiranu lub dioksanu, w obe¬ cnosci slabej zasady, takiej jak wodoroweglan me- 2 tahi alkalicznego, w temperaturze 0°C—60°C, ko¬ rzystnie 15—30°C. Zwiazki 3-chlorowco-4-n-alkoksy- buten-3-onu-2 mozna tez wytwarzac utrzymujac 3-chlorowco-4-hydxoksybuten-3-on-2 wraz z odpo¬ wiednim n-alkanolem w stanie wrzenia pod chlód- y nica zwirotna, np. w srodowisku toluenu.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie lat¬ wo, dzialajac na wolne zasady o wzorze 1 odpo¬ wiednimi kwasami mineralnymi lub organicznymi w srodowisku! wodnym lub w rozpuszczalniku or¬ ganicznym. Sole w postaci stalej wytwarza sie przez ich^"wytracanie lub przez odparowywanie ich roztworów. Przykladami farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole z takimi kwasami jak solny, siairkowy, azotowy, fosforowy, octowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, cytrynowy, winowy, bur¬ sztynowy i glikonowy. Korzystnymi solami sa zwla¬ szcza chlorowodorki i dwuchlorowodorki. W razie potrzeby, z soli addycyjnej mozna uwalniac zwia¬ zek o wzorze 1 przez dzialanie odpowiednia zasa¬ da i nastepnie ekstrakcje wolnego zwiazku zasa¬ dowego o wzorze 1 za pomoca odpowiedniego roz¬ puszczalnika organicznego. . 50 Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole moga byc stosowane do zwalczania nadkwasnosci zoladkowej i wrzodów trawiennych. Zwiazki te podaje sie zwyk¬ lymi sposobami, np. doustnie lub pozajelitowe 5{_ Przy podawaniu doujstnym dzienna dawka tych zwiazków wynosi 0,1—20 mg, korzystnie 0,2—2,5 mg na 1 kg masy ciala pacjenta. Przy podawaniu pozajelitowym dawka taka wynosi 0,1—1,0 mg/kg.W zaleznosci od potrzeby mozna jednak stosowac i inne dawki.Zwiazki te podaje sie z odpowiednimi nosnika¬ mi lub rozcienczalnikami, w postaci dawek jedno¬ razowych albo wielokrotnych. Jako nosniki stosu¬ je sie znane wypelniacze lub rozcienczalniki, albo ^ stosuje sie wyjalowione roztwory wodne albo w organicznych rozpuszczalnikach. Preparaty takie wytwarza sie zwyklymi sposobami przez miesza¬ nie lub rozpuszczanie. Preparaty te maja postac odpowiednia do sposobu ich podawania, np. po¬ stac tabletek, proszku, kapsulek lmb syropów. Mo¬ ga one zawierac jako dodatki substancje zapacho¬ we, smakowe, wiazace lub ulatwiajace rozkrusza- nie sie np. tabletek. Jako rozcienczalnik stosuje sie np. cytrynian sodu, a jako substancje rozkru- szajace mozna stosowac np. skrobie, kwas algi¬ nowy i niektóre kompleksowe krzemiany, a jako srodki wiazace np. poliwinylopirolidon, sacharoze, zelatyne lub gume. akacjowa. Preparaty te moga tez zawie ac substancje zwiekszajace poslizg, np. takie jak stearynian magnezu, siarczan* lauryloso- dowy lub talk. Jako wype^acze w preparatach majacych postac kapsulek w miekkiej lub twar¬ dej powloce zelatynowej stosuje sie substancje ta¬ kie jak np. laktoza i wielkoczasteczkowe poligliko- le etylenowe. Preparaty w.postaci wodnych zawie¬ sin do podawania doustnego moga zawierac oprócz czynnej substancji dodatki takie jak substancje slodzace, zapachowe i/lub barwiace oraz ewentu- alne substancje ulatwiajace wytwarzanie zawiesin w wodzie lub w rozpuszczalnikach organicznych,, np. w etanclu, glikolu propylenowym, glicerynie albo w mieszaninach tych substancji.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja korzystnie postac dawek jednostkowych, zawierajacych odpowiednia ilosc czynnej substancji. Na przyklad, pojedyncze tabletki lub kapsulki zawieraja 5—1000 mg zwiaz¬ ku o wzorze 1, przy czym ilosc ta stanowi 10—90% masy calej tabletki lub kapsulki.Preparaty do podawania pozajelitowego maja postac roztworów zwiazków o wzorze 1 w wyja¬ lowionych roztworach wodnych np. glikolu pro- pylenowego, chlorku sodowego, dekstrozy lub wo¬ doroweglanu sodowego. Roztwory te moga byc w razie potrzeby buforowane i ciekly rozcienczalnik moze byc uprzednio uczyniony izotonicznym przez dodawanie chlorku sodowego lub glikozy. Prepa¬ raty takie wytwarza sie iznanymi sposobami.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków hamujacych wy¬ dzielanie wewnetrzne i przeciwdzialajacych hista¬ minie H2 okresla sde znanymi sposobami, np. mie¬ rzac ich zdolnosc przeciwdzialania histaminie, któ¬ ra nie zostala zablokowana takim srodkiem jaik np. mepyramina, albo mierzac ich zdolnosc hamo¬ wania wydzialania soków zoladkowych u psów rasy Heidenhain, którym uprzednio podano penta- gastryne, to jest substancje pobudzajaca wydzie¬ lanie kwasów zoladkowych.Przyklad I. 4-acetyloimddazol Mieszanine 6,0 g (54 milimole) 1-acetyloimidazo- lu w 60 ml czterowodorofuranu poddaje sie fotoli- zie w kwarcowym reaktorze Rayonet w tempera¬ turze 30°C w ciagu 16 godzin, po czym odparo¬ wuje sie i pozostalosc chromatografuje na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z me¬ tanolem 19:1. Mniej polarny produkt stanowi 2-ace- tyloimidazol o temperaturze topnienia 133—135°C i otrzymuje sie go 0,32 g (5% wydajnosci teonetycz-133712 fi nej). Produkt bardziej polarny T stanowi 4-acetylo-r imidazol o temperaturze topnienia 165—168°C i -otrzymuje sie go 1,1 g (19% wydajnosci teoretycz-r nej).Przyklada II, Bromowodocek 2-bromo-l-/4- -imidaaoilo/-etanonu.Roztwór 0,50 g (4,5 milimola) 4-acetykdm;dazclu w 10 ml metanolu miesza sie w pokojowej tempe¬ raturze, dodaije 10 kropel 48% roztworu bromowo- doru, miesza dalej w ciagu 15 minut, dodaje 50 ml bezwodnego eteru, odsacza wydzielony osad i suszy go, otrzymujac 0,54 g bromowdctrku 4-ace- tyloimidazolu, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 214°C. Produkt ten rozpuszcza sie w 10 ml 48% roztworu bromowodoru, ogrzewa do temperatury 60°C, dodaje 0,15 ml (3,0 milimole) bro¬ mu i miesza w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z mieszanina izopropanolu z eterem, odsacza krysta¬ liczny produkt o barwie bialej, przemywa go ete¬ rem i suszy, otrzymujac 0,42 g (35% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku 2-*bromo-l-/4-imidazoi- loy-etanonu o temperaturze topnienia 188—192°C.NMR (DMSO-de)6: 9,02 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 4,84 (s, 2H).Przyklad III. Bromowodorek 2-guanidyno-4- -/4-dm:dazoilo/-tiazolu.Mieszanine 0,38 g (1,4 milimola bromowodOTku 2-bromo-l-/4-imidazoilo^-etanonui w 10 ml acetonu ogrzewa sie az do otrzymania homogenicznej mie¬ szaniny, po czym dodaje sie 0,17 g (1,4 milimola) amidyndtiomoczndka i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny. Nastep¬ nie mieszanine chlodzi sie, odsacza wytworzony osad o barwie bialej i suszy go, otrzymujac 0,24 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu podanego w tytule przykladu, topniejacego z objawami roz¬ kladu w temperaturze 225°C.NMR (DMSQ-d6) d: 8,20 (s, 1H); 8,0 (b, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,36 (s, 1H).Widmo masowe: dla wzoru C7H8N«S — obliczono 208, 0531 i znaleziono 208, 0517.Wzór C7H8NaS . HBr . HaO.%C %H %N 27,37 3,60 27,36 27,23 3,57 27,64.Analiza. obliczono: znaleziono: Przyklad IV. 2-guanidyno-4-/4-imidazodloy- -tiazol.Mieszanine 42 ml stezonego kwasu siarkowego i 21 ml wody chlodzi sie do temperatury —10CC, dodaje 1,56 g (22,7 maJimola) azotynu sodowego i mie¬ sza w temperaturze —5°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie 8,1 ml (78 milimoli) zimnego 50% kwasu podfosforowego i miesza dalej w tempera¬ turze —5°C w ciagu 10 minut. Nastepnie, w ciagu 0,5 godziny wfcrapla sie roztwór 2,5 g (8,4 milimo¬ la) dwuchlorowodonku 2-guanddyno-4-/2-amino-4- -imidazoilo^-tiaizoiu w 100 ml wody, po czym mie¬ sza sie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin i w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin. Otrzy¬ mana mieszanine rozciencza sie 500 ml wody, al- kalizuje stalym weglanem sodowym i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etylu. Polaczone wy¬ ciagi suszy sie nad Na^S04, przesacza, odparowu¬ je przesacz, stala pozostalosc traktuje wrzacym metanolem z dodatkiem wegla aktywowanego i odparowuje roztwór do malej objetosci. Wytraco¬ ny staly produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 5 Sflmg (5% wydajnosci teoretycznej) 2-guarudyno-4- -/4-imJdazoilo|-tiazolu. Badanie metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej i widmo masowe produk¬ tu wykazuja, ze produkt ten jest identyczny z otrzy¬ manym sposobem podanym w przykladzie IU. ia Przyklad V.3-bromo-4-metyloksy-3-butenon-2.Do roztworu 5,0 g (30 milimoli) 3-bxomo-4-hydrok- sy-3^butenonu-2 w 100 ml czterowodorofuranu i 10 ml wody dodaje sie 8,7 ml (90 milipticli) siarczar nu dwumetylu i 8,3 g (100 milimoli) wodorowegla- 15 nu sodciwego i miesza zawiesdne w temperaturze 25°C w ciagu 75 minut, po czym odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oleista i stala miesza sie z 20 ml teteru dwu- etylowegor i ;150 ml 0,ln roztworu wcdoroweglanui ao sodowego w ciagu nocy, po czym oddziela warstwe wodna d ekstrahuje 2 porcjami po 60- ml eteru.Polaczone wyciagi eterowe plucze sie nasyconym roztworem chlorku sodowego; suszy nad ^Ja«S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy- mujac oleista pozostalosc o barwie zóltej, wkrótce ulegajaca zestaleniu. Otrzymuje sie 3,21 g (59% wydajnosci teoretycznej) 3-bromo-4^metoksy-3-bur tenonu-2 o temperaturze topnienia 53-^56°C.NMR (DMSO^d^ o: 8,22(s, 1H); 4,03 (s, 3H); 2,37 (s, 3H). 30 35 Analiza. Wzór CjI^BrO, %C %H %Br obleczono: 33,55 3,94 44,64 znaleziono: 33,27 3,85 43,46.Przyklad VI. l-/2-metylo-4-imidazoliloy-etanon 6,3 g (35 milimoli) 3^bromo-4-metoksy-3-butenonu-2, 16,7 g (175 milimoli) chlorowodorku acetamidyny i 29,2 ml (210 milimoli) trójetyloaminy miesza sie 40 z 300 ml czterowodorofuranu d utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stala pozo¬ stalosc o barwie pomaranczowej. Produkt ten roz- « puszcza sie w 200 ml octanu etylu" i zateza do objetosci 25 ml przez odparowanie, po czym chlo¬ dzi sie w kapdeli lodowej, powodujac wykrystali- zowywanie produktu- o barwie zóltej. Produkt ten odsacza sie, przemywa octanem etylu if nastepnie M eterem i suszy w temperaturze 25°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 9,995 g (23% wy¬ dajnosci teoretycznej) l-/2-metylo-4-imidazolilo/- ^etanonui o temperaturze, topnienia 124—127°C.NMR (DMSO-d*) 6:4,61 (s, 1H); 1,41 (s, 3H); 1,39 » Przyklad VII. l-/2-metylo-4-imidazolilo/-eta- non 5,75 g (46,3 milimola)' l-/2-metylo-l-imidazoli- lo/-etanonu rozpuszcza sie w 600 ml czterowodoro¬ furanu i poddaje fotolizie w kwarcowej butli, sto- w sujac zródlo swiatla nadfioletowego o dlugosci fali 2537 mii. Napromiendowuje sie w ciagu 18 godzin, po czym roztwór odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i oleista pozostalosc chromatogra- fuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac 5% roz- m tworem metanolu w chloroformie. Otrzymuje sielssrit 2,6 g (43% wydajnosci teoretycznej) l-/2-metyto-4- *imidaa&lilo/-etanoinu o temperaturze topnienia 123 —125°C.Pr 2 y k l a d Viii. Bromowodorek l-/2-metylo- -*-iittid^z^llo/-243Dromo€tanoriu Db roztworu 2,40 g (19,$ milimola) l-/2-metylo- *4^teidazoliilo/^etattonu w 30 mai 48% roztworu bremdwodoru dodaje sie mieszajac w temperatu¬ rze 2&°C w ciaguj 5 minut roztwór 3,36 g (21 mili- a&cia) tonu W 5 ml 48% roztworu bromowcdoru, po czym mieiszanine utrzymuje sie w temperatu¬ rze 70°C w ciagu 2,5 godziny i nastepnie odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do oleistej pozostalosci o cuemnej barwie dodaje sie alkoholu izopropylowego i eteru i rozciera, otrzymujac pro¬ dukt staly. Produjkit ten odsacza sie i przemywa eterem, otrzymujac 2,8 g (51% wydajnosci teorety¬ cznej) produktu podanego w tytule przykladu, top¬ niejacego z objawami rozkladu w temperaturze 1B1°C. mm (DMSO-d«) 6:8,71 (s, 1H); 4,77 (s, 2H); 2,63 (s, 3H).Przyklad IX. 2-guanidyno-4-/2-metylo-4-imi- dazolilci/-tiazol.Do rozitworu 2,8 g (9,86 imdlimola, bromowodorku l-y2-metylo-4Himidazolilo/-2-bromoetanonu w 10 ml wody dodaje sie nasycony roztwór wodoroweglanu sodowego az do uzyskania wartosci pH 10, po czym odsacza sie wytworzony osad, przemywa go 15 ml wody, suszy i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 50 ml acetonu. Do wrzacego klarownego roztworu dodaje sie 1,2 g (9,86 milimo- la) amidynotimocznika, przy czym po uplywie 1 mi¬ nuty zaczyna sie wytwarzac osad. Mieszanine utrzymuje sie nadal w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, odsacza wydzielony osad, przemywa go acetonem i nastepnie eterem, otrzy¬ mujac 2,37 g (79% wydajnosci teoretycznej) bromo- wodoilku 2-guanidyno-4-/2-metylo-4-imidazolilo/-tia- zoluj o temperaturze topnienia 158°C z objawami rozkladu.NMR (DMSO-d«) 6: 7,71 (przegiecie na szerokim s, 1H); 7,56 (szeroki s, 4H); 4,32 (s, 1H); 2,51 (s, 3H).Analiza. obliczono: znaleziono: Wzór C8H10N6S • HBr.%C %H %N 31,69 3,66 27,72 31,46 4,30 27,82.Przyklad X. l*acetylo^4-metyloimidazol.Dó mieszaniny 50 g (609 milimoli) 4-metyloimi- dazólu w 250 ml toluenui dodaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej iw atmosferze azotu 239 g {304 milimola) chlorku acetylu i miesza w po* kojowej tempera/turze w ciagu 5 godzin, po czym odsacza substancje nie rozpuszczone i przesacz od¬ parowuje. Otrzymuje sie 19 g (50% wydajnosci teo¬ retycznej) l-a<^ylo-4-metylo^imidazolu o konsysten¬ cji oleju i barwie zóltej. Olej ten zestala sie przy ódstawaniu.NMR (CDC13) 8:8,06 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 2,57 (s, 3H); 2,23 (s, 3H).Przyklad XI. 5-acetylo-4nmetyloimidazol.Roztwór 5,0 g {40,3 milimola) l-acetyló-4-metylo- imidazolu W 700 ml bezwodnego czterowodorofu- fanu poddaje sie fotolizie w kwarcowej butli sto¬ sujac zródlo swiatla nadfioletowego o dlugosoi lali 254 om. Po uplywie 24 godzcri roztwór odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozo¬ stalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, t eluiujac 5% roztworem metanolu w chloroformie.Otrzymuje sie 1,91 g (38% wydajnosci teoretycznej) 5-aoetylo-4-metyloimidaiZiolu w postaoi stalego pro¬ duktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 140—142°C. 10 NMR (CDC1* i DMSOnd«) 8:7,45 (s, 1H); 2,52 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).Przyklad XII. l-/4-metylo-5^midazolilo/-2- -bramoeterion. 15 Roztwór 1,57 g (12,6 milimola) 5-acetylo-4-mety- loimiidazjolu w 15 ml stezonego kwasu bromowodo- rowego utrzymuje sie w temperaturze 50°C i w ciagu 45 minut dodaje roztwór 2,01 (12,6 milimo¬ la) brcmui w 15 ml stezonego kwasu bromowodo- 20 rowego, po czym miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 1,25 godziny i nastepnie odparowuje. Po¬ zostalosc rozciera sie z alkoholem izopropylowym i odsacza staly produkt o barwie bialej. Otrzymu¬ je sie 2,78 g (78% wydajnosci teoretycznej) bromo- 25 wodorku l-/4-metylo-5-imidazoliloy-2-bromoetanonu.NMR (DMSO-d6) 8:9,40 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 2,65 (s, 3H).Produkt ten przeprowadza siie w wolna zasade przez mieszanie go w ciagu 15 minut z 50 ml na- 30 syconego roztworu wodoroweglanu sodowego, a na¬ stepnie odsaczenie i wysuszenie. l-/4-metylo-5^imi- dazoliloy-2-bromoetanon ma postac proszku o bar¬ wie bialej. 35 Przyklad XIII. Broimowodorek 2-guanidyno- -4-4-metylo-5-imidazolilo/-tiazolu. 1,65 g (8,13 milimola) l-/4-metylo-5-imidazolilo/- -2-bromoetanonu w 165 ml acetonu ogrzewa sie az do otrzymania produktu homogenicznego, po czym 40 dodaje sie 0,96 g (8,13 milimola) amidynotiomociz- nika i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastejp- . nie chlodzi do temperatury pokojowej i odsacza wydzielony osad, otrzymujac 0,98 g (40% wydajno- 49 sci teoretycznej) bromowodorkuj 2-guanidyno-4-/4- -metylo-5-imidazolilo/-tiazolu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 245°C.NMR (DMSO-d«) 8: 8,52 (s, 1H); 7,67 (b, 4H); 7,20 (s, 1H); 2,49 (s, 3H). 50 55 Analiza. Wzór C8H10N6S . HBr.%C %H %N obliczono: 31,69 3,66 27,72 znaleziono: 31,8^ 3,90 26,90.Przyklad XIV. l-acetylo-2,4^dwumetyloimida^. zol.Roztwór 9,6 g (0,10 mola) 2,4-dwumetyloimidazolu w 50 ml chloroformu i 50 ml toluenu miesza sie go w pokojowej temperaturze i w ciagu 1 minuty wkrapla 3,6 ml (0,05 mola) chlorkui acetylu, po. czym miesza sie nadal w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godziny i nastepnie odsacza substancje nie rozpuszczone, a przesacz odparowuje sia* Otrzy- ffi muje sie jako krystaliczna pozostalosc barwy bia-123iii 9 2gj 6,9 g (100% wydajnosci teoretycznej) l-acetyló- -£,4-dvftimetylcamidazolu.NMR (CDC1*) 6: 7,00 (s, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,57 (s, m); 2,21 (s, 3H).Przyklad XV. 5-acetylo-2,4-dwumetyloimida- 2ol.Roztwór 6,9 g (0,05 mola) l-acetylo-2,4-dwumety- ldimidazolu w 700 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu poddaje sie w kwarcowym naczyniu fotolizie przy uzyciu zródla swiatla nadfioletowego o dlu¬ gosci fali 254 nm. Po uplywie 40 godzin odparowu¬ je sie czterowodorófuran pod zmniiejszcnym cisnie¬ niem Ji oleista pozostalosc chromatografuje na ze¬ lu krzemionkowym, eluujac 5% roztworem metano¬ lu w chloroformie. Otrzymuje sie 2,8 g (41% wy¬ dajnosci teoretycznej) 5-acetylo-2,4-dwumetyloimi- dazolu w postaci produktu o barwie bialej i tem¬ peraturze topnienia 83—87°C. Próbka przekrystali- zowana z eteru izopropylowego topnieje w tempe¬ raturze 87—88°C.NMR (CDC13) 6 : 2,53 (s, 6H); 2,40 (s, 3H).Analiza Wzór C7H10N2O.%C %H %N obliczono: 60,85 7,30 20,27 znaleziono: 60,66 7,26 20,09.Przyklad XVI. l-/2,4-dwumetylo-5-imidazoli- lo/-2-bromoetan.Do ogrzanego do temperatury 50°C roztworu 1,0 g. (7,24 milimola) 5-acetylo-2,4-dwumetyloimidazolu vt 15 ml stezonego roztworu kwasu bromowodoro- wego wkirapla sie w ciagu 1 minuty 1,16 g (7,25 mi¬ limola) bromu, po czym utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 50—60°C w ciagu 1 godziny, a na¬ stepnie odparowuje. Stala pozostalosc rozciera sie z 30 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego, odsacza isiie osad, przemywa go woda i su¬ szy, otrzymujac 1,12 g (71% wydajnosci teoretycz- riej) l-/2,4-dwuimetylo-5-imiidazolilo/-2-biromoetano- nu w postaci ciala stalego o barwie bialej, topnie¬ jacego w temperaturze 128—132°C.KMR (DMSO-d5) 8:4,40 (s, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).Przyklad XVII. Pólwodzian bromowodorku 2-guanidyno-4-/2,4^wumetylo-4nimidazolilo/-tiazol Do ogrzanego rozitworu 1,0 g (4,6 milimola) 1-/2,4- -dwumetyJo-5Himidaizolilo/-2-bromoetanonu w 50 ml acetonu dodaje sie 0,55 g (4,6 milimola) amidyno*- taomocznika i utrzymuje mieszanine w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odsacza sie wytworzony osad, przemywa go acetonem i suszy, otrzymujac 1,12 g (77% wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt ma postac ciala stalego o bar¬ wie bialej i topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 273°C.NMR (DMSO-d6) o : 8,4 — 7,2 (b, 7H); 7,00 (s, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).Analiza. Wzór C7H12N63 • HBr • 0,5H2O.%C %H %N %S obliczono: 33,14 4,33 25,76 9,83 znaleziono: 33,47 4,19 25,93 9,91.M Id Przyklad XVIII. 3-bi^o-4-et^ Mieszanine 400 ml bezwodnego etanolu i 60L ml to¬ luenu utrzymuje sie w stanie wrzenia, pod chlod- 5 nica zwrotna i za pomoca aparatu Dean-Starka od¬ prowadza 20 ml azeotropu, po czym dodaje sie 33,0 g (0,2 mola) 3-bromo-4-hydroksy-3-«butenonu-2 i utrzymuje dalej w stanie wrzenia, odprowadza¬ jac 3 porcje azeoitropuj po 20 ml. Nastepnie odpa- 10 rowuje sie roztwór pcd zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 38,6 g (100% wydajnosci teoretycznej) 3-bromo-4-etoksy-3-butenonu-2 o konsystencji rzad¬ kiego oleju.NMR (DMSO-d„) 5:8,21 15 (s, 3H); 1,31 (s, 3H).Przyklad XIX. 2-hydroiksymetylo-4-acetylc*- imidazol.Do zawiesiny 9,7 g (0,05 mola) 3-bromo-4-etoksy- -3-butenomu-2 i 5,53 (0,05 mola) chlorowodorku an hydroksyacetoamidyny w 100 ml acetonu dodaje sie w temperaturze 25°C w ciagu 5 minut 11,5 g (0,1 mola) l,l,3,3^czta:ometyloguamdyny i miesza w ciagu 48 godzin, po czym odsacza. Przesacz od¬ parowuje sie i oleista pozostalosc chromatografu- a5 je na zelu krzemionkowymi, eluujac chloroformem.Otrzymuje sie 1,48 g (21% wydajnosci teoretycznej) 2-hydroksymetylo-4-acetyloimidazolu o temperatu¬ rze topnienia 147—148°C.NMR (DMSO-d6) 6 : 7,73 (s, 1H); 5,46 (bardzo szero¬ ki s, 1H); 4,5 (szeroki s, 2H); 2,4 (s, 3H).Przyklad XX. Bromowodorek 2-hydrcksy- metylo-4-bromo-acetyloimidazolu.Eto roztworu 1,826 (0,013 mola) 2-hydroksymetylo- 35 -4-acetylclimidazolu w 40 ml 48% kwasu bromowo- dorowego dodaje sie 2,1 g (0,013 mola) bromu, utrzymuje mieszanine w temperaturze 80°C w cia¬ gu 2 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Stala pozostalosc rozciera sie z ^ eterem izopropylowym, odsacza staly produkt i przemywa go eterem i suszy, otrzymujac 2,2 g (56% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku 2- ^hydrcksymetylo-4-bromoacetyloimidazolu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 45, 1S5°C« NMR (DMSO-d6) 6: 8,8 (s, 1H); 4,8 (s/ 2 X 2H).P r z y k l a d XXI. Bromowodorek 2^guanidyno- -4-/2-hydroksymetylo-4-imidaizplilo/-tiazolu.Do roztworu 1,78 g (0,0059 mola) bromowodorku 50 2-hydroksymetylo-4-bromoacetyloimidazpjlu. ^ w wo- : dzie dodaje sie nasycony roztwór wodoroweglanu sodowego, powodujac wytracanie wolnej zasady.Osad ten odsacza sie, suszy, miesza z 956 mg (0,0081 mola) amidynotiomocznika w 60 ml aceto- 55 nu i utrzymuje w temperaturze 70°C. Po uplywie 15 mtoiut miesizanine zawierajaca osad chlodzi sie i odsacza osad, otrzymujac 1,65 g (87% wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt ma temperature topnienia po- 60 wyzej 310°C.Próbke otrzymanego bromowodorku przeprowa¬ dza sie w wolna zasade przez rozpuszczenie w goracej wodzie i alkalizowanie do wartosci pH 10 za pomoca wodoroweglanu sodowego. Wytra- 85 eony 2-guanidyno-4-/2-hydroksymetylo-4-imidazo-133 712 .11 12 lilo/^iazol.o£s^za sie i suszy nad toluenem pod silnie obnizanym cisnieniem, otrzymujac produkt o zabarwieniu brazowym, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 20S—209°C.NMR (DMSÓ-d«) fi: 7,16 4H); 6,68 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,46 (bardzo szero¬ ki s, lHj.Ciezar czasteczkowy obliczony na podstawie wid¬ ma masowego wynosi 238,0654, podczas gdy obliczo¬ ny ^la wzoru C8H10N L. zy klad XXII. Zdolnosc zwiazków o wzo¬ rze 1 hamowania wydzielania kwasów zoladkowych okreslano na psach Heidenhain przeslodzonych w ciagu nocy. W celu wywolania prawie mozliwie najwiekszego wydzielania kwasów zoladkowych psom wlewano w sposób ciagly do powierzchnio¬ wej zyly podudzia pentagastryne (Pentavlan-Ayers£) w dawkach uprzednio okreslonych. Sok zoladko¬ wy zbierano w odstepach 30 minut od chwili roz¬ poczecia wlewania pentagastryny i mierzono jego objetosc z dokladnoscia do 0,1 ml. W czasie próby od kazdego psa pobrano 10 porcji soku zoladko¬ wego i stezeniie kwasu oznaczano przez miareczko¬ wanie 1,0 ml soku do wartosci pH 7,4 za pomoca 0,ln NaOH, stosujac szklana elektrode z poten¬ cjometrem.Badana substancje lub nosnik podawano dozyl¬ nie w dawkach 1 mg/kg, rozpoczynajac podawa¬ nie po uplywie 90 minut od rozpoczecia wlewa¬ nia pentagastryny. Zdolnosc hamowania wydziela¬ nia kwasu zoladkowego okreslano przez porów¬ nywanie najmniejszej ilosci kwasu wydzielanego po rozpoczeciu podawania badanego zwiazku z srednia iloscia kwasu wydzielanego bezposrednio przed podaniem tego zwiazku. Próby wykazaly, ze zwiazki opisane w przykladach III, IX, XIII i XVII podawane w ilosci 1 mg/kg hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego co najmniej o 15%.Przyklad XXIII. Antagonistyczne dzialanie zwliazków o wzorze 1 na histamine-H2 badano na swinkach^ morskich, które zabijano uderzeniem w glowe, po czym usuwano serce i oddzielano pra¬ wy przedsionek serca kazdej ze swinek. Przedsion¬ ki te umieszczano izometrycznie w 10 ml kapieli o regulowanej temperaturze (32°C ± 2°C) i zawie¬ rajacej utleniony (95% 02; 5% COj) roztwór bu¬ forowy Krehs-Henseleita o wartosci pH 7,4. W kapieli tej utrzymywano przedsionka w ciagu oko- lo 1 godziny, poruszajac kapiel co pewien czas i obserwowano poszczególne skurcze przedsionków, rejestrujac je za pomoca przekaznika saly, polaczo¬ no 15 20 35 50 nego z kardiotachometrem i rejestratorem Grass'a* Po sporzadzeniu krzywej przedstawiajacej reak¬ cje na histamine, kapiele zawierajace przedsionki traktowano kilkakrotnie swiezym roztworem bu-» forowym i ponownie doprowadzano przedsionki do stanu poczatkowego, po czym dodawano do kapieli badane zwiazki w okreslonych dawkach i reje¬ strowano skurcze, sporzadzajac krzywa jak po¬ przednio. Wyniki dla poszczególnych dawek bada¬ nego srodka okreslano jako stosunek stezenia hi¬ staminy, niezbednego dla pobudzenia przedsionka w polowie pobudzenia maksymalnego w obecnosci badanego srodka i bez jego stosowania. Na tej podstawie okreslano stala pozornej dysocjacji pA* antagonisty receptora H2.Wyniki prób wykazaly, ze wartosci pA2 dla zwia¬ zków wytworzonych sposobami podanymi w przyk¬ ladach III, IX, Xliii XVII sa wieksze niz 5,7.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4- -hetero-aryloitiazoii o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Y oznacza grupe CH, a R oznacza atom wo¬ doru, grupe hydrolksymetylowa lub rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, albo farmakclogicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze nowy zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Y i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R' oznacza atom chlorowca, pod¬ daje sie reakcji z N-amidynot:©mocznikiem, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie pod¬ daje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, wytwarzajac farmakologicznie dopuszczal¬ na sól addycyjna. 2. Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4- -hetero-arylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe C • CH3, a R oznacza atom wodoru, grupe hydroksymetylowa lub rcdnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, albo farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y i R maja wyzej podane zna¬ czenie, a R' oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z N-amidynotiomocznikiem, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie; reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwa¬ sem, wytwarzajac farmakologicznie dopuszczalna sól.133712 NH fl ' V ii H2NCNH—\J N- S' Wzór 1 N- Vnh N- H X R' Wzór 2 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4- -hetero-aryloitiazoii o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Y oznacza grupe CH, a R oznacza atom wo¬ doru, grupe hydrolksymetylowa lub rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, albo farmakclogicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze nowy zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Y i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R' oznacza atom chlorowca, pod¬ daje sie reakcji z N-amidynot:©mocznikiem, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie pod¬ daje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, wytwarzajac farmakologicznie dopuszczal¬ na sól addycyjna.
2. Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4- -hetero-arylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe C • CH3, a R oznacza atom wodoru, grupe hydroksymetylowa lub rcdnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, albo farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y i R maja wyzej podane zna¬ czenie, a R' oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z N-amidynotiomocznikiem, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie; reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwa¬ sem, wytwarzajac farmakologicznie dopuszczalna sól.133712 NH fl ' V ii H2NCNH—\J N- S' Wzór 1 N- Vnh N- H X R' Wzór 2 PL PL
PL1981241643A 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles PL133712B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19623180A 1980-10-14 1980-10-14
US06/293,574 US4374843A (en) 1980-10-14 1981-08-20 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL241643A1 PL241643A1 (en) 1983-11-21
PL133712B1 true PL133712B1 (en) 1985-06-29

Family

ID=26891753

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981241644A PL135331B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981233430A PL134491B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981241643A PL133712B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981241644A PL135331B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981233430A PL134491B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4374843A (pl)
EP (1) EP0050458B1 (pl)
KR (1) KR850001858B1 (pl)
AR (3) AR228674A1 (pl)
AT (1) ATE11048T1 (pl)
AU (2) AU530589B2 (pl)
CA (1) CA1156239A (pl)
CS (1) CS231182B2 (pl)
DD (4) DD207913A5 (pl)
DE (1) DE3168067D1 (pl)
DK (1) DK453181A (pl)
ES (4) ES506216A0 (pl)
FI (1) FI75821C (pl)
GR (1) GR75098B (pl)
HK (1) HK52387A (pl)
HU (2) HU191895B (pl)
IE (1) IE51642B1 (pl)
IL (1) IL64035A (pl)
KE (1) KE3707A (pl)
MY (1) MY8700512A (pl)
NO (1) NO159654C (pl)
NZ (1) NZ198629A (pl)
PH (3) PH17562A (pl)
PL (3) PL135331B1 (pl)
PT (1) PT73817B (pl)
SG (1) SG23487G (pl)
SU (1) SU1153829A3 (pl)
YU (4) YU42434B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
AU542287B2 (en) * 1982-06-17 1985-02-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative, it:s salt and intermediates therefor
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4591595A (en) * 1984-10-11 1986-05-27 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
US4567179A (en) * 1984-10-11 1986-01-28 Pfizer, Inc. Antiinflammatory salts of piroxicam
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
ATE66477T1 (de) * 1986-08-29 1991-09-15 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
EP0269239B1 (en) * 1986-10-29 1994-06-08 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO1992016526A1 (en) * 1991-03-13 1992-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US7858807B2 (en) * 2005-08-23 2010-12-28 Ube Industries, Ltd. Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound
WO2013146754A1 (ja) 2012-03-27 2013-10-03 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素５員環誘導体
MX2022007376A (es) 2019-12-20 2022-09-02 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalqull-oxadiazoles y sus usos.
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
US3519637A (en) * 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
HU168776B (pl) * 1973-11-09 1976-07-28
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
NO781300L (no) * 1977-04-20 1978-10-23 Ici Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU548992B2 (en) 1986-01-09
CS231182B2 (en) 1984-10-15
AU530589B2 (en) 1983-07-21
KR850001858B1 (ko) 1985-12-28
PL241644A1 (en) 1983-11-21
PT73817B (en) 1983-11-07
YU105183A (en) 1983-10-31
AR229703A1 (es) 1983-10-31
PL135331B1 (en) 1985-10-31
HU186788B (en) 1985-09-30
ES515157A0 (es) 1983-06-01
DD207913A5 (de) 1984-03-21
KR830007638A (ko) 1983-11-04
DK453181A (da) 1982-04-15
FI75821B (fi) 1988-04-29
DD207718A5 (de) 1984-03-14
ES515158A0 (es) 1983-06-01
US4374843A (en) 1983-02-22
DD202293A5 (de) 1983-09-07
DD207719A5 (de) 1984-03-14
ES8301978A1 (es) 1982-12-16
ES8306750A1 (es) 1983-06-01
GR75098B (pl) 1984-07-13
AU3206284A (en) 1984-11-29
SG23487G (en) 1987-07-10
EP0050458A2 (en) 1982-04-28
HK52387A (en) 1987-07-17
PH18467A (en) 1985-07-18
PL233430A1 (en) 1983-11-21
EP0050458A3 (en) 1982-09-01
PT73817A (en) 1981-11-01
FI75821C (fi) 1988-08-08
NZ198629A (en) 1985-02-28
YU42434B (en) 1988-08-31
HU191895B (en) 1987-04-28
NO159654B (no) 1988-10-17
YU42076B (en) 1988-04-30
YU42077B (en) 1988-04-30
SU1153829A3 (ru) 1985-04-30
ES8306749A1 (es) 1983-06-01
IL64035A (en) 1986-01-31
ES515159A0 (es) 1983-06-01
ATE11048T1 (de) 1985-01-15
MY8700512A (en) 1987-12-31
IE51642B1 (en) 1987-01-21
KE3707A (en) 1987-04-03
YU105383A (en) 1983-10-31
FI813177L (fi) 1982-04-15
CA1156239A (en) 1983-11-01
YU246481A (en) 1983-10-31
NO813442L (no) 1982-04-15
YU105283A (en) 1983-10-31
PH17856A (en) 1985-01-09
IE812384L (en) 1982-04-14
EP0050458B1 (en) 1985-01-02
AR228674A1 (es) 1983-03-30
YU42078B (en) 1988-04-30
NO159654C (no) 1989-01-25
AU7628781A (en) 1982-04-22
CS750081A2 (en) 1984-02-13
DE3168067D1 (en) 1985-02-14
ES506216A0 (es) 1982-12-16
IL64035A0 (en) 1982-01-31
PH17562A (en) 1984-10-01
PL241643A1 (en) 1983-11-21
PL134491B1 (en) 1985-08-31
ES8306751A1 (es) 1983-06-01
AR228675A1 (es) 1983-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL133712B1 (en) Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
EP0001279B1 (de) Imidazolderivate deren Herstellung und diese enthaltende Präparate
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
DE2951675C2 (de) Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen
CA1045142A (en) Cyanoguanidines
US3505350A (en) Certain substituted 2-mercaptoimidazole derivatives
DE19514579A1 (de) Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
DE2643670C2 (de) 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0013768A1 (en) New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA1053242A (en) Heterocyclic guanidine derivatives
EP0772593B1 (de) Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
DE3509333A1 (de) Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
US4551466A (en) Pyridyl-2-oxy-propyl-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamines
EP0102227B1 (en) 2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents, and their production
EP1720846A1 (de) Verwendung von thiadiazolharnstoffderivaten
US5192774A (en) Substituted acetamide derivatives, process for their preparation and antiulcer drug containing same
DE3603362A1 (de) In 2-stellung substituierte cycloheptoimidazolverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE68927179T2 (de) Carbostyril-derivate
JPS6157307B2 (pl)
US4452987A (en) Haloacetyl imidazoles
JPH01265089A (ja) 新規１−（イミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
AT362386B (de) Verfahren zur herstellung von neuen guanidin- derivaten und von deren saeureadditionssalzen
US4510313A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
AT374473B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
DE3238867A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel