Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych azepino-[l,2-a]-pirymidyny 0 ogólnym wzorze 1, w którym p oznacza liczbe 1 albo 2.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 2 003 870 ujawnione sa zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza wodór, chlorowiec, alkil zawierajacy 1—4 atomów wegla, grupe hydroksy¬ lowa, nitrowa, aminowa,* karboksylowa albo po¬ chodna kwasu karboksylowego, R1, R2 i R4 ozna¬ czaja wodór albo alkil zawierajacy 1—4 atomów wegla, R3, R5 i R6 oznaczaja wodór albo R8 i R4 i/albo R5 i R6 razem tworza dodatkowe wiazanie chemiczne, m oznacza 1, 2, 3 albo 4, n oznacza 0, 1, 2 albo 3 i linia przerywana oznacza fakultatyw¬ nie obecne dodatkowe wiazanie.Zwiatzki ujawnione w wyzej wymienionym opi¬ sie patentowym wykazuja aktywnosc CNS (na centralny system nerwowy), szczególnie aktywnosc przeciwbólowa.Obecnie stwierdzono, ze nowe zwiazki wedlug wynalazku, nie ujawnione specyficznie w powyz¬ szym opisie patentowym Wielkiej Brytanii, wy¬ kazuja znakomita aktywnosc —. rozszerzaja oskrze¬ la nie majac aktywnosci CNS.Wiadomo równiez, ze 6,7,8,9,10,12-szesciowodoro- azepino-[2,l-b]-chinazolin-12-on o wzorze 7 wy¬ kazuje aktywnosc rozszerzajaca oskrzela (Drugs of the Future 1981, 6, 362).Stwierdzono, ^ ze aktywnosc rozszerzajaca oskrze¬ li 15 20 25 30 la zwiazków o ogólnym wzorze 1 wedlug wyna¬ lazku znacznie przewyzsza aktywnosc znanych zwiazków o wzorze 7 i dostepnego w handlu al¬ koholanu teofilino-anyzowego o podobnym zakre¬ sie aktywnosci.Aktywnosc zwiazków wedlug wynalazku zbada¬ no za pomoca próby Konzetfa (Konzett H. i Ros- sler R., Aren. Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71) z zastosowaniem swinek morskich. Aktywnosc oznaczono na podstawie powstrzymania skurczu przez trzy endogeniczne czynniki wzbudzajace iskurcze (5-hydroksy-tryiptamina, histamina acety¬ locholina). Wyniki zestawiono w tablicy 1.Jako dalszy przyklad zilustrowano aktywnosc zwiazku o wzorze 9 za pomoca badania oskrzeli u czlowieka. Oskrzela czlowieka otrzymane ope¬ racyjnie zanurzono do utlenionego roztworu fizjo¬ logicznego o temperaturze 37°C. Skurcz wywoluje sie za pomoca U /^mola Carbacorn. Oznaczono ilosc skladnika aktywnego potrzebnego do 50p/e< zahamowania. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 w którym p ozna¬ cza 1 albo 2, i ich sole addycyjne z kwasami mo¬ zna wytwarzac przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym p ma wyzej podane znaczenie i H7 ozna¬ cza alkoksykarbonyl o 2—5 atomach wegla albo grupe karboksyamidowa, i przeksztalcenie w ra¬ zie potrzeby otrzymanego zwiazku o ogólnym wzo- 141 085141 085 Zwiazek doswiadczalny wzór 8* wzór 4 wzór 5 wzór 7 alkoholan teo- filino-anyzowy (znany) ' Tablica 1 . ID50 iumole/kg powstrzymanie skurczu przez 5-hydro- ksytrypta- mine 3.0* 15.7 13.8 36.0 14.0 hista¬ mine 3.1* 5.4 6.5 6.2 14.0 wywolane acetylo¬ choline 7.8* 6.3 3.7 26.3 22.0 * — aktywnosc dlugotrwala.Tablica 2 Oznaczenie aktywnosci^ rozszerzajacej oskrzela na oskrzelach ozlowieka Zwiazek 4 alkoholan teofilino- anyzowy Dawka mol/l 10-60 IO-5.5 IO-5.0 lb-o.5.IO-4.0 10-4.5 10-4.25 10-4.0 10-3.75 Skrócenie skurczu 3 23 48 113 5 10 28 64 IC50 niol/1 ¦ 5.4X10"6 150.0X10"6 rze-1 w sól addycyjna z kwasem albo uwolnienie go z jego soli.Reakcje zwiazku N o wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym p ma wyzej poda¬ ne znaczenie i R7 oznacza alkoksykarbonyl o 2—5 atomach wegia albo grupe karboksyamidowa, prze¬ prowadza sie korzystnie w obojetnym rozpuszczal¬ niku przy jednoczesnym ogrzewaniu. Jako rozpusz¬ czalniki obojetne mozna stosowac alkohole, ko¬ rzystnie metanol, etanol, itd., weglowodory aro¬ matyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, chlo¬ rowcowane weglowodory takie jak chloroform, dwuchlorometan, chlorobenzen, czterochlorek we¬ gla, albo ketony, korzystnie aceton, keton metylo- woetylowy, estry, korzystnie octan etylu.Reakcje przeprowadza sie korzystnie tw tempe¬ raturze wrzenia obojetnego rozpuszczalnika. Pozo¬ stalosc otrzymana po odparowaniu mieszaniny re¬ akcyjnej przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika albo mieszaniny rozpuszczalników.Sole addycyjne z kwasami mozna tworzyc ze zwiazków o ogólnym wzorze 1 znanymi sposobami stosujac farmaceutycznie dopuszczalne kwasy nie¬ organiczne albo organiczne. Mozna wytwarzac chlo- rowcowodorki, takie jak bromowodorek, chloro- 15 20 25 30 35 40 50 55 65 wodorek, jodowodorek albo sole kwasu siarkowe¬ go, kwasu fosforowego, kwasu nadchlorowego, kwa¬ su mrówkowego, kwasu octowego, kwasu cytry¬ nowego, kwasu maleinowego, kwasu fumarowego itd.Zwiazki o wzorach 2 i 3 stosowane jako ma¬ terialy wyjsciowe stanowia zwiazki dostepne w handlu albo mozna je wytwarzac z dostepnych w handlu ich pochodnych znanymi metodami (J.Am. Chem. Soc. 1948, 70, 21115, Zsur. Prikl. Him. 1965, 38, 1097, J. Pharm. Sci. 1964, 53, 1427, FR P i 367 799).Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole mozna stosowac jako ak¬ tywne srodki rozszerzajace oskrzela. Toksycznosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 jest mala, LD50 wynosi powyzej 500 mg/kg przy zastosowaniu per os u szczurów i myszy. , Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie jako aktywne skladniki mieszanek farmaceutycznych zmieszanych z obojetnymi nosnikami stalymi albo cieklymi organicznymi albo nieorganicznymi. Mie¬ szalniki sporzadza sie w znany sposób.Mieszanki sporzadza sie w postaci przydatnej do zastosowania per os, pozajelitowo albo przez in¬ halacje takiej jak tabletki, drazetki, kapsulki, pa¬ stylki, mieszanki sproszkowane, aerozolowe srodki rozpylowe, roztwory wodne albo zawiesiny albo roztwory injekcyjne albo syropy. Mieszanka moze zawierac 'nosniki stale albo rozcienczalniki, steryl¬ ne rozpuszczalniki wodne albo nie-toksyczne roz¬ puszczalniki'organiczne. Do mieszanek podawanych doustnie mozna dodawac srodki smakowe albo slo¬ dzace.Tabletki stosowane doustnie moga zawierac jako nosiniki laktoze, cytrynian sodu, weglan wapnia, jak równiez srodki dezyntagrujace, takie jak skro¬ bia, kwas alginowy, srodki smarowe, takie jak talk, laurylosiarczan sodu albo stearynian magne¬ zu. Kapsulki moga zawierac laktoze albo glikol po¬ lietylenowy jako nosniki. Wodna zawiesina moze zawierac srodki emulgujace albo zawiesinowe. Ja¬ ko rozpuszczalnik dla zawiesin organicznych mo¬ zna stosowac korzystnie etanol, gliceryne albo chlo¬ roform.Do zastosowania pozajelitowego i inhalacji sklad¬ nik czynny moze byc rozpuszczony albo przepro¬ wadzony w zawiesine w odpowiednim srodowisku, takim jak olej arachidowy, olej sezamowy, glikol polipropylenowy albo woda. Zestawy do injekcji mozna stosowac dozylnie albo podskórnie. Roztwo¬ ry do injekcji mozna sporzadzac korzystnie w sro¬ dowisku wodnym, wartosc pH doprowadza sie do odpowiedniej wartosci. Roztwory moga byc spo¬ rzadzane w razie potrzeby w roztworze soli albo glukozy.Zawartosc skladnika aktywnego w zestawach farmaceutycznych moze sie zmieniac w szerokich granicach i nioze sie miescic w zakresie 0,005— 90P/q.Dzienna dawka skladnika aktywnego moze sie zmieniac w szerokich granicach i zalezy od bo- lesnosci i stanu zdrowia pacjenta, od jego wieku, ciezaru i od receptury lekarstwa i od aktywno¬ sci skladnika czynnego. Do zastosowania doustne-5 go dawka dzienna jest zwykle rzedu 0,05—15 mg/ /kg, do inhalacji albo stosowania dozylnego dawka jest rzedu 0,0001^-5 mg/kg w dawkach pojedyn¬ czych albo podzielonych. Mozliwe sa równiez daw¬ ki wykraczajace poza ten zakres na podstawie 5 dawki przepisanej przez lekarza.Dalsze szczególy wynalazku sa przedstawione w nastepujacych przykladach, które sluza tylko do zilustrowania wynalazku i nie ograniczaja jego zakresu. io Przyklad I. 148 g (1 mol) chlorowodorku 2- -amino-4,5,6,7-czterowodoro-3H-azepiny rozpuszcza sie w 600 mol etanolu i dodaje sie kroplami roz¬ twór etylanu sodu sporzadzony z 23 g sodu me¬ talicznego i 600 ml etanolu. Roztwór miesza sie w 15 ciagu 1 godziny i odsacza sie stracony chlorek sodu. Do roztworu dodaje sie 170 g (1 mol) 2-eto- ksy-karbonylo-cykloheksanonu i mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w ciagu 5 godzin na goracej lazni wodnej. Etanol oddestylowuje sie nastepnie 20 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc stala przeprowadza sie w zawiesine w acetonie, saczy i przemywa niewielka iloscia acetonu.Otrzymuje sie 179 g (82%) 2,3-,czterometylen-4- -keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodóro-azepino- [1,2-a]-pi- 25 rymidyny. - Temperatura topnienia: 152—153°C.Analiza dla wzoru Ci3Hi8N20: obliczono: C 71,571%; H 8,32%; N 12,84%; znaleziono: C 71,52%; H 8,301%; N 12,88%. 30 Przyklad II. 20 g 2,3-czterometylen-4-keto- -4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-azepino-[l,2-a]-pirymidy- ny rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu i roztwór nasyca sie suchym gazowym kwasem chlorowodoT rowym oziebiajac wode. Wytracona biala substan- 35 cje stala saczy sie i przemywa octanem etylu.Otrzymuje sie chlorowodorek 2,3-czterometylan-4- -keto-4,6,7,8,9,10-iszesiciowodoroazepino-[l,2-a]-piry- midyny, wydajnosc: 20,8 g (89%), temperatura top¬ nienia:218°C. 40 Analiza dla wzoru C13H19N2OCI: obliczono: C61,2#%; H 7,51%; N 10,99%; Cl 13,91%; znaleziono: C 61,31%; H 7,49%; N 10,95%; Cl 13,87%i.Przyklad III. 14,8 g (0,1 mola)1 chlorowodor¬ ku 2-amino-4,5,6,7-czterowodoro-3H-azepiny roz- 45 puszcza sie w 50 ml etanolu i dodaje sie kroplami roztwór etylanu sodu sporzadzonego z 2,3. g sodu metalicznego w 50 ml etanolu. Po uplywie 1 go¬ dziny odsacza sie wytracony chlorek sodu. Do roz¬ tworu dodaje sie 15,6 g (0,1 mola)" 2-etoksy-kar- 50 bonylo-cyklopentanonu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 7 godzin na goracej lazni wodnej.Nastepnie oddestylowuje sie etanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly produkt oleisty po¬ biera sie w 80 ml 51% wagowo/objetosciowego wod- 55 nego roztworu kwasu chlorowodorowego i war¬ stwe wodna wytrzasa sie dwukrotnie z 10 ml ete¬ ru. Warstwe wodna zobojetnia sie nastepnie za 6 pomoca roztworu wodoroweglanu sodu i ekstra¬ huje sie cztery razy za pomoca 20 ml chlorofor¬ mu. Polaczone warstwy chloroformowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje.Pozostaly oleisty produkt pozostawia sie w spo¬ koju i powoli krystalizuje. Otrzymuje sie 4-keto- -2,3-trójmetyleno-4,6,7,8,9,10-szesciowodoroazepino- -[l,2-a]-(pirymidyne, wydajnosc: 12,7 g (62%), która po przekrystalizowaniu z ketonu metylowoetylo- wego topi sie w temperaturze 96—98°C.Analiza dla wzoru Ci2Hi6N20: obliczono: C 70,55%; H 7,89%; N 13,71%; znaleziono: C 70,59%; H 7,85%; N 13,66%.Przyklad IV. 10 g 2,3-trójmetylen-4-keto- -4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-azepino-[l,2-a]-pirymidy- ny rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i do roz¬ tworu wprowadza sie gazowy kwas chlorowodo¬ rowy. Odparowuje sie roztwór w octanie etylu. Po¬ zostaly czesciowo staly produkt roztwarza sie za pomoca mieszaniny octanu etylu i eteru i w ten sposób otrzymuje sie biale krysztaly. Krysztaly saczy sie i przemywa eterem dwuetylowym. Otrzy¬ muje sie chlorowodorek 2,3-trójmetyleno-4-keto- -4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-azepino-[l,2-a]npirymidy-' ny, wydajnosc: 8,5 g (72%), temperatura topnienia: 180—182°C.Analiza dla wzoru C12H17N2OCI: obliczono: C 59,87% H 7,12%; N 11,64%; Cl 14,72%; znaleziono: C 60,07%; h'7,08%; N 11,39%; Cl 14,85%.Przyklad V. 10 g 2,3-trójmetyleno-4-keto- -4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-azepino-[l,2-a]-pirymidy- ny rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i dodaje do roztworu 10 ml 70% wagowo/objetosciowo kwasu nadchlorowego. Roztwór o podwyzszonej tempera¬ turze oziebia sie do temperatury 0°C i wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa etanolem. Otrzy¬ muje sie nadchloran 2,3-trójmetyleno-4-keto-4,6,7, 8,9,10-szesciowodoro-azepino-i[l,2-a]-pirymidyny, wy¬ dajnosc: 12 g 1(80,5%), która po rekrystalizacji z etanolu topi sie w temperaturze 206—208°C.Analiza dla wzoru C12H17N2O5CI: obliczono: C 47,30%; H 5,62%; N 9,19%; znaleziono: C 47,51%; H 5,54%; N 9,20%.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych azepino-[l,2-a]- -piryimidyiny o ogólnym wzorize 1, w którym p oznacza liczbe 1 ~albo 2, albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reak¬ cji zwiazek o wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym p ma wyzej podane znaczenie i R7 oznacza grupe alkoksykarbonyIowa zawiera¬ jaca 2—5 atomów wegla albo grupe karboksyami- dowa i w razie potrzeby zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem albo uwalnia sie go z jego soli. /141 085 OjGc^p o O WZÓR NH2 WZÓR 2 WZÓR /, N O O R 7LiCH2)p WZÓR 5 WZÓR 3 R3 R5 R1 N, (CH O R6 WZÓR 6 2'm N.O WZdR 9 ¦HC O WZCfR 8 / ^ O WZtiR 10 DN-3, zam. 340/87 Cena 130 zl PL PL PL PL