Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l-fenylo-3-Z.aminoalkilideno lub dwu/nizszo-alkilo/aminoalkilideno7-2/lHf3H/-indolonówl zwlaszcza podstawionych przy grupie fenylowej, co najmniej jedna grupa alkilowa, grupa alkoksylowa, grupa alkilotio, atomem chloru, atomem fluoru lub grupa trójfluorometylowa, bedacych potencjalnymi srodkami gabergicznymi, uzytecznymi w leczeniu schizofrenii, oraz niwelujacych lub zapobiegajacych efektom ubocznym w postaci dyskinezji ustno-twarzowych (dyskinezji powolnej), wystepujacej powszechnie u schizofreników leczonych aktualnie lub uprzednio srodkiem neuroleptycznym; Wiekszosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje równiez znaczne dzialanie przedwiekowe, co zostanie opisane ponizej.Sposób wedlug wynalazku pozwala na wytworzenie róznych podstawionych 1-fenylo-3- -^aminoalkilideno-, nizszo-alkiloaminoalkilideno- i dwu/nizszoalkilo/aminoaIkilideno7-2/lHf 3H/-indolonów, przy czym pewne z tych zwiazków sa znane, nowych 1-fenylo-3-/piperydyno-f pirolidyno-, morfolino- lub imidazoloalkilideno/-2/lH,3H/-indolonów oraz nowych 1-fenylo- -3-/2-pirolidynylideno-, 2-piperydynylideno lub 2-perhydroazepinylideno, z ewentualnym pod¬ stawnikiem przy atomie azotu w formie grupy nizszo-alkilowej, grupy fenylowej lub grupy benzylowej /-2-/ lH,3H/-indolonówi Te trzy grupy zwiazków sa srodkami przeciwlekowymi, uzy¬ tecznymi w leczeniu osobników z objawami stanów lekowych.W belgijskim opisie patentowym nr 849 626 ujawniono bardzo obszerna grupe zwiazków o wzorze 10, w którym m równe jest 1, 2 lub 3, a kazdy z Ra i R oznacza atom wodoru, grupe OH, grupe nizszo-alkilowa, grupe nizszo-alkoksylowa, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupe N02t grupe NI^ lub grupe CgHcC^. Nie ujawniono, czy same te zwiazki posiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci farmaceutyczne, wskazujac raczej, ze sa one pólproduktami chemicznymi^2 141 370 Jedynymi wydzielonymi i scharakteryzowanymi zwiazkami z tej grupy sa zwiazki o wzorze 10, w którym Ra = H, a R =3-metoksyli Zwiazki te, podobnie jak co najmniej dwa tuziny innych zwiazków z tej grupy, nie wykazuje aktywnosci w hamowaniu drgawek indukowanych przez MPA (kwas 3-merkaptopropionowy), czyli aktywnosci "gabergicznej". Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, ze sposród wielu tysiecy mozliwych zwiazków okreslonych w belgijskim opisie paten¬ towym, istnieje kilka, okreslonych wzorem 1, które wykazuja aktywnosc gabergiczna i z tego wzgledu sa uzyteczne w leczeniu schizofreników.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym w pierwszym przy- 2 11 padku A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B i C , niezaleznie od siebie, oznacza¬ ja atomy wodoru, grupy (C«-CU)alkilowe, grupy fenylowe lub grupy benzylowe, w drugim przy¬ padku A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B i C tworza wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy, pierscien morfoli- 2 1 nowy lub pierscien imidazolowy, a w trzecim przypadku A i B tworza razem grupe 1 ,3-propy- lenowa, grupe 1,4-butylenowa lub grupe 1,5-pentylenowa, a C oznacza atom wodoru, grupe (C.-CU) alkiIowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, a ponadto W oznacza atom wodoru, grupe 111 (Cj-C^)alkilowa, grupe (CpC^alkoksylowa, atom chloru lub atom fluoru, a W , X i Y , nie¬ zaleznie od siebie, oznaczaja atomy wodoru, grupy (C^-CU)alkilowe, grupy (C^-C^alkoksylo- we, grupy (C1-C2)alkilotio, atomy bromu, atomy chloru, atomy fluoru, grupy trójfluoromety- lowe, grupy hydroksylowe, grupy formylowe, grupy karboksyamidowe, grupy (Oj-G^alkilokarbo- ksyamidowe, grupy dwu-(C^-Cp)alkilokarboksyamidowe, grupy cyjanowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, grupy (C^-Cp)alkiloaminowe lub grupy dwuCc^-Co^lkiloaminowe, pod warunkiem, ze (i) gdy A oznacza atom wodoru lub grupy metylowa, B i.- C oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru, grupy (C^-C^)alkilowe, grupy fenylowe lub grupy benzylowe, to grupa o wzorze 2 ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa oraz (ii) gdy A oznacza atom wodoru lub grupe 1 1 metylowa, a oba podstawniki B i C sa takie same i oznaczaja atomy wodoru lub grupy (C-j-C^) alkilowe, to grupa o wzorze 2 ma inne znaczenie niz grupa fenylowa lub 3-metoksyfenylowa, 2 1 1 polega na poddaniu reakcji anionowego zwiazku o wzorze 3, w którym W, A , B i C maja wyzej podane znaczenie z halogenkiem fenylu o wzorze 4, w którym X oznacza atom jodu lub bromu, 111 a W , X i Y maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci CiuBrp, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcjii Sposób wedlug wynalazku obejmuje wiec wytwarzanie zwiazków o wzorze 5, w którym A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe (O,-Co) alkilowa, X oznacza atom wodoru, grupe (OpC^)alkilowa, grupe (Oj-O^alkoksylowa, grupe (Oj-C^-alkilo- tio, atom chloru, atom fluoru lub grupe trójfluorometyIowa, Y oznacza atom wodoru, grupe (Oj-C^)alkilowa, grupe (OpC^J-alkoksylowa lub grupe (C1-C2)alkilotio, a Z i Z , niezaleznie od siebie, oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, pod warunkiem, ze co najmniej jedna z grup X, Y, Z i Z ma inne znaczenie niz atom wodoru i co najmniej jedna z grup X i Y ma inne znaczenie niz grupa (C^-C^-alkoksylowai W oparciu o doskonala aktywnosc gabergiczna a takze latwosc wytwarzania, jedna z korzystnych grup zwiazków o wzorze 5 stanowia te zwiazki, w których Z i Z oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom chloru, a Y oznacza atom wodoru. W najkorzystniejszych zwiazkach w tej podgrupie A oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, albo tez zarówno A, jak i R oznaczaja grupy metylowei Druga korzystna grupe zwiaz¬ ków o wzorze 5 stanowia te zwiazki, w których nie tylko Z i Z , ale równiez A i Y oznaczaja atomy wodoru. W najkorzystniejszych zwiazkach tej podgrupy X oznacza grupe (O--C^)alkilowa, grupe trójfluorometylowa, grupe metoksylowa lub atom fluoru* Trzecia korzystna podgrupe •i zwiazków stanowia te zwiazki, w których równiez Z i Z oznaczaja atomy wodoru, ale R oznacza grupe metylowa, a Y grupe metoksylowa^ W korzystnych zwiazkach tej podgrupy X oznacza atom141 370 chloru, a A atom wodoru lub grupe metylowa, albo X oznacza atom fluoru, a A atom wodoru• Sposród dwóch dodatkowych najkorzystniejszych zwiazków w jednym A i Z oznaczaja atomy wo¬ doru, R i Z oznaczaja grupy metylowe, X oznacza atom chloru, a Y grupe metoksylowa, a w drugim A, X, Y i Z oznaczaja atomy wodoru, a R i Z grupy metylowe.Kompozycje farmaceutyczne nadajace sie do leczenia osobników chorych na schizofrenie, zawieraja farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i zwiazek o wzorze 5 w ilosci, lagodzacej schizofrenie lub oslabiajacej efekty uboczne dzialania srodka neurolpetycznego podawanego równoczesnie lub uprzednio przy leczeniu schizofrenii.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzania zwiazków o wzorze 6, w którym w pierwszym przypadku A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B i C wraz z atomem azo¬ tu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy, pier¬ scien morfolinowy lub pierscien imidazolowy, a w drugim przypadku A i B tworza razem grupe 1,3-propylenowa, grupe 1,4-butylenowa lub grupe 1,5-pentylenowa, a C oznacza atom wodoru, grupe, (C-j-C2)-alkilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, a ponadto W oznacza atom wodoru, grupe (C^-02)alkilowa, grupe (C,j-C2)alkoksylowa, atom chloru lub atom fluoru, a kazdy sposród W , X i Y oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe (C^-C^)alkilowa, grupe (C1-C2)-alkoksylo- wa, grupe (O. -C2) alkilot io, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe formylowa, grupe karboksyamidowa, grupe (C^-C2)alkilokarboksyami- dowaf grupe dwu(C-j-C^alkilokarboamidowa, grupe cyjanowaf grupe nitrowa, grupe amidowa, grupe (C1-C2)alkiloaminowa lub grupe dwuCC^^Jalkiloaminowa.W zwiazku z doskonala aktywnoscia przedwiekowa oraz latwoscia wytwarzania korzystny¬ mi zwiazkami o wzorze 6 sa te zwiazki, w których A , B i C dotycza pierwszego przypadku, 111 1 a A , W, W1 i Y oznaczaja atomy wodoru* V pierwszej korzystniejszej grupie zwiazków X ozna¬ cza atom chloru. Najkorzystniejszymi zwiazkami w tej podgrupie sa te zwiazki, w których B i C wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien pirolidynowy lub pier¬ scien morfolinowy, W drugiej korzystniejszej grupie X1 oznacza atom wodoru, przy czym naj¬ korzystniej w tym przypadku B i C wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien imidazolowy.W odniesieniu do zwiazków o wzorze 6, w którym A , B i C dotycza drugiego przypadku, w pierwszej korzystnej grupie zwiazków A i B tworza razem grupe 1,3-propylenowa, przy czym jeszcze korzystniej C oznacza grupe metylowa, a W atom wodonu W najkorzystniejszych zwiaz¬ kach w tej podgrupie W i Y oznaczaja atomy wodoru, a X oznacza grupe 3-metoksylowa, W 1 1 oznacza atom wodoru, X atom wodoru lub grupe 3-chlorowa, a Y grupe 4-metoksylowa, albo tez W oznacza grupe 6-chlorowa, a X i Y oznaczaja atomy wodoru. W drugiej korzystnej gru¬ pie W, W i Y oznaczaja atomy wodoru, a X grupe 3-chlorowa. W najkorzystniejszych zwiaz- kach w tej podgrupie A i B tworza grupe 1,3-propylenowa, a C oznacza grupe benzylowa lub grupe metylowa, albo tez A i B tworza grupe 1,4-butylenowa, a C oznacza grupe metylowa.Sposób leczenia stanu lekowego u osobnika z objawami leku, polega na podawaniu pa¬ cjentowi lagodzacej lek ilosci zwiazku o wzorze 1.Halogenki aromatyczne niezbedne w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku sa dostepne w handlu lub opisane w literaturze. Tak np. m-jodpetylobenzen otrzymuje sie przez dwuazowanie i dzialanie KJ na m-etyloaniline (Ann* 717:109, 1968), p-bromo-o-fluoroanizol przez bromowanie o-fluoroanizolu (J. Prakt., Chem. 143: 18-28, 1935)f a o-chloro-p-jodoani- zol przez chlorowanie p-jodoanizolu (J. Chem. Soc. 1931: 1121-1123). Wytwarza sie je równiez przez alkilowanie odpowiednio podstawionych fenoli (przyklad LIV). Niezbedne dwufenyloaminy sa równiez dostepne w handlu lub opisane w literaturze, np^ w przypadku dwu-/4-metoksyfenylo/ aminy ulepszona metoda Ullmana (J. Org. Chem. 26: 2721, 1961), albo tez przez arylowanie i hydrolize acetanilidów.Arylowanie 3-podstawionych (1H, 3H)-indolonów przedstawione jest na schemacie na ry- 2 11 sunku. We wzorach 7 i 9 A , B i C maja znaczenie podane wyzej, z tym wyjatkiem, ze w za¬ sadzie zarówno B jak i C maja inne znaczenie niz atomy wodoru, X we wzorze 8 oznacza atom jodu lub atom bromu, a pierscienie aromatyczne sa odpowiednio podstawione zgodnie ze wzora¬ mi 1, 5 i 6.4 141 370 Pierwszym etapem procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku jest w zasadzie konwersja wyjsciowego indolonu do jego soli z metalem alkalicznym, korzystnie przeprowadzona za pomoca molowego równowaznika reagentu takiego jak NaHt tworzacego wymagana sól nieod¬ wracalnie. Wytwarzanie soli przeprowadza sie korzystnie w takim rozpuszczalniku, który jest obojetny w warunkach reakcji, w znaczeniu podanym wyzej. Odpowiednim dla tego celu rozpusz¬ czalnikiem jest dwumetyloformamid* Temperatura nie jest limitowana, zazwyczaj jednak odpo¬ wiednia jest temperatura otoczenia, od 15 do 30°C, co pozwala uniknac kosztów zwiazanych z ogrzewaniem lub chlodzeniem. Sól tworzy sie bardzo szybko i w przypadku zastosowania NaH jako reagenta reakcje mozna uznac za zakonczona, gdy ustanie wydzielanie sie wodoru.Nastepnie dodaje sie bromek lub jodek aromatyczny, zazwyczaj co najmniej jeden rów¬ nowaznik molowy, ale ewentualnie az do 2 równowazników molowych, aby zapewnic calkowita przemiane wyjsciowego indolonu oraz bromek miedziawy Cu2Br2f zazwyczaj zasadniczo 1 md/mol indolonu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do podwyzszonej temperatury od 100 do 200°C, az do zasadniczego zakonczenia reakcji. Typowy czas reakcji w temperaturze 135-140°C wynosi 40 godzin. Produkt latwo wydziela sie przez wylanie mieszaniny do wody z lodem, ekstrakcje produktu rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie w wodzie i odparowanie. W razie potrzeby produkt dalej oczyszcza sie przez chromatografie i/lub rekrystalizacje. Wyjsciowe indolony otrzymuje sie z prostych 2(1H, 3H), indolonów dogodnie podstawionych w pierscieniu aroma¬ tycznym, przez reakcje z amidami lub acetalami amidów.Terapeutyczna uzytecznosc nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w leczeniu osobników chorych na schizofrenie odzwierciedla ich silna aktywnosc gabergiczna.Aktywnosc gabergiczna oznacza ich zblizona do kwasu Jf-aminomaslowego zdolnosc do hamowania drgawek wywolanych przez kwas 3-merkaptopropionowy u zwierzat doswiadczalnych (patrz np. Ro¬ berta i Taberner, Brit. J. Riarmocol. 61: 476P, 1977; Adcock i Taberner, Biochem fnarmacol* 27: 246, 1978). Obiektami w przeprowadzonych próbach byly samce myszy Charles-River, szczep Swiss CD, o wadze 17-21 g, glodzone przez 18 godzin przed badaniem. Zwiazki podawano pod¬ skórnie lub doustnie w nosniku zawierajacym 5# etanolu, 5% emulphoru i 90% soli fizjolo¬ gicznej, przy czym sam nosnik sluzyl jako próba kontrolna.Zwiazki, jesli byly aktywne, badano z kontinuum 0,5 x log10 dawki, aby uzyskac dane pozwalajace wyznaczyc NDb0« ***zy róznych dawkach zmieniano stezenia roztworów, aby uzyskac stala objetosc zastrzyku 10 ml/kg. Myszom w grupach podawano badane zwiazki, a nastepnie 1 godzine pózniej kwas 3-merkaptopropionowy (MPA) w ilosci 32 mg/kg, dootrzewnowe Myszy obserwowano nastepnie w sposób ciagly przez 10 minut. W przypadku myszy nie poddanych dzia¬ laniu leku wyzwalacz MPA powoduje wystapienie gwaltownych drgawek w ciagu 4 minut po jego podaniu. Ustalono, ze u danej myszy, wystepuje ochrona przed konwulsjami wywolanymi przez MPA, jesli konwulsje te nie pojawia sie w ciagu 10 minut trwania próby. W próbie tej zwiazki o wzorze 6 wykazaly znaczna aktywnosci Tak np. podskórnie wielkosci BDc0 wahaly sie od 6,6 mg/kg w przypadku 1-/3-fluoro-4-metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indo- lonu do okolo 56 mg/kg dla innych odpowiednich analogów 1-/4-metylofenylo/ i 1/4-metylotio- fenylo/. 1-fenylo-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon i znaczna liczba analogicznych zwiazków nie wykazala aktywnosci w tej próbie, nawet przy dawce 100 mg/kg. Tylko niewiele zwiazków o wzorze 6 wykazuje taka aktywnosc. Naleza do nich 1-/3-fluoro-4-metoksyfenylo-/-3- -/2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon, jego analog N-metylowy, a przede wszystkim 1-/4-me- toksyfenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon, wykazujacy EDt0 rzedu 3,2- -5,6 mg/kg przy podawaniu podskórnym i 18-32 mg/kg przy podawaniu doustnymi Kliniczna uzytecznosc nowych i znanych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, o wzorach 1 i 6, w leczeniu stanów lekowych uwidacznia sie w ich silnym oddzialywa¬ niu in vivo na wiazanie 3H-flunitrazepamu (3H-FNP)i Oddzialywanie to mierzy sie metoda Kos i Weissman'a, J« Clin. Hiarmacol. 21: 397S, 1981. Grupom po 5 myszy opisanego wyzej typu wstrzykuje sie podskórnie 320 umoli/kg badanego zwiazku lub nosnika 1 godzine przed dozylnym wstrzyknieciem 200 uCi/kg 5H-FNP. 20 minut po wstrzyknieciu 5H-FNP myszy usmierca sie przez141 370 5 oddzielenie czesci mózgowej, po czym mózgi usuwa sie i natychmiast zamraza. Kazdy mózg szybko zwazono i zhomogenizowano w 40 objetosciach (wagowo/objetosciowych) schlodzonego w lodzie 50 milimolowego roztworu buforu Tris HC1 o pH 7f7f stosujac Brinkmann Fblytron. Bd 3 próbki 1,0 ml przesaczono przez filtry z wlókien szklanych Whatman GF/B pod obnizonym cisnieniem i przemyto dwoma porcjami po 5 ml schlodzonego w lodzie buforu. Zwiazany H-FNP oznaczono przez dodanie filtrów do fiolek zawierajacych 10 ml Aquasol-2 i pomiar radioaktywnosci. Zwia¬ zany ^H-FNP w przypadku myszy, którym podano lek, wyliczano jako % zwiazanego ^H-FNP w przy¬ padku myszy, którym podano nosnik, W próbie tej zwiazki o wzorze 1 i 6 powoduja zwiekszone wiazanie ^K-FNP, wahajace sie np. od 126% w przypadku 1-/3-chlorofenylo/-3-/morfolinometyle- no/-2/lH,3H/-indolon i 1-/3-cyjanofenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylodeno/-2/lH,3H/-indolonu az do ponad 250% w przypadku najaktywniejszych zwiazków, takich Jak 1-/3-chloro-4-metoksyfe- nylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon i 1-/3-fluoro-4-metoksy/-3-/l-metylo-2-pi- rolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon.V leczeniu osobników chorych na schizofrenie, lagodzeniu samej schizofrenii lub ni¬ welowaniu albo zapobieganiu efektów ubocznych w postaci dyskinezji powolnej wywolanej przez wczesniej lub równoczesnie podawany srodek neuroleptyczny, albo w leczeniu osobników ze sta¬ nami lekowymi zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie wieloma konwencjonalny¬ mi sposobami obejmujacymi podawanie doustne i pozajelitowe. Korzystnie zwiazki podaje sie doustnie, zazwyczaj w jednej lub kilku dawkach dziennie od okolo 0,02 do 12 mg/kg wagi ciala leczonego osobnika, korzystnie od okolo 0,05 do 5 mg/kg. Jesli pozadane jest podawanie poza¬ jelitowe, zwiazki te podaje sie w jednej lub kilku dawkach dziennie od 0,01 do 6 mg/kg wagi leczonego osobnika* Zgodnie jednak z zaleceniami lekarza moga wystapic pewne odchylenia od podanych zakresów, w zaleznosci od stanu leczonego osobnika i konkretnego stosowanego zwiazku.Zwiazek podawany jest sam lub w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami, zarówno w dawkach pojedynczych, jak i wielokrotnych. Odpowiednie nos¬ niki farmaceutyczne obejmuja obojetne rozcienczalniki lub wypelniacze, jalowe roztwory wodne i rózne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne uformowane przez polaczenie no¬ wych zwiazków o wzorze 5 lub ich soli i farmaceutycznie dopuszczalnych nosników latwo podaje sie w róznych formach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, kapsulki, pastylki, syropy itp. Takie kompozycje farmaceutyczne moga w razie potrzeby zawierac skladniki dodatkowe, takie jak srodki zapachowe, spoiwa, wypelniacze itp. Tak np. w przypadku podawania doustnego sto¬ suje sie tabletki zawierajace rózne napelniacze, takie jak cytrynian sodowy, w polaczeniu ze srodkami rozdzielajacymi, takim jak skrobia, kwas alginowy i pewne krzemiany zlozone, oraz ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, zelatyna i guma arabska.Dodatkowo czesto uzyteczne sa przy tabletkowaniu srodki smarujace, takie jak steary¬ nian magnezowy, laurylosulfonian sodowy i talk. Stale kompozycje podobnego typu moga byc równiez stosowane jako napelniacze w miekkich i twardych napelnionych kapsulkach zelatynowych.Korzystnymi materialami sa w tym przypadku laktoza i cukier mleczny oraz wysokoczasteczkowe glikole polietylenowe. Jezeli do podawania doustnego pozadane sa zawiesiny lub eliksiry wod¬ ne, ich podstawowy skladnik aktywny mozna laczyc z róznymi srodkami slodzacymi lub zapacho¬ wymi, skladnikami barwiacymi lub barwnikami, oraz, w razie potrzeby, ze srodkami emulgujacymi lub srodkami dyspergujacymi, w polaczeniu z rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, gli¬ kol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacje.Korzystnie produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podawane sa doustnie w formie dawek jednostkowych, tzw. pojedynczych fizycznie oddzielonych dawek jednostkowych zawieraja¬ cych odpowiednia ilosc zwiazku aktywnego w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosni¬ kiem lub rozcienczalnikiem. Przykladami takich dawek sa tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 1 do 500 mg skladnika aktywnego, zwiazku o wzorze 2, 3 lub 4, stanowiacego od okolo 10 do 90% calkowitej wagi dawki jednostkowej.W przypadku podawania pozajelitowego stosuje sie roztwory lub zawiesiny zwiazków o wzorze 1,5 lub 6 w sterylnych roztworach wodnych np* w uwodnionym glikolu propylenowym, roztworze chlorku sodowego, roztworze dekstrozy lub roztworze wodoroweglanu sodowegoi Takie6 141 370 formy leku w razie potrzeby odpowiednio buforuje sie. Wytwarzanie odpowiednich jalowych, cieklych srodków do podawania pozajelitowego jest dobrze znane specjalistomi Stwierdzono, ze co najmniej jeden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie 1-/4-metoksyfenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon, wykazuje równiez znaczna aktywnosc przeciwdepresyjna, co potwierdza próba przeciwdepresyjna na zwie¬ rzetach doswiadczalnych, wedlug Barsolt*a i innych, European J. Riarmacok. 47, strony 379- 391 (1978). Stwierdzono ponadto, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazujace aktywnosc gabergiczna sa równiez uzyteczne w leczeniu epilepsji, tzn. w zapobieganiu atakom epileptycznym zwiazanym z ta choroba. W leczeniu depresji lub w leczeniu epilepsji zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku i wykazujace odpowiednio wymieniona aktywnosc przeciw¬ depresyjna lub aktywnosc gabergiczna przygotowuje sie w formie kompozycji i podaje w ten sam sposób i w tym samym zakresie dawek, jak to podano wyzej w przypadku leczenia schizofrenii lub stanów lekowych. W oparciu o doskonala aktywnosc gabergiczna, a takze latwosc wytwarzania, korzystne zwiazki do leczenia epilepsji odpowiadaja korzystnym zwiazkom stosowanym w leczeniu schizofrenii.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklady LXV-LXXVI dotycza wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad I. 3-/Dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon. 50 g (0,376 mola) 2-/lH,3H/-indolanu (oksindolu), 50 ml (0,376 mola) 2-/lH,3H/-indolonu (oksindolu), 50 ml (0,376 mola) dwumetyloacetalu dwumetyloformamidu i 300 ml CHC1, polaczono i ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia przez 6 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono pod obnizonym cisnieniem do objetosci 150 ml i tytulowy zwiazek wydzielono przez filtracje w ilosci 59,5 gt temperatura topnienia 192-197°C. Drugi rzut otrzymano z lugu pokrystalicznego w ilosci 6,9 g9 temperatura topnienia 193-196°. Patrz Ber. 85: 774-779 (1952) i Chem. Hiarnu Bali. 23: 1436-1439 (1975)* Dodatkowe syntezy wykonane bez chromatografii lub rekrystalizacji. Kolejno podano nazwe pro¬ duktu, nazwe substancji wyjsciowych, wydajnosc i temperature topnienia.Przyklad II. 3-Z^-/Dwumetylo amino/etylidenq7-2 /lH,3H/-indolon; oksindol/dwu- metylocetal dwumetyloacetamidu; 8796, 204-207°C.Przyklad III. 4-Chloro-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 4-chlo- rooksindol/dwumetyloacetal dwumetyloformamidu; Przyklad IV. 6-Chloro-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 6-chloro- oksindol/dwumetyloacetal dwumetyloformamidu; 10096; 224-226°C.Przyklad V. 7-Chloro-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 7-chloro- oksindol/dwumetyloacetal dwumetyloformamidu; 7096; 230-232°C.Przyklad VI. 5-IVfetoksy-3-/dwumetyloaminometyleno/-/lHf3H/-indolon; 5-metoksy- oksindol/dwumetyloacetal dwumetyloformamidu; 6696; 222-225°C.Przyklad VII. 5-Chloro-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lHf3K/-indolon; 5-chlo- rooksindol/dwumetyloacetal dwumetyloformamidu; 6796; 204-206°C.Sposób B Przyklad VIII* 3-/l-Metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon. W atmosfe¬ rze azotu 3 ml N-metylo-2-pirolidonu schlodzono w lazni z lodu i wodyi Wkroplono 0,91 ml (0,01 mola) tlenochlorku fosforu. R mieszaniu przez 15 minut laznie usunieto i wkroplono 1|3 g (0,01 mola) 2/lH,3H/-indolonu (oksindolu) w 3 ml N-metylo-2-pirolidomu Temperatura wzrosla do 40°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewano nastepnie w temperaturze 80°C przez 16 go¬ dzin, schlodzono i rozdzielono miedzy octan etylu i wode. Warstwe wodna przemyto swiezym octanem etylu, zalkalizowano do pH 9 za pomoca 6n NaOH i wyklarowano przez filtracje. R?ze- sacz ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt odparowano'do sucha, a pozostaly tytulowy zwiazek ucierano z octanem etylu uzyskujac 0,24 g produktu o temperaturze topnienia 268-171°C (roz¬ klad). Patrz Ind. J. Chenu 12: 940-942 (1974).141 370 7 Przyklad IX. 6-Chloro-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lHf3H/-indolon ; 6-chlorooksindol/l-metylo-2-pirolidon; bez chromatografii; bez rekrystalizacji; 5096; 227- 229°C.Przyklad X. 3-£l-/p-Chlorobenzylo/-2-pirolidynylidenc7-2/lK,3H/-indolon; oksindol/l-/p-chlorobenzylo/-2-pirolidon; bez chromatografii; metanol/octan etylu; 46%, 188-190°C.Przyklad XI. 1-/3-Metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lHf3H/-indo- lon. W kolbie wysuszonej w plomieniu 0,96 g (20 milimoli) 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju przemyto heksanem w celu usuniecia oleju. Dodano 50 ml suchego dwumetyloformamidu (DMF) i 3,77 g (20 milimoli) 3-/dwumetyloaminometyleno/-2 /lH,3H/-indolonu ^Chem. Beri 85: 774 (1952)7 i uzyskana mieszanine mieszano przez 30 minut (az do ustania wydzielania sie gazu). Dodano 9,36 g (40 milimoli) m-jodoanizolu w 20 ml DMF, a nastepnie 5,74 g (20 mili¬ moli) CiuBrp. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 120-130°C przez 40 godzin, wy¬ lano do 300 g lodu, wymieszano z 300 ml eteru, przesaczono i warstwe eterowa oddzielono, wysuszono nad MgS0», przefiltrowano i zatezono otrzymujac oleji Olej poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac octan etylu jako eluent. Tytulowy zwiazek wydzielony wstepnie w postaci oleju krystalicznego z eteru uzyskujac 2,46 g produktu (42%) o temperaturze topnie¬ nia 106-108,5°C (rozklad).Analiza: Obliczono dla C^R^^O^ C 73,45; H 6,16; N 9,52; m/e 294 Znaleziono: C 73,83; H 5,955 N 9,49; m/e 294 Przyklad XII. 1-/3-Fluoro-4-metoksyfenylo /3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3H/-indolon. Sposobem wedlug przykladu XI, bez chromatografii, ale przez bezposrednia kry¬ stalizacje surowego produktu z mieszaniny eter/pentan 3,77 g (20 milimoli) 3-/dwumetyloami- nometyleno/-2-/lH,3H/-indolonu i 4,10 g (20 milimoli) 4-bromo-2-fluoroanizolu wraz z 0,96 g (20 milimoli) 50% zawiesiny NaH w oleju i 5f74 g (20 milimolami) Ci^B^ przeksztalcono w tytulowy produkt w ilosci 0,79 g o temperaturze topnienia 113-114°Cw Analiza: Obliczono dla C-^H^N^F: C 69,21; H 5,49; N 8,97; m/e 312 Znaleziono: C 69,06; H 5,55; N 8,95 5 m/e 312 Przyklad XIII. 1-/3-Trójfluorometylofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3H/-indolon. Stosujac te same ilosci reagentów i sposób postepowania, co w przykladzie XII, ale zastepujac anizol przez 7,9 ml (50 milimoli) bromku m-trójfluorometylofenylu, uzyskano 1,43 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 103-106°Ci Analiza: Obliczono dla C1QH15N20 F?: C 65,05; H 4,55; N 8,43; m/e 332 Znaleziono: C 64,97; H 4,53} N 8,65; m/e 332 Przyklad XIV. 1-/3-Metylofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indoloni Stosujac te same reagenty i sposób postepowania, co w przykladzie XI, ale zastepujac jodo- anizol 5,1 ml (40 milimolami) m-jodotoluenu, otrzymano tytulowy produkt* Pd krystalizacji z mieszaniny eter/pentan uzyskano 2,1 g zwiazku o temperaturze topnienia 105-108°C.Analiza: Obliczono dla C18H18N20: C 77,67; H 6,52; N 10,07; m/e 278 Znaleziono: C 77,38; H 6,46; N 10,06; m/e 278 Przyklad XV. 1-/3-Cyjanofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon# Stosujac ilosci reagentów podane w przykladzie XI, ale wychodza z 7,3 g (40 milimoli) 3-bro- mobenzonitrylu zamiast m-Jodoanizolu, mieszanine 1:1 heksan: octan etylu jako eluent w chro¬ matografii i pozostawiajac produkt do wykrystalizowania przy przechowywaniu, uzyskano tytu¬ lowy produkt przy prowadzeniu syntezy w innych szczególach zgodnie z przykladem XI. Ifeyskano 1,3 g zwiazku o temperaturze topnienia 140-143°C.Analiza: Obliczono dla C^H^N^O: C 74,72; H 5,23; N 14,52; m/e 289 Znaleziono: C 74,32; H 5,3Q; N 14,43; m/e 2898 141 370 Przyklad XVI* 1 V3-Metylofenylo/-3-/l-dwumetyloaminoetylideno/-2/lHt3H/-in- dolon. Prowadzac reakcje przez 18 godzin w temperaturze wrzenia i krystalizujac produkt z heksanu po chromatografii 4,06 g (20 milimoli) 3-/l-dwumetyloaminoetylideno/-2/lHf3H/-in- dolonu przeksztalcono w 0,45 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 96-99°C.Analiza: Obliczono dla C^H^r^O: C 78,05; H 6,90; N 9,58; 0 5,47; m/e 292 Znaleziono: C 77,85; H 6,89; N 9,57; 0 5,69; m/e 292 Przyklad XVII. 1-/3-I/fetoksyfenylo/-3/l-metylo-2-pirolidynyleno/-2/lH,3H/-in- dolon. W atmosferze N2 1,0g (5 milimoli) 3-/l-metylo-2-pirolidynyleno/-2/lH,3H/-indolonu dodano porcjami do zawiesiny 265 mg (5,5 milimola) 50% zawiesiny NaH w oleju zdyspergowanego w 50 ml dwumetyloformamidu i mieszanine mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Dodano 1,4-3 g (5 milimoli) Cr^B^, a nastepnie 1,9 ml (15 milimoli) m-bromoanizolu. Mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze 130°C przez 3,5 dnia, schlodzono, wylano do lodu i octan etylu, zalkali- zowano za pomoca NH^OH i przesaczono przez warstwe ziemi okrzemkowej• Warstwe wodna oddzie¬ lono od przesaczu i ekstrahowano swiezym octanem etylu* Rlaczono warstwy organiczne przemyto ponownie woda, wysuszono nad MgSO^, poddano obróbce weglem aktywnym i odparowano do sucha, a pozostalosc ucierano z eterem i przefiltrowano uzyskujac 110 mg wyjsciowego materialu* fr^ze- sacz eterowy odparowano uzyskujac olej, który poddano chromatografii na 75 ml zelu krzemion¬ kowego, stosujac do eluowania CHCU. Frakcje czystego produktu polaczono i odparowano uzysku¬ jac olej, z którego po krystalizacji z mieszaniny CHd,/eter otrzymano 320 mg produktu o temperaturze topnienia 127-129°C (z rozkladem)i Analiza: Obliczono dla C^Hg^Ng C 74,98; H 6,29; N 8,74; m/e 320 Znaleziono: C 74,87; H 6,28; N 8,69; m/e 320* Przyklady XVIII-LI. Przyklady XI-XVII, wykorzystano ponadto do wytwarzania nastepujacych dodatkowych zwiazków* Kolejno podano numer przykladu, nazwe produktu, nazwe substancji wyjsciowych, eluent w chromatografii, rozpuszczalnik (i) w krystalizacji, wydaj¬ nosc, temperature topnienia oraz (wyliczone) i stwierdzone wyniki analizy elementarnej C, H i N* Przyklad XVIII* 1-/3-Qiloro-4-metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/ lH,3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 2-chloro-4-jodoanizol; octan ety¬ lu/heksan; benzen/pentan; 38%, 148-151°C; (65,75) 66,15; (5, 21) 5,26; (8,52) 8,47* Przyklad XIX. 1-/3-Etylofenylo/-3-/dwumetyloamnometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 3-/dwumetyloamnometyleno/-2/lH,3H/-indolon; jodek 3-etylofenylu; octan etylu; eter/pentan; 34#; 112-114°C; (78,05) 77,75; (6,90) 6,88; (9,58) 9,53* Przyklad XX* 1-/3*Chloro-4-metoksy-5-metylofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/ /-2/1H,3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 2-chloro-4-bromo-6-metylo- anizol; 1:1 octan etylu:heksan; eter/pentan; 33%; 147-150°C; (66,56) 66,48; (5,59) 5,48; (8,17) 7,91.Przyklad XXI* 1-/2-Metylofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon* 3-/dwumetyloamnometyleno/-2/lH,3H/-indolon;2-jodotoluen; octan etylu; heksan nastepnie eter; 1096, 105-107°C; (77,67) 77,23; (6,52) 6,44; (10,07) 10,06.Przyklad XXII. 1-/4-Metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-in- dolon. 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 4-bromoanizol; nie poddawano chromato¬ grafii; eter/pentan; 2096, 136-138°C; (73,45) 73,49; (6,16) 6,20; (9,52) 9,69.Przyklad XXIII. 1-/2-Chloro-5-trójfluorometylofenylo/-3-/dwumetyloamiiiome- tyleno/-2/lH,3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; jodek 2-chloro-5- -trójfluorometylofenylu; 1:1 octan etylu: heksan; octan etylu/heksan; 14#; 165-167°C; (58,94) 58,91; (3,85) 3,94; (7,64) 7,57.Przyklad XXIV. 1-/3,5-I^chlorofenylo/-3-dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/- -indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-/lH,3H/-indolon;'jodek 3,5-dwuchlorofenylu; octan etylu; nie rekrystalizowano; 72#, 147-149,5°C; (61,27) 61,02; (4,23) 4,15; (8,41) 8,57.Przyklad XXV* 5-Chloro-1-/3-chlorofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/- -indolon; 5-chloro-3/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; bromek 3-chlorofenylu; chloro¬ form; nie rekrystalizowano; 2U%; 165-168°C; (61,28) 61,34; (4,24) 4,26; (8,40) 8,32.141 370 9 Przyklad XXVI* 1-/2-Nitrofenylo-3Vdwumetyloaminometyleno/-2-/lHf3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lHl3H/-indolon; p-bromonitrobenzen; nie poddawano chromatografii; eter; 29%, 213-215°C; (66,01) 66,04; (4,89) 4,91; (13,59) 13,63.Przyklad XXVII • 1-/3-Bromofenylo/-3-/dwumetyloaminomEtyleno/-2/lH,3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; m-dwubromobenzen; nie poddawano chromatografii; eter; 24%; 118-121°C; (59,49) 59,56; (4,41) 4,16; (8,56) 8,06.Przyklad XXVIII. 1 V2-Oilorofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indo- lon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; o-chlorojodobenzen; nie poddawano chromato¬ grafii; eter/pentan; 12%; 169-171°C; (68,34) 67,95; (5,06) 5,30; (9,38) 9,45.Przyklad XXIX. 1-/2,5-Dwuchlorofenylo/-3-/drumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/- -indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lHf3H/-indolon; 2,5-dwuchlorojodobenzen; octan etylu; eter; 1996; 161-163°C; (61,27) 61,13; (4,23) 4,28; (8,41) 8,40.Przykl ad XXX. 1 V3,4-IAichlorofenylo/-3-/dwumetylQaminometyleno/-2/lH,3H/-in- dolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2-/lH,3H/-iiidolon; 3,4-dwuchlorojodobenzen; nie poddawano chromatografii; eter; 28%, 149-151°C; (61,27) 61,10; (4,23) 4,21; (8,41) 8,33.Przyklad XXXI. 1-/3-Nitrofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; m-Jodonitrobenzen; nie poddawano chromatografii; octan etylu/heksan; 51%; 113-116°C; (66,01) 65,90; (4,89) 4,92; (13,59) 13,53.Przykl ad XXXII. 1-/4-Nitrofenylo/-3^dwumetyloaininoiiietyleno/-2/lH,3H/-indolon| p-bromonitrobenzen; nie poddawano chromatografii; octan etylu/heksan; 6%; 189-192°C; (64,14) 63,84; (5,07) 4,88; (13,20) 13,18 z 0,5 H20.Przyklad XXXIII. 1-/3-Formylofenylo/-3-/dwiimetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-in- dolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 3-jodobenzaldehyd; octan etylu; eter; 18%; 120-122°c; (73,95) 73,76; (5,52) 5,66; (9,59) 9,89.Przyklad XXXIV. 1-/3,4-Dwumetoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminonetyleno/-2/lHf3H/- -indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; bromek 3,4-dwumetoksyfenylu; nie pod¬ dawano chromatografii; eter; 6%; 164-167°C; (70,35) 70,02; (6,22) 6,06; (8,54) 8,69.Przyklad XXXV. 5-Metoksy-1-/3-chlorofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lHf 3H/-indolon; 5-metoksy-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; m-chlorojodobenzen; chlo¬ roform; metanol/eter; 9%; 128-130°C; (65,75) 65,27; (5,21) 5,19; (8,52) 8,53.Przyklad XXXVI. 1-/3-EMimetylokarbomoilofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2 /1H, 3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; m-jodo-N, ^Kiwumetylobenzamid; 1:1 octan etylu: heksan; toluen/pentan; 24%, 180,5-183°C; (70,67) 70,95; (6,38) 6,18; (12,36) 12,35 z 0,25 H20.Przykl a. d ' XXXVII. 4-Chloro-l/3-chlorofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3H/-indolon; 4-chloro-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; m-chlorojodobenzen; chlo¬ roform; chloroform/eter; 5%; .169-170°C; (61,28) 60,99; (4,23) 4,13; (8,40) 8,40.Przyklad XXXlIII. 1-/4-Iumetyloaminofenylo/-3-/dwumetyloamino/-m-etyleno/- /lH,3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; p-bromo-NfN-dwumetyloanilina; octan etylu; octan etylu; 32%, 192-195°C; (74,24) 73,92; (6,89) 6,84; (13,67) 13,99.Przyklad XXXIX. 1-/4-Metylofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lHf3H/-indo- lon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; p-bromotoluen; octan etylu; benzen/pentan; 23%; 135-137°C; (77,67) 77,44; (6,52) 6,54; (10,07) 10,29.Przyklad XL. 1-/4-Metylotiofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lHf3H/-indo- lon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; bromek p-metylotiofenylu; octan etylu; octan etylu/pentan; 32%; 144-147°C; (69,64) 69,45; (5,84) 5,88; (9,03) 8,85.Przyklad XLI. 6-Chloro-1-/3-chlorofenylo/-3-dwumetyloamlnometyleno/-2/lHf3H/- -indolo; 7-chloro-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; m-chlorojodobenzen; octan ety¬ lu; metanol/eter; 31%; 172-175°C; (61,28) 61,31; (4,23) 4,31; (8,40) 8,32.¦¦-"•¦;..;^ 141 370 Przyklad XLII* 1 -/3-Metylo-4-metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/- -indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno-2/lH,3H/-indolon; p-bromo-o-metyloanizol; octan etylu 5 benzen/pentan; 18%; 172-174°C; (74,00) 74,09; (6,54) 6,61; (9,09) 9,08.Przyklad XLIII, 1-/3-Bifenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; 3-dwumetyloaminometyleno/-2-/lH,3H/-indolon; 3-bromodwufenyl; octan etylu; eter; 34%; 131-133°C; (81,15) 81,55; (5,92) 5,93; (8,23) 8,10.Przyklad XLIV. 1-/5-Chloro-2-metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/- -indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; p-chloro-o-bromoanizol; octan etylu; eter/benzen; 27%; 161-163°C; (65,75) 65,39; (5,21) 5,09; (8,52) 8,39.Przyklad XLV. 1-/3-Izopropylo-4-metoksyfenylo/-3-/dwumetyloarainometyleno/-2/ /lH,3H/-indolon; 3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon ; p-bromo-o-izopropyloanizol; octan etylu; eter/pentan; 7%; 133-136°C; (74,97) 74,82; (7,19) 7,23; (8,33) 8,10.Przyklad XLVI. 1-/3-Cyaanofenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/- -indolon; 3-/1-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon; m-bromobenzonitryl; CHCU ; eter/CHCl3; 16%; 172-174°C; (76,17) 75,86; (5,43) 5,19; (13,32) 13,43.Przyklad XLVII. 1-/3-Dwumetylokarbamoilofenylo/-3-/i-metylo-2-pirolidynyli- deno/-2/lH,3H/-indolon; 3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon; m-jodo-N,N-dwume- tyloanilina; CHC13; eter/CHCl3; 17%, 170-172°C; (72,20) 72,22; (6,47) 6,38; (11,48) 11,38 z 0,25 H20.Przykl ad XLVIII. 6-Ghloro-1-/3-chlorofenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/- -2/lH,3H/-indolon; 6-chloro-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon; m-chlorojodo- benzen; CHCl^; eter/cykloheksan; 43%; 103-106°C; (63,52) 63,54; (4,49) 4,57; (7,80) 7,86.Przyklad XLIX. 1-/4-Qilorofenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/- -indolon; 3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon; p-chlorojodobenzen; octan etylu; nie rekrystalizowano; 48%; 174-176°C; (70,25) 69,93; (5,28) 5,24; (8,63) 8,52.Przyklad L. 1-/3-Chlorofenylo/-3-Z5-/p-chlorobenzylo/-2-pirolidynylideno_7-2- -/lH,3H/-indolon; 3^-/p-chlorobenzylo/-2-pirolidynylideno7-2/lH,3H/-indolon ; m-chlorojodo¬ benzen; 1:1 octan etylu; heksan; eter; 29%; 115-117°C; (67,57) 67,67; (4,76) 4,73; (6,30) 6,35 dla 0,5 H20.Przyklad LI. 1-/4-Metoksyfenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/- -indolon; 3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-indolon; p-bromoanizol; octan etylu; eter; 8,7%} 130-132°C; (74,97) 74,87; (6,29) 6,32;^(8,57) 8,73.Przyklad LII. 1-/3-Hydroksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno-2/lH,3H/-in- dolon. W atmosferze azotu roztwór 0,486 g (1,59 milimola) tytulowego produktu z przykladu XI w 5 ml CH2CI2 schlodzono do temperatury -78°C. Dodano 0,45 ml (4,77 mola) trójbromku boru.Pd mieszaniu w temperaturze -78 C przez 20 minut mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrza¬ nia sie do temperatury pokojowej, mieszano przez 2 godziny, rozcienczono 35 ml wody, a na¬ stepnie 20 ml CH2CI2, wymieszano przez 15 minut i doprowadzono pH do 6-7 za pomoca nasycone¬ go NaHCOrz. Warstwe wodna oddzielono i ekstrahowano dwukrotnie porcjami po 25 ml CHoClo. Trzy warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad MgSO^ i zatezono pod obnizonym cisnieniem uzysku¬ jac 0,402 g produktu stalego i K rekrystalizacji z mieszaniny CT^C^/heksan uzyskano 0,320 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 200-203°C.Analiza: Obliczono dla C^H^^O^ 1/4 l^O C 71,69; H 5,84; N 9,84 Znaleziono: C 71,77; H 5,72; N 9,78.Przyklad LIII. 1-/3-Etoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon. 0,28 g (1,0 milimola) tytulowego produktu z przykladu LII w 2 ml acetonu mieszano w atmos¬ ferze azotu z 0,21. g (2 milimolami) Na2C03 przez 1 godzine. Nastepnie dodano 2,28 ml jodku etylu i 0,5 g Na2C03. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 11 godzin, schlodzono, sole usunieto przez filtracje, a z przesaczu odpedzono rozpuszczalniki pod obnizonym cisnie-141 370 11 niem. Ebzostalosc poddano chromatografii w kolumnie z zelem krzemionkowym o wymiarach 15 x 3,5 cm, stosujac do eluowania mieszanine 1:1 octan etylu:heksan. Otrzymany olej kry¬ stalizowano z mieszaniny toluen/pentan uzyskujac 51,5 mg (1796) oczyszczonego tytulowego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 99-102°C.Analiza: Obliczono dla C^H^N^ C 74,00; H 6,54; N 9,09 Znaleziono: C 73,88; H 6,54; N 8f92 Przyklad LIV. 4-Bromo-2-chloro-6-metyloanizol. 50 g (0,225 mola) 4-Bromo-2- -chloro-6-metylofenolu i 31,8 g (0,23 mola) I^CO, polaczono w 300 ml acetonu. Wkroplono 32 ml (0,34 mola) siarczaniu dwumetylu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, przesaczono i zatezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac oleji Olej ten zdys- pergowano w 250 ml eteru, przemyto dwukrotnie 2n NaOH, jeden raz nasyconym roztworem NaHOO,, dwukrotnie solanka, wysuszono nad MgSOr, zatezono uzyskujac olej, który przedestylowano otrzy¬ mujac 42,9 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze wrzenia 122-124°C pod cisnie¬ niem 120 Pa. Widmo 1H-NMR (CDCl3) (TMS: 2f3/s), 3H/, 3,8 /s, 3H/, 7,3 /q, 2H/.Sposób F Przyklad LV. 1-/3-Chlorofenylo/-3-/pirolidynometyleno/-2/lH,3H/-indoloni 0,42 ml (5,0 milimoli) Rirolidyny dodano do roztworu 0,3g (1,0 milimola) tytulowego produktu z przykladu A III w 10 ml etanolu. Mieszanine mieszano przez 3 godziny, po czym pozostawiono na 16 godzin w temperaturze 25°C. Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc ucierano z eterem i przefiltrowano, przeplukujac nastepnie pentanem.Otrzymano 0,253 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 108-112°C.Analiza: Obliczono dla C^H^l^OCl C 70,25; H 5,28; N 8,63; m/e 326/324 Znaleziono: C 70,50; H 5,36; N 8,80; m/e 326/324 Przyklad LVIi 1-/3-Chlorofenylo/-3-/morfolinometyleno/-2/lH,3H/-indolon. 0,3 g (1,0 milimolo) Tytulowego produktu z przykladu I 0,45 ml (5 milimoli) morfoliny i 10 ml etanolu polaczono i mieszano przez 18 godzin w temperaturze 25°C* Dodano jeszcze 2 ml morfo¬ liny i mieszanine ogrzewano do temperatury wrzenia przez 4 godziny. Mieszanine reakcyjna od¬ parowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac olej, który poddano chromatografii w kolumnie o wymiarach 4,5 x 18 cm z zelem krzemionkowym, stosujac octan etylu jako eluent. Oczyszczony tytulowy produkt wydzielony wstepnie w postaci oleju wykrystalizowal przy przechowywaniu pod mieszanina eter/pentan. Otrzymano 0,27 g produktu o temperaturze topnienia 130-132,5°C.Analiza: Obliczono dla CLjglLiyN^OgCa. C 66,96; H 5,03; N 8,22; m/e 342/340 Znaleziono: C 66,22; H 5,07; N 8,32; m/e 342/340 Przyklad LVII. 1-/3-Chlorofenylo/-3-/aminometyleno/-2/lH,3H/-indoloni 0,3 g (1 milimol) Tytulowego produktu z przykladu I, wymieszano z 10 ml etanolu przez 3 minuty, po czym mieszanine te wysycano amoniakiem przez 1 godzine w temperaturze 25°C, mieszano jeszcze przez 16 godzin i zatezono uzyskujac olej, który wykrystalizowal przy przechowywaniu pod obnizonym cisnieniem. W wyniku ucierania z pentanem uzyskano 0,25 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 141-143°C.Analiza: Obliczono dla C-jcH^^OCUlA 1^0 C 65,46; H 4,21; N 10,18; m/e 272/270 Znaleziono: C 65,22; H 4,40; N 10,19; m/e 272/270 Przyklady LVIII-LXIVi R?zyklady LIII-LV wykorzystano ponadto do wytwarzania nastepujacych dodatkowych zwiazków. Kolejno podano numer przykladu, nazwe produktu, substancje wyjsciowe, eluent w chromatografii, rozpuszczalnik (i) w krystalizacji, wydajnosc, tempera¬ ture topnienia oraz wyliczona i stwierdzona metoda analizy elementarnej zawartosc C, H i N.12 141 370 Przyklad LVIII. 1 V3-Chlorofenylo/-3-/benzyloaminometyleno/-2/lHf3H/-indolon5 tytulowy produkt z przykladu I benzyloamina; nie stosowano chromatografii; etanol; 90%; 97-99°C; (72,32) 73,65; (4,75) 4,94; (7,77) 7,98.Przyklad LIX. 1-/3-C3ilorofenylo/-3-/metyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon; tytulowy produkt z przykladu I (metyloamina; nie stosowano chromatografii; etanol; 7396; 151,5- 153°C; (67,49) 67,75; (4,60); 4,77; (9,84) 9,82.Przyklad LX. 1-/3-Clilorofenylo/-3-Z]N-metylo-N-benzyloamino/metylenq7-2-/lH,3H/- -indolon; tytulowy zwiazek z przykladu I (N-metylobenzyloamina; octan etylu/heksan; octan etylu/heksan; 3%f 118-120°C; (71,96) 71,70; (5,25) 5,22; (7,30) 7,26 z 0,5 1^0.Przyklad LXI. 6-Chloro-1-fenylo-3-/aminoetylideno/-2-/lH,3H/-indolon; pierwszy tytulowy produkt z przykladu I amoniak; nie stosowano chromatografii; etanol; 29%; 170-172,5°C; (67,49) 67,21; (4,60) 4,62; (9,84) 9,77.Przyklad DCII. 6-Chloro-1-fenylo-3-pirolidynoetylideno-2-/lH,3H/-indolon; pierwszy tytulowy produkt z przykladu I (pirolidyna; octan etylu; eter/pentan; 28%; 128-131°C; (70,89) 70,75; (5,65) 6,65; (8,27) 8,32.Przyklad LXIII. 1-/3-Chlorofenylo/-3-/piperydynometyleno/-2/lH,3H/-indolon; tytulowy produkt z przykladu I (piperydyna; octan etylu/heksan; octan etylu/heksan; 62%; 153- 155°C; (70,89) 70,49; (5,65) 5,72; (8,27) 8,32.Przyklad LXIV. 1-/3-Chlorofenylo/-3-/l-aminoetylideno/-2-/lH,3H/-indolon; drugi tytulowy produkt z przykladu I, NH,; nie stosowano chromatografii; etanol; 70%; 200-202°C; (67,49) 67,37; (4,60) 4,67; (9,84) 9,95.Przyklad LXV. 1-/3-Chlorofenylo/-2/lH,3H/-indolon, 4-chloro-1-fenylo-2/1H,3H/- -indolon i 6-chloro-1-fenylo-2-/lH,3H/-indolon. 63,1 g N-/3-chlorofenylo/-o-chloroacetanilidu i 70,2 g chlorku glinowego ogrzewano przez 15 minut w temperaturze 180-200°C, schlodzono do temperatury 80°C, wylano do mieszaniny 500 g lodu i 250 ml stezonego H& i ekstrahowano trzy¬ krotnie porcjami po 500 ml Cl^O^. Fblaczone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCCL, a nastepnie dwukrotnie solanka, wysuszono nad MgSO^, poddano obróbce weglem aktywnym i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 54,2 g calej substancji. Rddano ja chromatografii w kolumnie o wymiarach 7,5 x 30 cm z zelem krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine 19:1 heksan:octan etylu. Z szybciej przemieszczajacych sie frakcji 8-11 otrzymano 2,6 g izomeru 4-chloro-1-fenylowego o temperaturze topnienia 87-90°C. Z posrednich frakcji 13-14 otrzymano 22f1 g izomeru 1-/3-chlorofenylowego/ o temperaturze topnienia 110-112,5°Ci Frakcje 15-18 zawierajace mieszanine izomeru 1-/3-chlorofenylowego/ i 6-chloro-1-fenylowego w ilosci 19,7 g zachowano do ponownej obróbki lub stosowano do dalszego przetwarzania, np. w przykladzie I. Z najwolniej przemieszczajacych sie frakcji 19-21 otrzymano 3,6 g czystego izo¬ meru 6-chloro-1-fenylowego o temperaturze topnienia 116-118,5°C.P r z y k l a^d LXVI. 1-/3-Flurofenylo/-2/lH,3H/-indolon i 6-fluoro-1-fenylo-2/lH,3H/- -indolon. Mieszanine 5,3 g (0,2 mola) W3-fluorofenylo/-o-chloroacetanilidu i 5,6 g (0,042 mola) Aid, ogrzewano w odkrytej zlewce w temperaturze mieszaniny 180-190°C az do ustania wydzielania sie gazu. Po 10 minutach dodatkowego ogrzewania w tej temperaturze mieszanine reakcyjna dodano do brylek lodu uzyskujac gumowata mase o zabarwieniu brunatnym, która ekstra¬ howano eterem. Mieszane produkty wydzielono nastepnie w postaci oleju z ekstraktów organicz¬ nych zgodnie z poprzednim przykladem, w ilosci 4,7 g, poddano chromatografii na 250 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 5:1 heksan: octan etylu jako eluentu, zbierajac frakcje po 40 ml. Z frakcji 90-130 uzyskano 1,3 g izomeru 1-/3-fluorofenylowego/ o tempera¬ turze topnienia 94-96°C. Z frakcji posrednich otrzymano mieszanine izomerów, a z frakcji 170-190 0,41 g izomeru 6-fluoro-fenylowego o temperaturze topnienia 63-67°C.Przyklad LXVII* W3-chlorofenylo/-o-chloroacetanilidi 25,1 g (0,123 mola) N-/3-chlorofenylo/aniliny i 19,6 g (0,246 mola) chlorku chloroacetylu ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia w 100 ml toluenu przez 4 godziny, po czym odpedzono pod obnizonym cisnieniem toluen i nadmiar chlorku kwasowego uzyskujac olej, który wykrystalizowal przy pocieraniu. Po rekry-141 370 13 stalizacji z mieszaniny etanol/woda otrzymano 32,6 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 94-96,5°C.Przyklad LXVIII. N-/3-fluorofenylo/-*C-chloroacetanilid. 7,02 g (0,0375 mola) N-/3-Fluorofenylo/aniliny i 3,3 ml (0,0412 mola) chlorku chloroacetylu ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia w 50 ml benzenu przez 3 godziny, po czym odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac staly produkt. Produkt ten ucierano z pentanem i eterem otrzymujac 8,69 g oczysz¬ czonego tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 115-11/ C Przyklad LXEU 1-/3-Fluoro-4-metoksyfenylo/-2/lH,3H/-indolon, 7,0 g (0,029 mola) 1-/3-Fluoro-4-metoksyfenylo/indolu 4,14 g (0,0304 mola) 98% N-chlorosukcynimidu i 200 ml CHoOl? Pol3czono i mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny uzyskujac roztwór, z któ¬ rego po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem uzyskano pólstaly material. Material ten roz¬ cienczono 120 ml kwasu octowego i ogrzano do temperatury 70° C. Dodano w jednej porcji 31,3 ml 85% kwasu fosforowego i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzine, schlo¬ dzono, zalkalizowano za pomoca nasyconego roztworu Na2C0^ i ekstrahowano czterokrotnie por¬ cjami po 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad MgSO* i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 7,9 g stalej masyi Rl chromatografii na zelu krzemionkowym w kolumnie o wymiarach 7,5 x 15 cm z eluowaniem za pomoca CB^C^ * odbieraniem frakcji 1-li¬ trowych uzyskano, w wyniku odparowania polaczonych frakcji 4-13, 3,8 g oczyszczonego tytulo¬ wego produktu o temperaturze topnienia 133-136°C.Przyklad LXX. 1-/3-Chloro-4-metoksyfenylo/-2/lH,3H/-indoloni Stosujac mie¬ szanine 3:2 heksan:octan etylu jako eluent w chromatografii, wykorzystano sposób podany w po¬ przednim przykladzie do przeksztalcenia 0,93 g l/3-chloro-4-metoksyfenylo/ indolu w 0,71 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 165-167°C.Przyklad LXXI. 1-/4-Metoksyfenylo/-2/lH,3H/-indolon. Pomijajac koncowy etap chromatografii, ale ucierajac surowy produkt trzykrotnie z eterem, 18,1 g (81 milimoli) 1-/4-metoksyfenylo/indolu przeksztalcono w 12,0 g tytulowego produktu o temperaturze topnie¬ nia 115-117°C. Widmo 1H-NMR/CDC13 (TMS/cH: 3,65 (s 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6-7,4 (m, 8H).Metody rózne Przyklad LXXIIi 1-/4-Fluorofenylo/-5-fluoroizatynai 9,62 ml (0,11 mola) Chlorku oksalilu rozpuszczono w 45 ml CJ^tt^* Dodano w ciagu 15 minut roztwór 19,7 g (0,096 mola) dwu-/4-fluorofenylo/aminy w 145 ml CHgCl^ Temperatura wzrosla od 23 do 28°C. Bo mie¬ szaniu przez 1 godzine dodano porcjami 40,8 g A1C1, w ciagu 15 minut. W tym czasie tempera¬ tura wzrosla z 20 do 30°C. W celu utrzymania temperatury ponizej 30°C zastosowano chlodzenie.Pd mieszaniu przez 10 minut mieszanine reakcyjna dodano do 250 ml octanu etylu i 500 ml lodu z woda, przy czym temperatura wzrosla do 30°C. Warstwe wodna przemyto dwukrotnie porcjami po 250 ml octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto raz 400 ml wody, wysuszono nad MgSO^, odparowano uzyskujac stala mase, z której przez ucieranie ze 100 ml mieszaniny 1:1 eter:heksan otrzymano 19,9 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 180-190°C TLC: Rf 0,55 Oa:1 etertheksan).Przyklad LXXIII. 5-Fluoro-1-/4-fluorofenylo/-2/lH,3H/-indoloni Mieszanine 4,8 g tytulowego produktu z poprzedniej syntezy, 3 g 85# KOH, 50 ml 6496 hydratu hydrazyny i glikolu dwuetylenowego mieszano i ogrzewano powoli do temperatury 125°Ci Zaobserwowano przy tym reakcje egzotermiczna przy ogrzewaniu do temperatury 60°Ci Bd mieszaniu w tempera¬ turze 125°C przez 16 godzin mieszanine ogrzewano w temperaturze 140°C przez 1 godzine, po czym schlodzono do temperatury 50°C, wylano do 300 ml wody, zakwaszono stezonym HC1 i ekstra¬ howano dwukrotnie Cl^CG^ Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad MgSO^ i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac zywice. Zywice rozprowadzono w eterze, niewielka ilosc 3-hydrazonowego produktu posredniego oddzielono przez filtracje, przesacz odparowano uzysku¬ jac tytulowy produkt. Pd rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 2,79 g zwiazku o tempera¬ turze topnienia 135-140°C; TLC: Rf 0,5 (1:1 eter:heksan); m/e 245.14 141 370 Przyklad LXXIV. 1-/3-Chlorofenylo/-3-/etoksymetyleno/-2-/lH,3H/-indolon. 2,4 g (0,01 mola) 1-/3-Chlorofenylo/-2/lH,3H/-indolonu i 8,3 ml (0,05 mola) ortomrówczanu trójetylu polaczono i ogrzewano w temperaturze 150+10°C przez 18 godzin. Dodano jeszcze 20 ml ortomrówczanu i ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna schlo- - dzono do temperatury 25°C, rozcienczono eterem, przemyto woda i solanka, wysuszono pod obni¬ zonym cisnieniem uzyskujac oleista stala mase, która ucierano z pentanem otrzymujac 4,2 g stalego produktu. Produkt staly poddano chromatografii na zelu krzemionkowym w kolumnie o wymiarach 7,5 x 15 cm, stosujac mieszanine 4:1 heksan:octan etylu jako eluent. Otrzymano 0,5 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 132-134°C m/e 310/299.Przyklad LXXV, 1-Fenylo-3-/hydroksymetyleno/-2/lH,3H/-indolon. 1,63 g (14,5 milimoli) III-rzedowego Butanolami potasu i 5 ml absolutnego etanolu ogrzano do temperatury 80°C. Dodano 2,09 g (10 milimoli) 1-fenylo-2/lH,3H/-indolonu, a nastepnie 1,09 ml (13,5 milimoli) mrówczanu etylu. Mieszanine ogrzewano przez 5 minut, schlodzono do temperatury 25°C i prawie stala mase rozcienczono 50 ml wody i pokruszonego lodu, zakwaszono do pH 3 za pomoca 3n HClf wydzielajac nastepnie 2,2 g tytulowego produktu przez filtracje; tempera¬ tura topnienia 192-195°C m/e 237. Patrz J. Prakt. Chem. 135: 345-360 (1932); J, Med. Chem. 8: 637 (1965).Przyklad LXXVI. 1-/3-Chlorofenylo/-3-/hydroksymetyleno/-2/lH,3H/-indolon, Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 1,22 g (5 milimoli) 1-/3-chlorofenylo/-2/lH,3H/-in- dolonu przeksztalcono w 1,21 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 175-178°C; m/e 273/271.Zastrzezenia pate n.t owe 1# Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2/lHf3H/-indolonów o wzorze 1, w którym 2 11- w pierwszym przypadku A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, ,a B i C , niezaleznie od siebie, oznaczaja atomy wodoru, grupy ((X.-Co)alkilowe, grupy fenylowe lub grupy benzylowe, 2 11 w drugim przypadku A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B i - C tworza wraz z ato* mem azotu, do którego sa przylaczone, pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy, pier- 2 1 scien morfolinowy lub pierscien imidazolowy, a w trzecim przypadku A i B tworza razem 4 grupe 1,3-propylenowa, grupe 1,4-butylenowa lub grupe 1,5-pentylenowa, a C oznacza atom wo¬ doru, grupe (0|-C2)alkilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, a ponadto W oznacza atom wodoru, grupe (C-j-C^)alkilowa, grupe (C^-C^Jalkoksylowa, atom chloru lub atom fluoru, a W , X i Y , niezaleznie ód siebie, oznaczaja atomy wodoru, grupy (C^-C^)alkilowe, grupy (Oj-C2) alkoksylowe, grupy (Oj-C^alkilotio, atomy bromu, chloru lub fluoru, grupy trójfluoromety- lowe, grupy hydroksylowe, grupy formylowe, grupy karboksyamidowe, grupy (Oj-C^Jalkilokarbo- ksyamidowe, grupy dwu(CL-C^Jalkilokarboksyamidowe, grupy cyjanowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, grupy (Oj-C^Jalkiloamino we lub grupy dwu(Oj-C^Jalkiloaminowe, pod warunkiem, te (i) gdy A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, B i C oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru, grupy (Oj-C^Jalkilowe,grupy fenylowe lub grupy benzylowe, to grupa o wzorze 2 ma in¬ ne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa, oraz (ii) gdy A oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, a oba podstawniki B i C sa takie same i oznaczaja atomy wodoru lub grupy (C^-CUjal- kilowe, to grupa o wzorze 2 ma inne znaczenie ni£ grupa fenylowa lub 3-mertoksyfeny Iowa, 2 1 1 znamienny tym, ze anionowy zwiazek o wzorze 3, w którym W, A , B i C maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem fenylu o wzorze 4, w którym X oznacza atom jodu lub atom bromu, a W , X i Y maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci Ci^B^t w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji.141 370 15 2. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym 2 1 1 w którym A , 3 i C oznaczaja grupy metylowe. , ze stosuje sie zwiazek 3f ze stosuje sie zwiazek 3, 3. Sposób wedlug zastrz. 1fznamienny tym, 2 1 1 w którym A i B tworza razem grupe 1 f3-propylenowa, a C oznacza grupe metylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 3 i 4, w których W, W i Iowa.X1 oznaczaja atomy wodoru, a Y oznacza grupe 4-metoksy- PizÓrA Wz&6 Wzór 5141 370 •^ r^ A2 N /B' \r1 -h e Wzór 7 Wzór 8 Cu2Br2 0 Wzór 9 yx^^o Schemat CH-N /CH3 (R°) m ($- hzór W m Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL