Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l-fenylo-3-[aminoalkilideno lub dwu/nizszo-alkilo/-aminoalkilideno]-2/lH, 3H/-indolonów, zwlaszcza podstawionych przy gru¬ pie fenylowej co najmniej jedna grupa alkilowa, grupa alkoksylowa, grupa alkilotio, atomem chlorku, atomem fluoru lub grupa trójfluorometylowa, bedacych potencjalnymi srodkami gabe- rgicznymi, uzytecznymi w leczeniu schizofrenii, oraz niwelujacych lub zapobiegajacych efektom ubocznym w postaci dyskinezji ustno-twarzowych (dyskinezji powolnej), wystepujacej powszech¬ nie u schizofreników leczonych aktualnie lub uprzednio srodkiem neuroleptycznym. Wiekszosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje równiez znaczne dzialanie prze¬ dwiekowe, co zostanie opisane ponizej.Sposób wedlug wynalazku pozwala na wytworzenie róznych podstawionych l-fenylo-3- [aminoalkilideno-, nizszoalkiloaminoalkilideno- idwu/nizszoalkilo/aminoalkilideno]-2/lH, 3H/- indolonów, przy czym pewne z tych zwiazków sa znane, nowych l-fenylo-3-/piperydyno-, pirolidyno-, morfolino- lub imidazoloalkilideno/-2-/lH, 3H/-indolonów oraz nowych l-fenylo-3- /2-pirolidynylideno, 2-piperydynylideno lub 2-perhydroazepinylideno, z ewentualnym podstaw¬ nikiem przy atomie azotu w formie grupy nizszo- alkilowej, grupy fenylowej lub grupy benzylowej A2-/1H, 3H/-indolonów. Tetrzy grupy zwiazków sa srodkami przedwiekowymi, uzytecznymi w leczeniu osobników z objawami stanów lekowych.W belgijskim opisie patentowym nr 849 626 ujawniono bardzo obszerna grupe zwiazków o wzorze 9, w którym m równe jest 1, 2 lub 3, a kazdy z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupe OH, grupe nizszo-alkilowa, grupe nizszo-alkoksylowa, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupe NO2, grupe NH2 lub grupe CeHsCFfe, jak równiez konkretny zwiazek o wzorze 9, w którym Ra oznacza atom wodoru, a Rb oznacza grupe 3-metoksylowa, wytworzony w wyniku reakcji amidu z indolonem.Nie ujawniono, czy same te zwiazki posiadaja uzyteczne wlasciwosci farmaceutyczne, wskazu¬ jac raczej, ze sa one pólproduktami chemicznymi. Jedynymi wydzielonymi i scharakteryzowanymi zwiazkami z tej grupy sa zwiazki o wzorze 9, w którym Ra = H a Rb = 3-metoksy. Zwiazki te, podobnie jak co najmniej dwa tuziny innych zwiazków z tej grupy, nie wykazuja aktywnosci w hamowaniu drgawek indukowanych przez MPA (kwas 3-merkaptopropionowy), czyli aktywnosci2 14! 6*9 „gabcrgicznej". Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, ze sposród tysiecy mozliwych zwiazków okreslonych w belgijskim opisie patentowym, istnieje kilka, okreslonych wzorem 1, które wykazuja aktywnosc gabergiczna i z tego wzgledu sa uzyteczne w leczeniu schizofreników.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym w pierwszym przypadku A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B1 i C1, niezaleznie od siebie, oznaczaja atomy wodoru, grupy (Ci-C2)-alkilowe, grupy fenylowe lub grupy benzylowe, w drugim przy¬ padku A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B1 i C tworza wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy, pierscien morfolinowy lub pierscien imidazolowy, a w trzecim przypadku A2 i B1 tworza razem grupe 1,3-propylenowa, grupe 1,4-butylenowa lub grupe 1,5-pentylenowa, a C1 oznacza atom wodoru, grupe (Ci- C2)alkilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, a ponadto W oznacza atom wodoru, grupe (C1-C2) alkilowa, grupe (C1-C2) alkoksylowa, atom chloru lub atom fluoru, a W1, X1 i Y1, niezaleznie od siebie, oznaczaja atomy wodoru, grupy (Ci-C2)alkilowe, grupy (C1-C2) alkoksy- lowe, grupy (C1-C2) alkilotio, atomy bromu, atomy chloru, atomy fluoru, grupy trójfluoromety- lowe, grupy hydroksylowe, grupy formylowe, grupy karboksyimidowe, grupy (Ci-C2alkilokar- boksyamidowe, grupy dwu-(Ci-C2alkilokarboksyamidowe, grupy cyjanowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, grupy (Ci-C2alkiloaminowe lub grupy dwu/Ci-C2)alkiloaminowe, pod warun- | kiem, ze gdy A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, B1 i C1 oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru, grupy (Ci-C2)alkilowe, grupy fenylowe lub grupy benzylowe, to grupa o wzorze 2 ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa oraz gdy A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a oba podstawniki B1 i C1 sa takie same i oznaczaja atomy wodoru lub grupy (Ci-C2al- kilowe, to grupa o wzorze 2 ma inne znaczenie niz grupa fenylowa lub 3-metoksyfenylowa, polegajacy na poddaniu amidu o wzorze 3, w którym A2, B1 i C1 maja wyzej podane znaczenie, aktywowany uprzednio przez reakcje z POCI3 w temperaturze 0-30°C, reakcji z indolonem o wzorze 4, w którym W, W1, X1 i Y maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci rozcienczalnika obojetnego w warunkach reakcji.Sposób wedlug wynalazku obejmuje sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 5, w którym A oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe (C1-C2) alkilowa, X oznacza atom wodoru, grupe (C1-C2) alkilowa, grupe (C1-C2) alkoksylowa, grupe (Ci-C2alkilo- tio, atom chloru, atom fluoru lub grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe (Ci-C2)alkilowa, grupe (Ci-C2)-alkoksylowa lub grupe (Ci-C2)alkilotio, a Z i Z1, niezaleznie od siebie, oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, pod warunkiem, ze co najmniej jedna z grup X, Y, Z i Z1 ma inne znaczenie niz atom wodoru i co najmniej jedna z grup X i Y ma inne znaczenie niz grupa (Ci-C2-alkoksylowa.W oparciu o doskonala aktywnosc gabergiczna a takze latwosc wytwarzania,jedna z korzyst¬ nych grup zwiazków o wzorze 5 stanowia te zwiazki, w których Z i Z1 oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom chloru, a Y oznacza atom wodoru. W najkorzystniejszych zwiazkach w tej podgrupie A oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, albo tez zarówno A, jak i R oznaczaja grupy metylowe. Druga korzystna grupe zwiazków o wzorze 5 stanowia te zwiazki, w których nie tylko Z i Z1, ale równiez A i Y oznaczaja atomy wodoru. W najkorzystniejszych zwiazkach tej podgrupy X oznacza grupe (Ci-C2alkilowa, grupe trójfluoro¬ metylowa, grupe metoksylowa lub atom fluoru. Trzeciakorzystna podgrupe zwiazków stanowia te zwiazki, w których równiez Z i Z1 oznaczaja atomy wodoru, ale R oznacza grupe metylowa, a Y grupe metoksylowa. W korzystnych zwiazkach tej podgrupy X oznacza atom chloru, a A atom wodoru lub grupe metylowa, albo X oznacza atom fluoru, a A atom wodoru. Sposród dwóch dodatkowych najkorzystniejszych zwiazków w jednym A i Z1 oznaczaja atomy wodoru, R i Z oznaczaja grupy metylowe, X oznacza atom chloru, a Y grupe metoksylowa, a w drugim A, X,Y i Z oznaczaja atomy wodoru, a R i Z1 grupy metylowe.Kompozycje farmaceutyczne nadajace sie do leczenia osobników chorych na schizofrenie zawieraja farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i zwiazek o wzorze 1, w ilosci lagodzacej schizo- fremie lub oslabiajacej efekty uboczne dzialania srodka neuroleptycznego podawanego równoczes¬ nie lub uprzednio przy leczeniu schizofrenii.Sposób wedlug wynalazku dotyczy równiez wytwarzania zwiazków o wzorze 6, w którym w pierwszym przypadku A1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B i C wraz z atomem azotu,1416*9 3 do którego sa przylaczone, tworza pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy, pierscien morfolinowy lub pierscien imidazolowy, a w drugim przypadku A1 i B tworza razem grupe 1,3-propylenowa, grupe 1,4-butylenowa lub grupe 1,5-pentylenowa, a C oznacza atom wodoru, grupe (Ci-C2-alkilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, a ponadto W oznacza atom wodoru, grupe (Ci-C2)alkilowa, grupe (Ci-C2)-alkoksylowa, atom chloru lub atom fluoru, a kazdy sposród W1, X1 i Y1 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe (Ci-C2)-alkilowa, grupe (C1-C2)- alkoksylowa, grupe (Ci-C2)alkilotio, atom bromu, atom fluoru, grupe trójfluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe formylowa, grupe karboksyamidowa, grupe (Ci-C2)alkilokarboksyami- dowa, grupe dwu(Ci-C2)alkilokarboamidowa, grupe cyjanowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe (Ci-C2)alkiloaminowa lub grupe dwu(C2-C2)alkiloaminowa.W zwiazku z doskonala aktywnoscia przedwiekowa oraz latwoscia wytwarzania, korzystnymi zwiazkami o wzorze 6 sa te zwiazki, w których A1, B i C dotycza pierwszego przypadku, a A1, W, W1 i Y1 oznaczaja atomy wodoru. W pierwszej korzystniejszej grupie zwiazków X1 oznacza atom chloru. Najkorzystniejszymi zwiazkami w tej podgrupie sa te zwiazki, w których B i C wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien pirolidynowy lub pierscien morfoli¬ nowy. W drugiej korzystniejszej grupie X1 oznacza atom wodoru, przy czym najkorzystniej w tym przypadku B i C wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien imidazolowy.W odniesieniu do zwiazków o wzorze 6, w którym A1, B i C dotycza drugiego przypadku, w pierwszej korzystnej grupie zwiazków A1 i B tworza razem grupe 1,3-propylenowa, przy czym jeszcze korzystniej C oznacza grupe metylowa, a W1 atom wodoru. W najkorzystniejszych zwiaz¬ kach w tej podgrupie W i Y1 oznaczaja atomy wodoru, a X1 oznacza grupe 3-raetoksykwa, W oznacza atom wodoru, X1 atom wodoru lub grupe 3-chlorowa, a Y1 grupe 4-metoksylowa, albo tez W oznacza grupe 6-chkrowa, a X1 i Y1 oznaczaja atomy wodoru. W drugiej korzystnej grupie W, W1 i Y1 oznaczaja atomy wodoru, a X1 grupe 3-chlorowa. W najkorzystniejszych zwiazkach w tej podgrupie A1 i B tworza grupe 1,3-propylenowa, a C oznacza grupe benzylowa lub grupe mety¬ lowa, albo tez A1 i B tworza grupe 1,4-butylenowa, a C oznacza grupe metylowa.Sposób leczenia stanu lekowego u osobnika z objawami leku, polega na podawaniu pacjen¬ towi lagodzacej lek ilosci zwiazku o wzorze 1.Wyjsciowe indolony o wzorze 4 wytwarza sie zazwyczaj przez cyklizacje odpowiednio podsta¬ wionego N-fenylo-cr-chlorowcoacetanilidu, otrzymywanego z kolei przez a-chlorowcoacetylowa- nie odpowiednio podstawionej adwufenyloaminy, przez redukcje zasadowym hydratem hydrazyny odpowiedniej izatyny, otrzymywanej z kolei z odpowiednio podstawionej dwufenyloaminy i chlorku oksalitu, albo przez chlorowcowanie i hydrolize odpowiednio podstawionych 1-aryloin- doli, otrzymywanych z kolei przez arylowanie indolu.Halogenki aromatyczne niezbedne w syntezie opisanej ponizej sa dostepne w handlu lub opisane w literaturze. Taknp. m-jodoetylobenzen otrzymuje sie przez dwuazowanie i dzialanie KJ na m-etyloanilinie (Ann. 714:109,1968), p-bromo-o-fluoroanizol przez bromowanie o-fluoroanizo- lu(J. Prakt. Chem. 143:18-28,1935), a o-chloro-p-jodoanizol przez chlorowanie p-jodoanizolu (J.Chem. Soc. 1931:1121-1123). Wytwarzacie je równiez przez alkilowanie odpowiednio podstawio¬ nych fenoli. Niezbedne dwufenyloaminy sa równiez dostepne w handlu lub sa opisane w literaturze, np. w przypadku dwu-/4-metoksyfenylo/aminy, to moznaja otrzymac ulepszona metoda Ullmana (J. Org. Chem. 26:2721, 1961), albo tez przez arylowanie i hydrolize acetanilidów.Reakcje amidu aktywowanego za pomoca POCI3 z l-fenylo-2/1 H, 3H/-indolonem o wzorze 7 przedstawiono na schemacie na rysunku, na którym we wzorach 3 i 8 A2, B1 i C1 maja znaczenie podane wyzej, a pierscienie aromatyczne sa odpowiednio podstawiane zgodnie ze wzorami 1,5 i 6.Sposób tenjest w zasadzie sposobem ujawnionym w belgijskim opisie patentowym nr 849 626 na str, 11-12, dotyczacym wytwarzania l-fenylo-3-/dwumetyloaminometyleno/-2- /1H, 3H/- indolonu z 1-fenyloindolonu i dwumetyloformamidu. Amid, zazwyczaj w obecnosci rozcienczal¬ nika obojetnego w warunkach reakcji, jak to okreslono powyzej, takiego jak toluen, poddaje sie reakcji z tlenochlorkiem fosforu w temperaturze 0-30°C przez krótki okres czasu, od 10 do 30 minut W zasadzie powino sie stosowac co najmniej 1 mol amidu na 1 mol POCI3. Zazwyczaj4 141699 stosuje sie nadmiar amidu, do 2,5 mola. Dodaje sie odpowiednio podstawiony l-fenylo-2/lH, 3H/-indolon, zazwyczaj w ilosci od okolo 0,67 do 1 mola/mol POCb i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 50-100°C az do praktycznego zakonczenia reakcji. W temperaturze 65-70°C odpowiedni czas reakcji wynosi zasadniczo 16-18 godzin.Alternatywnie stosuje sie iminoeterjako aktywowana forme amidu pochodzacego od NH3 lub aminy pierwszorzedowej. Iminoeter poddaje sie rekacji bezposrednio z 1 fenylo-2/lH, 3HA indolonem w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, zazwyczaj w temperaturze pod¬ wyzszonej, od 75 do 125°C. Iminoetery wytwarza sie standardowymi sposobami, np. w doborze znanej reakcji fluoroboranu trójetylooksoniowego z amidem.Amidy niezbedne w tej syntezie sa dostepne w handlu lub mozna je otrzymac w reakcji aminy drugorzedowej, z estrem octanowym lub mrówczanowym, kwasem octowym lub kwasem mrów¬ kowym, albo z ich aktywowana forma, taka jak chlorek acetylu, bezwodnik octowy lub kwas acetomrówkowy, albo przez cyklizacje odpowiednich ó-aminokwasów lub ich pochodnych. Nie¬ zbedne l-fenylo-2/lH, 3H/-indolony otrzymuje sie sposobami opisanymi powyzej.Wyjsciowe indolony otrzymuje sie z prostych 2/1H, 3H/-indolonów, dogodnie podstawio¬ nych w pierscieniu aromatycznym, przez reakcje z amidami lub acetalami amidów. Dostepnosc wyjsciowych halogenków opisano powyzej.Terapeutycznauzytecznosc nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w leczeniu osobników chorych na schizofrenie odzwierciedla ich silna aktywnosc gabergiczna.Aktywnosc gabergiczna oznacza ich zblizona do kwasu y-aminomaslowego zdolnosc do hamowa¬ nia drgawek wywolanych przez kwas 3-merkaptopropionowy u zwierzat doswiadczalnych (patrz np. Roberts i Taberner,Brit. J. Pharmacol. 61:476P, 1977; Adcock i Taberner,Biochem.Pharma- col. 27: 246, 1978). Obiektami w przeprowadzonych próbach byly samce myszy Charles-River, szczep Swiss CD, o wadze 17-21 g, glodzone przez 18 godzin przed badaniem. Zwiazki podawano podskórnie lub doustnie w nosniku zawierajacym 5% etanolu, 5% emulphoru i 90% soli fizjologi¬ cznej, przjr czym sam nosnik sluzyl jako próba kontrolna. Zwiazki, jesli byly aktywne, badano w kontinuum 0,5 X logio dawki, aby uzyskac dane zmieniano stezenie roztworów, aby uzyskac stala objetosc zastrzyku 10 ml/kg. Myszom w grupach podawano badane zwiazki, a nastepnie 1 godzine pózniej kwas 3-merkaptopropionowy (MPA) w ilosci 32 mg/kg, dootrzewnowo. Myszy obserwo¬ wano nastepnie w sposób ciagly przez 10 minut.W przypadku myszy nie poddanych dzialaniu leku wyzwalacz MPA powoduje wystapienie gwaltownych drgawek w ciagu 4 minut po jego podaniu. Ustalono, ze u danej myszy wystepuje ochrona przed konwulsjami wywolanymi przez MPA,jesli konwulsje te nie pojawiaja sie w ciagu 10 minut trwania próby. W próbie tej zwiazki o wzorze 5 wykazaly znaczna aktywnosc. Tak np. podskórne wielkosci ED50 wahaly sie od 6,6 mg/kg w przypadku l-/3-fluoro-4-metoksyfenylo/-3- /dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3H/-indolonu do okolo 56 mg/kg dla innych odpowiednich analogów l-/4-metylofenylo/i 1/4-metylotiofenylo/. l-Fenylo-3-/dwumetyloaminometyleno/-2-/lH, 3H/-indolon i znaczna liczba analogicznych zwiazków nie wykazala aktywnosci w tej próbie, nawet przy dawce 100 mg/kg. Tylko niewiele zwiazków o wzorze 6 wykazuje taka aktywnosc. Naleza do nich l-/3-fluoro-4-metoksyfenylo/-3- /2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon, jego anolog N-metylowy, a przede wszystkim 1-/4- metoksyfenylo/-3-/l-metylo-2-pirohdynylideno/-2-/lH, 3H/-indolon, wykazujacy ED50 rzedu 3,2-5,6 mg/kg przy podawaniu podskórnym i 18-32 mg/kg przy podawaniu doustnym.Kliniczna uzytecznosc nowych i znanych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, o wzorach 1 i 5, w leczeniu stanów lekowych uwidacznia sie w ich silnym oddzialywaniu in vivo na wiazanie 3H-flunitrazepamu /3H-FNP/. Oddzialywanie to mierzy sie metoda Koe i Weissmaria, J. Clin. Pharmacol. 21: 397 S, 1981. Grupom po 5 myszy opisanego wyzej typu wstrzykuje sie podskórnie 320/imoli/kg badanego zwiazku lub nosnika 1 godzine przed dozylnym wstrzyknieciem 200//moli/kg3 H • FNP. 20 minut powstrzyknicciu ^-FNP myssy usmierca sie1416*9 5 przez oddzielenie czesci mózgowej, po czym mózgi usuwa sie i natychmiast zamraza. Kazdy mózg szybko zwazono i zhomogenizowano w 40 objetosciach (wagowo/objetosciowych) schlodzonego w lodzie 50 milimolowego roztworu buforu TrisH Cl o pH 7,7, stosujac Brinkmann Plytron. Po 3 próbki 1,0 ml przesaczono przez filtry z wlókien szklanych Whatman GF/B pod obnizonym cisnieniem i przemyto dwoma porcjami po 5 ml schlodzonego w lodzie buforu. Zwiazany^H-FNP oznaczono przez dodanie do fiolek zawierajacych 10 ml Aquasol-2 i pomiar radioaktywnosci.Zwiazany 3H-FNP w przypadku myszy, którym podano lek, wyliczano jako % zmazanego 3H-FNPw przypadku myszy, którym podano nosnik. W próbie tej zwiazki o wzorze 3 i 4powoduja zwiekszone wiazanie 3H-FNP, wahajace sie np. od 126% w przypadku 1-/3 -chlorofenylo/ -3- /morfolinometyleno/ -2-/1H, 3HA indolon i 1-/ 3-cyjanofenylo/-3- /l-metylo-2- pirolidynylide- no/-2- /1H, 3H/-indolon az do ponad 250% w przypadku najaktywnieszych zwiazków takichjak l-/3-chloro-4-metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2-/lH, 3H/-indolon i 1-/ 3-fluoro- 4- metoksy/-3- /l-metylo-2- pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon.W leczeniu osobników chorych na schizofrenie, lagodzeniu samej schizofrenii lub niwelowa¬ niu albo zapobieganiu efektów ubocznych w postaci dyskinezji powolnej wywolywanej przez wczesniej lub równoczesnie podawany srodek neuroleptyczny, albo w leczeniu osobników ze stanami lekowymi zwiazki wytwarzane sposobem wedhig wynalazku podaje sie wieloma konwen¬ cjonalnymi sposobami obejmujacymi podawanie doustne i pozajelitowe. Korzystnie zwiazki podaje sie doustnie, zazwyczaj w jednej lub kilku dawkach dziennie od okolo 0,02 do 12 mg/kg wagi ciala leczonego osobnika, korzystnie od okolo 0,02 do 12 mg/kg wagi ciala leczonego osobnika, korzystnie od okolo 0,05 do 5 mg/kg. Jesli pozadane jest podawanie pozajelitowe, zwiazki te podaje sie w jednej lub kilku dawkach dziennie od 0,01 do 6 mg/kg wagi leczonego osobnika. Zgodnie jednak z zaleceniami lekarza moga wystapic pewne odchylenia od podanych zakresów, w zaleznosci od stanu leczonego osobnika i konkretnego stosowanego zwiazku.Zwiazek podawany jest sam lub w polaczeniu z farmacwitycznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami, zarówno w dawkach pojedynczych, jak i wielokrotnych. Odpowiednio nosniki farmaceutyczne obejmuja obojetne rozcienczalniki lub wypelnione, jalowe roztwory wodne i rózne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne uformowane przez pola¬ czenie nowych zwiazków o wzorze 2 lub ich soli i farmaceutycznie dopuszczalnych nosnikówlatwo podaje sie w róznych formach dawkowania, takichjak tabletki, proszki, kapsulki, pastylki, syropy itp. Takiekompozycje farmaceutyczne moga w razie potrzeby zawierac skladniki dodatkowetakie jak srodki zapachowe, spoiwa, wypelniacze itp. Taknp. w przypadku podawaniadoustnegostosuje sie tabletki zawierajace rózne napelniacze takie jak cytrynian sodowy, w polaczeniu ze srodkami rozdzielajacymi takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne krzemiany zlozone, oraz ze srodkami wiazacymi takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, zelatyna i guma arabska. Dodatkowo czesto uzyteczne sa przy tabletkowaniu srodki smarujace takie jak stearynian magnezowy, laurylosulfo- nian sodowy i talk. Stale kompozycje podobnego typu moga byc równiez stosowanejako napelnia¬ cze w miekkich i twardych napelnionych kapsulkach zelatynowych. Korzystnymi materialami sa w tym przypadku laktoza i cukier mleczny oraz wysokoczasteczkoweglikole polietylenowe. Jezeli do podawania doustnego pozadane sa zawiesiny lub eliksiry wodne, ich podstawowy skladnik aktywny mozna laczyc z róznymi srodkami slodzacymi lubzapachowymi, skladnikami barwiacymi lub barwnikami, oraz, w razie potrzeby, ze srodkami emulgujacymi lub srodkami dyspergujacymi, w polaczeniu z rozcienczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacje.Korzystnie produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podawane sie doustnie w formie dawek jednostkowych tzn. pojedynczych fizycznie oddzielonych dawek jednostkowych zawierajacych odpowiednia ilosc zwiazku aktywnego w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczal¬ nym nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Przykladami takich dawek sa tabletki lub kapsulki zawiera¬ jace od okolo 1 do 500 mg skladnika aktywnego, zwiazku o wzorze 1, 5 lub 6, stanowiacego od okolo 10 do 90% calkowitej wagi dawki jednostkowej.W przypadku podawania pozajelitowego stosuje sie roztwory lub zawiesiny zwiazków o wzorze 1, 5 lub 6 w sterylnych roztworach wodnych np. w uwodnionym glikolu propylenowym, roztworze chlorku sodowego, roztworze dekstrozy lub roztworze wodoroweglanu sodowego.Takie formy leku w razie potrzeby odpowiednio buforuje sie. Wytwarzanie odpowiednich jalo¬ wych, cieklych srodków do podawania pozajelitowego jest dobrze znane specjalistom.6 141609 Stwierdzono, ze co; imniej jeden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie l-/4-metoks1enyloA3Vl-metylo-2-pirolidynyiideno/-2/lH, 3H/-indolon, wykazuje równiez znaczna aktywnosc przeciwdepresyjna, co potwierdza próba przeciwdepresyjna na zwie¬ rzetach doswiadczalnych, wedlug Porsoifa i innych, European J. Pharmacok. 47, strony 379-391(1978).Stwierdzono ponadto, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazujac aktyw¬ nosc gabergiczna sa równiez uzyteczne w leczeniu epilepsji, tzn. w zapobieganiu atakom epilepty¬ cznym zwiazanym z ta choroba. W leczeniu depresji lub w leczeniu epilepsji zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku i wykazujace odpowiednio wymieniona aktywnosc przeciwdepre¬ syjna lub aktywnosc gabergiczna przygotowuje sie w formie kompozycjii podaje w ten sam sposób i w tym samym zakresie dawek, jak to podano wyzej w przypadku leczenia schizofrenii lub stanów lekowych. W oparciu o doskonala aktywnosc gabergiczna, a takze latwosc wytwarzania, korzystne zwiazki do leczenia epilepsji odpowiadaja korzystnym zwiazkom stosowanym w leczeniu schizofrenii.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklady X-XXI dotycza wytworzenia substancji wyjsciowych.Przyklad I. l-/3-Chlorofenylo/-3-/l-benzylo-2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon. 1,58 ml (9,85 milimola) N-benzylo-2-pirolidonu polaczono z 2 ml toluenu w atmosferze N2 i schlodzono do temperatury 0-5°C. Dodano 0,5 ml (5,9 milimola) POCb i mieszanine mieszano przez 30 minut. Dodano 3 ml toluenu i 1,2 g (4,92 milimola) l-/3-chlorofenylo/-2/lH, 1H/- indolonu i mieszanine reakcyjna ogrzano z mieszaniem do temperatury 25°C na 30 minut i do temperatury 70-75°C na 18 godzin. Mieszanine reakcyjna schlodzono, rozcienczono za pomoca 100 ml CH2CI2, przemyto nasyconym NaHCOa, H2O i solanka, wysuszono i zatezono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 2,6 g oleju. Olej poddano chromatografii w kolumnie z zelem krzemionkowym o wymiarach 45 X 150 mm, stosujac CH2CI2 jako eluent, uzyskujac tytulowy produkt, poczatkowo w formie oleju, który krystalizowano z mieszaniny eter/penten uzyskujac 1,04 g (53%) produktu o temperaturze topienia 72-75°C.Analiza: j)bliczono dla C25H21N2OCI: " C 74,89: H 5,28; N 6,99; m/e 402/4001 Znaleziono: C 74,75; H 5,41; N 6,94; m/e 402/400 Przykladu. l-/3-Chlorofenylo/-3-/l-metylo-2-piperydyhdeno/-2/lH, 3H/-indolon. Spo¬ sobem wedlug przykladu I, ale stosujac mieszanine 1:1 heksan: octanjako eluent w chromatografii i pentan w krystalizacji, 2,0 g (8,2 milimola) l-/3-chlorofenylo/-2-/lH, 3H/-indolonu i l,3ml(ll,5 milimoli) N-metylo-2-piperydonu przeksztalcono w tytulowy produkt w ilosci 180 mg (6,5%), temperatura topnienia 162-165°C Analiza: Obliczono dla C20H19N2OCI: C 70,90; H5,65; N 8,27; m/e 340/338 Znaleziono: C 70,79; H 5,73; N 8,05; m/e 340/338 Przykladni. lV3-Chlorofenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon i 6-chloro-l-fenylo-3-/ l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon. Sposobem wedlug przy¬ kladu I l,36g (5,56 milimola) mieszaniny l-/3-chlorofenylo/-2/lH; 3H/-indolonu i 6-chloro-l- fenylo-2/lH, 3H/-indolonu oraz 0,9 ml (9,34 milimola) N-metylo-2-pirolidonu przeksztalcono w surowa mieszanine tytulowych produktów w formie oleju. Izomery rozdzielono, oczyszczono i wydzielono jako stale produkty przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac ten sam eluent. Uzyskano 0,72 g szybko przemieszczajacego sie izomeru 3-chlorofenylowego o temperatu¬ rze topnienia 134-137°C.Analiza: Obliczono dla O9H17N2OCI: C 70,25; H5.28; N 8,63; m/e 326/324 Znaleziono: C 70,03; H 5,26; N 8,69; m/e 326/324 Bardziej polarnym skladnikiem byl izomer 6-chlorowy, wydajnosc 0,10 g, temperatura top¬ nienia 177-179°C.Analiza: Obliczono dla Ci*Hi7N2OCl: C 70,25; H5J8; N 8,63; m/e 326/324 Znaleziono: C 70,44; H 5JO; N 8,26; m/e 326/324141609 7 Przyklad IV. l-/3-Chloro -4-metoksyfenylo/-3- /l-metylo-2- pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon. Sposobem wedlug przykladu I, z ta róznica, zejako eluent zastosowano octan etylu, a do krystalizacji eter, 1,05 g (3,84 milimola) l-/3-chloro-4-metoksyfenylo/-2/lH, 3H/-indolonu i 0,62 ml (6,42 milimola/ N-metylo-2-pirolidonu przeksztalcono w tytulowy zwiazek, 0,58 g, tempe¬ ratura topnienia 126-127,5°C.Analiza: Obliczono dla C20H19N2O2CI: C 67,69; H 5,40; N 7,90; m/e 356/354 Znaleziono: C 67,47; H 5,47; N 7,90; m/e 356/354 PrzykladV. l-/3-Fluoro-4-metoksyfenylo/-3-/l-metylo-pirolidynylideno/-2/lH,3H/-in- dolon, Sposobem wedlug przykladu IV, z ta róznica, zejako eluent zastosowano octan etylu, 2,0 g (7,8 milimola) l-/3-fluoro-4-metoksyfenylo/-2/lH, 3H/-indolonu i 1,5 ml (15,6 milimoli) l-metylo-2- pirolidonu przeksztalcono w tytulowy produkt w ilosci 0,32 g, temperatura topnienia 68-71°C.Analiza: Obliczono dla C20H19N2O2CI: C 70,99; H 5,66; N 8,28; m/e 338 Znaleziono: C 70,86; H 5,85; N 8,13; m/e 338 Przyklad VI-IX. Przyklady I-VI wykorzystano ponadto do wytwarzania nastepujacych dodatkowych zwiazków. Kolejno podano numer przykladu, nazwe produktu, substancje wyjs¬ ciowe, eluent w chromatografii, rozpuszczalnik w krystalizacji, wydajnosc, temperature top¬ nienia oraz wyliczone i stwierdzone wyniki analizy elementarnej C, H i N.Przyklad VI. l-/Chlorofenylo/ -3-/N-fenylo -N-metyloaminometyleno/ -2/1H, 3HA indolon; l-/3-chlorofenylo/-2-/lH, 3H/-indolon; N-fenylo-N-metyloformamid; 1:1 heksan: octan etylu; eter/pentan; 19%;; (73,22) 73,26; (4,75) 4,84; (7,77)7,77.Przyklad VII. l-/3-Chlorofenylo/ -3-/N-etylo-2- pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon: l-/3-chlorofenylo/-2-/lH, 3H/-indolon; N-etylo-2- pirolidon, chloroforn^ octan etylu/heksan; 38%; 105-107°C; (70.90), 70,96; (5,65) 5,84; (8,27)8,46.Przyklad VIII. l-/3-Chlorofenylo/ -3-/N-fenylo -2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indo- lon; l-/3-chlorofenylo-2-/lH, 3HAindolon; N-fenylo-2-pirolidon; 1:1 octan etylu: heksan; eter; 33%; 128-130°C; (74,51) 74,53; (4,95) 5,04; (7,24)7,22.Przyklad IX. 4-Chloro-l-fenylo-3-/N-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon; 4- chloro-l-fenylo-2/lH, 3H/-indolon; N-metylo-2-pirolidon; octan etylu; eter/heksan; 20%; 78-80°C; (70,25) 69,89; (5,28) 5,56; (8,63)8,52.Sposobem wedlug wynalazku otrzymano ponadto nastepujace zwiazki: l-/3-Fluorofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2-/lH, 3H/-indolon, temperatura top¬ nienia 87-88,5°C, 1 -/3-Trójfluorometylofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3H/-indolon, tempera¬ tura topnienia 103-106°C, l-/3-Metylofenylo/-3-/dwunietyloaminometylenoA2/lH, 3H/-indolon, temperatura topnie¬ nia 105-108°C, l-/3-CyjanofenyloA3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3H/-indolon, temperatura topnie¬ nia 140-143°C, l-/2-Nitrofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3HAindolon, temperatura topnie¬ nia 213-215°C, l-/4-NitrofenyloA3-/dwumetyloaminometyleno/2-/lH, 3HAindolon, temperatura topnie¬ nia 139-192°C, l-/3-FormylofenyloA3-dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3HAindolon, temperatura top¬ nienia 120-122°C, l-/3,4-Dwumetoksyfenylo/-3/dwumetyloaminometylenoA2/1H, 3HAindolon, temperatu¬ ra topnienia 164~I67°C, l-/3-"DwumetylokarbamoilofenyloA3-/d\\ainietyloaniinometylenoA2/lH,3H/-indolon, tempera¬ tura topnienia 180,5-183°C, l-/4-DwumetyloaminofenyloA3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH,3HAindolon, tempera¬ tura topnienia 192-195°C,8 141609 l-/4-Metylotiofenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3H/-indolon, temperatura top¬ nienia 144-147°C, l-/3-Metylo-4-metoksyfenylo/-3-/dwumetyloaminometyleno/-2 /1H, 3H/-indolon, tempe¬ ratura temperatura topnienia 172-174°C, l-/3-Cyjanofenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon, temperatura top¬ nienia 172-174°C, l-/3-DwumetylokarbamoUofenylo/-3-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-2/lH, 3H/-indolon,tempera¬ tura topnienia 170-172°C, l-/3-Hydroksyfenylo/-2-/dwumetyloaminometyleno/-2/lH, 3H/-indolon, temperatura top¬ nienia 200-203°C, 1-/3 -Chlorofenylo/-3- /morfolinometyleno/-2/lH, 3H/-indolon, temperatura topnienia 130-132,5°C. 1-/3- Chlorofenylo/ -3-/piperydynometyleno/ -2/1H, 3H/ -indolon, temperatura topnienia 153-155°C, 1-Fenylo- 3-[l- /1-imidazolilo/ metyleno]-2/lH, 3H/-indokm, temperatura topnienia 158-161°C, l-/3-Chlorofenylo/-3-[l-/l-imidazolilo/metyleno]-2/lH, 3H/-indolon, temperatura topnie¬ nia 164-166°C.Przyklad X. l-/3-Chlorofenylo/-2/lH, 3H/-indolon, 4-chloro-l-fenylo-2/lH, 3H/-indo- lon i 6-chloro-l-fenylo-2-/lH, 3H/-indolon. 63,1 g N-/3-chlorofenylo/-o-chloroacetanilidu i 70,2 g chlorku glinowego ogrzewano przez 15 minut w temperaturze 180-200°C, schlodzono do temperatury 80°C, wylano do mieszaniny 500 g lodu i 250 ml stezonego HC1 i ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 500 ml CH2CI2. Polaczone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCC3, a nastepnie dwukrotnie solanka, wysuszono nad MgSCU, pod¬ dano obróbce weglem aktywnym i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 54,2 g stalej substancji. Poddanoja chromatografii w kolumnie o wymiarach 7,5 X 30 cm z zelem krzemionko¬ wym stosujac jako eluent mieszanine 19 : 1 heksan: octan etylu. Z szybciej przemieszczajacych sie frakcji 8-11 otrzymano 2,6 izomeru 4-chloro-l-fenylowego o temperaturze topnienia 87-90°C. Z posrednich frakcji 13-14 otrzymano 22,1 g izomeru l-/3-chlorofenylowego o temperaturze top¬ nienia 110-112,5°C. Frakcje 15-18 zawierajace mieszanine izomeru l-/3-chlorofenylowego i 6-chloro-l-fenylowego w ilosci 19,7 g zachowano do ponownej obróbki lub stosowano do dalszego przetwarzania. Z najwolniej przemieszczajacych sie frakcji 19-21 otrzymano 3,6 g czystego izo¬ meru 6-chloro-l-fenyloWego o temperaturze topnienia 116-118,5°C.Przyklad XL l-/3-Fluorofenylo/-2/lH, 3H/-indolon i 6-fluoro-l-fenylo-2/lH, 3H/- indolon. Mieszanine 5,3 g (0,2 mola) N-/3-fluorofenylo/-o-chloroacetanilidu i 5,6g (0,042 mola) AICI3 ogrzewano w odkrytej zlewce w temperaturze mieszaniny 180-190°C az do ustania wydzielania sie gazu. Po 10 minutach dodatkowego ogrzewania w tej temperaturze mieszanine reakcyjna dodano do brylek lodu uzyskujac gumowata mase o zabarwieniu brunatnym, która ekstrahowano eterem. Mieszane produkty wydzielono nastepnie w postaci oleju z ekstraktów organicznych zgodnie z poprzednim przykladem, w ilosci 4,7 g, poddano chromatografii na 250 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 5:1 heksan: octan etylujako eluentu,zbierajac frakcje po 40 ml. Z frakcji 90-130 uzyskano 1,3 g izomeru l-/3-fluorofenylowego. o temperaturze topnienia 94-96°C. Z frakcji posrednich otrzymano mieszanine izomerów, a z frakcji 170-190 0,41 g izomer 6-fluoro-fenylowego o temperaturze topnienia 63-67°C.Przyklad XII. N-/3-chlorofenylo/-o-chloroacetanilid. 25,1 g (0,123mola) N-/3-chlorofe- nyloAaniliny i 19,6 g (0,246 mola) chlorku chloroacetylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w 100 ml toluenu przez 4 godziny, po czym odpedzono pod obnizonym cisnieniem toluen i nadmiar chlorku kwasowego uzyskujac olej, który wykrystalizowal przy pocieraniu. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanoL/woda otrzymano 32,6 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 94-96,5°C.Przyklad XIII. N-/3-fluorofenylo/-o-chloroacetanilid. 7,02g (0,375 mola) N-/3-Fluorofe- nylo/aniliny i 3,3 ml (0,0412 mola) chlorku chloroacetylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w141699 9 50 ml benzenu przez 3 godziny, po czym odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac staly produkt. Produkt ten ucierano z pentanem i eterem otrzymujac 8,69 g oczyszczonego tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 115-117°C.Przyklad XIV. l-/3-Fluoro-4-metoksyfenylo/-2/lH, 3H/-indolon. 7,0g (0,029mola) 1- /3-Fluoro-4-metoksyfenylo/-indolu, 4,14 g (0,0304 mola) 98% N-chlorosukcynimidu i 200 ml CH2CI2 polaczono i mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny uzyskujac roztwór, z którego po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem uzyskano pólstaly material. Material ten rozcienczono 120 ml kwasu octowego i ogrzano do temperatury 70°C. Dodano wjednej porcji 31,3 ml 85% kwasu fosforowego i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzine, schlodzono, zalkalizowano za pomoca nasyconego roztworu Na2C(3 i ekstrahowano czterokrotnie porcjami po 100 ml octanu etylu. Warstwyorganiczne polaczono, wysuszono nad MgS04 i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 7,9 g stalej masy.Po chromatografii na zelu krzemionkowym w kolumnie o wymiarach 7,5 X 15 cm z eluowaniem za pomoca CH2CI2 i odbieraniem frakcji 1- litrowych uzyskano, w wyniku odparowania polaczonych frakcji 4-13, 3,8 g oczyszczonego tytu¬ lowego produktu o temperaturze topnienia 133-136°C.Przyklad XV. l-/3-Chloro-4-metoksyfenylo/-2/lH, 3H/-indolon. Stosujac mieszanine 3:2 heksan: octan etylujako eluent w chromatografii, wykorzystano sposób podany w poprzednim przykladzie do przeksztalcenia 0,93g l-/3-chloro-4-metoksyfenylo/indolu w 0,7Ig tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 165-167°C.Przyklad XVI. l-/4-Metoksyfenylo/-2/lH, 3H/-indolon. Pomijajac koncowy etap chro¬ matografii, ale ucierajac surowy produkt trzykrotnie z eterem, 18,1 g (81 milimoli) 1-/4- metoksyfenylo/indolu przeksztalcono w 12,0 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 115-117°C. Widmo 1H-NMR /CDC12/TMS/ 6 3,65/s, 2H/, 3,8 /s, 3H/, 6,6-7,4 /m, 8H/.Metody rózne.Przyklad XVII. l-/4-Fluorofenylo/-5-fluoroizatyna. 9,62 ml (0,11 mola) chlorku oksalilu rozpuszczono w 45 ml CH2CI2. Dodano w ciagu 15 minut roztwór 19,7 g (0,096 mola) dwu-/4- fluorofenylo/aminy w 145 ml CH2CI2. Temperaturawzrosla od 23 do 28°C. Po mieszaniu przez 1 godzine dodano porcjami 40,8 g AICI3 w ciagu 15 minut. W tym czasie temperatura wzrosla z 20 do 30°C. W celu utrzymania temperatury ponizej 30°C zastosowano chlodzenie. Po mieszaniu przez 10 minut mieszanine reakcyjna dodano do 250 ml octanu etylu i 500 ml lodu z woda, przy czym temperatura wzrosla do 30°C. Warstwe wodna przemyto dwukrotnie porcjami po 250 ml octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto raz 400 ml wody, wysuszono nad MgSCU, odparowano uzyskujac stala mase, z której przez ucieranie ze 100 ml mieszaniny 1:1 eter: heksan otrzymano 19,9 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 180-190°C TCL:Rf = 0,55 (1: 1 eter: heksan).Przyklad XVIII. 5-Fluoro-l-/4-fluorofenyk/-2/lH, 3H/-indolon. Mieszanine 4,8 g tytulo¬ wego produktu z poprzedniego przykladu, 3 g 85% KOH, 50 ml 64% hydratu hydrazyny i glikolu dwuetylenowego mieszano i ogrzewano powoli do temperatury 125°C. Zaobserwowano przy tym reakcje egzotermiczna przy ogrzewaniu do temperatury 60°C. Po mieszaniu w temperaturze 125°C przez 16 godzin mieszanine ogrzewano w temperaturze 140°C przez 1 godzine, przy czym schlo¬ dzono do temperatury 50°C, wylano do 300 ml wody, zakwaszono stezonym HC1 i ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2. Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad MgSC4 i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac zywice. Zywice rozprowadzono w eterze, niewielka ilosc 3- hydrazonowego produktu posredniego oddzielono przez filtracje, a przesacz odparowano uzysku¬ jac tytulowy produkt. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 2,79 g zwiazku o temperaturze topnienia 135-140°C; TLC:R = 0,5 /l: 1 eter: heksan/, m/e 245.Przyklad XIX. l-/3-Chiorofenylo/-2-/etoksymetyleno/-2-/lH, 3H/-indolon. 2,5g(0,01 mola) l-/3-ChlorofenyloA2/lH, 3H/-indolonu i 8,3 ml (0,05 mola) ortomrówczanu trójetylu polaczono i ogrzewano w temperaturze 150± 10°C przez 18 godzin. Dodano jeszcze 20 ml orto¬ mrówczanu i ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury 25°C, rozcienczono eterem, przemyto woda 1 solanka, wysuszono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac oleista stala mase, która ucierano z pentanem otrzymujac 4,2 g stalego10 141 609 produktu. Produkt staly poddano chromatografii na zelu krzemionkowym w kolumnie o wymia¬ rach 7,5 x 15 cm, stosujac mieszanine 4 : 1 heksan: octan etylu jako eluent. Otrzymano 0,5 g oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 132-134°C i m/e 310/299.Przyklad XX. l-Fenylo-3Vhydroksymetyleno/-2/lH, 3H/-indolon. 1,63g(14,5milimoli) III-rzedowego butanolanu potasu i 5 ml absolutnego etanolu ogrzano do temperatury 80°C.Dodano 2,09g (10milimoli) l-fenylo-2/lH, 3H/-indolonu, a nastepnie 1,09ml (13,5milimoli) mrówczanu etylu. Mieszanine ogrzewano przez 5 minut, schlodzono do temperatury 25°C i prawie stala mase rozcienczono 50 ml wody i pokruszonego lodu, zakwaszono do pH 3 za pomoca 3 n HC1, wydzielajac nastepnie 2,2 g tytulowego produktu przez filtracje; temperatura topnienia 192-195°C; m/e 237. Patrz J. Prakt. Chem. 135; 345-360 (1932); J. Med. Chem. S: 637 (1965).Przyklad XXI. l-/3-Chlorofenylo/-3-hydroksymetyleno/2-/lH, 3H/-indolon. Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 1,22 g (5 milimoli) l-/3-chlorofenylo/-2/lH, 3H/-indolonu przeksztalcono w 1,21 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 175-178°C; m/e 273/271.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2/1H, 3H/-indolonów o wzorze 1, w którym A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B1 i C1, niezaleznie od siebie, oznaczaja atomy wodoru, grupy (C1-C2) alkilowe, grupy fenylowe lub grupy benzylowe, lub A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a B1 i C1 tworza wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, pierscien piperydynowy, pierscien pirolidynowy, pierscien morfolinowy lub pierscien imidazo- lowy, lub A2 i B1 tworza razem grupe 1,3-propylenowa, grupe 1,4-butylenowa lub grupe 1,5- pentylenowa, a C1 oznacza atom wodoru, grupe (Ci-C2)alkilowa, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, a ponadto W oznacza atom wodoru, grupe (Ci-C2)alkilowa, grupe (Ci-C2)alkoksy- lowa, atom chloru lub atom fluoru, a W1, X1 i Y1, niezaleznie od siebie, oznaczaja atomy wodoru, grupy (Ci-C?)alkilowe, grupy (Ci-C2)alkoksylowe, grupy (Ci-C2)alkilotio, atomy bromu, chloru lub fluoru, grupy trójfluorometylowe, grupy hydroksylowe, grupy formylowe, grupy karboksya- midowe, grupy (Ci-C2)alkilokarboksyamidowe, grupy dwu (Ci-C2)alkilokarboksyamidowe, grupy cyjanowe, grupy nitrowe, grupy aminowe, grupy (Ci-C2)alkiloaminowe lub grupy dwu (Ci-C2)alkiloaminowe, pod warunkiem, ze gdy A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, B1 i C1 oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wodoru, grupy (Ci-C2)alkilowe, grupy fenylowe lub grupy benzylowe, to grupa o wzorze 2 ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa oraz gdy A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a oba podstawniki B1 i C1 sa takie same i oznaczaja atomy wodoru lub grupy (Ci-C2)alkilowe, to grupa o wzorze 2 ma inne znaczenie niz grupa fenylowa lub 3-metoksyfenylowa, znamienny tym, ze amid o wzorze 3, w którym A2, B1 i C1 maja wyzej podane znaczenie, aktywowany uprzednio przez reakcje z POCI3 w temperaturze 0-30°C, poddaje sie reakcji, ewentualnie w obecnosci rozcienczalnika obojetnego w warunkach reakcji, z indolonem o wzorze 4, w którym W, W1, X1 i Y1 maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym podstawniki A2, B1 i C1 oznaczaja grupy metylowe. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym podstawniki A2 i B1 tworza razem grupe 1,3-propylenowa, a C1 oznacza grupe metylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym podstawniki W, W1 i X1 oznaczaja atomy wodoru, a Y1 oznacza grupe 4-metoksylowa.141«t9 W1 Y1 WZÓrf W1 X1 Y1 Wzór Z Wzór 4 Wzór 6UJ 609 O + ,C O Wzór 9 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL