DK157010B

DK157010B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-3-(aminoalkyliden)-2(1h,3h)-indolon-forbindelser

Info

Publication number: DK157010B
Application number: DK425383A
Authority: DK
Inventors: Harry Ralph Howard; Reinhard Sarges
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-20
Filing date: 1983-09-19
Publication date: 1989-10-30
Also published as: ES8505950A1; PL141609B1; NO161557B; PH18297A; DE3370325D1; DK425383D0; PL250769A1; KR840006239A; NO161557C; JPS6241711B2; PT77360A; YU169286A; NO833367L; IE55923B1; EP0104860A1; DK425383A; EP0104860B1; DK157010C; PL141876B1; PL243826A1

Description

DK 157010 B

Denne opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte l-phenyl-3-(amino-alkyliden)-2(lH,3H)-indolon-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I.

5 Disse forbindelser er anxiolytiske midler, som er værdifulde til behandling af hyperangste individer.

Endvidere er visse forbindelser i det forste alter-nativ af formlen I kraftige gabaerge midler, som er værdifulde til behandling af schizophrenia i 10 sig selv savel som til at afhjælpe eller undgâ bi- virkningen oral-facial dyskinesia (tardiv dyskinesia), der almindeligt ses hos schizophrène individer, som behandles eller er blevet behandlet med et neuroleptisk middel.

15 I dansk fremlæggelsesskrift nr. 139 623 er bl.a. beskrevet forbindelser med den almene formel: r3 -U cnH2n- «Ai à 1 2 hvori R og R hver for sig betyder hydrogen, alkyl eller benzyl, eller begge sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en monocyclisk mættet seksleddet hete-20 rocyclisk ring, som i 4-stillingen kan indeholde et yderli-gere nitrogenatom, der kan være substitueret med alkyl, hy-droxyalkyl eller benzyl, R^ betyder alkyl, phenyl eller benzyl, R^ betyder hydrogen eller halogen, og n betyder 2, 3 eller 4, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte der-25 af, som er angivet at hâve nyttig antidepressiv aktivitet.

2

DK 157010 B

For det farste ma det bemærkes, at disse forbindelser er indoloner, sont har et tetraedrisk carbonatom i 3-stil-lingen, medens de ifalge opfindelsen fremstillede forbindelser har et trigonalt carbonatom i 3-stillingen med en 5 tilknyttet dobbeltbinding i konjugation (eller krydskon- jugation) med hele indolonkernen. I de kendte forbindelser er en sâdan konjugation blokeret af det tetraedriske C-atom. Det er velkendt, at elektronstrukturen af et mole-kyle. i _alm'indelighed er kritisk for aktiviteten. Ved æn-10 dringen -fra den mættede alifatiske sidekæde i den kendte teknik til den alkeniske sidekæde i de her omhandlede for-bindelsex*modificeres elektrontilstanden af hvert eneste atom i molekylet, eftersom hvert eneste carbonatom sâvel som elektronparret pi nitrogenatomet nu er i et konjugeret 13 eller krydskonjugeret system. Dette er helt analogt med at gâ fra et alifatisk til et aromatisk system. Man ville ikke med rimelighed forvente at bevare aktivitet i et mole-kyle med en sa drastisk ændring i dets elektronstruktur.

Selv uafhængigt af de ovennævnte elektronvirkninger er det 20 ogsâ velkendt, at et molekyles geometri almindeligvis er kritisk for aktivitet. Ved den drastiske ændring ved C3 fra tetraedrisk til plan, trigonal carbongeometri ville man heller ikke med rimelighed forvente at bevare aktivitet .

25 For det andet ma det bemærkes, at der findes aile slags forskellige psykoterapeutiske virkninger, hvoraf nogle er najagtigt modsatte, sâledes at én type aktivitet ikke kan forudsige en anden. Bevis for en sâdan uforudsigelig-hed kan bl.a. findes i, at relativt fâ af de her omhandle-30 de forbindelser har gabaerg aktivitet (hvilket viser an-vendelighed til behandling af schizophrenia), og at de snævert analoge 1-(4-chlorpheny1)-forbindelser, som er undtaget i slutningen af krav l's indledning under (i), mangler anxiolytisk aktivitet. Det er sâledes klart, at 35 man ikke ud fra de kendte forbindelsers anvendelighed som

DK 157010 B

3 antidepressanter kunne slutte noget som helst om, at de her omhandlede forbindelsers hovedsagelige anvendelig-hed ville være som angstdæmpende midler og for en vis dels vedkommende som gabaerge midler (der er værdifulde 5 til behandling af schizophrenia og epilepsi).

I belgisk patentskrift nr. 849 626 er bredt angivet forbindelser med formlen

^CH

^ z CH-N

CïTÎ Ch Q—«lv a b hvori m kan være 1, 2 eller 3, og R og R hver for sig kan betyde H, OH, lavere-alkyl, lavere-alkoxy, F, 10 Cl, Br, N02, NH2 eller C^CH^

Disse forbindelser er ikke angivet at hâve farmaceutisk anvendelighed i sig selv, men er snarere angivet at være kemiske mellemprodukter. De eneste forbindelser af denne klasse, som faktisk er blevet fremstillet og 15 karakteriseret, er dem, hvori enten Ra = Rb = H, el-3 b 1er R = H, og R = 3-methoxy.

Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne med den folgende formel 1' fremstillet ved frem-gangsmâden ifelge opfindelsen, hvoraf nogle er de-20 fineret i, men ikke kendt fra det belgiske patentskrift, har MPA-(3-mercaptopropionsyre ) induceret konvulsionsinhiberende aktivitet ("gabaerg" akti-vitet) og sâledes er nyttige til behandling af schizophrène individer: 4

DK 157010 B

fV-Â^ ---(l‘)

zxvS

χ'^'γ'ζ y hvori: A betyder hydrogen eller methyl, R betyder hydrogen eller (C^-Ü2)alkyl, X betyder hydrogen, (C-^-C^ialkyl, ( C-^-C^ ) alkoxy , 5 (Ci~C£)alkylthio, chlor, fluor eller trifluormethyl, Y betyder hydrogen, (C^-C2)alkyl, (C^-C2)alkoxy eller (C1-C2)alkylthio, og Z og Z"*" hver for sig betyder hydrogen eller methyl, idet mindst én af X, Y, Z og Z^ er forskellig fra 10 hydrogen, og idet mindst én af X og Y er forskellig fra (C^-Cz)-alkoxy.

Baseret pâ deres udmærkede gabaerge aktivitet sâvel som letheden af deres fremstilling er en gruppe af 15 foretrukne forbindelser med formlen 1' sâdanne, hvori Z og Z^ er hydrogen, X er chlor, og Y er hydrogen. De mest foretrukne forbindelser i denne underklasse er dem, hvori A er hydrogen, R er hydrogen, methyl eller ethyl, eller bâde A og R er methyl. En anden 20 gruppe af foretrukne forbindelser med formlen 1' er sâdanne, hvori ikke kun Z og er hydrogen, men ogsâ A og Y er hydrogen. De mest foretrukne forbindelser inden for denne underklasse er dem, hvori X er (Cj,)alkyl, trifluormethyl, methoxy 25 eller fluor. En tredje underklasse af foretrukne forbindelser har ogsâ Z og lig hydrogen, medens 5

DK 157010 B

R er methyl, og Y er methoxy. Foretrukne forbindel-ser inden for denne underklasse er dem, hvori X er chlor, og A er hydrogen eller methyl, eller hvori X er fluor, og A er hydrogen. I de to yderligere mest 5 foretrukne forbindelser har den ene A og Z"*" lig hydrogen, R og Z lig methyl, X lig chlor og Y lig methoxy, og den anden har A, X, Y og Z lig hydrogen og R og Z"*" lig methyl.

Forbindelserne med formlen 1' fremstillet ved frem-10 gangsmêden ifalge opfindelsen kan anvendes til be-handling af en person, der lider af schizophrénie, i form af farmaceutiske præparater, som indeholder en farmaceutisk acceptabel bærer og en forbindelse med formlen 1' i en mængde, som vil lette denne schizo-15 phrenia eller afhjælpe bivirkningerne af et neurolep-tisk middel, som indgives samtidigt eller tidligere er indgivet til behandling af denne schizophrénie.

I det farste alternativ af formlen I i krav l's ind-ledning er en farste gruppe af forbindelser, der fo-20 retrækkes til anxiolytisk anvendelse, sâdanne hvori A, W, W1 og Y"*· er hydrogen, og B og C er methyl. De mest foretrukne forbindelser inden for denne underklasse er dem, hvori X^ er 3-chlor, 3-methoxy, 3-fluor, 3-methyl eller 3-cyan. En anden foretrukken gruppe inden for 25 dette farste alternativ er de forbindelser, hvori A, W og W1 er hydrogen, Y^ er 4-methoxy, og B og C er methyl; mest foretrukkent er X1, chlor eller fluor.

Baseret pâ deres udmærkede anxiolytiske aktivitet 30 sâvel som letheden af deres fremstilling er foretrukne forbindelser med formlen I, hvori A, B og C er i det andet alternativ, sâdanne hvori A, W, W^ og Y"*· er hydrogen. En farste mere foretrukken gruppe er de forbindelser, hvori Xx er chlor. De mest fore-

DK 157010 B

6 trukne forbindelser inden for denne underklasse er dem, hvori B og C sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner enten en pyrolidin- eller en morpholinring. En anden mere foretrukken gruppe er 5 de forbindelser, hvori X er hydrogen, og mest fore-trukkent dem, hvori B og C sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en imidazolring.

Med hensyn til forbindelserne med formlen I, hvori A, B og C er i det tredje alternativ, er en foretruk-10 ken klasse af forbindelser sadanne, hvori A og B til-sammen er 1,3-propylen, og mere foretrukkent sâdanne, hvori C er methyl, og er hydrogen. De mest fore-trukne forbindelser inden for denne underklasse er dem, hvori W og Y^ er hydrogen, og er 3-methoxy, 15 eller hvori W er hydrogen, Xx er hydrogen eller 3- chlor, og er 4-methoxy, eller hvori W er 6-chlor, og X og Y1 er hydrogen. En anden foretrukken klasse omfatter de forbindelser, hvori W, og Y^ er hydrogen, og X1 er 3-chlor. De mest foretrukne forbindel-20 ser inden for denne underklasse er dem, hvori A og B er 1,3-propylen, og C er benzyl eller methyl, eller hvori A og B er 1,4-butylen, og C er methyl.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmâden ifolge opfindel-25 sen, som er ejendommelig ved det i krav l's ken-detegnende del anferte. Reaktionsvarianterne a - i er beskrevet detaljeret nedenfor.

Metode (a) - omsætning af et amid, aktiveret med POCl-j, med en l-phenyl-2(lH,3H)-indolon: 7

DK 157010 B

I /C

o/ V '

A

—» Cï~j^~<c à hvori A, B og C har den i krav l's indledning angivne betydning, og de aromatiske ringe er passende sub-5 stitueret ifolge formlerne (I) og (I1).

Proceduren ved metode (a) er i hovedsagen den, der er anvendt i belgisk patentskrift 849 626 pâ side 11-12 til fremstilling af l-phenyl-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indoion ud fra 1-phenylindolon og dimethyl-10 formamid. Amidet omsættes, sædvanligvis i nærvær af et reaktionsinert fortyndingsmiddel (son defineret oven-f or ), sâsom toluen, med phosphoroxychloridet ved 0-30 °C i et kort tidsrum (10-30 min.). Der skal almindeligvis være mindst ét mol amid pr. mol P0C1^; sædvanligvis 13 anvendes et overskud (op til 2,5 mol) af amidet.

Den passende substituerede l-phenyl-2-(1H,3H)-indoion (sædvanligvis fra omkring 0,67 til omkring 1 mol/mol P0C1^) tilsættes, og reaktionsblandingen opvarmes til 50 - 100 °C, indtil reaktionen er i 20 det væsentlige fuldfart. Ved 65 - 70 °C er en reak-tionstid pâ 16-18 timer almindeligvis passende.

Metode (b) - Omsætning af en iminoether med en 1- phenyl-2-(lH,3H)-indolon 8

DK 157010 B

Alternativt anvendes en iminoether som den aktiverede form af et amid afledt fra NH^ eller en primær amin.

5 Iminoetheren omsættes direkte med l-phenyl-2(1H,3H)~ indolonen i et reaktionsinert oplesningsmiddel, al-mindeligvis ved forhajet temperatur (75 - 125 °C); jfr. eksempel B1-B3 nedenfor. Iminoetherne frem-stilles ved standardmetoder, f.eks. den velkendte 10 omsætning af triethyloxoniumfluoroborat med amidet.

Amiderne, der kræves til de ovennævnte synteser, er tilgængelige kommercielt eller ved omsætning af en se-kundær amin med en acetat- eller formiatester, eddike-syre eller myresyre eller en aktiveret form deraf, sâ-15 som acetylchlorid, eddikesyreanhydrid eller acetomyresyre- reagens; eller ved ringslutning af egnede U)-aminosyrer eller deres derivater. De nodvendige l-phenyl-2(lH,3H)-indoloner syntetiseres som beskrevet ovenfor.

Metode (c) - Arylering af 3-substituerede 2(1H,3H)-20 indoloner

A ^3 X

(vr% . Λ Θ

CU2Br2 ^ --V N^C

ô 9

DK 157010 B

hvori A, B og C har den i krav l's indledning angivne betydning (undtagen at bâde B og C almindeligvis er forskellige fra hydrogen), X betyder iod eller brom, og de aromatiske ringe er passende substitueret i-5 folge formlerne (I) og (I').

Det forste trin af proceduren ved metode (c) er almindeligvis omdannelse af udgangsindolonen til dens alkalimetalsalt, fortrinsvis udfort med et molært ækvivalent af et reagens, sâsom NaH, der danner det IG nodvendige sait irreversibelt. Saltdannelsen udfores fortrinsvis i et oplosningsmiddel, der er reaktions-inert som defineret ovenfor; tort dimethylformamid er velegnet til dette formai. Temperaturen er ikke kri-tisk, men stuetemperatur (f.eks. 15 - 30 °C) er sæd-15 vanligvis velegnet, idet man undgâr udgiften til op-varmning eller afkoling. Saltdannelsen er hurtig, og med NaH som reagens anses den for fuldfort, nâr udvik-lingen af hydrogen ophorer. Det aromatiske bromid eller iodid (sædvanligvis mindst et molært ækvivalent, 20 men eventuelt med op til to molære ækvivalenter i overskud for at sikre fuldstændig omdannelse af udgangsindolonen) og kobber (I)-bromid (Cu2Br2, sædvanligvis i det væsentlige et mol/mol indoion) til-sættes, og reaktionsblandingen opvarmes til for-25 hojet temperatur (100- 200 °C), indtil reaktionen er i det væsentlige fuldfort. En reaktionstid pâ 40 timer ved 135 - 140 °C er typisk. Produktet iso-leres nemt ved udslukning af reaktionen med is og vand, ekstraktion af produktet i et med vand ublandbart op-30 losningsmiddel og inddampning. 0m onsket renses produktet yderligere ved chromatografi og/eller omkry-stallisation.

Udgangsindolonerne kan fâs fra simple 2(1H,3H)-indo-loner, som er passende substitueret pâ den aromatiske 35 ring, ved omsætning med amider eller amidacetaler i- 10

DK 157010 B

f0lge metoderne (a) og (i). Tilgængeligheden af ud-gangshalogeniderne er beskrevet ouenfor.

Metode (d) - Dealkylering af en tidligere fremstillet forbindelse indeholdende aromatiak ( C-^-C2 ) alkoxy 5 Forbindelser med formlen (I) indeholdende en aromatisk hydroxygruppe fremstilles fortrinsvis ved spaltning af de tilsvarende (C^-C2)alkoxy-derivater, mest fore-trukkent det tilsvarende methoxyderivat. Et reagens, der er særlig selektivt til dette formai, er bortri-10 bromid, som anvendes i overskud (f.eks. 3 mol/mol substrat), i et reaktionsinert opl0sningsmiddel, f.eks. methylenchlorid. Reagenserne kombineres sædvanligvis ved lav temperatur (fra -50 til -100 °C, hensigtsmæs-sigt -78 °C, temperaturen af et toris-acetone-bad) og 15 far derpi lov at opvarmes til stuetemperatur (f.eks. i lobet af 2 timer til 25 °C), hvorpâ reaktionen udsluk-kes i vand under kort omroring (f.eks. 15 minutter ved 25 °C). Syrning, ekstraktion i et med vand ublandbart oplosningsmiddel og inddampning giver en 20 hensigtsmæssig isolering af produktet. 0m onsket renses produktet yderligere ved chromatografi og/eller omkrystallisation.

Metode (e) - Alkylering af en i forvejen fremstillet forbindelse indeholdende en phenolgruppe 25 Forbindelser med formlen (I) indeholdende en alkoxygruppe fremstilles alternativt ved omsætning af en i forvejen fremstillet forbindelse med formlen (I) indeholdende en phenolisk gruppe med et alkyle-ringsmiddel (f.eks. ethyliodid, dimethylsulfat). Phe-30 nolen alkyleres almindeligvis med et overskud af al-kyleringsmidlet (for at sikre fuldstændig reaktion inden for et rimeligt tidsrum) i et reaktionsinert

DK 157010 B

11 opiesningsmiddel i nærvær af et overskud af en uop-loselig base, sâsom I^CO^, der optager den ved alkyle-ringen dannede syre, ved 50 - 100 °C.

Metode (f) - Udskiftning af aminofunktionen i et amino-5 alkyliden-derivat med en anden aminofunktion

Forbindelser med formlen (I) hvori gruppen -NBC er en aminogruppe (àbenkædet eller cyclisk) fremstilles hensigtsmæssigt ved udskiftning af en forste aminogruppe ved omsætning med den anden amin i fire eller 10 flere ganges molært overskud. Reaktionen udferes i et reaktionsinert opiesningsmiddel, sâsom éthanol, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur (15 - 30 °C), indtil reaktionen er i det væsentlige fuldfort (f.eks. 16 timer ved 25 °C), og produkterne udvindes ved simpel 15 inddampning i vakuum og renses eventuelt ved chroma-tografi og/eller omkrystallisation. Denne metode er en foretrukken vej til fremstilling af forbindelser med formlerne (I) eller (I') indeholdende en primær aminofunktion eller cyclisk sekundær aminofunktion.

20 De foretrukne forstadier er 3-(1-dimethylaminoalky-liden)-derivater, som er let tilgængelige ifolge metode ( i ).

Metode (g) - Udskiftning af hydroxyfunktionen i en hydroxyalkylidengruppe med en aminfunktion 25 Den foretrukne vej til forbindelser med formlerne (I) eller (I1) indeholdende en imidazolalkylidengruppe er at omsætte det tilsvarende hydroxyalkyliden-derivat med carbonyldiimidazol (1-1,1 molære ækvi-valenter) i et reaktionsinert opiesningsmiddel, sâ-30 som benzen eller toluen, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur (15 - 30 °C). Sâdanne produkter krystalli-se.rer almindeligvis direkte fra de eksemplificerede

DK 157010B

12 opl0sningsmidler (benzen eller toluen), men udvindes eller ved inddampning og renses eventuelt ved chroma-tografi og/eller omkrystallisation.

De nodvendige hydroxymethylen- og 1-hydroxyethyliden-5 udgangsmaterialer er let tilgængelige ved standard- base katalyseret kondensation af formiat- eller acetat-ester med den passende substituerede l-phenyl-2-(1H,3H)-indoion.

Metode (h) - Udskiftning af alkoxyfunktionen i en 10 alkoxyalkylidengruppe med en aminofunktion »

Forbindelser med formlen (I), hvori gruppen -NBC er en aminogruppe, fremstilles ogsâ hensigtsmæssigt ved udskiftning af en (C^-C2)alkoxyfunktion i en 1-phenyl- 3-(l-alkoxyalkyliden)-2(lH,3H)-indolon, der er pas-15 sende substitueret pâ de aromatiske ringe, under an-vendelse af betingelser, som i evrigt er analoge med betingelserne ved metode (f).

De nodvendige 3-(1-alkoxyalkyliden)forstadier fremstilles ved kondensation af orthoformiat eller ortho-20 acetat med den passende l-phenyl-2(1H,3H)-indoion (se præparation M2, nedenfor), som igen er tilgænge-lig ved ovenfor beskrevne metoder.

Metode (i) - Omsætning af en amid-dialkylacetal med en l-phenyl-2(1H,3H)-indoion : 13

DK 157010 B

A

]T . + ^C^OR1) 2 "i K'

^ I

A JS

- J-N.X

Γ^Ί-r \ -► I c hvori A, B og C har den i krav l's indledning angivne betydning (undtagen at bâde B og C almindeligvis vil 5 være forskellige fra hydrogen), R"*· betyder (C^-C-j)- alkyl, og de aromatiske ringe er passende substitueret ifolge formlerne (I) og (I').

Pâ grund af den lette tilgængelighed af de nodvendige amid-dimethylacetaler er denne en af de foretrukne 10 metoder, nâr B og C er methyl. Reaktionen udfores sædvanligvis i nærvær af et reaktionsinert oplos-ningsmiddel eller fortyndingsmiddel (dvs. et oplos-ningsmiddel, som ikke indvirker sâledes pâ udgangsma-terialer, reagenser eller produkt, at det væsentligt 15 sænker udbyttet af det enskede produkt). Chloroform er det foretrukne oplosningsmiddel. Temperaturen er ikke kritisk, selv om den sædvanligvis er forhojet (50 - 100 °C) for at sikre, at reaktionen kan ske med en rimelig hastighed. Tilbagesvalingstemperaturen af 20 chloroform er særligt hensigtsmæssigt, nâr det sidst-

DK 157010 B

14 nævnte anvendes som opl0sningsmiddel. Der anvendes mindst et ækvivalent af amidacetalen for at maksimere udbyttet pâ basis af indolonen. Anvendelse af et svagt overskud af acetalen hjælper med til at sikre fuid-5 stændig omdannelse af indolonen inden for et rimeligt tidsrum. Produktet isoleres almindeligvis ved inddamp-ning og renses eventuelt ved chromatografi og/eller omkrystallisation.

Udgangsindolonerne, som kræves for synteser ifelge 10 metode (i), er almindeligvis tilgængelige ved ring-slutning af et passende substitueret N-phenyl-ot-halogenacetanilid (præparation J1-J2, nedenfor), som igen fremstilles ved α-halogenacetylering fra den passende substituerede diphenylamin (præparation K1-K2, 15 nedenfor) ved basisk hydrazinhydrat-reduktion af den tilsvarende isatin, som igen fremstilles ud fra den passende substituerede diphenylamin og oxalylchlorid (se præparation Ml og M2, nedenfor); eller halogene-ring/hydrolyse af passende substituerede 1-arylindoler 20 (præparation L1-L3, nedenfor), som igen fremstilles ved arylering af indol (metode (c), ovenfor).

De aromatiske halogenider, som kræves for disse og andre synteser beskrevet ovenfor, er tilgængelige kommercielt eller ved litteraturmetoder ; f.eks. m-25 iodethylbenzen ved diazotering/KI-behandling af m-ethylanilin (Ann. 714:109, 1968); p-brom-o-fluor-anisol ved bromering af o-fluoranisol (J. Prakt.

Chem. 143: 18-2c, 1935); o-chlor-p-iodanisol ved chlorering af p-iodanisol (J. Chem. Soc. 1931: 30 1121-1123); alkylering af passende substituerede phe- noler (se præparation E2, nedenfor). De krævede di-phenylaminer er ligeledes tilgængelige kommercielt eller ved litteraturmetoder, f.eks. di-(4-methoxyphenyl)-amin ved en forbedret Ullman-procedure (J. Org. Chem.

35 26:2721, 1961),eller de kan fremstilles ved aryle-

DK 157010 B

15 ring/hydrolyse af acetanilider (se metode (c), præpa-ration C45, nedenfor).

Den kliniske anvendelighed af de hidtil ukendte for-bindelser, som fremstilles ved fremgangsmâden ifolge 5 opfindelsen, til behandling af individer, der lider af schizophrenia, afspejles af deres kraftige gabaerge aktivitet. Gabaerg aktivitet henforer til disse for-bindelsers U)-aminosmorsyre-lignende aktivitet til inhibering af konvulsioner induceret af 3-mercaptopro-10 pionsyre i en dyremodel (se f.eks. Roberts and Taberner,

Brit. J. Pharmacol. 61:476P, 1977; Adcock and Taberner,

Biochem. Pharmacol. 27:246; 1978). Ved den foreliggende provning anvendtes Charles-River hanmus, schu/eizisk CD stamme, 17-21 g, sultet i 18 timer fer provningen.

15 Forbindelserne blev indgivet subkutant eller oralt i et medium bestêende af 5 % éthanol, 5 % "Emulphor 620" og 90 % fysiologisk saltoplosning, hvilket medium alene tjente som kontrolbehandling. Dyrene blev provet pâ et 0,5 x iog^g doseringskontinuum, hvis de var aktive, 20 for at opnâ data til bestemmelse af en ED^p-værdi. Op-lasningskoncentrationerne blev varieret til forskellige doser for at give et konstant injektionsvolumen pâ 10 ml/kg. De gruppeopdelte mus blev behandlet med preveforbindelser og, 1 time senere, med 3-mercapto-25 propionsyre (MPA), 32 mg/kg, intraperitonealt, hvor-efter de blev iagttaget kontinuerligt i 10 minutter.

Hos ubehandlede mus frembringer denne MPA-udsæt-telse kloniske konvulsioner inden for 4 minutter fra behandlingen. Beskyttelse mod MPA-konvulsioner hos 30 en given mus sagdes at ske, hvis der ikke forekom konvulsioner i lobet af 10 minutters provningsperioden.

Ved denne provning viste forbindelser med formlen (I1) kraftig aktivitet. F.eks. la de subkutane ED^g-værdier i omrâdet fra 6,6 mg/kg for 1-(3-fluor-4-methoxyphenyl )-35 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indoion til omkring 56 mg/kg for de i ovrigt tilsvarende 1-(4-methyIphenyl )- 16

DK 157010 B

og -(4-methylthiophenyl)-analoge. l-Phenyl-3-(dime-thylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon og et stort antal analoge forbindelser viste ingen aktivitet ved denne pravning, selv ved 100 mg/kg. Kun nogle meget fâ for-5 bindelser med formlen (I) i det andet og tredje al-ternativ udviser en sâdan aktivitet, f.eks. l—(3— fluor-4-methoxyphenyl)-3-(2-pyrrolidinyliden)-2(lH,3H)-indolon, den N-methyl-analoge deraf og især l-(4-methoxyphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2-10 (1H,3H)-indolon, som viser en ED,-g pâ 3,2-5,6 mg/kg subkutant og 18-32 mg/kg oralt.

Den kliniske anvendelighed af de hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmâden ifalge opfindelsen, til behandling af hyperangst afspejles 15 i deres kraftige in vivo virkning pâ 3H-flunitrazepam-( H-FNP)binding. Denne virkning blev malt ved den me-tode, som er beskrevet af Koe and Weissman, J. Clin.

Pharmacol. 21:397S, 1981. Grupper pâ fem mus af den ovenfor beskrevne type injiceres subkutant med 320 20 ,-umol/kg af praveforbindelsen eller mediet 1 time far en intravenas injektion af 200 /UCi/kg ^H-FNP. 20 mi- 3 ' nutter efter H-FNP-injektionen blev musene aflivet ved et brud pâ nakken, og hjernerne blev udtaget og ajeblikkeligt frosset. Hver hjerne blev vejet hur-25 tigt og homogeniseret i 40 volumener iskold 50 mM "Tris"-HCl pH 7,7 puffer under anvendelse af en Brinkmann Polytron. Tre praver pâ hver 1,0 ml blev filtreret igennem "Whatman GF/B" glasfiberfiltre under vacuum og vasket med to 5 ml aliquoter af den 30 iskolde puffer. Det bundne ^H-FNP blev malt ved til-sætning af filtrene til ampuller indeholdende 10 ml "Aquasol-2" og tælling af radioaktiviteten. Bundet ^H-FNP for de toed midlet behandlede mus blev udreg-net som procent af bundet "h-FNP for de med mediet 35 behandlede mus. Ved denne pravning udviser de ifalge

DK 157010B

17 opfindelsen fremstillede forbindelser forhajelse i ^H-FNP-binding, der f.eks. varierer fra 126 % for 1-(3-chlorphenyl)-3-(morpholinomethylen)-2(lH,3H)-indolon og 1-(3-cyanphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrroli-5 dinyliden)-2(lH,3H)-indolon til mere end 250 % for de mest aktive forbindelser, sâsom 1-(3-chlor-4-methoxy-phenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon og l-(3-fluor-4-methoxy)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indoion.

DK 157010 B

18 * o

4: CD

* ci

ΖΟΐΑίΛΟ-ίΛΟ'-ΗίΑΓΛνΙ· 00 'SS

L,\û<+|~~i—| <t NO CO ΓΛ i—1 <)" "M" —j

I-Hr—11—I CM CM CM Μ Ή Ή CM <—I CMCM

| MD MD ON MD

|Q° " ** £ £ ^ Lü

P

CD

^ SH3 1 =

•*M QD

JD ^ U 4j t*"\ ΙΛ ° 55 5 5 ω 5 " ° ° 3 3

DC 3 <j- Mf <1· <T

.-¾ » U— c c c x •H c iH iH <D «H -! - .H —t —I (D •xODr-JODCJ ·' CD (U CJCJCTlCJOb-CJCDCDCDlLj-CJlCJDDCPLL.

ad x;·—i iiciiiiiicicicii Q q_ χ ΓΛΙΛΗΗΓΛΓΛΙΛίΛΝΛΙΛΙ-ΙΓΛΗ-ΙΓΛΙ-ΗΓΛΙ^Ν en t)-

CtJ i—| >—I —I

Π O CD

+> 3 erxixxxxxxi^^^'^^

CD vO <j- MD

J-)

•H

-P

O LA LA LA ^ CO Α4ίΛΓΛΪ^Ν^^ΧΧ^^ —l1 CJ X X X X X X OfN^OX^^^^X^

CJOCJOCJUUCJCJCJXXXXCJX CO *H

σ O <—1 O f*~\ I^N ίΛ #,m cü X . . . . ?τ

m I | Il ! 1C-3I 1 I t I I ICJCJ

ί*Ν ·ς(- ΙΛ (Λ (Λ Ι*"\ Ι^ΓΛΚΝΓΛιΛιΛΜΝ ^~cm cm cm cm cm cm cmcmcmcmcmcmcm -J DIXXXXX xxxxxxx

UJ CJOLDCDCJCJ CJCJCJCJCJCJCJ

< Ύ Ύ Ύ Ύ Ύ V Ύ I I I l l l

1- < X XX

•P

4-) CO ...........

p ΓΑΙΑΙΑΓΑΓΑΓΛι-ΗΙΑΓΑίΑΤΛΙ^ΓΑΙΑι—i *—* 0

-U

i—! < ω en i—! ω td en

C

.Q 03 i—l CM ΓΛ ^(•lAMDr^COON'HCMf'N Çsj ï a c<< <<<ec<<cümm oc_) O U Ll. Ci- 19

DK 157010 B

^—\ *—« CO CO * Γ"' Γ~·

τ-Η ι—I

q_ X <t X 1^ ΙΛ νΟΓΛΟ 7 <f Ο N <t vo VOMD<r ul ι—I CM CM CM 1—I —ι 1—I —>

* CM X CO CM X l*> CM

"7 §j S cT <T x <T ifC 00 œ

CO ^ Q CM i—I I—I X X X

4_) Lü

Ch O X

h X -Î*

Ch » ^ g ω hj Ύ x ω ^ ω 3 σ £ ιλ γλ 5 -U rH xx π ω ^ υ u x -P η α a cj

Ch -9 II I rH

tP m <* Hd- LA CJ

C*- JJ Xi LPt Xl -H

m >, Ο X XX - X'· XX •'"O CM

P ^ X ΙΕ X X CJ X CM«—I X CJ '—I I <—IO Ch< I

-¾ m U-CJCJCJOCJCJCJCJOCJLACJZCÜtJ

rH | | I I I I I I I I I *> I I I I

£ 21 x xxxxxxxxcm^cmxxcmxcm

•H

ü ω ι—ι a cj Μ 3 JCXXXXXXXXXXX ixxx X ^

CO

4-> ω H-> •H ΓΗ,ΓΛΓΛΓΛΙ^ιΙΛίΛΙ^ΓΛΓΛΓΛΓΛΙΛΙΛΓΛΓΛ P eu xxxxxxxxxnixxxxxx

X U CJCJC-JC-JC-JC_)CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ

CO

j*: ω X X X X ΧΧΧΧΧΧΧΧΓΛΧΧ

x rn X X XX XXXXXXXXXXX

? m UUCJCJICJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ

° X

ο "Ίμ ω g <r xxxx^'xxxxxxxxxnix U u m <

X

•H

-P

^ ,—1,—IXXXXXXXXXXIX[XXIX| ω X ι—I < ω ω

'—I (D

X CO □ XCMX-d'lAMjr''-CO

C X-cflAMJXOOONXXXXXXXXX

•H CD CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ

X

U CO O P X X

20 '

DK 157010 B

* *

N ΙΛ h* ^ 00 '—1 LA CD

^VOiA OOvJ· <J· MD r-~ °N

Li- i—Ii—li—1<—I Ή CM rH

* M3 MD

^ <C Ο ΙΛ LA

. Q. LA

œ siQ

4J LU

fn O X

f-ι Ή « 3

(U -P

«0 C

^ s 0 3

TJ X

C X

•H -*—3 1 * CM

_Q C0 >· IA ^

U -CD X IA CM

O 2 —|i—I CJ X

X m CJ CJ CD CJ IA

Τ' -H -H -H ^ X fA

0 >> U "O CM CM O TD Z CjrAX

_Y C I ΙΟΟΧΙ—ΙΟ·—I^XCJ>-Hi—I

Zi 03 Ln-H-ZXCJ^tCJCJCJXCJUDCJCJ

H X>—I 1.^111^11111111

Q_ XX CMIAfA<tlAIAIAIAIA<)-<t<trAIA

•H

U

0 IA

n X «—I 1—I 1—i

0 CJ CJ CJ CJ

3 χχχχχχοχιχχχ ιι c. i -3- M3

0 IA

-P

-p •H ΙΑΙΑΙΑΙΑΓΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑΓΑΙΑΙΑ > xxxxxxxxxxxxxx

•H CJ CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ

4-)

JC

0

JC

en ΙΑΓΑΙΑΓΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑΙΑ

•h ^ XXXXXXXXXXXXXX

CT CD OCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ.CJCJ

O

i—I

0 •H

CD

1 _ xxxxxxxxxxxxxx

_I <C

LU

DD

< I— > Ή 4-3

CO

c..............

P-1 t—I t—î I—l *—I I—I »—1 *—1 *—1 '—I *—I <—i »—I *—* 1—I

0 -P

i—I

0 en I—I 0

Χ03 ·σ\Ο·—ΙΜΙΑ<1·ιΑνθΓ~αθθΝθι—ICM

O Zi i—ICMCMCMCMCMCMCMCMCM CMIAIAIA

03 CJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJCJ

U 0 O f4

X X

21

DK 157010 B

* * CL LA VO CM CA la MO P qs MO CM Γ-· P <* N LA sf

£ ,—| i—J i—I AJ CM —I —I P

mo

* r-l LA CA CM

7 i 0° * ί a a i3 s2 ^

U

0 p ^ f-l I-1 U CD 3

(D -P

CO C

P CD

1 a x" x"

•H P rH U CJ CM

-a .g ^ 7 7

S 3 <)· CM X

° ® S IA

T N-v „ 2: X CM

S P* XrHXOfHrH»HCJXCJr-lrHi-HfHi-H

p |M 777777777777777

rAiAfAfAtA<)-IA<|-fAIAIAIAIAIAtA

•H

ü 0) _j Q. cj 01 3 xxxxixxxxxxxxxoc p

CO

P

03 CM CM

-p X Ϋ X

P iACAIAIAIAIACJIAIAIAO* CJ IA

2 cj XXXXXX LAXXXCO LA X

p p cjcjcjcjcjcjxcjcjcjpcxxcj

P vû ΤΟ ·Η VO

x cj p 1—i cj

CO rH O

2 S £ CD CA ΓΑ IA IA f-t f-l

P mXX X X >. O

? m UCJI ! I I I lUCJCLEXXX

^ IA IA IA IA IA IA

2 CM CM CM CM CM CM

£ XXXXXX

1X1 CJ CJ CJ CJ CJ CJ

V_-/ V-/

_I <;ΧΧ X X X X X X X

X

m <

P

05

•H

-P

CD .........

a i—ΙΡΙΑΙΑΓΑΓΑΓΑΙΑΡι—I CM CM i li I > I

tu P i—I <

CD

CO

i—I

<D

"a??A-^-LAMDr~OOCNO . _

CX ΓΑΙΑΓΑΙΑΓΑΓΑΙΑνΪι—li—I i—I CM IA vt* LA

P CD CJCJCJCJCJCJCJCJOUJPPPPP

X

H CO O f-l X P

DK 157010 B

22 a * Ώ

* C

n_ LA (Ni Ο ΓΛ OA

Z <t <1· O LA ^ H

£ rH I CM i—1 rH CM

^ CO CO IA rH ON

^ ^LA <T CO CM A VO ON

ή X Ω ^ 4J Lü U.

O

Î4-

W U f-H

h (U 3 (D 4-> CO s rH ω (D ^ σ £ γα •5 g -g ® > 8 £ -§ i

£ ω ^ >A

1 ^ C CI »n ^ ÿ a' ,—1 CD —I —I QJ ·—I —i *—I ·—I 1—1 Ω -5 Jn CJONCJCJCnCJCJCJCJCJLuOLi-

-¾ _r,_( ICIICIIIIIIII

£ ol >< fAl—l A A 1—I A A A A A A <f" Mf

♦H

CJ

CD

g- CJ Lu ω 3 xixxxxxxxxxxi ^ no ^ co ω

-g CJ* A A A A A A

'd LA O * **AXXXXXX

3 ri XCOXr-irHOICJOCJCJCJCJ

Tl VO-HC ^^CM

X CJ X -H 1—i <—i CJ

-£ -H X ο O

ro i—I ·Η N N

w O f-ι CO CO

"S (H CD X X

5 A P Ο. ·Η *H LA ΓΑ ÎA ΓΑ IA IA

·£ nn X >v Ή EEXXXXX X

£ m CJCLQ-X-H-H CM CJ CJ CJ CJ I CJ

0 CJ A

O CS]

'Σ' X

CD CJ

, A A A AA —

1 XXX XX I

_J ,-tXCJCJCJXXXCJCJXX X

Lü

CO

c h- >

•H

-P

£.............

p_, i—I CM CM f—ICMCMr-irHr-ii—Ir-1 A >—I

CD

-P

r—i <

CD CO i—i (D

X CO

C -X vOf^QOON'—ICMi—ii—i CM A <f* LA NO

•HCD Lu Lu Lu Lu CO CD X 1—(hhi—!i—(i—if—i

C-( CO

0 P

1 > -

DK 157010 B

23 Ο sle Ο * Ή * w

Π- K

Z r·'

Ll. “· I

H C

(D -H

C -O

O h

•H O

* CD Ci_

* i—I CD

^ < O D g

ω x o CM

JJ Lü 9 °- U (l- £ -g ph ω σι H CD 3 H Ç

s 1i S M

Jj eu cm 0 = -O g

"Π JJ C P

£ -H ·Η TJ

.h jj !—i x r

_n CO >- y ^ C

-g _Q O <D CD

η D I fj TJ

° co <r ^ >, C

r-1 CO co £ c ^5 o ""

V 0 Ll. O *H CO

ri _£= I > CL P

lü. Q_ X ^ · O E

,_J J"J H

η ω ο. ω ω JJ o tj S jj jj ω m x α ή

m 3 cc x c co TJ

L- U C

ffl M CO

ro fj CD JC ·

Jj ω E CD ^

m I J3 M

9 LJ CH CD

-g w jJ CO

C 1H IH CD I CD ω .3 CJ X X < -H Jj fl cj cj nH Q_ TJ c τ -h s; ω ω

ffl JJ E M

π η h ffl v ο ω τι o.

ffl > fH CD

3 ΓΗ JH JC T E ·Η

3· m X X C

? CJ CJ l -H H JJ

3 jj τ ο ω 75 CD fj cj_ > • H E o -h r o u- a. σι m JJ z c

, CO e Ll. CO

1 tH ΓΛ c Ο I

I er X X 0 CO X M

lj ο c_j en γλ 0 § ° · Cl. en

Ξ: JJ Q1 CD CO -Y

-H DiC C ~X

C \ CD S? M

> en μ o

•H E X E E

jj T —' TOC

ffl 0 0 co \ c * · E CO > o

f_j i—ii—I -H S Q- (N

0 C CO Μ Z CH

_p ω o a. Ll.

i-H E T I T

< s Ce- x C

CD C CO IH CD

CO ffl

JJ È? JJ C

jj σ ω cd 0 0 CJ O T co

CO Qi ιΛ C i-H

r—i co σ σ ω

0 JJ CO ·Η JD T

T co .

5 -¾ r- CD * * * •h ω hh i_j * $ o *

M CO

O M

Ll. Cl-

DK 157010B

24

Ved behandling af en person, der lider af schizophrénie (lettelse af schizophrénie i sig sel v eller afhjælpning eller inhibering af tardiv-dyskinesia-virkningerne af et tidligere eller samtidigt indgivet 5 neuroleptisk middel) eller ved behandling af en person, som lider af hyperangst, indgives de ifalge opfindelsen fremstillede forbindelser ad en række forskellige kon-ventionelle indgivningsveje, herunder oralt og paren-teralt. Fortrinsvis indgives forbindelserne oralt, al-10 mindeligvis i enkelte eller opdelte daglige doser pâ fra omkring 0,02 til omkring 12 mg/kg legemsvægt af det behandlede individ, fortrins» is fra omkring 0,05 til omkring 5 mg/kg. Hvis der anskes parentéral indgiv-ning, indgives disse forbindelser i enkelte eller 15 opdelte daglige doser pâ 0,01 - 6 mg/kg legemsvægt af det behandlede individ. Imidlertid kan der ef-ter den behandlende læges bedammelse være nogen variation i dosering uden for de angivne omrâder, af-hængigt af det behandlede individs tilstand og den 20 bestemte anvendte forbindelse.

Forbindelsen indgivet alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmid-ler, i enten enkelte eller flergangsdoser. Egnede farmaceutiske bærere inkluderer inerte fortyndings-25 midler eller fyldstoffer, stérile vandige oplasnin- ger og forskellige organiske oplasningsmidler. De farmaceutiske præparater dannet ved kombination af de hidtil ukendte forbindelser med formlen 1' eller salte deraf og farmaceutisk acceptable bærere ind-30 gives let i en lang række doseringsformer, sâsom tab-letter, pulvere, kapsler, pastiller, sirupper og lig-nende. Disse farmaceutiske præparater kan om ansket indeholde yderligere ingredienser, sâsom aromamidler, bindemidler, excipienter og lignende. Sâledes anvendes 35 til oral indgivning tabletter indeholdende forskellige excipienter, sâsom natriumcitrat, sammen med forskel-

DK 15 7 010 B

25 lige nedbrydningsmidler, sâsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler, sêsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gélatine og acaciagummi. Desuden er glittemidler, sâsom magnesium-5 stearat, natriumlaurylsulfat og talcum, ofte nyttige til tabletteringsformâl. Faste præparater af en lig-nende type kan ogsâ anvendes som fyldemidler i bledt og hârdt fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materia-ler hertil inkluderer lactose eller mælkesukker og 10 hojmolekylære polyethylenglycoler. Nâr der onskes van-dige suspensioner eller eliksirer til oral indgivning, kan den nodvendige aktive ingrediens deri kombineres med forskellige sodé- og aromamidler, farvemateria-ler eller farvestoffer og, oui onsket, emulgerings-15 midler eller suspenderingsmidler, sammen med for- tyndingsmidler, sêsom vand, éthanol, propylenglycol, glycerol eller kombinationer deraf.

Fortrinsvis indgives de ved fremgangsmâden ifolge op-findelsen fremstillede forbindelser oralt' i enhedsdose-20 ringsform, dvs. som en enkelt fysisk adskilt doserings-enhed indeholdende en passende mængde af den aktive for-bindelse i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel. Eksempler pâ sêdanne enheds-doseringsformer er tabletter eller kapsler indeholdende 25 fra omkring 1 til omkring 500 mg af den aktive ingrediens, en forbindelse med formlen (I) eller (I1), der udgor fra omkring 10 til omkring 90% af doseringsenhedens totale v a?gt.

Til parentéral indgivning anvendes oplosninger eller 50 suspensioner af forbindelserne med formlen (I) eller (I') i stérile vandige oplosninger, f.eks. vandige propylenglycol-, natriumchlorid-, dextrose- eller natriumhydrogencarbonatoplosninger. Sêdanne doserings-former er, om onsket, passende pufret. Fremstillingen

DK 157010B

26 af egnede stérile vandige medier til parentéral ind-givning vil være velkendt for fagfolk.

Det er blevet bemærket, at mindst en af de ved fremgangs-mâden ifelge opfindelsen fremstillede forbindelser, nemlig 5 1-(4-methoxypheny1)-3-(1-methy1-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indoion, ogsâ har værdifuld antidepressiv aktivitet, som vist ved prevning i den antidepressive dyremodel angivet af Porsolt et al., European J. Pharmacol. 47, side 379-391 (1978). Det bemærkes yderligere, at de ifalge opfindel-10 sen fremstillede forbindelser, som har den ovennævnte ga- baerge aktivitet, ogsâ er værdifulde til behandling af epi-lepsi, dvs. til forhindring af de epileptiske anfald for-bundet med den sygdom. Til behandling af dépréssion eller til behandling af epilepsi sammensættes og indgives de 15 ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser, som har den nævnte henholdsvis antidepressive eller gabaerge aktivitet, klinisk pâ samme mâde og i samme doseringsomrêde som det, der er angivet ovenfor til behandling af schizophrenia eller hyperangst. Baseret pâ deres udmærkede gabaerge aktivi-20 tet sâvel som letheden af deres fremstilling svarer de fore-trukne forbindelser til behandling af epilepsi til dem, som foretrækkes til behandling af schizophrenia.

Fremgangsmâde ifolge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfalgende eksempler. Fremstilling af udgangsmaterialer 25 er betegnet præparationer.

DK 157010 B

27 EK5EMPEL Al l-(3-chlorphenyl)-3-(l-benzyl-2-pyrrolidinyliden)- 2(lH,3H)-indolon 5 N-benzyl-2-pyrrolidon (1,58 ml, 9,85 mmol) blev kom-bineret med 2 ml toluen under ^ og afk0let til 0-5 °C. Der tilsattes POCl^ (0,5 ml, 5,9 mmol) og blandingen blev omrort i 30 minutter. Der tilsattes toluen (3 ml) og 1-(3-chlorphenyl-2(1H,3H)-indoion 10 (1,2 g, 4,92 mmol), og den omrorte reaktionsblanding blev opvarmet til 25 °C i 30 minutter og derpâ til 70 - 75 °C i 18 timer. Reaktionsblandingen blev af-kolet, fortyndet med 100 ml vasket med mættet

NaHCO-j-oplosning, vand og saltvand, torret og koncentre-15 ret i vakuum til en olie (2,6 g). Olien blev chroma- tograferet pâ silicagel (45 x 150 mm) under anvendelse af CI-^C^ som elueringsmiddel, hvorved der blev opnâet det i overskriften angivne produkt, f0rst som en olie, der krystalliserede fra ether/pentan, 1,04 g (53 Si) 20 smp. 72 - 75 °C.

Analyse beregnet for C 74,89; H 5,28; N 6,99; m/e 402/400; fundet: C 74,75; H 5,41; N 6,94; m/e 402/400.

EKSEMPEL A2 25 l-(3-chlorphenyl)-3-(l-methyl-2-piperidyliden)- 2(1H,3H)-indoion

Ved proceduren fra eksempel Al, men under anvendelse af 1:1 hexan/ethylacetat som chromatografieluerings-

DK 15 7 010 B

28 middel og pentan til krystallisation blev l-(3-chlor-phenyl-2-(1H,3H)-indoion (2,0 g, 8,2 mmol) og N-methyl-2-piperidon (1,3 ml, 11,5 mmol) omdannet til det i overskriften angivne produkt, 180 mg (6,5 %), 5 smp. 162 - 165 °C.

Analyse beregnet for ^20^19^2^1^5 C 70,90; H 5,65; N 8,27; m/e 340/338; fundet: C 70,79; H 5,73; N 8,05; m/e 340/338.

EKSEMPEL A3 10 l-(3-chlorphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)- 2(1H,3H)-indoion og 6-chlor-l-phenyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)- 2(lH,3H)-indolon 15 Ved proceduren fra eksempel Al blev en blanding af 1-(3-chlorphenyl)-2(1H,3H)-indoion og 6-chlor-l-phenyl-2(1H,3H)-indoion (1,36 g, 5,56 mmol) og N-methyl-2-pyrrolidon (0,9 ml, 9,34 mmol) blev omdannet til en râ blanding af de i overskriften angivne pro-20 dukter, som en olie. De isomere blev adskilt, renset og isoleret som faste produkter ved silicagel-chroma-tografi under anvendelse af det samme elueringsmiddel.

3-Chlorphenyl-isomeren var den hurtigst bevægende, udbytte 0,72 g, smp. 134 - 137 °C.

25 Analyse beregnet for C^gH-^^OCl : C 70,25; H 5,28; N 8,63; m/e 326/324; fundet: C 70,03; H 5,26; N 8,69; m/e 326/324.

Den mest polære komponent var 6-chlor-isomeren, udbytte 0,10 g, smp. 177 - 179 °C.

DK 15 7010 B

29

Analyse beregnet for C^H^^OCl: C 70,25; H 5,28; N 8,63; m/e 326/324; fundet: C 70,44; H 5,30; N 8,26; m/e 326/324.

EKSEMPEL A4 5 1-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyl- iden)-2(lH,3H)-indolon

Ved proceduren fra eksempel Al, undtagen at der an-vendtes ethylacetat om elueringsmiddel og ether til at krystallisere produktet, blev 1-(3-chlor-4-methoxy-10 phenyl)-2(1H,3H)-indolon (1,05, 3,84 mol) og N-methyl-2-pyrrolidon (0,62 ml, 6,42 mmol) omdannet til det i overskriften angivne produkt, 0,58 g, smp. 126 - 127 °C.

Analyse beregnet for £·20^19^2^2^: C 67,69; H 5,40; N 7,90; m/e 356/354; 15 fundet: C 67,47; H 5,47; N 7,90; m/e 356/354.

EKSEMPEL A5 l-(3-fluor~4-methoxyphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyl- iden)-2(lH,3H)-indolon

Ved proceduren fra eksempel Al, undtagen at der an-20 vendtes ethylacetat som elueringsmiddel, blev l-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-2(1H,3H)-indolon (2,0 g, 7,8 mmol), og l-methyl-2-pyrrolidon (1,5 ml, 15,6 mmol) omdannet til det i overskriften angivne produkt, 0,32 g, smp. 68 - 71 °C.

« 25 Analyse beregnet for O20H29N2O2F: C 70,99; H 5,66; N 8,28; m/e 338; fundet: C 70,86; H 5,85; N 8,13; m/e 338.

EKSEMPEL A6-A9 30

DK 157010 B

Metode (a) (eksempel A1-A5) blev anv/endt til at frem-stille de folgende yderligere forbindelser. Anfart i rækkefolge er eksempelnummer, produktnavn, ud-5 gangsmaterialer, chromatografielueringsmiddel, kry-stallisationsoplosningsmiddel, udbytte, smp., C, H og N mikroanalyser (beregnet) fundet.

A6. l-(Chlorphenyl)-3-(N-phenyl-N-tnethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon, l-(3-chlorphenyl-2(lH,3H)-indolon/N-10 phenyl-N-methylformamid, 1:1 hexan/ethylacetat, ether/pentan, 19 %, 127 - 129 °C (73,22) 73,26, (4,75) 4,84, (7,77) 7,77.

A7. l-(3-Chlorphenyl)-3-(N-ethyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)indoion, 1-(3-chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon/N-15 ethyl-2-pyrrolidon, chloroform, ethylacetat/hexan, 38 %, 105 - 107 °C, (70,90) 70,96, (5,65) 5,84, (8,27) 8,46.

A8. 1-(3-Chlorphenyl)-3-(N-phenyl-2-pyrrolidinyliden)- 2(lH,3H)-indolon, l-(3-chlorphenyl)-2(lH,3H)indolon/N-20 phenyl-2-pyrrolidon, 1:1 ethylacetat/hexan, ether, 33 %, 128 - 130 °C (74,51) 74,53, (4,95) 5,04, (7,24) 7,22.

A9. 4-Chlor-l-phenyl-3-(N-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(lH,3H)-indolon, 4-chlor-l-phenyl-2(1H,3H)-indolon/N-25 methyl-2-pyrrolidon, ethylacetat, ether/hexan, 20 %, 78 - 80 °C, (70,25) 69,89, (5,28) 5,56, (8,63) 8,52.

DK 157010 B

31 PRÆPARATIQN A10 3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(lH,3H)-indolon

Under nitrogen bleu N-methyl-2-pyrrolidon (3 ml) bleu afkolet i et is-uand-bad. Der tilsattes drâbeuis 5 phosphoroxychlorid (0,91 ml, 0,01 mol). Efter om-roring i 15 minutter bleu badet fjernet, og der tilsattes drâbeuis 2(1H,3H)-indoion (oxindol, 1,3 g, 0,01 mol) i 3 ml yderligere N-methyl-2-pyrrolidon (3 ml). Temperaturen steg til 40 °C. Reaktionsblandin-10 gen bleu derpâ opuarmet til 80 °C i 16 timer, afke-let og opdelt imellem ethylacetat og uand. Det uan-dige lag bleu uasket med frisk ethylacetat, gjort ba-sisk til pH 9 med 6N NaOH-oplesning og klaret ued fil-trering. Filtratet bleu ekstraheret med ethylacetat.

15 Ekstrakten bleu inddampet til terhed, og det resulte- rende, i ouerskriften angiune produkt udreuet med ethylacetat, 0,24 g, smp. 268-271 °C. (dec.). Se Ind.

3. Chem. 12:940-942 (1974).

Yderligere præparationer ued metode (a): 20 Ail. 6-Chlor-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyljdin)-2- (1H,3H)-indoion , 6-chloroxindol/l-methyl-2-pyrro-lidon, ingen chromatografi, ingen omkrystallisation, 50 », 227-229 °C.

Al2. 3-[l-(p-chlorbenzyl)-2-pyrrolidinyliden]-2-25 (lH,3H)-indolon, oxindol/l-(p-chlorbenzyl)-2-pyrro- lidon, ingen chromatografi, methanol/ethylacetat, 46 %, 188 - 190 °C.

DK 157010 B

32 düEIQQ|_l|) EKSEMPEL B1 1- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-3-(2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indoion 5 Produktet fra præparation L1 (1,0 g, 3,9 mmol) og 2- ethoxy-l-pyrrolin (1,3 g, 11,7 mmol, Chem. Pharm.

Bull. 17, side 2230-2239, 1969) blev kombineret i 10 ml toluen og opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer. Der tilsattes yderligere 2-ethoxy-l-pyrrolin 10 (2 ml), og tilbagesvalingen fortsattes i 2 timer. Re- aktionsblandingen blev afkolet, fortyndet med isvand og ethylacetat, og det organiske lag blev skilt fra, vasket med mættet NaHCO^-oplosning, vand og saltvand, terret over MgSÛ^ og inddampet i vacuum til det râ, 15 i overskriften angivne produkt som et fast stof, 1.5 g. Det râ produkt blev chromatograferet pâ en 4.5 x 18,0 cm silicagel-ssjle med ethylacetat som elueringsmiddel og kontrol ved tic. De senere fraktio-ner, Rf 0,1 (1:1 ethylacetat/hexan), blev kombineret, 20 inddampet til faststof og omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnêet renset, i overskriften angivet produkt, 0,472 g, smp. 169 - 171 °C.

Analyse beregnet for C 70,35; H 5,28; N 8,64; 25 fundet: C 70,31; H 5,52; N 8,56.

En anden mængde, 0,097 g, smp. 168 - 170 °C, blev op~ nâet fra modervæsken.

Fremgangsmâden fra eksempel B1 blev anvendt til at frem-stille de felgende yderligere forbindelser. Anfort i

DK 157010 B

33 rækkefolge er eksempelnummer, produktnaun, udgangs-materialer, chromatografielueringsmiddel, krystal-lisationsoplosningsmiddel, udbytte, smp., C, H og N mikroanalyser (beregnet) fundet.

5 B2. l-Phenyl-3-(2-perhydroazepinyliden)-2(lH,3H)-indolon, l-phenyl-2(lH,3H)-indolon/3,4,5,6-tetra-hydro-7-methoxy(2H)azepin, ingen chromatografi, benzen/pentan, 46 », 144 - 146 °C, (78,91) 78,59, (6,62) 6,60, (9,21) 9,15.

10 B3. 1-(3-Chlorphenyl)-3-(2-perhydroazepinyliden)- 2(1H,3H)-indoion og 6-chlor-l-(3-chlorphenyl-3-(2-perhydroazepinyliden)-2(1H,3H)-Indoion, blanding af l-(3-chlorphenyl)-2(lH,3H)-indolon og 6-chlor-l-phenyl-2(lH,3H)-indolon/3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-15 (2H)azepin, ethylacetat/hexan, ingen omkrystallisation, 44 % og 9 », 144 - 146 °C og 158 - 161 °C, (70,89) 71,20 og 70,76, (5,65) 5,60 og 5,56, (8,27) 8,30 og 8,10.

METQDE_(ç) 20 EK5EMPEL Cl l-(3-Methoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen )-2(lH,3H)-indolon 1 en flammetorret kolbe under nitrogen bleu natrium- hydrid (50 % dispersion i olie, 0,96 g, 20 mmol) uas-25 ket frit for olie med hexan. Der tilsattes tort dime-thylformamid (DMF, 50 ml) og 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H ) -indoion [Chem. Ber. 85:774 (1952), 3,77 g, 20 mmol], og blandingen bleu omrort i 30 minutter (indtil gasuduiklingen ophorte). Der tilsattes m-iod-

DK 157010B

34 anisol (9,36 g, 40 mmol) i 20 ml DMF, efterfulgt af Cu^Br^ (5,74 g, 20 mmol). Reaktionsblandingen blev opvarmet til 120 - 130 °C i 40 timer, hældt ud over 300 g is, omrart med 300 ml ether, filtreret, 5 og etherlaget blev skilt fra, torret over MgSO^, filtreret og koncentreret til en olie. Olien blev chromatograferet pa silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, og det i overskrif-ten angivne produkt blev fart isoleret som en olie, 10 der blev krystalliseret fra ether, 2,46 g (42 %), smp. 106 - 108,5 °C (dec.).

Analyse beregnet for C][8^18^2^2: C 73,45; H 6,16; N 9,52; m/e 294; fundet: C 73,83; H 5,95; N 9,49; m/e 294.

15 EKSEMPEL C2 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)~ 2(lH,3H)-indoion

Med proceduren fra eksempel Cl, uden chromatografi, men med direkte krystallisation af det ra produkt 20 fra ether/pentan, blev 3-(dimethylaminomethylen)-2- (1H,3H)-indoion (3,77 g, 20 mmol) og 4-brom-2-fluor-anisol (4,10 g, 20 mmol) ved hjælp af NaH (0,96 g af en 50 % dispersion i olie, 20 mmol) og Cu2Br2 (5,74 g, 20 mmol) omdannet til det i overskriften angivne pro-25 dukt, 0,79 g, smp. 113 - 114 °C.

Analyse beregnet for ^-^8^17^2^2^1 C 69,21; H 5,49; N 8,97; m/e 312; fundet: C 69,06; H 5,55; N 8,95; m/e 312.

EKSEMPEL C3 35

DK 157 010 B

l-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indoion

Under anuendelse af de samme reagensmængder og proce-5 duren fra eksempel C2, men idet anisolet bleu erstat- tet med m-trifluormethylphenylbromid (7,9 ml, 50 mmol), fremstilledes det i overskriften angivne produkt, 1,43 g, smp. 103 - 106 °C.

Analyse beregnet for C-^gH^^N^OF^: 10 C 65,05; H 4,55; N 8,43; m/e 332; fundet: C 64,97; H 4,53; N 8,65; m/e 332.

EKSEMPEL C4 l-(3-Methylphenyl)-3-(dimethylaminomethylen )-2(lH,3H)-indolon 15 Under anvendelse af de samme reagensmængder og procedu-ren fra eksempel Cl, men idet iodanisolet bleu erstat-tet med m-iodtoluen (5,1 ml, 40 mmol), fremstilledes det i ouerskriften angiune produkt. Krystallisation skete fra ether/pentan, 2,1 g, smp. 105 - 108 °C.

20 Analyse beregnet for C^gH^g^O: C 77,67; H 6,52; N 10,07; m/e 278; fundet: C 77,38; H 6,46; N 10,06; m/e 278.

EKSEMPEL C5 36

DK 157010 B

1-(3-Cyanphenyl)-3-(dimethylaminomethylen) -2(lH,3H)-indolon

Under anvendelse af de samme reagensmængder som i 3 eksempel Cl, men idet 3-brombenzonitril (7,3 g, 40 mmol) blev anvendt i stedet for m-iodanisolet og 1:1 hexan/ethylacetat som elueringsmiddel ved chromatografi, og produktet fik lov at krystallise-re ved henstand, fremstilledes det i overskriften 10 angivne produkt i ovrigt ifalge proceduren fra eksempel Cl, 1,3 g, smp. 140 - 143 °C.

Analyse beregnet for C^g^^N^O: C 74,72; H 5,23; N 14,52; m/e 289; fundet: C 74,32; H 5,30; N 14,43; m/e 289.

15 EK5EMPEL C6 l-(3-Methylphenyl)-3-(l-dimethylaminoethyliden)-2(1H,3H)-indoion

Under anvendelse af en reaktionstid pâ 18 timer under tilbagesvaling og krystallisation af produktet fra 20 hexan efter chromatografi blev 3-(1-dimethylamino- ethyliden)-2(1H,3H)-indoion (4,06 g, 20 mmol) omdannet til det i overskriften angivne produkt, 0,45 g, smp.

96 - 99 °C.

Analyse beregnet for C^h^g^O: 25 C 78,05; H 6,90; N 9,58; 0 5,47; m/e 292; fundet: C 77,85; H 6,89; N 9,57; 0 5,69; m/e 292.

EKSEMPEL C7 37

DK 157010 B

l-(3-Methoxyphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden) 2(1H,3H)-in dolon_

Under ^ sattes 3-(l-methyl-2-pyrrolidinylidin)-2((lH,3H)-indolon 5 (1,0 g, 5 mmol), præparation A10, portionsvis til en oplosning af

NaH (30¾ oliedispersion, 265 mg, 5,5 mmol) i 50 ml di-methylformamid, og blandingen blev omrert ved 25 °C i 2 timer. Derpâ tilsattes Ci^B^ (1,43 g, 5 mmol) og derpâ m-bromanisol (1,9 ml, 15 mmol). Blandingen blev 10 opvarmet til 130 °C i 3,5 dage, afkolet, hældt ud over is og ethylacetat, gjort basisk med NH^OH og filtreret over en pude af diatoméjord. Det vandige lag blev skilt fra filtratet og ekstraheret med frisk ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev tilbage-15 vasket med vand, torret over MgSO^, behandlet med aktiv kul, inddampet til terhed, og remanensen blev udrevet med ether og filtreret til opnâelse af ud-gangsmaterialet (110 mg). Etherfiltratet blev inddampet til en olie og chromatograferet pâ 75 ml sili-20 cagel under eluering med CHGl^. Rene produktfraktio- ner blev kombineret, inddampet til en olie og krystal-liseret fra CHCl^/ether, 320 mg, smp. 127-129 °C (dek.).

Analyse beregnet for ^20^20^2^21 25 C 74,98, H 6,29, N 8,74; m/e 320

Fundet: C 74,87, H 6,28, N 8,69; m/e 320 EKSEMPEL C8-C42

Metode (c) (eksempel C1-C7) blev anvendt til at frem-stille de felgende yderligere forbindelser. Anfert i 35 rækkefolge er: Eksempelnummer, produktnavn, navn pâ udgangsmaterialer, chromatografielueringsmiddel, krystal-

DK 157010 B

38 lisationsoplosningsmiddel, udbytte, smp., C, H og N mikroanalyser (beregnet) fundet.

C8. l-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-3-(dimethylaroino-methylen)-2(lH,3H)indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-5 2(1H,3H)-indolon/2-chlor-4-iodanisol, ethylacetat/ hexan, benzen/pentan, 38%, 148-151 °C, (65,75) 66,15, (5,21) 5,26 (8,52) 8,47.

C9. 1-(3-Ethylphenyl)-3-(dimethylaminomethylen) - 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-10 indolon/3-ethylphenyliodid, ethylacetat, ether/pentan, 34%, 112-114 °C, (78,05) 77,75, (6,90 6,88, (9,58) 9,53.

CIO. l-(3-Chlor-4-methoxy-5-methylphenyl)-3-(di-methylaminomethylen)-2(1H.3H)-indoion, 3-(dimethyl-15 aminomethylen)-2(1H,3H) indolon/2-chlor-4-brom-6- methylanisol, 1:1 ethylacetat:hexan, ether/pentan, 33%, 147-150 °C, (66,56) 66,48, (5,59) 5,48, (8,17) 7,91.

Cil. 1-(2-Methylphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 20 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)- indolon/2-iodtoluen, ethylacetat, hexan, derpâ ether 10%, 105-107 °C, (77,67), 77,23, (6,52), 6,44, (10,07) 10,06.

Cl2. 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 25 2(1H,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)- indolon/4-bromanisol, ikke chromatograferet; ether/ pentan, 20%, 136-138 °C, (73,45) 73,49, (6,16) 6,20, (9,52) 9,69.

C13. l-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-3-(dimethyl-30 aminomethylen)-2(lH,3H)-indoion, 3-(dimethylamino- — 39

DK 157010 B

methylen)-2(1H,3H)-indoion/2-chlor-5-trifluormethyl-phenyliodid, 1:1 ethylacetat:hexan, ethylacetat/-hexan, 14», 165-167 °C, (58,94) 58,91, (3,85) 3,94, (7,64) 7,57.

5 C14. l-(3,5-Dichlorphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 2(1H,3H)-indoion, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/3,5-dichlorphenyliodid, ethylacetat, ikke krystalliseret, 72», 147-149,5 °C, (61,27) 61,02, (4,23) 4,15, (8,41) 8,57.

10 C15. 5-Chlor-l-(3-chlorphenyl)-3-(dimethylamino- methylen)-2(lH,3H)-indolon, 5-chlor-3-(dimethylamino-methylen)-2(lH,3H)-indolon/3-chlorphenylbromid, chloroform, ikke krystalliseret, 24%, 165-168 °C, (61,28) 61,34, (4,24) 4,26, (8,40) 8,32.

15 C16. l-(2-Nitrophenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2- (1H,3H)-indoion, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/p-bromnitrobenzen, ikke chromatograferet, ether, 29%, 213-215 °C, (66,01) 66,04, (4,89) 4,91, (13,59) 13,63.

20 C17. 1-(3-Bromphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 2-(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/m-dibrombenzen, ikke chromatograferet, ether, 24%, 118-121 °C, (59,56, (4,41) 4,16 (8,16) 8,06.

Cl8. l-(2-Chlorphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 25 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)- indolon/o-chloriodbenzen, ikke chromatograferet, ether/pentan, 12%, 169-171 °C, (68,34) 67,95, (5,06) 5,39, (9,38) 9,45.

C19. l-(2,5-Dichlorphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 30 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)- indolon/2,5-dichloriodbenzen, ethylacetat, ether, 19%,

DK 157010 B

40 161-163 °C, (61,27) 61,13, (4,23) 4,28, (8,41) 8,40.

C20. l-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(dîmethylaminomethylen ) - 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon/3,4-dichloriodbenzen, ikke chromatograferet, 5 ether, 28%, 149-131 °C, (61,27) 61,10, (4,23) 4,21 (8,41) 8,33.

C21. l-(3-Nitrophenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indoion, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/m-iodnitrobenzen, ikke chromatograferet, ethyl-10 acetat/hexan, 51%, 113-116 °C, (66,01) 65,90, (4,89) 4,92, (13,59) 13,53.

C22. 1-(4-Nitrophenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon/p-bromnitrobenzen, ikke chromatograferet, 15 ethylacetat/hexan, 6%, 189-192 °C, (64,14) 63,84, (5,07) 4,88, (13,20) 13,18 med 0,5 H20.

C23. 1-(3-Formylphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/3-iodbenzaldehyd, ethylacetat, ether, 18%, 20 120-122 °C, (73,95) 73,76, (5,52) 5,66 (9,59) 9,89.

C24. l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethy-len)-2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/3,4-dimethoxyphenylbromid, ikke chromatograferet, ether, 6%, 164-167 °C, (70,35) 25 70,02, (6,22) 6,06, (8,64) 8,69.

C25. 5-Methoxy-l-(3-chlorphenyl)-3-(dimethylamino-methylen)- 2(1H,3H)-indoion, 5-methoxy-3-(dimethylaminomethylen )-2 (1H,3H)-indoion/m-chloriodbenzen, chloro-form; methanol/ether, 9%, 128-130 °C, (65,75) 65,27, 30 (5,21) 5,19, (8,52) 8,53.

DK 157010 B

41 C26. l-(3-Dimethylcarbamoylphenyl)-3-(dirnethylamino-methylen)-2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/m-iod-N,N-dimethylbenzamid, 1:1 ethylacetat:hexan, toluen/pentan, 24%, 180,5-183 DC, 5 (70,67) 70,95, (6,38), (12,36) 12,35 med 0,25 H20.

C27 . 4-Chlor-l-(3-chlorphenyl)-3-(dimethylamino-methylen)-2(lH,3H)-indolon, 4-chlor-3-(dimethylaminomethylen ) -2 (lH,3H)-indolon/m-chloriodbenzen, cbloro-form, chloroform/ether, 169-170 °C, (61,28) 60,99, 10 (4,23) 4,13, (8,40) 8,40.

C28. l-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(dimethylamino-methylen)-2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen ) -2(lH,3H9-indolon/p-brom-N,N-dimethylanilin, ethyl-acetat, ethylacetat, 32%, 192-195 °C, (74,24) 73,92, 15 (6,89) 6,84, (13,67) 13,99.

C29. 1-(4-Methylphenyl)-3-(dimethylaminomethylen ) - 2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/p-bromtoluen, ethylacetat, benzen/pentan, 23%, 135-137 °C, (77,67) 77,44 (6,52) 6,54, (10,07) 20 10,29.

C30. l-(4-Methylthiophenyl)-3-(dimethylaminomethy-len)-2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen )-2-(lH,3H)-indolon/p-methylthiophenylbromid, ethylacetat, ethylacetat/pentan, 32%, 144-147 °C, (69,64) 69,45, 25 (5,84) 5,88, (9,03) 8,85.

C31. 6-Chlor-l-(3-chlorphenyl)-3-(dimethylamino-methylen)-2(lH,3H)-indolon, 6-chlor-3-(dimethylaminomethylen ) -2 (1H,3H) -indoion /m-chloriodbenzen, ethylacetat, cyclohexan, 2%, 128-130 °C, (61,28) 61,07, 30 (4,23) 4,25, (8,40) 8,37.

DK 157010 B

42 C32. 7-Chlor-l-(3-chlorphenyl)-3-(dimethylamino-methylen)-2-(lH,3H)-indolon, 7-chlor-3-(dimethyl-aminomethylen)-2(lH,3H)-indolon/m-chloriodbenzen, ethylacetat, methanol/ether, 31», 172-175 °C, (61,28) 5 61,31, (4,23) 4,31, (8,40) 8,22.

C33 . 1- (3-tÎjlethyl-4-methoxyphenyl )-3-( dimethylamino- fnethylen)-2(lH,3H)-indcilon, 3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon/p-brom-o-methylanisol, ethylacetat, benzen/pentan, 18», 172-174 °C, (74,00) 74,09, 10 (6,54) 6,61, (9,09) 9,08.

C34 . l-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-(dimethylaminome-thylen)-2(lH,3H)-indolon, 3-(dimethylaminomethylen)-2-(1H,3H)-indolon/p-chlor-o-bromanisol, ethylacetat, ether/ benzen, 27%, 161-163 °C, (65,75) 65,39, (5,21) 5,09, 15 (8,52) 8,39.

C35 . l(3-Cyanophenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(lH,3H)-indolon, 3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden-2(lH, 3H)-indolon/m-brombenzonitril, CHCl^, ether/CHCl^, 16», 172-174 °C, (7617) 75,86, (5,43) 5,19, (13,32) 13,43.

43

DK 157010 B

C36. l-(3-Dimethylcarbamoylphenyl)-3-(l-methyl-2- pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indoion, 3-(l-methyi-2-pyrrolidinyliden)-2(lH,3H)-indolon/m-iod-N,N-di-methylanilin, CH€13, ether/CHCl3, 17%, 170-172 °C, 5 (72,20) 72,22, (6,47) 6,38, (11,48) 11,38 med 0,25 h2o.

C37 . 6-Chlor-l-(3-chlorphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indoion, 6-chlor-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(lH,3H)-indolon/m-chlor-10 iodbenzen, CHC13, ether/cyclohexan, 43%, 103-106 °C, (63,52) 63,54, (4,49) 4,57, (7,80) 7,86.

C 38- l-(4-Chlorphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidlnyli-den)-2(lH,3H)-indolon, 3-(l-methyl-2-pyrrolidinyliden ) -2(1H,3H)-indolon/p-chloriodbenzen, ethylacetat, ikke 15 omkrystallisaion, 48%, 174-176 °C, (70,25) 69,93, (5,28) 5,24, (8,63) 8,52.

C39. l-(3-Chlorphenyl)-3-]-(p-chlorbenzyl)-2-pyrrolidinyliden]-2(lH,3H)-indoion, 3-[1-(p-chlor-benzyl)-2-pyrrolidinyliden]-2(1H,3H)-indoion/m-20 chloriodbenzen, 1:1 ethylacetat:hexan, ether, 29%, 115-117 °C, (67,57) , (4,76) 4,73, (6,30) 6,35 for 0,5 H20.

C40. l-(4-Methoxyphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrrolidi-nyliden)-2(lH,3H)-indolon, 3-(l-methyl-2-pyrrolidiny-25 liden)-2(1H,3H)-indolon/p-bromanisol, ethylacetat, ether, 8,7%, 130-132 °C, (74,97) 74,87, (6,29) 6,32, (8,75) 8,73.

Præparation C41 l-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)indol 30 Indol (60 g, 0,51 mol), o-fluor-pobromanisol (112,2 g,

DK 157010 B

44 0,547 mol), K2C03 (76 g, 0,55 mol) og CuBr2 (14 g) bleu kombineret i 600 ml N-methylpyrrolidon og opuar-met til 185-200 °C i 48 timer under omroring under N2· Reaktionsblandingen bleu afkelet, hældt ud i is 5 og vand og ekstraheret flere gange med ethylacetat.

De kombinerede organiske lag bleu uasket med uand og derpâ med saltuand, torret ouer MgSO^, behandlet med aktiu kul og koncentreret til en olie (148 g).

En portion af olien (25 g) bleu chromatograferet pâ 10 silicagel (7,5 x 18 cm) under eluering med 1:9 CH2C12/ hexan, huilket gau det i ouerskriften angiune produkt sorti en olie, der krystalliserede ued henstand i uacuum natten ouer, 7,2 g, smp. 65-67 °C.

Analyse beregnet for C-^H^NOF: 15 C 74,67, H 5,02, N 5,81, m/e 241

Fundet: C 75,27, H 5,22, N 6,10, m/e 241.

Præparation C42 l-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)indol

Indol (14 g, 0,120 mol), o-chlor-p-iodanisol (34 g, 20 0,127 mol), K2C03 (18 g, 0,13 mol) og Cu2Br2 (1,0 g) bleu opuarmet i 200 ml N-methylpyrrolidon til 200 °C i 24 timer. Det râ produkt bleu isoleret som en olie (27,8 g) ligesom i den forudgâende præparation, derpâ destilleret (11,0 g, kp. 169-196 °C/0,3 mmHg) og 25 endelig chromatograferet pâ silicagel med 1:1 CH2C12/ ethylacetat som elueringsmiddel, huilket gau det rensede, i ouerskriften angiune produkt som den hur-tigt beuægende komponent som en uiskes olie, 5,23 g, pNMR/CDCl3/£/TMS: 3,9 (s), 6,6 (d), 6,8-7,7 (m), 30 m/e 259/257.

Den langsomst beuægende komponent uar demethyleret, i ouerskriften angiuet produkt, 5,0 g, uiskos olie,

DK 157010 B

45 m/e 245/243.

Préparation C43 Di-(4-Fluorphenyl)amin

En blanding af p-fluoracetanilid (76,5 g, 0,5 mol) 5 4-bromfluorbenzen (262,5 g, 1,5 mol), K^CO^ (76 g, 0,55 mol), Cu2Br2 (157,8 g, 0,55 mol) og N-metbyl-pyrrolidon (600 ml) bleu opvarmet til 175-180 °C.

Efter at lavtkogende materiale var blevet kondense-ret fra, blev blandingen opvarmet under tilbagesva-10 ling i 7 dage. Blandingen blev afkelet til 60 DC, og reaktionen udslugt i en blanding af 2 1 vand, 600 ml ethylendiamin og 1,2 1 toluen, filtreret, og toluenlaget skilt fra, tilbagevasket med 2 x 600 ml vand, behandlet med aktiv kul, terret over MgSO^ 15 og koncentreret til et olieagtigt fast stof i vacuum. Det sidstnævnte blev optaget i 1,5 1 10% ethano-lisk Κ0Η, opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer og koncentreret i vacuum tilenolie. Olien blev op-delt mellem 750 ml vand og 750 ml ether. Det van-20 dige lag blev vasket med 2 x 200 ml ether. De orga-niske lag blev kombineret, tilbagevasket med 2 x 200 ml vand, behandletmed aktiv kul, torret over MgSO^, koncentreret igen tilenolie (60,3 g) og destil-leret til opnâelse af renset, i overskriften angivet 25 produkt, 41,6 g, kp. 158-160 °C/2 mmHg.

Præparation C44 l-(4-Methoxyphenyl)indol

Ved fremgangsmâden fra præparation C43 blev p-brom-anisol (140 g, 0,75 mol), indol (60 g, 0,51 mol), 30 K^COy (75 g, 0,54 mol) og Cu2Br2 (28 g, 0,1 mol) om-dannet til det i overskriften angivne produkt, som blev renset ved destination fremfor chromatografi, .46

DK 157010 B

67,7 g, kp. 150-160 °C/0,4-0,5 mmHg, der krystallise-rede ved opbevaring i k0leskab, smp. 52-54 °C.

Metode_(d)

EKSEMPEL DI

5 l-(3-Hydroxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)- 2(lH,3H)-indolon_

Under nitrogen blev en oplasning af produktet fra eksempel Cl (0,468 g, 1,59 mmol) i 5 ml Ch^C^ af-kalet til -78 °C. Der tilsattes bortribromid (0,45 ml,

10 4,77 mmol). Efter omraring i 20 minutter ved -78 °C

fik blandingen lov at opvarmes til stuetemperatur, blev omrart i 2 timer, fortyndet med 25 ml vand og derpâ med 20 ml Ch^C^, omrart i 15 minutter, og pH-værdien indstillet til 6-7 med mættet NaHCO^-oplas-15 ning. Det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med 2 x 25 ml CH^Cl^· De tre organiske lag blev kombineret, tarret over MgSO^ og koncentreret til fast stof i vacuum, 0,402 g. Omkrystallisation fra Cl^C^/hexan gav renset, i overskriften angivet 20 produkt, 0,320 g, smp. 200-203 °C.

Analyse beregnet for C 71,69, H 5,84, 9,84 Fundet: C 71,77, H 5,72, 9,78.

Metode_(e ) 25 EKSEMPEL El 1-(3-Ethoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indoion_

Produktet fra eksempel DI (0,28 g, 1,0 mmol) i 2 ml

DK 157010 B

47 acetone blev omrert under ^ med Na^CO^ (0,21 g, 2 mmol) i 1 time. Derpâ tilsattes ethyliodid (2,28 ml) og 0,5 g ^200^. Blandingen blev opvarmet under til-bagesvaling i 11 timer, afkalet, salte fjernet ved 5 filtrering, og filtratet afdampet for oplosningsmiddel i vacuum. Remanensen blev chromatograferet pâ silicagel (15 cm x 3,5 cm) under eluering med 1:1 ethylaeetat/ hexan. Den resulterende olie blev krystalliseret fra toluen/pentam., hvorved der blev opnâet renset 10 i overskriften angivet produkt, 51,5 mg, 17 %, smp.

99-102 °C.

Analyse beregnet for C^^H2gN2Û2: C 74,00, H 6,54, N 9,09 Fundet: C 73,88, H 6,54, N 8,92.

15 PRÆPARATION E2 4-Brom-2-chlor-6-methylanisol 4-Brom-2-chlor-6-methylphenol (50 g, 0,225 mol) og I^CO^ (31,8 g, 0,23 mol) blev kombineret i acetone (300 ml). Der tilsattes drâbevis dimethylsulfat (32 ml, 20 0,34 mol), og blandingen blev omrort i 22 timer ved stuetempratur, filtreret og koncentreret til en olie i vacuum. Olien blev optaget i 250 ml ether, vasket to gange med 2N NaOH-oplosning, en gang med mættet NaHCO^-oplesning, to gange med saltvand, torret over 25 MgSO^, koncentreret igen til en olie og destilleret til opnâelse af renset, i overskriften angivet produkt, 42,9 g, kp. 122-124 °C/0,9 mmHg, pNMR/CDCl^/f/TMS: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (q, 2H).

DK 157010 B

«

Metode_(f2 EKSEMPEL Fl l-(3-Chlorphenyl)-3-(pyrrolidinomethylen)-2(lH,3H)-indoion_ 5 Pyrrolidin (0,42 ml, 3,0 mmol) sattes til en oplasning af produktet fra eksempel 13 (0,3 g, 1,0 mmol) i 10 ml éthanol. Blandingen blev omrart i 3 timer og fik derpâ lov at stâ i 16 timer ved 25 °C. Reaktionsblandingen bleu indampet til tarhed i vacuum. Remanensen blev 10 udrevet med ether og filtreret med pentanvaskning til opnâelse af renset, i overskriften angivet produkt, 0,253 g, smp. 108-112 °C.

Analyse beregnet for Cj^H^^OCl : C 70,25, H 5,28, N 8,63, m/e 326/324 15 Fundet: C 70,50, H 5,36, N 8,80, m/e 326/324.

EKSEMPEL F2 l-(3-Chlorphenyl)-3-(morpholinomethylen)-2(1H,3H)-indoion_

Produktet fra eksempel 13 (0,3 g, 1,0 mmol), morpholin 20 (0,45 ml, 5 mmol) og éthanol (10 ml) blev kombineret og omrart i 18 timer ved 25 °C. Der tilsattes yder-ligere morpholin (2 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet i vacuum til en olie, chromatograferet 25 pâ silicagel (4,5 cm x 18 cm) under eluering med ethylacetat, hvorved det i overskriften angivne produkt farst blev isoleret som en olie, der krystalliserede ved henstand under ether/pentan, 0,27 g, smp. 130-132,5 °C.

DK 157010 B

49

Analyse beregnet for : C 66,96, H 5,03, N 8,22, m/e 342/340 Fundet: C 66,62, H 5,07, N 8,32, m/e 342/340.

EKSEMPEL F3 5 l-(3-Chlorphenyl)-3-(an)inomethylen)-2(lH,3H)-indolon

Produktet fra eksempel 13 (0,3 g, 1 mmol) blev omrort med 10 ml éthanol i 3 minutter, og blandingen blev gennemtrukket med NH^ i 1 time ved 25 °C, omrert i yderligere 16 tiraer og koncentreret til en olie, som 10 krystalliserede ved henstand i vacuum. Udrivning med pentan gav renset, i overskriften angivet produkt, 0,25 g, smp. 141-143 °C.

Analyse beregnet for Cj^H^^OCl · 1/41^0 : C 65,46, H 4,21, N 10,18, m/e 272/270 15 Fundet: C 65,22, H 4,40, N 10,29, m/e 272/270.

EKSEMPEL F4-F10

Metode (f) (eksempel F1-F3) blev anvendt til at frem-stille de felgende yderligere forbindelser. Amfert i rækkefolge er: eksempelnummer, produktnavn, udgangs-20 materialer, chromatografielueringsmiddel, krystallisa- tionsoplosningsmiddel, udbytte,smp., C, H og N mikro-analyser (beregnet) fundet.

F 4. l-(3-Chlorphenyl)-3-(benzylaminomethylen )-2(lH,3H)-indolon, produkt fra eksempel I3/benzylamin; 25 ingen chromatografi; éthanol; 90 %, 97-88 °C; (73,32) 73,65, (4,75) 4,94, (7,77) 7,98.

.... DK 157010B

50 F5. . l-(3-Chlorphenyl)-3-(methylaminomethylen)-2(lH, 3H)-indolon; produkt fra eksempel I3/methylamin; ingen chromâtografi; éthanol; 73 % ; 151,5-153 °C; (67.49) 67,75, (4,60) 4,77, (9,84) 9,82.

5 F 6. l-(Chlorphenyl)-3—[N-methyl-N-benzylamino)- methylen]-2(lH,3H)-indoion; produkt fra eksempel 13/ N-methylbenzylamin ; ethylacetat/hexan; ethylacetat/ hexan; 3 %; 118-120 °C; (71,96) 71,70, (5,25) 5,22, (7,30) 7,26 med 0,5 H20.

10 F7. 6-Chlor-l-phenyl-3-(1-pyrrolidinoethyliden)-2- (1H,3h)-indoion ; ferstnævnte produkt fra eksempel 12/ pyrrolidin; ethylacetat; ether/pentan; 28 %; 128-131 0C; (70,89) 70,75, (5,65) 5,65, (8,27) 8,32.

F8. l-(3-Chlorphenyl)-3-(piperidinomethylen)-2(lH, 15 3H)-indolon; produkt fra eksempel I3/piperidin; ethylacetat/hexan; ethylacetat/hexan; 62 °ô; 153-155 °C ; (70,89) 70,49, (5,65) 5,72, (8,27) 8,32.

F9. l-(3-Chlorphenyl)-3-(l-aminoethyliden)~ 2(1H,3H)-indoion ; andet produkt fra eksempel I2/NH^; 20 ingen chromatografi; éthanol; 70 %; 200-202 °C; (67.49) 67,37, (4,60) 4,67, (9,84) 9,95.

Metgde_(g) EKSEMPEL G1 l-Phenyl-3-[(l-imidazolvl)methylen]-2(lH,3H)-lndalon

DK 157010 B

51

Til l-phenyl-3-(hydroxymethylen)-2(lH,3H)-indolon (1,0 g, 4,2 mmol) suspenderet i 25 ml benzen sattes carbonyldiimidazol (0,75 g, 4,6 mmol). Blandingen blev omr0rt i 16 timer ved stuetemperatur, og det i over-5 skriften angivne produkt blev udvundet ved filtrering, 0,39 g, smp. 158-161 °C.

Analyse beregnet for C^gH^N-jO, 1/2^0 : C 72,96, H 4,76, N 14,18, m/e 287 Fundet: C 72,81, H 4,71, N 14,22, m/e 287.

10 EKSEMPEL G2 l-(3-Chlorphenyl)-3-[(l-imidazolyl)methylen] -2(lH,3H)-indolon_

Ved proceduren fra eksempel Gl, men idet benzen blev erstattet med toiuen, blev l-(3-chlorphenyl)-3-(hydroxy-15 methylen)-2(lH,3H)-indolon omdannet til det i over- skriften angivne produkt i 11 % udbytte, smp. 164-166 °C.

Analyse beregnet for ^8^12^^3^ .· C 67,19, H 3,76, N 13,06 Fundet: C 67,12, H 4,04, N 13,21.

20 M§tode_£h) EKSEMPEL H1 l-(3-Chlorphenyl)-3-(diethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon ____ l-(3-Chlorphenyl)-3-(ethoxymethylen)-2(lH,3H)-indolon 25 (0,15 g, 0,5 mmol), diethylamin (5 ml, 48 mmol) og éthanol (30 ml) blev kombineret og omrort i 24 timer ved 25 °C. Reaktionsblandingen blev koncentreret i

DK 157010B

52 vaccum til en olie. Olien blev optaget i ethylacetat, vasket med vand og derpâ saltvand, terret over MgSO^ og inddampet til opnâelse af dte i overskriften an-givne produkt, som krystalliserede ved afkoling og 5 udrivning med ether/pentan, 96 mg, smp. 74-75,5 °C.

Analyse beregnet for Cj^Hj^^OCl: C 69,92, H 5,86, N 8,57, m/e 328/326 Fundet: C 69,70, H 5,85, N 8,63, m/e 328/326.

Metode_(i)

10 EKSEMPEL II

1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-(l-dimethylaminoethy-liden)-2(lH,3H)-indolen_ l-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2(lH,3H)-indolen (0,67 g, 2,45 mmol), dimethylacetamid-dimethylacetal (90?ί, 0,45 ml, s,7 mmol) og 10 ml CHCl^ blev opvarmet med tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Reaktions-blandingen blev afkolet og inddampet i vacuum til en viskos olie. Olien blev sajlechromatograferet pâ silicagel under eluering af urenheder med ethylacetat 20 0g derpâ af produkt med 2-4 % methanol i ethylacetat, idet der forst isoleredes en olie (793 mg). Krystal -lisation fra ether gav renset, i overskriften angivet produkt, 625 mg, smp. 138-141 DC.

Analyse beregnet for Ο^Η^θ2θ1: 25 C 66,56, H 5,59, N 8,17, m/e 344/342

Fundet: C 66,43, H 5,34, N 8,14, m/e 344/342 EKSEMPEL 12 53

DK 15701QB

l-(3-chlorphenyl)-3-(l-dimethylaminoethyliden-2(1H,3H(-indoion_

Ved proceduren fra eksempel II blev blandingen af 5 l-(3-chlorphenyl)-2(lH,3H)-indolon og l-phenyl-6- chlor-2(1H,3H)-indoion (5,0 g, 0,21 mol) omdannet til en râ blanding af det i overskriften anglvne produkt og l-phenyl-3-(dimethylaminoethyliden)-6-chlor-2(lH,3H)-indolon som en olie. Cnromatografi pâ silica-10 gel under anvendelse af ethylacetat adskilte og ren-sede de isomere. Det mindst polære, hurtigt bewægende produkt var den i overskriften angivne 3-chlorphenyl-isomer, som blev krystalliseret fra ether, 904 mg, smp. 113-116 °C.

Analyse ......

beregnet for C18H17N20C1: C 6:9,11 H 5,48, IM 8,96, m/e 314/312 fundet: C 69,20, H 5,52, N 9,08, m/e 314/312.

DK 15 7 010 B

EKSEMPEL 13 54 l-(3-Chlorphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2-lH,3H)-indolon_

Ved proceduren fra eksempel II, men idet der anvendtes 5 et ækvivalent dimethylformamid-dimethylacetal i ste- det for dimethylacetamid-dimethylacetalen, og idet der ferst anvendtes methylenchlorid og derpâ 7,5 % ethyl-acetat i methylenchlorid ved chromatografi og omkry-stallisation fra ether/pentan, blev 1-(3-chlorphenyl)-10 2(lH,3H9-indolon (10 g, 0,041 mol) omdannet til det i overskriften angivne produkt, 3,73 g, smp. 116-118 °C.

Analyse beregnet for Ο^Η^,-^ΟΟΙ: 15 C 68,34, H 5,06, N 9,38 fundet: C 67,99, H 4,82, N 9,25.

EKSEMPEL 14 l-(3-Fluorphenyl)-3-(dimethylaminomethylen-2(lH,3H)-indolon_ 20 Ved proceduren fra eksempel II, men under anvendelse af 13:7 hexan/ethylacetat og derpâ 3:7 hexan/ethyl-acetat som elueringsmiddel og ether/pentan til krystallisation blev 1-(3-fluorphenyl)-2(1H,3H)-indoion (0,80 g, 3,5 mmol) omdannet til det i over-25 skriften angivne produkt, 0,53 g, smp. 87-88,5 °C.

Analyse beregnet for C^^H^^N^OF’0,1Η£θ: C 71,86, H 5,39, N 9,86, m/e 282 fundet: C 71,57, H 5,10, N 9,84, m/e 282 EKSEMPEL 15

DK 15 7 010 B

55 l-(4-Methoxypheny1)-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden-2(1H,3H)-indoion_ l-(4-Methoxyphenyl)-2(lH,3H)-indolon (49 g, 0,205 5 mol), N-methyl-2-pyrrolidon-dimethylacetal (ca. 80 %, 53 g, 0,245 mol, Ber., 97, side 3081-3087, 1964) og 1000 ml chloroform blev opvarmet med tilbagesvaling under nitrogen i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkolet og inddajnpet i vacuum til fast stof. To om-10 krystallisationer fra ethylacetat gav renset, i over-skriften angivet produkt, 44,7 g, smp. 90-93 °C. 30 g af dette materiale blev torret ved 80 °C/15 mmHg i 20 timer, hvorved der blev opnâet 26,1 g af det i overskriften angivne produkt, smp. 127-129 °C.

15 Analyse beregnet for ^20^0^025 C 74,97, H 6,29, N 8,75, m/e 320 fundet: C 74,99, H 6,29, N 8,59, m/e 320.

EKSEMPEL 16-110 20 Metode (i) (eksempel 11-15) blev anvendt til at frem-stille de folgende yderligere forbindelser. Anfart i rækkefalge er: eksempelnummer, produktnavn, navne pâ udgangsmaterialer, chromatografielueringsmiddel, krystallisationsoplasningsmiddel, udbytte, smp-, C, 25 H og N mikroanalyser (beregnet) fundet.

16. 5-Fluor-l-(4-fluorphenyl)-3-(dimethylaminio-methylen)-2(lH,,3'H)-indolon, 5-fluor-l-(4-fluor-phenyl)-2(lH,3H)-indolon/dimethylformamid-dimethyl-acetal, ingen chromatografi, ether/Ch^C^, 63 Jâ, 149-30 151 °C, (66,98) 66,76, (4,80) 4,50, (9,19) 9,12 for h2q

DK 15 7 010 B

56 17. l-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(l-dimethylamino-ethyliden)-2(1H,3H)-indoion, l-(3-fluor-4-methoxy-phenyl)-2(lH,3H)-indolon/dimethylacetamid-dimethylace-tal, ethylacetat, ether, 48 %, 187-189 °C, (69,92) 5 69,73, (5,87) 6,06, (8,59) 8,40.

I8 . l-(4-Methoxyphenyl)-3-(l-dimethylaminoethyliden-2(1H,3H)-indoion, l-(4-methoxyphenyl)-2(lH,3H)-indolon/ dimethylacetamid-dimethylacetal, ethylacetat, ether, 66 K, 176-177,5 °C, (74,00) 73,81, (6,54) 6,43, (9,09) 10 8,79.

PRÆPARATION 19 3-(Dimethylaminomethylen) - 2'ÇlH, 3H) - indoion 2-(1H,3H)-indoion (oxindol, 50 g, 0,376 mol), di-methylformamid-dimethylacetal (50 ml, 0,376 mol) og 15 CHClj (300 ml) bleu kombineret og opvarmet under til-bagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen blev kon-centreret i vacuum til 150 ml, og det i overskriften angivne produkt blev udvundet ved filtrering, 59,5 g, smp. 192-197 °C. En anden mængde blev opnâet fra moder-20 væsken, 6,9 g, smp. 193-196 °C; se Ber. 85:774-779 (1952) og Chem.Pharm. Bull. 23:1436-1439 (1975).

Yderligere præparationer ved metode (i) (ingen chromato-grafi eller omkrystallisation): 57

DK 157010 B

110. 3-[1-(Dimethylamino)ethyliden]-2(lH,3H)-indoion, oxindol/dimethylacetamid-dimethylacetal, 5 87 %, 204-207 °C.

111. 4-CHlor-5-(dimethylaminomethylen)-2(lH,5H)-indolon, 4-chloroxindol/dimethylformamid-dimethyl-acetal, 82 %, 220-223 °C

112. 6-Chlor-3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,5H)- 10 indoion, 6-chloroxindol/dimethylformamid-dimethyl- acetal, 100 K, 224-226 °C.

X13· 7-Chlor-3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon, 7-chloroxindol/dimethylformamid-dimethyl-acetal, 70 %, 230-232 °C.

15 114. 5-Methoxy-3-(dimethylaminomethylen-2(lH,3H)- indolon, 5-methoxyoxindol/dimethylformamid-dimethyl-acetal, 66 %, 22-2225 °C.

115. 5-Chlor-3-(dimethylaminomethylen)-2(lH,3H)-indolon, 5-chloroxindol/dimethylformamid-dimethyl-20 acetal, 67 K, 204-206 °C.

Yderliqere Præparationer

Præparation J1 1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indoion, 4-chlor-l-phenyl-2(1H,3H)-indoion, oq 6-chlor-l-phenyl-2(1H,3H)-indolon 58

DK 157010 B

N-(3-Chlorphenyl)-α-chloracetanilid (63,1 g) og alu-miniumchlorid (70,2 g) blev opvarmet i 15 minutter til 180-200 °C, og derpâ afkalet til 80 °C, hældt ud over 500 g is/250 ml koncentreret saltsyre og 5 ekstraheret med 3 x 500 ml Ch^C^· De kombinerede organiske lag bleu uasket to gange med mættet NaHCO^-oplasning og derpâ to gange med saltuand, tarret over MgSO^, behandlet med aktiv kul og inddampet i vacuum til fast stof (54,2 g). Det faste stof blev chromato-10 graferet pê silicagel (7,5 x 30 cm) med 19:1 hexan/ ethylacetat som elueringsmiddel. De hurtigt bevægende fraktioner (8-11) gav 4-chlor-l-phenyl-isomeren, 2,6 g, smp. 87-90 °C. Midterfraktionerne (13-14) gav 1-(3-chlorphenyl)-isomeren, 22,1 g, smp. 110-15 112,5 °C. Fraktionerne (15-18) indeholdende en blan- ding af 1-(3-chlorphenyl)- og 6-chlor-l-phenylisome-ren, 19,7 g, blev holdt tilbage til genanvendelse eller anvendt ved yderligere forarbejdning, f.eks. i eksempel 12. De langsomste fraktioner (19-21) gav 20 ren 6-chlor-l-phenyl-isomer, 3,6 g, smp. 116-118,5 °C.

PRÆPARATION J2 1-(3-Fluorphenyl)-2(1H,3H)-indoion og 6-fluor-l-phenyl-2(lH,3H)-indolon_

En blanding af N-(3-fluorphenyl)-a-chloracetanilid 25 (5,3 g, 0,02 mol) og AlCl^ (5,6 g, 0,042 mol) blev opvarmet i et âbent bægerglas (indre temperatur 180-190 °C, indtil gasudviklingen opharte. Efter 10 minut-ters yderligere opvarmning til denne temperatur blev reaktionsblandingen behandlet med isstumper, hvilket 30 gav en brun gummi, og derpâ ekstraheret med ether.

Blandede produkter blev derpâ isoleret fra den organiske ekstrakt som en olie ifalge det forudgâende eksempel (4,7 g), chromatograferet pâ 250 g silicagel med 5:1 hexan/ethylacetat som elueringsmiddel, idet 59

DK 157010 B

der blev opsamlet 40 ml fraktioner. Fraktionerne 90-130 gav 1-(3-fluorphenyl)-isomeren, 1,3 g, smp.

94-96 °C. Midterfraktionerne gau blandede isomere, og fraktionerne 170-190 gav 6-fluor-l-pheny1-isome-5 ren, 0,41 g, smp. 63-67 °C.

PRÆPARATION Kl N-(3-Chlorphenyl)-g-chloracetanilid N-(3-chlorphenyl)anilin (25,1 g, 0,123 mol) og chlor-acetylchlorid (19,6 ml, 0,246 mol) blev opvarmet under 10 tilbagesvaling i toluen (100 ml) i 4 timer og derpâ befriet for toluen og overskud af syrechlorid i vacuum til opnâelse af en olie, som krystalliserede ved skrabning. Omkrystallisation fra ethanol/vand gav renset, i overskriften angivet produkt, 32,6 g, smp.

15 94-96,5 °C.

PRÆPARATION K2 N-(3-Fluorphenyl)-g-chloracetanilid N-(3-Fluorphenyl)anilin (7,02 g, 0,0375 mol) og chlor-acetylchlorid (3,3 ml, 0,0412 mol) blev opvarmet un-20 der tilbagesvaling i benzen (50 ml) i 3 timer, og derpâ inddampet i vacuum til fast stof, og det faste stof udrevet med pentan og ether til opnâelse af renset, i overskriften angivet produkt, 8,69 g, smp.

115-117 °C.

25 PRÆPARATION L1 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2(1 H,3H)-indoion 1-(3-Fluor-4-methoxypheny1)indol (7,0 g, 0,029 mol),

DK 157010B

60 N-chlorsuccinimid (98 %, 4,14 g, 0,0304 mol) og (200 ml) blev kombineret og omrart i 2 timer ved 25 °C, hvilket frembragte en oplasning, som blev inddampet i vacuum til et halvfast stof. Dette blev 5 fortyndet med 120 ml CH^Ch^H og opvarmet til 70 DC.

Der tilsattes Η-^ΡΟ^ (85 %, 31,3 ml) i en portion, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time, afkalet og gjort basisk med mættet Na2CO-j-opl0S-ning og ekstraheret med 4 x 100 ml ethylacetat. De 10 organiske lag blev kombineret, terret over MgSO^ og inddampet i vacuum til fast stof (7,9 g). Chromato-grafi pâ silicagel (7,5 x 15 cm) under eluering med CH2CI2 i 1 liter fraktioner gav ved inddampning af de kombinerede fraktioner 4-13 renset, i overskrif-15 ten angivet produkt, 3,8 g, smp. 133-136 °C.

PRÆPARATION L2 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)“2(lH,3H)-indolon

Under anvendelse af 3:2 hexan/ethylacetat som eluerings-middel ved chromatografi blev proceduren fra den for-20 udgêende præparation anvendt til at omdanne l-(3- chlor-4-methoxyphenyl)indol (0,93 g) til det i over-skriften angivne produkt, 0,71 g, smp. 165-167 °C.

PRÆPARATION L3 l-(4-Methoxyphenyl)-2(lH,3H)-indolon 25 Under udeladelse af den afsluttende chromatografi, men ved udrivning af det râ produkt tre gange med ether blev 1-(4-methoxyphenyl)indol (18,1 g, 81 mmol) omdannet til det i overskriften angivne produkt, 12,0 g, smp. 115-117 °C, pNMR/CDC^/TMS/i: 3,65 (s, 30 2H), (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6-7,4 (m, 8H).

•61

DK 157010 B

PRÆPARATION Ml l-(4-Fluorphenyl)~5-fluorisatin

Oxalylchlorid (9,62 ml, 0,11 mol) blev oplost i 45 ml Der tilsattes en oplesning af di-(4- 5 fluorphenyl)-amin (19,7 g, 0,096 mol) i 145 ml

Ch^C^ i lobet af 15 minutter; temperaturen steg fra 23 °C til 28 °C. Efter omr0ring il time tilsattes portionsvis AlCl^ (40,8 g) i lobet af 15 minutter. Temperaturen steg fra 20 til 30 °C og holdtes under 10 30 °C ved afkoling. Efter omroring i 10 minutter blev reaktionsblandingen sat til 250 ml ethylacetat og 500 ml is og vand (temperaturen steg til 30 °C).

Det vandige lag blev vasket med 2 x 250 ml ethylacetat. De organiske lag blev kombineret, tilbage-15 vasket en gang med 400 ml vand, terret over MgSO^, inddampet til fast stof og udrevet med 100 ml 1:1 ether/hexan til udvinding af det i overskriften an-givne produkt, 19,9 g, smp.180-190 °C, tic R f 0,55 (1:1 ether/hexan).

20 PRÆPARATION M2 5-Fluor-l-(4-fluorphenyl)-2(lH,3H)-indolon

En blanding af produktet fra den forudgâende præpara-tion (4,8 g), Κ0Η (85 %, 3 g), hydrazinhydrat (64 %, 50 ml) og diethylenglycol blev omrort og langsomt 25 opvarmet til 125 °C (exotherm reaktion blev bemærket under opvarmningen til 60 °C). Efter omroring i 16 timer ved 125 DC blev blandingen opvarmet til 140 °C i 1 time, og derpâ afkolet til 50 °C, hældt ud i 300 ml vand, gjort sur med koncentreret saltsyre og 30 ekstraheret to gange med CH2CHI2· De organiske ekstrak-ter blev kombineret, terret over MgSO^ og inddampet i 62

DK 157010 B

vacuum til en gummi. Gummien blev optaget i ether, en lille mængde 3-hydrazon-mellemprodukt udvundet ved filtrering, og filtratet inddampet til opnâelse af det i overskriften angivne produkt, soin blev om-5 krystalliseret fra isopropylalkohol, isopropylalkohol, 2,79 g, smp. 135-140 °C, tic Rf 0,5 (1:1 ether/hexan ), m/e 245.

PRÆPARATION M3 l-(3-Chlorphenyl)-3-(ethoxymethylen)-2(lH,3H)-10 indoion_ 1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indoion (2,4 g, 0,01 mol) og triethylorthoformiat (8,3 ml, 0,05 mol) blev kom-bineret og opvarmet til 150 - 10 °C i 18 timer. Der tilsattes yderligere 20 ml af orthoformiatet, og op-15 varmningen fortsattes i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkalet til 25 °C, forrtyndet med ether, vasket med vand og derpâ med saltvand, tarret over MgSO^, koncentreret i vacuum til olieagtigt fast stof og udrevet med pentan til opnâelse af fast stof (4,2 g).

20 Det faste stof blev chromatograferet pâ silicagel (7,5 x 15 cm) med 4:1 hexan/ethylacetat som eluerings-middel til opnâelse af renset, i overskriften angivet produkt, 0,5 g, smp. 132-134 °C, m/e 310/299.

PRÆPARATION M4 25 l-Phenyl-3-(hydroxymethylen)-2(1H,3H)-indoion

Kalium-t-butoxid (1,63 g, 14,5 mmol) og 5 ml absolut éthanol blev omrart til 80 °C. Der tilsattes 2(1H,3H)-indolon (2,09 g, 10 mmol), efterfulgt af ethylformiat (1,09 ml, 13,5 mmol). Blandingen blev opvarmet i 5 30 minutter, afkalet til 25 °C, og den næsten faste mas- 63

DK 157010 B

se blev fortyndet med 50 ml vand og knust is, gjort sur til pH 3 med 3N saltsyre, og det i overskriften angivne produkt udvundet ved filtrering, 2,2 g, smp.

192-195 °C, m/e 237, jfr. J. Prakt. Chem. 135:345-5 360 (1932); J. Med. Chem. 8:637 (1965).

PRÆPARATION M5 l-(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethylen)-2(lH,3H)-indolon_

Ved fremgangsmâden fra den forudgâende præparation 10 blev 1-(3-chlorphenyl)-2(lH,3H)-indolon (1,22 g, 5 mmol) omdannet til det i overskriften angivne produkt 1,21 g, smp. 175-178 °C, m/e 273/271.

Claims

1. Analogifremgangsmade til fremstilling af 1-phenyl- 3-(aminoalkyliden)-2(lH,3H)-indolon-forbindelser med den almene formel A w-4- Il I \c (i) m - 5 hvori i et farste alternativ A betyder hydrogen eller methyl, og B og C hver for sig betyder hydrogen, ( *-^-C2 ) alkyl, phenyl eller benzyl, 10. et andet alternatif A betyder hydrogen eller methyl, og B og C sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en piperidin-, pyrrolidin-, morpholin eller imida-zolring, 15. et tredje alternativ A og B tilsammen betyder 1,3-propylen, 1,4-butylen eller 1,5-pentylen, og C betyder hydrogen, (C^-C2)alkyl, phenyl eller benzyl, W betyder hydrogen, (C^-^)alkyl, (C^-C2)alkoxy, 20 chlor eller fluor, W·*·, X1 og Y1 hver for sig betyder hydrogen, (C^-C2)-alkyl, (C^-C2)alkoxy, (C^-C2)alkylthio, brom, chlor, DK 157010 B fluor, trifluormethyl, hydroxy, formyl, carboxamido, (Ci-C2)alkylcarb°xamido, di(C2-C2)alkylcarboxamido, cyan, nitro, amino, ( ) alkylamino eller di(C^- C2)alkylamino, 5 idet (i) gruppen . er forskellig fra 4-chlorphenyl, nâr A er hydrogen eller methyl, og B og C hver for sig er hydrogen, (C1-C2)alkyl, phenyl eller benzyl, og (il) gruppen A. 1/ fl ^7 er forskellig fra phenyl eller 3-methoxypheny1, nâr A 10 er hydrogen eller methyl, og B og C er ens og begge er hydrogen eller (C^-C2)alkyl, kendetegnet ved felgende reaktionsvarian-ter : (a) omsætning af et amid med formlen (II) O N 15 hvori A, B og C har den ovenstâende betydning, og som er blevet aktiveret ved omsætning med POCl^ wed 0-30 °C, eventuelt i næruær af et reaktionsinert fortyn-dingsmiddel, med en indoion med formlen DK 157010 B CXA - . 03 hvori W, W1, X1 og har den ovenstâende betydning, eller (b) omsætning af en iminoether med formlen A\ ---(IV) λ/V*· hvori R"*· betyder (C^-C^ ) alkyl, og A og B har den 5 ovenstâende betydning, med en forbindelse med formlen (III) i et reaktionsinert oplesningsmiddel ved 75 - 125 °C til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori C er hydrogen, eller (c) omsætning af en anionisk forbindelse med formlen - e 10 hvori W, A, B og C har den ovenstâende betydning, med et phenylhalogenid med formlen: DK 157010 B ά&........... 11 1 hvori X betyder iod eller brom, og W , X og Y har den ovenstâende betydning, i nærvær af Cu^Br^ i et reaktionsinert oplesningsmiddel, eller (d) dealkylering af en forbindelse med formlen (I), 5 hvori x\ eller er ( ) alkoxy , ved indvirk- ning af BBr^ i et reaktionsinert oplosningsmiddel ved fra -100 til 25 °C til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori χ\ Y"*" eller er hydroxy, eller 10 (e) alkylering af en forbindelse med formlen (I), hvori mindst en af W^, X^ og Y"*" er hydroxy, ved ind-virkning af et (C^-C2)alkylhalogenid i et reaktionsinert oplosningsmiddel ved 50 - 100 °C i nærvær af et overskud af en uoploselig base til dannelse af 15 en forbindelse med formlen (I), hvori mindst én af W1, X1 og Y1 er (C^-C2)alkoxy, eller (f) udskiftning af en forste amingruppe (âbenkædet eller cyclisk) i en forbindelse med formlen (I) i det ferste eller andet alternativ ved omsætning med 20 et overskud af en amin med formlen h-N/B \ *+1 DK 157010 B hvori B og C har en anden i ferste eller andet alterna-tiv angiven betydning, i et reaktionsinert oplosnings-middel, (g) omsætning af en hydroxyalkyliden-forbindelse med 5 formlen Ùâ hvori A, W, W^, X"*· og har den ovenstâende betydning, med carbonyldiimidazol i et reaktionsinert oplesnings-middel til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori B og C sammen med nitrogenatomet, hvortil de 10 er knyttet, danner en imidazolring, eller (h) omsætning af en alkoxyalkyliden-forbindelse med formlen A " OzC* hvori A, R·*-, W, W , X^ og Y har den ovenstâende betydning, med en amin med formlen H-N/8 N DK 157010 B 6? hvori B og C har den ovenstâende betydning i det forste eller andet alternativ, i et reaktionsinert oplosningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori B og C har denne sidstnævnte be-5 tydning i det forste eller andet alternativ, eller (i) omsætning af en forbindelse med formlen A /OR1 R10 N hvori R"*" betyder ( Cj,-0^ ) alkyl, og A, B og C har den ovenstâende betydning i det ferste eller andet alternativ, undtagen at bâde B og C er forskellig fra 10 hydrogen, med en forbindelse med formlen (III) i et reaktionsinert oplosningsmiddel ved 50 - 100 °C til dannelse af en forbindelse med formlen (I) i det forste eller andet alternativ, hvori B og C begge er forskellige fra hydrogen.

2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg- n e t ved, at forbindelsen med formlen (I) er i det forste alternativ.

3. Fremgangsmâde ifolge krav 2, kendeteg- n e t ved, at B og C er ens og betyder hydrogen el-20 1er ( ) alkyl, W er hydrogen, og mindst en af W1, X1 og Y1 er forskellig fra 3-(C^-C^)alkoxy eller 4- (Ci-C2 ^ alkoxy·

4. Fremgangsmâde ifolge krav 3, kendeteg- n e t ved, at W1 og er hydrogen, og er 3-chlor. DK 157010 B

5. Fremgangsmâde ifolge krav 4, kendeteg-n e t ved, at A, B og C er methyl.

6. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg-n e t ved, at forbindelsen med formlen (I) er i 5 det andet alternatif.

7. Fremgangsmâde ifolge krav 6, kendeteg- 11 1 net ved, at A, W, W og Y er hydrogen, X er 3- chlor, og B og C sammen med nitrogenatomet, hvor-til de er knyttet, danner en pyrrolidin- eller mor- 10 pholinring.

8. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg-n e t ved, at forbindelsen med formlen (I) er i det tredje alternativ.

9. Fremgangsmâde ifolge krav 8, kendeteg-15 net ved, at A og B tilsammen er 1,3-propylen, og C er methyl.

10. Fremgangsmâde ifalge krav 9, kendeteg-n e t ved, at W, og er hydrogen, og er 4- methoxy.