Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia farmaceutycznego preparatu z bromoheksyna oraz jej solairui pokrytego powloka. Ze wzgledu na to, ze powloka dziala jak blona/ dyfuzyjna, te postacie do podawania doustnego oddaja substan¬ cje czynna w przewodzie zoladkowo-jelitowym w regulowany sposób.W przypadku bromoheksyny /N-icykloheksylo-N- -meltylio-/2-amiino-3,5-diibromoibenzylo/-aminy/ i jej chlorowodorku chodzi o przydatna od lat substan¬ cje czynna. Terapeutyczne dzialanie bromoheksyny przy chorobach ukladu oddechowego, którym to¬ warzyszy patologicznie zmienione wytwarzanie wy¬ dzieliny, zastalo potwierdzone droga pojedynczej i podwójnej slepej próby. Obok tego dzialania bromoheksyna wplywa takze na sam kaszel. Wply¬ wa ona pozytywnie na czestotliwosc kaszlu, cal¬ kowite altaki kaszlu oraiz nai sile dzwieku kaszlu.Pacjenci doznaja stale ulgi w oddychaniu. Dlate¬ go postac o przedluzonym dzialaniu stanowilaby w nocy dla pacjentów duza korzysc, poniewaz uni¬ ka sie w ten sposób subterapeutycznych pozio¬ mów bromoheksyny we krwii, jakie wystepuja przy stosowaniu nie opóznionych postaci lecz¬ niczych bromoheksyny na skutek duzej przerwy nocnej w przyjmowaniu leku.Bromoheksyna okazala sie takze najbardziej sku¬ teczna przy przewleklych zapaleniach oskrzeli, dy¬ chawicy oskrzelowej i przewleklych^ zapaleniach zatok, których leczenie i lagodzenie wymagaja dlu- 10 15 20 25 30 gich czasów podawania leku. Takze tu zmniejsze¬ nie liczby poidawan dziennie przynosi poprawe samopoczucia pacjentów, co jak wiadomo, ma szczególne znaczenie pnzy dlugim leczeniu.Stwierdzono*, ze sam mikronizowany chlorowo¬ dorek bromoheksyny, który wprowadzano do jeli¬ ta w postaci odpornej na sok zoladkowy, nie ule¬ gal znacznemu wchlanianiu. W takich przypad¬ kach uzyskiwano powtarzalne wyniki, gdy zmie¬ szano substancje czynna z emulgatorem, który uwalnial substancje czynna w soku zoladkowym w postaci rozpuszczalnej. Jednakze przy uzyciu tej postaci tez niie mozna bylo uzyskac wchlania¬ nia z jelita.Ogólnie biorac dla uzyskania skutecznej postaci o przedluzonym dzialaniu, substancja czynna musi spelniac nastepujace warunki: — dobra, niezalezna od wartosci pH rozpusz^- czalnosc W calym przewodzie zoladkowcn-jelito¬ wym, — brak zmiany szybkosci wchlaniania we wchlai- niailnej czesci przewodu zoladkowo-jelitowego.Okaizalo sie, ze bromoheksyna nie spelnia zad¬ nego z wymienionych warunków, a mianowicie: — jest ona rozpuszczalna tylko w kwasowym srodowisku wodnym, a przy pH powyzej 4 prak¬ tycznie wiec jest substancja nierozpuszczalna w wodzie. Oznacza tq, ze bromoheksyna rozpuszcza sde tylko w górnym przewodzie zoladkowo-jelito¬ wym i wiskutek tego tam moze/ byc wchlaniana, 142 312142 312 maifcoamast pnzy wystepujacych w obrebie jelita wyzszych wartosciach pH pczostage nie rozpusz¬ czania- i przez to nie zosrtaje wchlonieta; — ze wzgledu na to, ze czas pirzejscia przez zo¬ ladek i najwyzszy obszar jelita o wystarczajaco kwasowym pH jest wzglednie krótki, okolo 0,5— 1 godziny, trudno jest uzyskac wchlanianie trwa¬ jace -kilka godzku Poza tym czais przebywania w zoladku i w róznych obcinkach jelita moze bar¬ dzo silnie zrnreirJiac sie, to znaczy miedzy- i sród- indywidualne wahania poziomów bromohekisyny we krwi sa oczywiscie w przypadku substancji, której rozpuszczalnosc zalezy -od wartosci pH, skrajnie duze, gdy preparat substancji wykazuje powolne uwalnianie jej, jakie potrzebne jest dla postaci o przedluzonym dzialaniu, —^nawet gdy bfomoheksyne wprowadzi sie do róznych odcinków jelita w stanie rozpuszczanym, silnie maleje wchlanianie od dwunastnicy do akrezniicy.Normalnie w przypadku dobrze rozpuszczalnych 1 w duzyim stopniu niezaleznie od wartosci pH do¬ brne rozpuszczalnych substancji czynnych nie ma zadnych trudnici w wytworzeniu preparatów o przedluzonym dzialaniu. Wlasciwosci przedluzone¬ go dzialania uzyskuje sie na przyklad w ten spo¬ sób, ze: 1. substancje czynna razem z subsitainojaimi po¬ mocniczymi tak preparuje sie, ze jest ona uwal¬ niana tylko bardzo powoli, np. przez umieszcze¬ nie w bardzo wolno rozpuszczajacej sie matry¬ cy, 2. substancje czynna formuje sie razem z 'sub¬ stancjami pomocniczymi na tabletki, peletkd itd., które nastepnie pokrywaj sie powloka, która po¬ woduje powolne uwalnianie substancji czynnej.Okazalo sie, ze nawet przy stosowaniu dobrze rozpuszczalnych soli bromoheksyny nie mozna oltrzymac postaci o przedluzonym dzialaniu, gdyz 'przez kwasne sole same nie mozna przezwyciezyc skrajnej zaleznosci rozpuszczalnosoi bromoheksyny od wartosci pH. Jezeli przykladowo- chlorowodo¬ rek bromioheksyny .przeprowadzi sie w postac ta- .bletek matrycowych o przedluzonym dzialaniu (przyklad XI),, wówczas z tej posltaci mozna uwal¬ niac broimohekisyne tylko tak dlugo, gdy tabletka znajduje |ie w. kwasnym srodowisku zoladka. Gdy 'tabletka matrycowa przejdzie do jelitai cienk.iego, uwalnianie x substancji czynnej i sitad wchlanianie praktycznie ustaja. Sok jelitowy buforuje mameinr talnie kwasne sole do praktycznie nierozpuszczal¬ nej bromoheksyny-zaisady. Rozpuszczalnosc brotmo- taksyny-izasiaidy w buforze fosforanowym przedsta¬ wiona jesit w tablicy I.Tablica I pH Rozpuszczalnosc 'C% 4,5 5,0 6,0 6,5 7,0 0,065 0,015 0,003 0,001 • 0,0003 Zrozumiale jest, ze na podstawie tych skraj¬ nie niskich rozpuszczalnosci i wymienionych ba¬ dan wstepnych in v.ivo, spiecjaJistai uwazal za wy¬ kluczone otrzymanie funkcjonujacej postaci o 5 przedluzonym dzialaniu, zwlaszcza, ze zaklada sie, ze równiez w zakresie pH jelita bromoheksyna . w postaci rozpuszczonej i zdolnej do wchlainiai- nia, musialaby sie znajdowac w (nim przez kilka godzin. 10 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mozna opraco¬ wac postac bromoheksyny o przedluzonym dzia¬ laniu, która w pelni odpowiada szczególnym- fi¬ zycznym i biochemicznym wlasclwoscioim bromo¬ heksyny i zaipewnia dlugo utrzymujacy sie poziom 15 jej we krwi.Udalo sie to przez odpowiednie zastosowanie kilku technologii, kombinacja' których doprowadzi¬ la do nieprzewidzianego przez specjaliste wyniku pozytywnego.. 20 Zastosowano przy tym nasitepujace zasady: 1. Dodatek reagujacych kwasiowo substancji przezwyciezal niercizpuszcizalnosc bromoheksyny przy wyzszej wartosci pH w jelicie. 2.« Utworzone z bromoheksyny wzglednie soli 25 bromoheksyny i kwasowo reaigujacych substancji postacie leków otacza sie. blona, która z jednej strony wykazuje specjalnie dostosow.ana dla bro¬ moheksyny charakterystyke uwalniania^ a z dru¬ giej strony wewnatrz postaci leku wystarczajaco 30 .dlugo utrzymuje kwasowe substancje, które nor¬ malnie rozpuszczaja sie duzo szybciej.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia farmaceutycznego preparatu z bromoheksyna o przedluzonym (dzialaniu, skladajacego sie z sfe- 85 roidialnych czastek lub tabletek, zaopatrzonych w powloke.Sposób ten polega na tym, ze bromoheksyne isama lub jej sól albo mieszanine bromoheksyny . li/lub jej isól sama lub raizeni z organicznym kwa- 40 sem spozywczym lub z kwasowa substaoicja, taka jak wodorosiarczan sodowy lub potasowy, w sto- isuinku co najmniej 2 mole kwasu lub kwasowej ¦substancji na 1 moi bromoheiksyny-zasady wzgled¬ nie 1 mol kWiEiisu lub kwasowej substancji na 48 1 mol soli bromoheksyny, nanosi sie na jadra wyjsciowe, skladajace sie z kwasu lub substancji kwasowej wzglednie z obojetnej substancji, w o- becnosci srodka zwiekszajacego przyczepnosc, po ' czym natryskuje sie roztwór lakieru, tworzacego 50 otoczke, skladajacego sie z. 100—50»/o wagowych niierozpuszczailnych w kwasie, a rozpuszczalnych w soku jelitowym lakierów oraz z O^O^/o wago wych nierozpuszczalnego w soku zoladkowym i jelitowym kopolimeru estrów kwasu akrylowego 53 i metakrylowego wzglednlie z 100—$6°/o wagowych nierozpuszczalnych w kwasie, a rozpuszczalnych w soku jelitowym lakierów i 0—14% wagowych nierozpuszczalnej w kwasie i w soku jelitowym etylocelulozy, przy czym udzial otoczki wynosi 60 2^30% wagowych, zwlaszcza jednak 3—20»/o wa¬ gowych w stosunku do ciezaru utworzonych sfe- roidalnych czastek. Odmiane sposobu wedlug wy¬ nalazku stanowi' proces polegajacy na tym, ze bromoheksyne lub jej sole granuluje sie z kwa- «5 sami, w . stosunku takim, jak wyzej opisano-142 3 5 Otrzymany granulat sprasowuje sie na. tabletki, które powleka sie lakliieretm.Tak utworzony preparat z bramoheksyna, o przedluzonym dzialaniu, w przypadku gdy skla¬ da sie z sreroiidadnych czastek, czastki te sa ta- 5 kiej samej lub róznej wielkosci. Zawieraja one bromioiheksyne i/lub jej sole oraz kwasowe sub¬ stancje w wyzej podanym stosunku. Jako kwasy , stosuje ~sT:e organiczne kwasy spozywcze.Korzystnym jest stosunek 5—25 moli kwasu io wzglednie kwasowej substancji na 1 mol bromo¬ heksyny lub soli brcimoheksyny, moze on jednak wynosic nawet do 75 moli kwasu wzglednie kwar- sowej substancji.. Stosunek bromoheksyny do kwa¬ su wzglednie do kwasowej substancji musi byc 15 jednak tak dobrany, zeby utrzymywalo slie cal¬ kowite uwalnianie substancji czynnej w postaci rozpuszczonej niezaleznie od * wartosci pH srodo¬ wiska w przewodzie zoladkowo*-jelitowym/ Dla osiagniecia tego waznym jest wyzej zdefi- so ndowany stosunek ogólnie mówiac bromoheksyny do kwaisu wzglednie kwasowej substancji, beiz wzgledu na to, czy kwas zawarty jest w jadrach wyjsciowych, czy w nanoszonej masie lub czy tez znajiduje sie w obu tych srodowiskach. Jako kwaf- 25 sy nadage sie duza liczba dopuszczalnych pod wzgledem tciksykologiiicznym kwasów, jak kwas fumarowy, ¦ jablkowy, winowy, cytrynowy, bur¬ sztynowy, askorbinowy, albo mieszaniny tych kwa¬ sów, a jako kwasowe substancje odpowiednie sa 30 kwasne sole, takie jsik wodorosiarczan sodowy albo potasowy.W celu wytworzenia preparatu o przedluzonym dzialaniu z sferoidalnych * czastek wychodzi sie z tak zwanych jader wyjsciowych, skladajacych sie 35 z kwasów lub kwasowych substancji lub z obo¬ jetnych substancji. Te jadra wyjsciowe zaopatru¬ je sie 'najpierw w srodek przyczepny, na który nastepnie nanosi sie przez wprawianie ich w ruch obrotowy albo bromohekisyne i/lub jej sól sama 40 lub razem z takim samym kwasem lub kwasowa substancja az do osiagniecia, pozadanego stosunku bromoheksyny i kwaisu wzglednie kwasowej suto- stancjiy Na jadra wyjsciowe nadaja slie zwlaszcza tafcie 45 kwasowe substancje, które wylkazuja w przybli¬ zeniu kulisty ksztalt, np. kwas winowy, cytryno¬ wy, jablkowy, bursztynowy, askorbinowy, wodoro¬ siarczan sodowy lub potasowy i sole mionosodo- we lufo mono-potasowe wielozaisadowych kwasów 50 oraz zwiajzki, które po hydrolizie reaguja kwaso¬ wo, jak bezwodnik kwasu bursztynowego.Dzieki wystepowaniu sfercidalnych- czastek, np. zaokraglonych ziaren granulatów albo peletek, cal¬ kowita dawka substancji czynnej zostaje podizie- 5? lona na wiele setek samodzielnych, malych posta¬ ci o przedluzonym dzialaniu. Przez to zapewnia sie statystycznie równoimderne, w wysokim stop¬ niu powtarzalne przejscie malych, otoczonych blo- ' na dyfuzyjna poistaici o przedluzonym dztialandu 60 przez przewód zoladkowe-jelitowy.Cizastki wzglednie peletkd wytwarza sde, jak wspomniano wyzej, w zasadzie' znanymi spasoba*- mi, na przyklad za pomoca urzadzen drazetkuja- cych, a takze przy uzyciu talerza peletkujacego^ w 6 wzglednlie^ mieszalnika pracujacego na mokro ze specjalnymi ramionami mieszajacymi " Do nanoszenia substancji czynnej lub zawiesiny substancji iczynnej lufo mdesizar])iny substancji czyn¬ nej, kwasu, na jadra wyjsciowe stosuje sde jako isufostancje pomocnicze srodki przyczepne wzgled¬ nie roztwory z srodkami klejacymi, jak klej skiro-* biowy, syrop z cukru, roztwory zelatyny, guma guarcwa, eter celulozy, np. metyloceluloza, ety¬ loceluloza, hydroksyetyloceluloiza, hydroksypropylo- celuloza albo poiMwlJnylfopdrolidon.Szczególowo przy korzystnej metodzie wytwa¬ rzania postepuje sie w ten isposób, ze zaokraglone jadra wyjsciowe kwasu winowego o przecietnej srednicy 0,1—3 mm, przewaznie jednak 0,7-M),9 mm, w odpowiednim zbiorniku skrapla, siex rów¬ nomiernie alkoholowym roztworem poliwmylopdro- lidonu i dodaje czesc mieszaniny zlozonej z 8 cze¬ sci bromoheksyny, 1 czesci kwasu winoweigo i 1 czesci talku tak dlugo, az uzyska sie pojedyncze peletki. Po wysuszeniu powtarza sie proces tyle razy, mane peletkli bromoheksynowe maja iwiellkosc 0,8—1,0 ran i zawieraja przewaznie wiecej ndz 90f°/oi substancji czynnej i kwasu. Mozna równiez postepowac w ten sposób, ze substancje czynna rozpuszcza sie wzglednie rozprasza w roztworze substancji klejacej ii roztwór albo zawiesine na¬ tryskuje sie równomiernie na powierzchnie jader. wyjsciowych. , W ceilu wytworzenia sposobem wedlug wynalaz¬ ku tabletek o przedluzonym dzialaniu najpierw miesza sie w ojpoisanych stosunkach molowych bromohekisyne albo jej sole z wymienionymi sub¬ stancjami kwasowymi, granuluje na 'mokro lufo na sucho i po przesianiu oraz ewentualnym (do¬ daniu dalszych substancji pomocniczych, np. stea¬ rynianu magnezowego,, prasuje na tabletka przy¬ kladowo o srednicy 4—13 miii. Nastepnie tak wy¬ tworzone tabletki powleka sie lakierem, którego sklad jest dalej opdisany.Obszerne badania in vitro oraz dn v zaly, ze lakier dyfuzyjny odgrywa - istotne zna- lozende. Lakier natrysniety ha piostacie o przedlu¬ zonym dzialaniu nie moze rozpuscic sie w zdolnej do wchlaniania czesci przewodu zoladkowe-jelito¬ wego, otoczka musi byc utrzymana tak dlugo w przewodzie jelitowym, az cala ilosc substancji czynnej wydyfunduje. Otoczka musd zatrzymywac nnajdujacy sie w jadrze kwas tak dlugo, az cal¬ kowicie rozpusci sie zriaaduijaca sie na ndm-bro- mohekisyna. JezeM otoczka przedwczesnie przej-dnie do roztworu wzglednie gdy jest nieszczelna, to wystepujacy w duzym nadmiarze sok jelitowy wnika do wnetrza postaci bromoheksyny o prze¬ dluzonym dzialaniu i zobojetnia znajdujacy sie tam kwas. Wówczas, ze wzgledu na' praktyczna nierozpuszczalnosc bromohekisyny w zakresie pH^ panujacym w jelicie, 'substancja czynna nie roz¬ puszcza sie wiecej i nie, jest wchlaniania. Obec¬ ny we wnetrzu poistaci o przedluzonym dzialaniu kwas, który rozpuszcza sde w dyfundujacej cie¬ czy, rozpuszcza ze swej strony brompheksyne' i ciagnie "ja przez blone.Pirizez wzrost przepusizczalinosci blony dyfuzyj-7 142 312 8 nej w przewodzie jelitowym; w glebszych obsza¬ rach' jelit jest oddawany w zwiekszonej mierze kwasny roztwór substancji czynnej. A wiec, . zmniejszajaca sie szybkosc wchlaniania w gleb¬ szych odcinkach jelijt jest wyrównywana przez podwyzszona dyfuzje roztworu substancji czyn¬ nej. Taki przebieg mozna zrealizowac takze je¬ szcze w inny sposób: najpierw roztworem lakieru opózniajacego /przyklad W skrapla sie wyjsciowe jadro kwasu stosowane przy Wytwarzaniu gra¬ nulatu na tabletki dyfuzyjne 'Wzglednie przy wy- twarzanliu peletek przez co uzyskuje sie to, ze kwais przeznaczony do rozpuszczenia bromioheksy- ny nie wyczerpuje sie, a nawet przy stosowaniu rozpuszczalnego w soku jelitowym lakieru stale wzrasta.Zaskakujace- i bezwzglednie nie do przewidze¬ nia bylo to, ze uwaliniiany z preparatu kwasowy roztwór broniohekisyny przez dluzszy czas jest wehlanialny, chociaz np. sama imikronizowana bro- moheksyna oraz bromoiheiksyna z emulgatoraimi u- latwiaoacymi jej rozpuszczalnosc wprowaidzanai do jelit, praktycznie nie zostaje zresorbowana.Przyczyna tego nieoczekiwanego efektu moglo llyc albo takze dn v«itro dajacy sie zaobserwowac przesycony roztwór bromoheksyny w soku jeli¬ towym, albo to, ze bromoheksyna po dyfuzji wy¬ pada w soku jelitowym prawie w stanie dysper¬ sja czasteczkowej i w tyim subtelnym rozdrobnie- riiu moze byc dalej wehlaniaina.Zasadniczo blony dyfuzyjne preparatów bromo- heksymowych moglyby skladaic sie ze zwyklych, nierozpuszczalnych w soku zoladkowym i jelito¬ wym lakierów opózniajacych, jak etylocelulozy, acetylocelulozy albo substancji lakierowych na ba¬ zie akrylanu wzglednie metakrylainu /znanych pod naizwaimii handlowymi Eudragit retard S i Eudra- git retard, L/. Poniewaz jednak rozpuszczona bro- mdheksyna bezposredni po opuszczeniu zoladka w najwyzszym oidcinku jelita ulega szybko wchlo^ niejaki, ico moze prowadzic do strzelajacych wy¬ soko wdenzcholków poziomów jej we krwii, a z drugiej strony w glebszych odcinkach jelita szyb¬ kosc wchlaniania wyraznie maleje, taka otoczka' opózniajaca, jest niefprzydaJtna do przygotowywa¬ nia postaci leków o utrzymujacych sie dlugo po¬ ziomach broinioheksyny we krwi frrzy wysokiej biodyrapozycyjnosci.Stwierdzono, ze niezgodnosci te usuwa sie w 'ten sposób, ze blone dyfuzyjna wykonuje isie z rozpuszczalnego w soku jelitowym, a nierozpu- szazaJnego w soku zoladkowym lakieru. Tak uzy¬ skuje sie 'to, ze uiwalndainie substancji czynnej jes«t najpierw opózniane, a w glebszych odcinkach jelita/ przyspieszane.Szczególnie korzystnym jest sklad 50*/« wago¬ wych kopolimeru kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego o liczbie kwasowej 180— 200,, znanego pod nazwa handlowa Eudragit S, d 50*/o wagowych ftalanu hydroksypropylornetylo- celulozy, znanego pod nazwa handlowa HP 55 /obydwa tak zwane lakiery rozpuszczailne w soku jelitowym/. Do skraplania postaci leków stosuje sie przyklaidowo 10—15*/o roztwór obydwu sklad¬ ników. Cbodiaz tego rodzaju otoczka sklada sie tylko z tak zwanych rozpuszczalnych w soku je¬ litowym skladników, we wchlamialnej czesci jelit niespoidziewanie nie dochodzi -do rozpuszczenia o- toczki. Fakt, ze w ogóle mozliwe tego rodzaju 5 otoczki nawet w tym przypadku sa szczególnie odjpowiiednie, jest zaskakujacy z dwu powodów: 1. W opliisie patentowymi RFN nr 24 15 490 i nr DAS 23 36 218 podane jesit, ze dla wytworzenia 'trwalej otoczki potrzebny jest udzial co najmniej 10 30 wzglednie -15% skladnika nierozpuszczalnego w soku# zoladkowym i jelitowym. 2. Nie bylo do przewidzenliai, ze nawet przy lakierze rozpuszczalnym w lOGtya w soku jelito¬ wym zasadniczo dyfuzja dochodzi do skutku, po- 15 niewaz kwas we wnetrzu postaci leku stale roz¬ puszcza sie i dyfunduje przez blone.^ Jako skladniki lakieru rozpuszczalne w soku jelitowym, obok wymienionych wyzej, wchodza w rachube wszystkie tak zwane lakiery odporne na 20 isok zoladkowy,, jak np. octaooftalan celolozy, fta- lan etylocelulozy, bursztynian hydroksypropylome- tylocelulozy, oictanobursratyinian celulozy, heksahy- 'droftaiLan hydroksypropylometylocielulozy, octano- heksaihyidroftailan celulozy, trimelitan hydroksypro- 25 pylometylocelulozy albo kopolimer kwasu meta¬ krylowego i estru kwasu metakrylowego o licz¬ bie kwasowej 300—330, zwany takze Eudragit L, jako takie albo w mieszaninach wzajemnych.Pewna czesc lakierów rozpuszczalnych w soku 30 jelitowym mozna zastapic takze lakierami nfe- rozpiuszczainymii zarówno w zoiladku jak tez w jelicie, z tym, ze przez to dzialajaca optymalnie postac o przedluzonym dzialaniu nie ponosi zbyt duzego uszczerbku w swym dzialaniu. Jalko takie 35 lakliery nadaja sie substancje lakierowe na bazie akrylanu wzglednie meitakrylanu, które znane sa v pod nazwami handlowymi Eudragit retard S i Eudragit retard L. Przy tym nierozpuszczalne w kwasach i .soku jelitowym skladniki laikiem mo- 40 ga stanowic do 50*/o waigowych, zwlaszcza do 30*Yo wagowych, a w przypadku etylocelulozy do 14*Vg waigowych.Rekapitulujac mozna stwierdzic, ze niezwykle ,-wlasciwosci bromoheksyny, a mianowicie skraj- 45 nie silna zaleznosc rozpuszczalnosci od wartosci pH i prawie brak roz^uiszczalnosci od pH 4, wy¬ magaja szczególnie dopasowanego typu blony dy¬ fuzyjnej, która umozliwi pewne, zadezne 'od pH sterowanie uwalnianiem -substancji czynnej. Sklad 50 lotoczki! dobiera sie tak, zeby wykazywala ona w zakresie ,pH do 4,0 opóznienie uwalniania sub- sitancji czynnej, ze wzrostem pH przyspieszone uwaimiainie substancji czynnej. Jednak czas prze¬ bywania leków oraz wartosc pH w zoladkiu i w 55 róznych odcdnkach jelit silnie róznia sie u po¬ szczególnych osób oraz u danej osoby w róznym cizaisie.Skutkiem zaleznosci uwalniania substancji czyn¬ nej od pH bylyby duze róznice poziomów sub- 60 stancji czynnej we krwi w przebiegu czasowym.Jezeli jednak cailkowita dawke 'bromoheksyny po¬ dzieli sie na setki samodzielnych, malych dawek postaci o przedluzonym dizialamiU, wówczas zosta¬ nie zapewnione statystycznie równomierne, w du- 65 zym stopniu powtarzalne przejscie przez przewód .142 312 10 zoladkowó-jelitowy tych postaci o , przedluzonym dzialaniu. Nastepstwa- róznic ispadku -pH i czyn¬ nosci ruchowej zoladka i jelit u poszczególnych pacjientów na przebieg poziomów bromoheksyny we krwi zostaja przez to. w duzej misrze wy¬ równane. Dlatego realizacja zasady pewnego za¬ leznego od pH sterowianiia uwalniainijem substan¬ cji czynnej faworyzuje w przypadku bromoheksy¬ ny stosowanie sferoidalnych czastek, Jak zaokra¬ glonych granulatów albo peletek przed dwuwy- puklymd tabletkami powleczonymi blona dyfuzyj¬ na.Wymienione w sposobie wedlug wynalazku po¬ wloki . wzglednie otoczki moga zawierac zwykle substancje pomocnicze, jak zmiekczacze, srodki zwilzajace i barwniki. Odpowiednie sa farma¬ kologicznie dopuszczalne zrnliekczacze, jak ' np. zmiekiczacze szeregu estrów kwasu ftalowego, kwa¬ su fosforowego albo kwasu cytrynowego oraz gli¬ kole polietylenowie, a zwlaszcza triootan glicerylu d olej rycynowy. 1 . Blone dyfuzyjna nanosi sie na postacie leków w zasadzlie znanymi metodami. Prowadzi sie "to w szybkoioibrotowym zbilorniku albo metoda zlozai zawieisiinowetgo .przez natryskiwanie roztworu la¬ kieru tworzacego blone dyfuzyjna.Zakres dozowania bromoheksyny wynosi- 5—100 mg, przewaznie jednak 15—60 mg. Wytworzony¬ mi wedlug wyzej opliisanych sposobów stfleroidal- nymi czasitkiaimi, po powleczeniu ich blona dyfu¬ zyjna, napelnia sie np. twarde kapsulki zelaty¬ nowe. Przy tym mozna mieszac peletki wzgled¬ nie czastki o róznych stopniach opózniania i ewen¬ tualnie dodawac takze rrieopózmoine, czastki wzgle¬ dnie peletki substancji czynnej jako tak zwane dawki wyjsciowe. Czastki l bromoheksyny o prze¬ dluzonym dzialaniu mozna rpwmiez mieszac z in¬ nymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczy¬ mi i prasowac na tabletki. Mozliwe to jest w przypadku czastek wzgiledmie peletek o srednicy ponizej 1 mim bez znacznego uszkodzenliia blony dyfuzyjnej. Tabletka talka rozpada sie po„ uply¬ wie kilku sekund od przyjecia jej i uwalnia, jak kapsulki, sferoidailne czastki bromoheksyny o prze¬ dluzonym dzialaniu (przyklad X).Przez opracowanie sposobem wedlug wynalazku postaci bromoheksyny przezwyciezono nastepujace ' problemy: a) udalo sie opracowanie postaci, dzieki której brcmoheksyna jeist w zasadzie rozpuszczaltnai, i to w sposób niezalezny od wartosci pH przewodu zoladkcwo-jelitowego, b) wybrano otoczke dyfuzyjna, która przez wie¬ le godzin chroni kwas przed przedwczesnym zbu- fonowaniem przez wystepujacy w 'Ogromnym nad¬ miarze sok jeliltowy. Zadaniem otoczki jest to, ze powoduje ona calkowite wyjscie rozpuszczo¬ nej bromoheksyny z peletki o przedluzo¬ nym dzialaniu i wyrównuje róznice szybkosci wchlaniania bromohekisyny w poszczególnych od¬ cinkach przewodu zoladkowe-jeMtowego najpierw przez opóznianie, a potem przyspieszanie uwal¬ niania substancji czynnej 'przy dalszym przecbo- dzendu do glebszych odcinków jelit; dlatego wy¬ naleziona otoczka powoduje zamiast liniowego u- 65 10 15 20 25 30 35 40 45 walinijania substancji czynnej uwalnianie zalezne od wartosci pH. Przez rozdzielenie substancji , czynnej przewaznie na wiele setek pojedynczych dawek o przedluzonym dzialaniu,- np. w pcstaci sferoidalnych czastek wzglednie peletek. albo za¬ okraglonych granulatów miiweluje sie wplyw róz¬ nych czasów przebywania i róznych wartosci pH w przewodzie zoladkowo^jelitowym na poziom sub¬ stancji czynnej we krwi.Z rys. wynika^ róznica poziomów substancji czyn¬ nej we krwi przy wytwtorzonyoh sposobem we¬ dlug wynalazku postaciach o przedluzonym dzia¬ laniu i postaci nie^ opóznionej. Jako postac nie opózniona wybrano kwasny roztwór bromoheksy¬ ny, a jalko postac o przedluzonym, dzialaniu przy¬ kladowo peletki bromoheksynowe wytworzone we¬ dlug przykladu VII. Na rysunku przsidstawione sa krzywe srednich wartosci kazdorazowo 8 osob¬ ników badanych. Stezenia .bromoheksyny we krwi oznaczano po odpowiednim przerobie droga kapi- . larnej chromatograifii gazowej. Porównanie v prze¬ biegu poziomów bromoheksyny w osoczu po do- usltnym podaniiu dawki 30 mg w postaci roztworu i peletki o przedluzonym dzialaniu wykazuje, ze przez preparat o przedluzonym idzialaniu uzysku¬ je sie o okolo 1 godzine opóznione rozpoczecie wchlaniania d- przesuniecie maksimum poziomu bromoheksyny w osoczu z okolo 0,75 godziny w przypadku roztworu do 3 godzin w przypadku preparatu o przedluzonym dzialaniu. Czesciowo, wyraznie wyzej lezace miedzy 3 i 24 godzina poziomy bricimoheksyny w osoczu w przypadlk/u postaci o przedluzonym dzialaniu dowodza, ze przez wiele ^dzin wchlanianie odbywa, sie wy¬ raznie z jelito Udowodniono po raz pierwszy, ze pomimo praktycznej nieroizpuszczalnosci bromohe¬ ksyny w zakresie PH jelit, mozna odpowiednimi, zabiegami spowodowac wchlanianie.Dla postaci o przedluzonym dzialaniu ogromnie niezwykle jest porównanie powierzchni /AUC/ pod .krzywymi - poziomów * bromoiheiksyny w osoczu /x ± S x,/; przedstawione w tablicy II.Tablica U 0—12 godzin 0—24 godzin 50 55 60 Roztwór Preparat o "przedluzonym dzialaniu 71,6 ± 24,4 . 83,1 ± 19,9 88,1 ± 26,4 119,4 ± 35,9 Rzecza szczególna jest, ze wzgledna biodyspó- zycyjnosc postaci o przedluzonym dzialaniu jest lepsza niz biodysipazycyjnosc uznawanego normal¬ nie za optymainy dla wchlaniania roztworu sub¬ stancji tczynnej.Wytworzenie funkcjonujacego preparatu z bro- moheksyna o przedluzonym dzialaniu wymaga do¬ boru optymalnej postaci o przedluiKmyrp, dziala¬ niu, optymalnego kwasu, optymalnej ilosci kwasu, optymalnego skladu otoczki oraz optymalnej -gmi-^ bosci otoczki. Szczególna trudnosc polega na tym, r ze te piec parametrów nie moga zmieniac iia nie-.142 312 11 12 zalezmie od siebie, lecz wywieraja wzajemnie wplyw na siebie.Popa-zisze przyklady powinny objasnic istote wy¬ nalazku, n!ie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 10 kg zaokraglonych jader wyj¬ sciowych kwasu winowego o wielkosci 0,6—0,8 mm nawilza sie równomiernie w obrotowym zbiorniku 10% alkoholowym roztworieim poliwinylopirolidonu, xpo czym. wsypuje suibteilnie 'Sproszkowana miesza¬ nine zlozona z 8 'czesci broimoheksyny i 2- czesci talku tak dlugo, az *uzyska sie pojedyncze peletki.Po krótkiej 'fazie suszenia wtryskuje sie ponow¬ nie roztwór klejowy i potem wprowadza dailsza ilosc proszku. Lacznie wprowadza sie w ten spo¬ sób 3 kg mieszaniny proszkowej, do czego po¬ trzeba okolo 2,8 kg roztworu klejowego. Odpowied- inie pelelki .substancji xczynnej maja wymiar 0,7— 0,9 mm i zawieraja okolo 18!% bromoheksyny i 75% kwasu winowego. Po. ostatnim naniesieniu proszku peletki suszy sie dobrze.Przyklad II. Na nliezaokraglone" jadra wyj¬ sciowe kw&su cytrynowego w ilasci 30 kg o uziacr- nieniu 0;5—0,63 mm nanosi sie w takiich samych wanunkaidh, jak w przykladzie I. 20 kg miesza¬ niny proszkowej zlozonej z 16 kg chlorowodorku bromohieksyny i 4 kg kwasu winowego i. tak u- zyskuje peleitki o wielkosci 0,8—1,12 mm. Poza tym jako jadira. wyjsciowe (kazdorazowo . 10 kg) stosowano nastepujace kwatsy i kwalsowo reagu¬ jace sobstancje: kwas askorbinowy, fumarowy, jalblfcowy, burszitymowy, wodorosiarczan sodowy lub potasowy, sole monosodowe albo monopotasiowe wymienionych wielozasadowych kwasów organicz¬ nych. Jako skladniki kwasowe' nanoszonej mie- szairM skladajacej sie z 8 czesci bromoiheiksyny wzglednie soiii bromoheksyny i 2 czesci kwasu stosuje sie- obok kwasu winowego i cytrynowego równiez wymienione wyzej kwasy i sole. Jako sktódniiki kwasowe moga znaliezc zastosowanie tak¬ ze mieszainitny tych substancji. Stosunek nanoszo¬ nej oa jadra, mieszaniny skladajacej sde z bromo-" hekisyny i reagujacego kwasowo skladnika moze obok wyzej wymienionego 3:2 wykazywac takze , jiastepujace wartosci: 10:0; 9:1; 7:3; 6:4; 5:5; 4:6; 3:7; 2:3 i 1:9.Przyklad III. We fluidyzacyjnym granula- torze miesza sie 10 kg sproszkowanej bromoheksy- my z 22 kg sproszkowanego kwasu fumairowego.Za pomoca 25 kg 5% rozitwor-u hydroksypropylo- metyloceilukHzy w mieszaninie chlorek metylenu/ i,^zopropanol, przy powiolinym wtryskiwaniu wy¬ twarza sie narastajacy granulat. 90% suchego, w postaci kulistej gramulaitu wykazuje wymiary 0,6— 1,0 mm. Zawartosc bromoheksyny wynosi okolo 30%. Zamiast kwaisu fumairowego znajduja zasto- sawatnde kwas cytrynowy, askorbinowy, winowy, jablkowy, bursztynowy, sole micoosodowe i momo- potaisowe wymienionych kwasów wielozasadowych,' wodarosaaffcziain sadowy lub potasowy. Zawartosc bclomoheksyny, przez zmiane skladu mieszaniny, mozc wynosic 5%, 10%, 20%, 40% i-50%.-Pi % y k l ai d IV.-15 kg kuleczek cukru o sred¬ nicy 0,6—0,8 mm umieszcza jsie w obracajacym 'sie zbiorniku i nawilza rówinorndernie "5% alko¬ holowym roztworem hydroksypropyloicedulozy, po czym wsypuje subtelnie sproszkowana mieszanine zlozona z 7 kg cytrynianu bromoheksyny, 2 kg kwasu fumarowego ii kg talku tak dlugo, az 5 uzyska sie pojedyncze peletki. Po wysuszeniu i nawilzeniu znowu wprowadza isie proszek. Do na- niesjenia calej ilosci proszku potrzeba okolo 12 kg roztworu klejowego. Po doklaldinym wysuszeniu i pirzesiiainiiu peletki bramoheksynowe pokrywa sde 10 1% warstwa ochronna z hydrotosypropylornetylo- celulozy. . * ¦ ¦¦ Przyklad V. 10 kg zaokraglonych jader wyj¬ sciowych kwasu winowego o uziarnieniu 0,6—0,8 mm skrapia sie w obrotowym zbiorniku 12,51% 15 alkoholowym roztworem kopolimeru kwasu meta¬ krylowego i esitru kwasu metakrylowego (Eudra- giit SR). Lacznie nanosi sie 1,5% suchej substancji lakieru. Powleczone peletki kwaisu winowego po¬ krywa sie bromoheksyna i talkiem dokladnie we- 20 dlug przykladu I. Nanosi sie taka ilosc proszku, zeby zawartosc substancji czynnej wynosila 121%.Przyklad VI. 15 kg chlorowodorku bromo¬ heksyny, 55 kg kwasu fumiarowego i 9 kg poli- winylopirolzdonu miesza sie przez 20 minut w 25 szesciennym mieszalniku. Dodaje sie 0,4 kg stea¬ rynianu magnezowego i po krótkim , mieszaniu przepuszcza sie proszek przez prase walcowa, do której doanontowany 'jest granulator na sucho i urzadzenie przesiewajace. Zastosowattiie znajduje 30 frakcja 0,63—1,0 mm. Drobniejsze czastki zawraca sie i ponownie sprasowuje onaiz kruszy. Odsiatna frakcje umieszcza sie w urzadzeniu fluidyzacyj¬ nym i przez spryskiwanie rozcienczona pasta z talku zaokragla i nalstepnie spryskuje 10% roz- 35 tworem lakieru, skladajacego sie z 8 czesci ko¬ polimeru- kwasu metakrylowego i* estnu kwasu metakrylowego (Eudrajgit SR) i 2 czesci kopolimeru estrów kwaisu akrylowego i metakrylowego (Eu- idiragit retard SR) w mieszaninie izopropanol/aice- 40 ton 7:3. W stosunku do granulatu stosuje sie 8% lakieru i l'% glikolu polietylenowego 6000 jako zmiekczaicza.Uwalnianie substancji czynnej (bromoheksyny): Warunki: metoda mieszania USP XX, 100 obro- 45 tów/m:in., temperatura 37°C. 1. godzina pH 1,2 isok zoladkowy USP 2—8. godzina tpH 5.5 bufor fosforanowy 50 Uwalnianie substancji czynnej przeprowadzano stale w tych warunkach.Wynik: 1. godzina 25% biromoheksyny 55 2. goidzina. 44!% bromoheksyny 3. godzina 59*% bromohieksyny 4; godzina 71% bromoheksyny 5. godzina 80% bromoheksyny - 6. gadzina 87!% bromoheksyny eo 7. godzina 93"% bramoheksyny 8. godzinai 98% bromoheksyny Przyklad VII, 19 kg peletek bromoheksyno- wych wytworzonych wedlug przykladu I umie¬ szcza sie w szybkoobrotowym zbiorniku do. drazo- 65 wania z przegrodami blaszanymi i spryskuje roz- /13 142 312 14 tworem 900 g kopolimeru kwasu metakrylowego i estnu kwasu metakrylowego (Eudraigit SR) i 900 g ftalanu hyo^oksyipiroipyilomeityloiceluloizy 7:3. Jako zmiekczacz stosuje sie 180 g/trioctanu glilcerylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie nizej po¬ dane war|tosdi uwalniania bromohJeksyny: 1. gioidzina. 12,2% 2. godzina 36,2% - 3. godzina 59,6% 4. gtoidzanai 69,5%• ^ 5. gadzina 79,0'% 6. godizina 88,1% ¦ 7. godzina 94,4% W^2. i 3, godzinie wystepuje wyrazne przyspie¬ szenie uwalniania.W' iainalogiazny - sposób, na peleitki wytworzone wedlug przykladów I, II i IV nianosd sie otoczki o ponizszym skladaie: A) kopolimer estrów kwasu" Akrylowego i. metakrylowego i(Eudragiiit retard SR) -' kopoliimer kwas metakrylowy — ester kwasu metakrylowego (Eudnaigit SR) glikol polietylenowy 6000 B) octamoditalan oeliulozy ftalan hydrckisypropylomeityiooelulazy (HP 55R), tóoctain gliceryliu C) ftalan etylocelulozy kopolimer estrów .kwasu akrylowego .1 metakrylowego l(Euidragiit retard SR) trdoiotan igliioarylu D) etyloceluloza - . burisatynian hydrokisypropylcimetylo- ¦ceMcizy trioctan glicarylu 10 czesci 70 czesci 20 czesci 10 czesci 10 czesci 80 czesci 10 czesci Przyklad VIII. 12 kg peletek bromoheksy- nowych wyIworzemyeh wedlug przykladu V umie^ szcza siie w sizybkioioibrotowym zbiorniku do dra- zowaniia z przegrodami blaszanymi i spryskuje roz¬ tworem' 720 g kopolimeru kwasu metakrylowego i estr.u kwasu meitakrylowego (Eudragit SR) w 6,48 kg izopropamolu.Otrzymuje sie ponizsze wartosci uwalniania, bro- moheksyny: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. godzina goidzioa " godzina godzina godzina . godzina godzina godzinna 3,2% 14,5% 35,,H% 58,0% 74,8!°/o 85,3% 94.1% 100,0% nieiriia suibsltiaimoji czynnej dopiero od 3 godziny.Peletki takie nadaja sie w szczególnej mierze do mieszEinliny z nie opóznionymi pelsitkami wyjscdo- wymi. 5 Przyklad IX. Granulat wytworzony wedlug przykladu III, po domieszaniu 0,3% stearynianu magnezowego, prasuje sie na 6 mm dwuwypukle jadra tabletek o ciezarze 100 mg. ' ¦ ' ~ 5 kg tych jader umieszcza sie w zbiocmiku do 10 drenowania i opryskuje 10% roztworem w uklai- dzie aicietcn,1iizc(proipEino(l 25 czesci kopolimeru estrów kwais,u akrylowego' i metakrylowego (Eudr,agit re¬ tard SR), 65 czesci ftailanu hydroksypropylornetylo- aeluloizy t(HP 55R) i 10 czesci triootanu gliceryki. 15 W tein spcisób nanosi sie na jadra 6,5% suchej substancji lakieru i uzyskuje ponizsze wartosci uwalniania substancji czynnej: ^ 20 30 czesci 25 60 czesci 10 czesci 30 czesci 60 czesci 30 35 40 45 50 55 1. godzina 2. giodiz'ina 3. goidziina 4. igodizina 5. giodmina 6. godzina 7. goidziina 8. godzina 15,^/o 35,3% 57,8% 70,0% 78,7% 85,3% 89;2I% 93.4% Na skutek izolowania wyjsciowych jader kwasu winowego w przypadku tych peletek o przedlu¬ zonym dzialaniu wystepuje przyspieszenie uwal- 65 Chociaz te watntosci uwainiiania sa prawie iden¬ tyczne z wartosciami peletek wytworzonych we¬ dlug * przyklaldu VII, w doswiadczeniu in viivo te tabletki o przedluzonym dzialaniu daja silniej wahajace sie pioaioimy broimoiheksyny w osoczu i w parównaniu z peleitkami wykazuja o okolo 25% nizsza wzgledna biodyistpozycyjnosc.Przyklad X. 2 kg powlekanych peletek bro¬ niohekisynowych wytworzonych wedlug przykladu VI miesza sie z 1,5 kg mikirokryistiailiiciznej celu¬ lozy, 0,4 kg skrobi kukurydzianej i. 0,1 kg poli- winylcipiiroilidiomiu. Po dodsniiu 20 g stearynianu magnezowego miesza; "sie jeszcze przez 5 minut i nastepnie mieszanine prasuje, pod slabym cis¬ nieniem na tabletki. Tabletki rozpadaja sie w okolo 45 sekund; uwalnianie bramahefcsyny po- ,szcz?gólnyah peletek o przedluzonym dzialaniu zostalo przyspieszone tylko nieanaczniie.Przyklad XI. 1,5 kg chlorowodorku bromo- heksyny 1,0 kg cukru mlekowego, 0,5 kg poliwi- nylopirioiiidonu i 6,9 kg kwasu poliakrylowego * o nazwie hsindLowej Carbopól 940 zwilza sie alkoho¬ lem i granuluje1 aa poariicca sita o wielkosci oczka 1,5 mm. Po wysuiszeniu domieszkuje sie 0,1 kg stearynianu magnesowego i - gnanulaJt praisuje na 9 mm taibletki matrycowe o ciezartze 200 mg.Otirzymuje sie nastepujace wartosci uwaJnoiaindia bromoheksyny: ' ¦ ¦ 1. godzina 2^/© pH 1,2 2. -godiziinia 29,7% pH 5,5 3. godzina 30,91% plH 5,^ 4. godzinia 32,1% pH 5,5 8. gioidaina 37,3% pH 5,5 Z a sit rzezeni a ipaitentowe 1. Sposób wytwarzania farimatceiityczniego pire- panatu z bromoheksyna o przedluzonym dzialaniu142 312^ 15 16 stanowiacego pokryfte sferoidaikie czastki, znamien¬ ny tym, ze toomoheksyne w ilosci 5—100 mg i/lub jej sól sarnia albo razem z organicznym kwa¬ sem spozywczym lub z kwasowa substancja, t^u- ka jak wodorosiarczan sodowy lub potasowy; w stosunku co "najmniej 2 mol xkwasu lub kwaso¬ wej substancji na 1 mol bromohieksyiny-zasaidy '' wzglednie 1 mola kwasu lub kwasowej subs)tanqji vna 1 mdl soh\j3rom'oheksyiny, nainosi sie na jadra wyjsciowe,, skladajace sie z kwasu albo substancji kwasowej lub obojetnej substancji, w obecnosci srodka zwiekszajacego przyczepnosc^ po czym na- ¦tryskuje sie roztwór lakieru, tworzacego otoczke, przy czym lakier sklada sie z 100—50% wago¬ wych nierozpuszczalnych w kwasie, a rozpuszczatl- nych w soku jelitowym lakierów craz z 0—50% . wagowych rmerozpuszczailnego w soku zoladkowym. i jelitowym kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego wzglednie z 100—80% wagowych nierozpuszczalnych w kwasie, a rozpuszczalnych w soku jelitowym lakierów i 1—14% wagowych nierozpuszczalnej w kwasie i soku jelitowym -ety¬ locelulozy, przy iczyim udziall otoczki wynosi 2—30% wagowych, zwlaszcza jednak 3—20% wagowych,, w stosunku do ciezaru utworzonych sferoidalnyoh czastek. 2. Sposób wedlug • zasitrz. 1, znamienny tym, ze na 1 mola. bromoheksyny-zasady^ wzglednie soli bromoheksyny stosuje sie do 75 moli kwaisu wzgle¬ dnie kwasowej sufositancji. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze substancje czynna stosuje sie w ilosci 15—60 mg bromoheksymy wzglednie soli bromoheksy¬ ny- ~. - • 4. Sposób wedlug zaistnz. 1, znamienny tym, ze stosuje ^sle czasitki sEeroidalne w ksztalcie za^ okraglonych gramuilatów lub peletek, przy czym czastki te wykazuja srednice 0,1—3 mm, zwlaszcza 0,8—1,5 .mm, 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalne w soku jelitowym lakiery stosuje sie lakiery skladajace sie z polimerów mieszanych kwas metakrylowy-esiter kwasu me¬ takrylowego o liczbie kwasowej 180—200, ftalanu hy^oksypropylomieltyloicelulozy, ootanoftalainu celu¬ lozy, ftalanu etylocieiulozy, bursztynianu hydro- ksypropyiometylocelulozy, octanobunsztynianu ce¬ lulozy, heksaihydroftalaou hydroksypropylometylo- celulozy, octanoiheksaihydroftailalnu celulozy, tnime- ^ Mitaffiu hydiX3ksypropylomietylo(celuilozy, polimeru maaszanego kwas matafcrylowy^asfter kwasu meta- ,. kirylowego o liczbie kwasowej 300—330, jako takie albo we wzajemnych mieszaninach. 6. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze jako iroizpuszczalny w soku jelitowym lakier stasuje sie lakiier skladajacy sde~~z 50% wagowych polimeru mieszanego kwas meitakrylowy-ester kwasu metakrylowego o. liczbie kwasowej 180—200 i 50% wagowych ftalanu hydroksy-propylornetylo- , celulozy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sferoidalnymi czastkami napelnia sie twarde kapsulki zelatynowe. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, 5 ze do wytwarzania jadra wyjsciowego stosuje sie inne kwasy spozywcze niz kwasy nanoszone wraiz z bromoheksyna na' jadro wyjsciowe. 9. , Sjposób wytwarzania postaci bromoheksyny o przedluzonym dzialaniu stanowiacej pokryte po¬ wloka tabletki, znamienny tym, ze bfomoheksyne i/lub jej sole grainuiuje sie z organicznymi kwa¬ sami spozywczymi lub z kwasowymi substancjami w stosunku co najmniej 2 moli kwasu lub kwa¬ sowej substancji na 1 mol brorcioheksyny-zasady wzglednie 1 mola kwasu lub kwasowej substanojii na 1 mol soli bromoheksyny sprasowuje sie na tabletki i tajbletki powleka sie lakierem, skladaja¬ cym sie z 100—5Dl0/oi wagowych nierozpuszczalnych w kwasie, a rozpuszczalnych - w soku jelitowym lakierów oraz z 0—50% wagowych nierozpuszczal¬ nego w soku zoladkowym i jelitowym kopolimeru estrów kwasu akrylowego i- metakrylowego wzgle¬ dnie z 100—86% wagowych nierozpuszczalnych w kwasie, a rozpuszczalnych w soku jelitowym la¬ kierów i 0—14% waigowych merozpuszczalnej w kwasie i w soku jelitowym etylocelulozy, a u- dizial otoczki wynosi 2—30% wagowych, zwlaszcza jednak 3—20% wagowych, w stosunku do - ciezaru tabletek. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze na 1 moi bromoheksyny-zasaidy wzglednie soli bromoheksyny stosuje sie do 75 moli kwasu wzgle¬ dnie kwasowej substancji. 11. Sposób wadlug zastrz. 9, znamienny tym, ze substancje czynna stosuje sie w ilosci 16—50 mg bromoheksyny wzglednie soli bromoheksyny. 12. Sposób wadlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako rozpuszczalne w soku jelitowym lakiery stasuje sie lakiery skladajace sie z polimerów mie¬ szanych kwas metafcrylowy-ester kwasu metakry¬ lowego o liczbie kwasowej 180—200, ftalanu hy- droksypropylomeityloaelulozy,, octanoftalanu celulo¬ zy, ftalanu etylocelulozy, bursztynianu hydroksy- pncpylometylocelulozy, octainobursztynianu 'celulo¬ zy, heksalhydroftalanu hydroksypropylometyloceiu- lozy, octainoheksahydrocftalainu celulozy, tómelitanu hydroksypax)pylomei;yloicelulozy, polimeru mieszane¬ go kwas jneitalkrylowy-esiter kwasu metakrylowego 0 liczbie kwasowej 300—330, jako takich albo we wzajemnych mieszaninach. 13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie rozpuiszczailny w soku jelitowym lakier skladajacy sie z 50% wagowych polimeru mieszanego kwas metakrylowy-estor kwasu meta¬ krylowego o liczbie kwasowej 180—200 i 50% wa¬ gowych ftalanu hyckoksypropylometylocelulozy. 14. Sposób wedlug zasitrz. 9, znamienny tym, ze sfeiroiidalne czasitki, o ile wykalzuja srednice < 0,8— 1 mim, zwlaszcza 0,7—0,9 mim, prasuje sie ze zwy¬ klymi substancjami pomocnaiezymi na tabletki. 15 20 25 30 35 40 45 50 55142 312 STEZENiE BROMOHEKSYNY W OSOCZU n = 8 osobników badanych przyjmowanie doustnie ¦ roztwoT 30 mg bromoheksyny • peletki z 30 mg bromoheksyny o przedluzonym dzialaniu z przykladu VII 20 22 2U GODZiNY PL PL PL PL PL PL PL