Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amino-N-fenylopirydynoamin slu¬ zacych jako zwiazki posrednie w procesie wytwarzania plrydo-/~l,47-benzodlazepin, które sa podstawione na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikami alkilowymi i amlnoalkilowymi, Pirydobenzodiazepiny sluza jako srodki przeciwko depresji.Nowe zwiazki posrednie, amino-N-fenyloplrydynoamlny, stosowane w procesie wytwarzania pirydo/r,£7-benzodiazepin reprezentowane sa ogólnym wzorem 1, w którym Q oznacza atom wo- ™ 12 12 doru, atom chlorowca lub grupe -NR R , R IR oznaczaja nizsze grupy alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftallmidowa, 4-morfolinyIowa, 1-pirolidynylowa, i-piperydynylowa, podstawiona w pozycji 4 grupa i-pipe- razynylowa, alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy, zawierajacy 1-8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub .1-2 rodniki takie Jak nizsza gru¬ pa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc takie same lub rózne § sluza one zarazem do wytwarzania ich soli addycyjnycn z kwasami* Ogólnie biorac, w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie fenyloni tropirydynoaminy podstawione na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikiem alkilowym lub rodnikiem -alk 12 s 12 NR R , w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, z wylaczeniem atomu wodoru, po czym rodnik nitrowy redukuje sie do aminowego. Wzór 1 obejmuje odmiany Iw, lx, ly i Iz przed¬ stawiajace wszystkie mozliwe do wykorzystywania w sposobie wedlug wynalazku pozycje atomu azotu w pierscieniu pirydyny wzgledem pozostalych podstawników, przy czym we wzorach tych alk , Y Z i Q maja znaczenie podane powyzej dla zwiazku o wzorze 1, W dalszej definicji symboli stosowanych w opisie okreslenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza rodniki weglowodorowe o prostym i rozgalezionym lancuchu, zawierajace do 1-8 ato¬ mów wegla, na przyklad rodniki takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-bu- tylowy, izobutylowy, trzeciorzedowy butylowy, amylowy, Izoamylowy, n-heksylowy, n-heptylo- wy i n-oktylowy oraz podobne. Rodnik typu "nizszej grupy alkoksylowej" posiada wzór "0-niz- sza grupa alkilowa".2 143 959 Okreslenie "alk N oznacza prosty lub rozgaleziony laczacy lancuch weglowodorowy za¬ wierajacy 1-8 atomów wegla, na przyklad metylen /-CH -/, etylen /-CH2-CH -/f propylen /-CH2CH2CH2-/, etyliden /-CH2/CH3/-/f 1,2-propyliden /-CH/CH3/-CH2-/ albo /-CH2-CH/CH3/-/, izopropyllden /-C/CH3/2-/ albo 1,3-butylen /-CH/CH3/-CH2CH2-/ 1 podobne* Okreslenie "chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz Jod, korzystnie chlor, brom i fluor. Okreslenie "podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynyIowa" odnosi sie do rodni¬ ka piperazynowego podstawionego w pozycji 4 nizsza grupa alkilowa, grupa alkoksykarbony- lowa, albo tez dowolna inna grupa blokujaca, która mozna nastepnie usunac otrzymujac nie- podstawiony rodnik plperazynowy* Przez "sole addycyjne z kwasami" rozumie sie sole utworzone z amino-N-fenylopirydy- noeininami , które mozna otrzymywac w sposobie wedlug wynalazku w toku reakcji wzglednie w . celu ulatwienia wyodrebnienia albo oczyszczenia dowolnego zwiazku, albo w toku wytwarza¬ nia dowolnego preparatu farmaceutycznego, który wykorzystuje dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami* Przykladami soli addycyjnych z silnymi kwasami sa sole tworzone z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym i im podobnymi* Przykladami soli addycyjnych ze slabymi kwasami sa sole tworzone z kwasem furnarowym, maleinowym, szczawiowym i im podob¬ nymi* Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa sole tworzone z kwa¬ sami,które nadaja sie do podawania ludziom* Sole zwiazków o wzorze 1 mozna przeksztalcic w wolna zasade przez podzial pomiedzy rozpuszczalnik taki, jak chlorek metylenu a wodny roztwór zasady takiej, jak wodorotle¬ nek sodowy i odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem warstwy rozpuszczalnika* Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych amino-N-fenylopirydynoamln o wzorze 1, 12 12 w którym Q oznacza atom wodoru, grue -NR R lub atom chloru, R 1 R oznaczaja nizsze gru¬ py alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, 4-morfolinylowa, 1-pirolidynylowa, 1-plperydynylowa lub podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynylowa, alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowo¬ dorowy zawierajacy 1-8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodni¬ ki takie Jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa 1 które moga byc takie same lub rózne, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, charakteryzuje sie tym, ze aniline o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Z ma wyzej poda¬ ne znaczenie poddaje sie reakcji z halonitropirydyna o wzorze 3, w którym Y ma wyzej po¬ dane znaczenie, a halo oznacza atom chlorowca, 1 otrzymuje sie nltro-N-fenylopirydynoa- mine o wzorze 4, w którym R, Y i Z maja Wyzej podane znaczenia, po czym zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk - 1 2 -chlorowiec, w którym Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe-NR R , przy czym 1 2 R i R maja wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie nitro-N-podstawiona-N-fenylopirydy- noamlne o wzorze 5, w którym alk , Y i Z maja wyzej podane znaczenie, zas Q ma znaczenie odpowiadajace uzytemu odczynnikowi, po czym zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa albo zwiazek o wzorze 5, /w którym Q moze miec dowolne z wyzej podanych znaczen wlacznie z atomem wodoru/ poddaje sie redukcji w srodowisku zasadowym i otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 1, w którym alk , Y i Z maja wyzej podane znaczenie, zas Q ma to samo znaczenie, co w nitrozwlazku przed redukcja* Do opisanego tak w skrócie sposobu wedlug wynalazku /patrz takze schemat 1/ odnosza sie równiez podane ponizej dalsze wyjasnienia: W pierwszym etapie, aniline o wzorze 2 1 pirydyne o wzorze 3 poddaje sie zwykle re¬ akcji same w temperaturze okolo 120°C lub wyzszej tak dlugo, az analiza metoda spektro¬ metrii masowej z jonizacja chemiczna nie wykaze, ze zasadniczo biorac calkowicie nasta¬ pilo tworzenie sie nitro-N-fenylopirydynoaminy o wzorze 4* Nie wyklucza sie jednak stoso¬ wania odpowiedniego nosnika* Niepodstawione aminy o wzorze 4 /R=H/ odpowiednio wyodreb¬ nia sie przez ekstrakcje podzialowym rozpuszczalnikiem takim jak chloroform i krystaliza¬ cje z wodnego roztworu zasady, a nastepnie rekrystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalni¬ ka* Aminy podstawione grupami alkilowymi o wzorze 4 /R= nizsza grupa alkilowa/ wygodnie wyodrebnia sie przez wytracenie jako chlorowodorki*143 959 3 W drugim etapie nlepodstawlone aminy o wzorze 4 /U=H/ poddaje sie alklloaalnowaniu albo wprowadza sie rodniki, które beda prowadzily do "alklloamlnowania* przy uzyciu od¬ powiedniego odczynnika o wzorze "Q-alk -chlorowiec", w którys Q oznacza atom wodoru,atom chlorowca, grupe -N-/nlzsza grupa alkllowa/2, grupe 1-piroiidynyIowa, grupe 1-piperydy¬ nyIowa, podstawiona w pozycji 4 grupe i—piperazynyIowa, grupe 4-morfol inyIowa, grupe 1-ftallmidowa lub grupe -N/nizsza grupa alkilowa/-CO-nizsza grupa alkilowa, razem z za¬ sada w roztworze z ogrzewaniem, zwykle w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna roz¬ puszczalnika, dogodnie toluenu. W reakcji tej nozna Jako srodki pomocnicze stosowac wie¬ le srodków, takich Jak wodorek sodowy Jako zasada w aprotonowym rozpuszczalniku takiw Jak dimetyloformamid, wodorotlenek sodowy Jako zasada w dwufazowej reakcji z zastosowaniem wody i rozpuszczalników organicznych takich Jak chlorek metylenu lub toluen, bez katali¬ zatora lub z katalizatorami przejsc fazowych takimi Jak wyladowanie koronowe, fale ultra¬ dzwiekowe, czwartorzedowe sole amoniowe 1 sole fosfon1owe* Korzystnie Jako katalizatory przejsc fazowych stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe, najkorzystniej bromek tetra¬ nu tyloamonl owy* Przebieg reakcji nalezy sledzic .wykorzystujac chromatografie cienkowar¬ stwowa l/lub spektrometrie masowa z Jonizacja chemiczna* Alklloamlnowane nitropirydyny- lofenyloamlny o wzorze 5 mozna oczyszczac przez przemywanie woda, zatezanle, ponowne roz¬ puszczanie w rozpuszczalniku, korzystnie octanie etylu, odbarwienie weglem drzewnym, od¬ saczenie przez zloze celitu i wytracenie w postaci soli addycyjnej z kwasem, a nastepnie rekrystalizacje tej soli z odpowiedniego rozpuszczalnika* Czyste wolne zasady o wzorze 5 mozna otrzymywac przez podzial pomiedzy rozpuszczalnik a rozcienczony roztwór zasady 1 odparowanie rozpuszczalnika* W trzecim etapie grupa nitrowa poddawana Jest redukcji do grupy aminowej jedna z wielu metod, na przyklad stosuje slet a/ pallad na weglu 1 wodór, b/ zelazo w proszku 1 kwas octowy oraz c/ cynk w proszku 1 zasade* Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebnic jako sole i oczyszczac znanymi sposobami, jak równiez przeprowadzac w wolne zasady sposobami wykorzystywanymi do otrzymywania wolnych zasad w drugim etapie* Wytwarzanie nowych zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w bardziej wyczerpujacy sposób w podanych ponizej przykladach* Przyklad I* Wytwarzanie 3-nitro-N-fenylo-pirydynoaolny Mieszanine 15 g /O,10 mola/ 2-chloro-3-nitropirydyny 1 9,3 g /O,10 mola/ aniliny ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze okolo 120°C przez 30 minut* Widmo masowe próbki po¬ branej po 15 minutach wykazalo glównie obecnosc tytulowego zwiazku* Produkt podzielono pomiedzy chloroform a wodny roztwór zasady /wodorotlenku sodowego/* Wodny roztwór przemy¬ to dwukrotnie chloroformem* Ekstrakty chloroformowe przemyto raz roztworem chlorek- sodu - wodoroweglan sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odsaczono i odparowano otrzymujac 21,9 g czarnego oleju, który zestala sie podczas stania* Wytworzone cialo stale rozcie¬ rano w eterze naftowym przez 1 godzine* Pozostaly osad odsaczono 1 przemyto tym samym rozpuszczalnikiem 1 wysuszono na powietrzu otrzymujac 18,7 g produktu /wydajnosc 87 %/* Osad rekrystalizowano z cykloheksanonu* Badanie widma NMR potwierdzilo strukture zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 172-i74°C* Analiza elementarna: obliczono dla C^HgN^S C 61,39 II 4,22 N 19,53 znaleziono! C 61,48 H 4,19 N 19,50 Przyklad II* Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-3-nitro-N-fenylo-2-pirydy~ noaminy Do 59 g /O,55 mola/ N-metyloaniliny, mieszanej i ogrzewanej do temperatury 115-120 C w atmosferze azotu, dodaje sie w czterech porcjach w odstepach co 15 minut 79 g /O,50 mo¬ la/ 2-chloro-3-nltropirydyny* Roztopiony material utrzymuje sie przez 1 godzine w tempe-4 143 959 raturze 120-125°Ct a nastepnie wylewa sie do 700 ml rozcienczonego wodnego roztworu kwasu solnego* Wytracony osad zbiera sie przez saczenie 1 suszy sie* Otrzymane cialo stale su¬ szy sie 1 rekrystalizuje jako chlorowodorek z nasyconej gazowym chlorowodorem mieszaniny octan etylu - eter etylowy, otrzymujac 88,3 g produktu w postaci zóltego ciala stalego /wydajnosc 66%/* Czesc rekrystali zuje sie z mieszaniny octan etylu - alkohol etylowy, otrzymujac zólte cialo stale o temperaturze topnienia 181-182°C, z wystepowaniem przejsc fazowych w zakresie 165-170°C 1 w temperaturze 179°C.Analiza elementarna: obliczono dla c12Hi2N3°2C1s C 54»25 H 4»55 N *5»81 znaleziono! C 54,23 11 4,58 N 15,91 Przyklad III* Wytwarzanie N-/4-chlorofenylo/-N-metylo-3-nltro-2~pirydyno- amlny Do 90 g /O,63 mola/ 4-chloro-N-metyloaniliny ogrzanej do temperatury 115-120°C, w atmosferze azotu i przy stalym mieszaniu dodaje sie w czterech porcjach w okresie 80 mi- ¦i nut 66,3 g /O,42 mola/ 2-chloro-3-nitropirydyny* Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej je¬ szcze przez 20 minut w temperaturze 115-120°C, temperature podnosi sie do 135-140°C na dodatkowy okres 20 minut* Goracy roztopiony material wylewa sie do 700 ml 2N roztworu kwasu solnego* Zebrano 96 g czerwonego osadu, który rozpuszcza sie w goracym kwasie oc¬ towym i przeksztalca sie w chlorowodorek dodajac eter nasycony chlorowodorem* Otrzymuje sie 90 g zóltego ciala stalego /wydajnosc 12%/9 Czesc soli rekrystalizuje sie z miesza¬ niny octan etylu - alkohol etylowy* Przy suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 80 C chlorowodorek dysocjuje z utworzeniem wolnej zasady tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 107-110°C* Analiza elementarna! obliczono dla ClgH 0N302Clt C 54»66 H 3»82 N *5t94 znaleziono! C 54,59 U 3,80 N 16,06 Przyklad IV* Wytwarzanie fumaranu N,N-dimetylo-N -/3-nitro-2-pirydynolo/- -N -fenylopropanodlamlny Mieszanine 6,45 g /O,030 mola/ 3-nitro-N-fenylo-2-pirydynoaniiny, 7,2 g /O,0456 mola/ chlorku 3-dimetyloaminopropylu, 0,9 g bromku tetra-n-lbutyloamoniowego, 15 ml toluenu 1 18,0 g /O,225 mola/ dodawanego na koncu 50% wodorotlenku sodu ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Przeprowadzone po tym badanie metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej wykazalo tylko obecnosc sladów wyjsciowej pirydynoaminy* Po odstaniu przez noc analiza metoda spektroskopii masowej z Jonizacja chemiczna wykazala obecnosc wolnej zasady tytulowego zwiazku /ciezar czasteczkowy 301 /M+l//, a nie wykaza¬ la obecnosci wyjsciowej pirydynoaminy /ciezar czasteczkowy 216 /M+l//* Mieszanine roz¬ ciencza sie woda i toluenem* Warstwe toluenowa cztery razy przemywa sie woda, suszy sie i zateza* Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu 1 roztwór odbarwia sie przez gotowa¬ nie z weglem drzewnym* Hoztwór saczy sie nastepnie przez zloze celltu* Do przesaczu doda¬ je sie kwas fumarowy /O,06 mola/* Nastepnie dodaje sie alkohol etylowy, roztwór oziebia sie przez pewien okres 1 odsacza sie* Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu - alko¬ hol etylowy otrzymuje sie 4,73 g produktu /wydajnosc 40%/ o temperaturze topnienia 128- 130°C* Analiza elementarna! obliczono dla c2oH24N4°6: C 57»68 H 5»81 N 13i45 znaleziono! C 57,54 U 5,83 N 13,39 2 2 Przyklad V. Wytwarzanie N -/3-/dimetyloamino/-propylo/-N -fenylo-2,3-piry- dynoaminy Do roztworu 3,6 g N,N-dimetylo-N^-/3-nitro-2-pirydynylo/-N -fenylopropanodlamlny otrzymanej w przykladzie IV, w kwasie octowym w temperaturze 80-100 C dodaje sie porcja¬ mi w ciagu 5 minut 7 g zelaza w proszku* Reakcja jest egzotermiczna i mieszanine reakcyj¬ na ochladza sie. Badanie widma masowego z zastosowaniem jonizacji chemicznej wykazuje,143 959 5 ze reakcja przebiega do konca po uplywie okolo 50 minut* Po ogrzewaniu Jeszcze dodatkowo przez 20 minut mieszanine reakcyjna chlodzi sie, odsacza z pewnymi trudnosciami i prze¬ mywa sie placek filtracyjny chlorkiem metylenu* Po rozcienczeniu przesaczu woda warstwy rozdziela sie 1 warstwe wodna przemywa sie chlorkiem metylenu* Polaczone warstwy chlorku metylenu suszy sie 1 odparowuje* otrzymujac 1,25 g produktu w postaci oleju /wydajnosc 46,4%/* Przyklad VI* Wytwarzanie dwuchlorowodorku n-/ 3-/dlmetyloamlno/-propylo o /-N -fenylo-293-pirydynoamlny Roztwór 16 g /09053 mola/ N9N-dlmetylo-N -/3-nitro-2-pirydynylo/-N -fenylopropano- dlaminy /otrzymanej z fumaranu przeksztalconego w wolna zasade przez podzial pomiedzy wodny roztwór zasady a chlorek metylenu i odparowanie/ w 150 ml 95% alkoholu etylowego wytrzasano w stozkowym naczynku wagowym do uwodorniania razem z 1,5 g katalizatora uwo¬ dorniania w postaci palladu na weglu /5%/ pod cisnieniem 276 kPa wodoru w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna odsaczono przez celltt a przesacz zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem* Czesc pozostalosci przy uzyciu eterowego roztworu chlorowodoru prze¬ prowadzono w chlorowodorek* który krystalizowano z mieszaniny alkohol etylowy - octan etylu 1 rekrystallzowano z mieszaniny eter izopropylowy - alkohol izopropylowy, otrzy¬ mujac zólty produkt w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 190-192°C /z roz¬ kladem/* Analiza elementarnas obliczono dla C16H24N4C12* C 55t98 H 7t05 N *6»32 znaleziono: C 55.75 H 7,09 N 16,12* 2 2 Przyklad VII* Wytwarzanie chlorowodorku N -metylo-N -fenylo-2,3-pirydyno- diamlny Mieszanine 6,0 g /0f023 mola/ chlorowodorku 2-/N-metylo-N-fenylo/-3-nitropirydyno- d iaminy, 1,84 g /0,046 mola/ wodorotlenku sodu w tabletkach, 6,0 g /0,092 mola/ pylu cyn¬ kowego w 50 ml 75% alkoholu etylowego w wodzie ogrzewa sie przez 1,5 godziny w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Mieszanine reakcyjna saczy sie przez celit 1 prze¬ sacz gotuje sie z weglem drzewnym przez 20 minut* Wegiel drzewny usuwa sie przez odsa¬ czenie i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem* Chlorowodorek wytwarza sie poddajac pozostalosc reakcji z eterem nasyconym gazowym chlorowodorem9 a nastepnie dwu¬ krotnie krystalizuje sie Jako chlorowodorek z mieszaniny alkohol etylowy - octan etylu, otrzymujac 2,5 g stalego produktu o temperaturze topnienia 194-196°C* Analiza elementarna! obliczono dla C12H14N3C1* C 61,15 N 5,99 N 17,83 znaleziono: C 60,96 H 6,05 N 17,83 o o Przyklad VIII* Wytwarzanie N -/4-chlorofenylo/-N -metylo-2,3-pirydynodia- miny Do mieszanej mieszaniny 50 ml w stosunku 1:1 kwas octowy - woda 1 wolnej zasady N- -/4-chlorofenylo/-N-metylo-3-nitropirydynodiaminy otrzymanej w wyniku podzialu 5,0 g chlorowodorku tej zasady pomiedzy chlorek metylenu 1 wodny roztwór wodorotlenku sodu i odparowania warstwy chlorku metylenu, dodano w Jednej porcji 120 ml roztworu chlorku ty¬ tanu /d zawartosci okolo 16?*/* Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie alkohol etylowy az do uzyskania roztworu* Z kolei doda¬ je sie wiecej trójchlorku tytanu porcjami po 20 ml, az do uzyskania trwalego purpurowe¬ go zabarwienia /normalny punkt koncowy/* Z kolei dodaje sie rozcienczony roztwór wodoro¬ tlenku sodu w Ilosci wystarczajacej do zalkallzowanla roztworu* Otrzymana mieszanine sa¬ czy sie przez celit, placek filtracyjny przemywa sie chlorkiem metylenu, a wodna czesc przesaczu ekstrahuje sie chlorkiem metylenu* Wszystkie porcje chlorku metylenu laczy sie suszy 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Krystaliczna pozostalosc w Ilosci 3 g dwu¬ krotnie krystalizuje sie, gotuje sie z weglem drzewnym, rekrystallzuje z mieszaniny ben¬ zen - cykloheksan 1 otrzymuje sie 2 g /wydajnosc 50%/ bezowego ciala stalego o tempera-6 143 959 turze topnienia 101-102,5°C* Analiza elementarna: obliczono dla c12H12N3Clt C 61»67 H 5»18 N 17t98 znalezionos C 61,74 H 5,13, N 17,94 Przyklad IX, a/ Ktap 1 - Wytwarzanie surowej 3-nitro-N-fenylo-2-plrydynodlamlny Do 955 g /10,3 mola/ aniliny ogrzanej do temperatury 127°C dodaje sie w ciagu 1,5 go¬ dziny malymi porcjami 1300 g 2-chloro-3-nitropirydyny* Mieszanine podgrzewa sie do tempe¬ ratury 140-150°C przez okres 1 godziny* Badanie widma NUH 1 widma masowego nie wykazuje obecnosci wyjsciowej 2-chloro-3-nltroplrydyny* Goraca zawiesine wylewa sie do 10 litrów wody z lodem, zawierajacej 175 weglanu potasu 1 130 g 50% wodorotlenku sodowego* Produkt wytraca sie w postaci ciemnych brylek* Staly produkt zbiera sie, przemywa sie 6 1 wody, odsacza pod próznia 1 suszy przez noc w temperaturze 60 C* Produkt rozdrabnia sie na pro¬ szek w mieszarce Warunga 1 suszy przez 4 godziny w temperaturze 140°C* Otrzymuje sie 1800 g surowej 3-nltro-N-fenylo-2-pirydynoaminy w postaci ciemno zabarwionego stalego produktu* b/ Etap 2 - Wytwarzanie roztworu surowej N-N-dlmetylo-N -/3-nitro-2-pirydynylo/-N - -fenylopropanodlaminy Surowy produkt z etapu 1 - 1600 g /w przyblizeniu 7,9 mola/ 3-nitro-N-fenylo-2-piry¬ dynoaminy miesza sie z 1787 /li,8 mola/ chlorku 3-dimetyloaminopropylu, 3,24 1 toluenu, 252,9 g /O,79 mola/ bromku tetrabutyloamonlowego 1 4715 g /58,94 mola/ 50% wodorotlenku sodowego* lileszanlne ogrzewa sie 1 w temperaturze 94°C mieszanina gestnieje i zaczyna two¬ rzyc sie w niej piana z energicznym wrzeniem pod chlodnica zwrotna* Ogrzewanie przerywa sie chwilowo 1 po uplywie 15 minut podejmuje sie ponownie ogrzewanie w temperaturze 104°C pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny* Badania metoda spektrometrii masowej wykazuje, ze reakcja przebiegla do konca* Mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, a nastepnie z mie¬ szaniem dodaje sie 3 litry wody* Warstwe wodna ekstrahuje sie 3 litrami toluenu* Warstwy toluenowe laczy sie 1 suszy przez mieszanie z bezwodnym siarczanem sodu* Mieszanine odsa¬ cza sie przez zloze celi tu na lejku o sredniej porowatosci, oddzielajac na lejku czarna oleista pozostalosc* Toluenowy roztwór zateza sie, otrzymujac 2300 g /wydajnosc 97%/ su¬ rowej N,N-dimetylo-N -/3-nitro-2-pirydynylo/-N-fenylopropanodiaminy w postaci czarnego oleju* o — ^2 c/ Etap 3 - Wytwarzanie surowej N -/^ 3-/din]etyloamino/-propylo/-N -fenylo-2,3-piry- dyuodiauiny* Surowy produkt z etapu 2 - 2300 g /w przyblizeniu 7,67 mola/ N,N-dimetylo-N -/3-ni- tro-2-pirydynylo/-N-fenylopropanodiaminy miesza sie z 346,6 g /8,67 mola/ wodorotlenku sodowego w tabletkach 1 17,4 1 75% alkoholu etylowego* Do mieszaniny w okresie 1 godziny dodaje sie malymi porcjami 2300 g /34,94 mola/ pylu cynkowego* W trakcie dodawania tempe¬ ratura stopniowo rosnie do temperatury wrzenia /62°C/ w trakcie dodawania cynku 1 ogrze¬ wanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie jeszcze przez 1,5 go¬ dziny po zakonczeniu dodawania* Mieszanine saczy sie na zlozu celi tu, przemywajac placek filtracyjny dwa razy, za kazdym razem uzywajac 4 litry goracego alkoholu etylowego.Prze- sacz zateza sie z usunieciem wiekszosci alkoholu etylowego i pozostalosc rozpuszcza sie w 3 litrach chlorku metylenu* Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 2 litry wody* Wody przemywne ekstrahuje sie z kolei 1 1 chlorku metylenu* Roztwory w chlorku metylenu laczy sie razem i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu przez noc, po czym saczy, przemywajac placek filtracyjny 1,6 1 chlorku metylenu* Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych amlno-N-fenylopirydynoamln o wzorze 1, w którym Q oznacza 12 12 atom wodoru, grupe -NU U lub atom chloru, R i R oznaczaja nizsze grupy alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftali-143 959 7 mIdowa, 4-morfollnyIowa, 1-piroiidynylowat 1-plperydynylowa lub podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynyIowa, alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy za¬ wierajacy 1-8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilo¬ wa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa 1 które noga byc takie sa¬ me lub rózne, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze ogrze¬ wa sie mieszanine aniliny o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Z ma wyzej podane znaczenie i halonitropirydyny o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk - -chlorowiec, w którym alk ma znaczenie podane powyzej, Q oznacza atom wodoru, atom chlo- 12 12 rowca lub grupe -NR R , przy czym R 1 R maja wyzej podane znaczenie, razem ze srodkiem alkilujacym, po czym grupe nitrowa wytworzonego zwiazku o wzorze 5 albo zwiazku o wzo¬ rze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie redukcji w srodowisku za¬ sadowym do grupy aminowej, a wytworzony zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna. 1 1 alk]-Q H2N WZÓR 1 al^-C) WZ0R 1y H2N a\k]-Q WZÓR Iw H2N alk1-Q WZÓR Iz H 1 NR WZÓR lx WZÓR 2143 959 C^N. halo N^-Y WZÓR 3 .XK^ i R WZÓR U WZOR 5 NO, I R WZOR 5 a I R WZOR 5b Z^NN» I R WZOR 5c CLN N z^LN^v I R WZOR 5d I R WZOR 6 a NHo I R WZOR 6b HoN '-co®1* i R WZOR 6c I R WZOR 6d Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL