PL144138B1 - Method of obtaining novel aroiloamino-n-phenylopyrridinoamines - Google Patents
Method of obtaining novel aroiloamino-n-phenylopyrridinoamines Download PDFInfo
- Publication number
- PL144138B1 PL144138B1 PL1983250095A PL25009583A PL144138B1 PL 144138 B1 PL144138 B1 PL 144138B1 PL 1983250095 A PL1983250095 A PL 1983250095A PL 25009583 A PL25009583 A PL 25009583A PL 144138 B1 PL144138 B1 PL 144138B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pattern
- alk
- lower alkyl
- halo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 4-substituted-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N (z)-4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)\C=C/C(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- PCCSYAWZVABITQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-phenylpyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 PCCSYAWZVABITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FBRZLLBWXCFJCG-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-1-n'-(3-nitropyridin-2-yl)-1-n'-phenylpropane-1,1-diamine Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(N(C)C)CC)C1=CC=CC=C1 FBRZLLBWXCFJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,4]benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCMHENBRUZCCY-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 WVCMHENBRUZCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1 XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N benzamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UATRBRZAFTZFNY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- ALINVVBOLJMYOC-UHFFFAOYSA-N bromobenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=CC=C1 ALINVVBOLJMYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDCJMBBHNJPYGW-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen carbonate;chloride Chemical compound [Na+].[Na+].Cl.[O-]C([O-])=O SDCJMBBHNJPYGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZWQHXMQHNDHBHX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-nitro-n-phenylpyridin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C)C1=CC=CC=C1 ZWQHXMQHNDHBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 89 06 30 144138 GZYtUNIA Int. Cl. C07D 401/14 C07D 401/06 C07D 409/14 C07D 413/14 TWórca wynalazku Uprawniony z patentu: A.H. Robins Companyf 3hc. , Richmond /Stany Zjednoczone Ameryki/ SPOSÓB WYTWARZANIA NDWYCH AROIL0AMIN0-N-FENY1OPIRYDYN0AMIN Frzedmlotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aroiloamino-N-fenylopirydy- noamin sluzacych jako zwiazki posrednie w procesie wytwarzania pirydo/l,4/-benzodiazepin, które sa podstawione na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikami alkilowymi i amino- noalkilowymi. PLrydobenzodiazepiny sluza jako srodki przeciwko depresji.Nfcwe zwiazki posrednie, aroiloamino-N-fenylopirydynoaminy, stosowane w procesie wytwarzania pirydo/l,4/benzodiazepin reprezentowane sa ogólnym wzorem 1, w którym Q ozna¬ cza atom wodoru, atom chloru, lub grupe -M^R2, R1 i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-fta- limidowa, 4-morfolinylowa, 1-pirolidynylowa, 1-piperydynylowa, podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynylowa lub 1-piperazynylowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tlenyIowa, 2-, 3- lub 4-pirydynylowa, fenylowa. lub fenylowa podstawiona 1 do 3 rodników takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluorometylowa lub nitrowa, które moga byó takie same lub rózne, alk1 oznacza prosty lub rozgaleziony lan¬ cuch weglowodorowy, zawierajacy 1-8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc takie same lub rózne j sluza one zarazem do wytwarzania ich soli addycyjnych z kwasami.Ogólnie biorac, w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie fenylenitroplrydynoaminy podstawione na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikiem alkilowym lub rodnikiem -alk NR JT, w którym R i IT maja wyzej podane znaczenie, z wylaczeniem atomu wodoru, rodnik nitrowy redukuje sie do aminowego, a ten rodnik aminowy arolluje sie. Otrzymany tak aryloamid cyklizuje sie do podstawionej fenylem pirydo/l ,4/benzodiazepiny o wzorze 8, 144 1382 144 138 w którym Ar, Y, Z, Alk 1 Q maja znaczenie podane powyzej dla zwiazku o wzorze 1. ¥z6r 1 obejmuje odmiany Iw, lx, ly i Iz przedstawiajace wszystkie mozliwe do wykorzy¬ stywania w sposobie wedlug wynalazku pozycje atomu azotu w pierscieniu pirydyny wzgle¬ dem pozostalych podstawników, przy czym we wzorach tych alk1, Y, Z i Q maja znaczenie podane powyzej dla zwiazku o wzorze 1.W dalszej definicji symboli stosowanych w opisie, okreslenie "nizsza grupa alkilowa11 oznacza rodniki weglowodorowe o prostym i rozgalezionym lancuchu, zawierajace do 1-8 atomów wegla, na przyklad rodniki takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izo¬ propylowy, n-butylowy, izobutylowy, trzeciorzedowy butylowy, amylowy, izoamylowy, n-hek- sylowy, n-heptylowy i n-oksylowy oraz podobne* Rodnik typu "nizszej grupy alkoksylowej" posiada wzór "O-nizsza grupa alkilowa"* Okreslenie "alk " oznacza prosty lub rozgaleziony laczacy lancuch weglowodorowy zawierajacy 1-£ atomów wegla, na przyklad metylen (-CI^-), etylen (-CI^-CI^-), propylen (-CI^C^C^-), etyliden (-CH/CHj/-), 1 f2-propyliden/-CH/CH3/-CI^ -/albo /-CT^-CH/CHj/-/, izopropyliden /-C/CHj/g-/ albo 1,3-butylen /-CH/CH^-CH^CT^-/ i podobne.Okreslenie "chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, brom 1 fluor.Okreslenie "podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynylowa" odnosi sie do rod¬ nika piperazynowego podstawionego w pozycji 4 nizsza grupa alkilowa, grupa alkoksykarbo- nylowa, albo tez dowolna inna grupa blokujaca, która mozna nastepnie usunac otrzymujac nlepodstawiony rodnik piperazynowy. frzez "sole addycyjne z kwasami" rozumie sie sole utworzone z aroiloamino-N- fenylopirydynoaminami, które mozna otrzymywac w sposobie wedlug wynalazku w toku reakcji, wzglednie w celu ulatwienia wyodrebnienia albo oczyszczenia dowolnego zwiazku, albo w toku wytwarzania dowolnego preparatu farmaceutycznego, który wykorzystuje dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami. Przykladami soli addycyjnych z silnymi kwasami sa sole tworzone z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym i im podobnymi* Przykladami soli addycyjnych ze slabymi kwasami sa sole tworzone z kwasem fumarowym, male inowym, szczawiowym 1 im podobnymi* Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa sole tworzone z kwasami, które nadaja sie do podawania ludziom* Sole zwiazków o wzorze 1 mozna przeksztalcic w wolna zasade przez podzial po¬ miedzy rozpuszczalnik taki, jak chlorek metylenu a wodny roztwór zasady takiej, jak wodorotlenek sodowy 1 odparowanie pod zmniejszonym cisnieniom warstwy rozpuszczalnika* Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych aroiloamino-N-fenylopirydynoamin o wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe -NFrR2 lub atom chloru, R' i R2 ozna¬ czaja nizsze grupy alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocyklicz¬ na reszte taka jak grupa 1-ftalimldowa, 4-morfolinylowa} 1-pirolidynylowa, 1-pipery- dynylowa lub podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynylowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- albo 4-pirydynylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1 do 3 rod¬ ników takich Jak atom chlorowca* nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluerometylowa lub nitrowa* które moga byc takie same lub rózne, alk1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajacy 1-8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru* atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, rAzsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa 1 które moga byc takie same lub rózne, oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami* charakteryzuje sie tym, ze aniline o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z halonitropirydyna o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chlorowca, i otrzymuje sie nitro-N-fenylopirydynoamine o wzorze 4, w któ¬ rym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 4, w którym R ozna¬ cza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk1-chlorowiec, w któ-144 138 3 rym Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe -NR R^f przy czym R i Ir maja wy¬ zej podane znaczenie, i otrzymuje sie nltro-N-podstawiona-N-fenylo-pirydynoamine o wzo¬ rze 2, w którym alk , Y i Z maja wyzej podane znaczenie, zas Q ma znaczenie odpowiada¬ jace uzytemu odczynnikowi, po czym zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa albo zwiazek o wzorze 5 (w którym Q moze miec dowolne z wyzej podanych znaczen wlacznie z atomem wodoru) poddaje sie redukcji w srodowisku zasadowym i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym alk , Y i Z maja wyzej podane znaczenie, zas Q ma to samo znaczenie, co w nitrozwiazku przed redukcja, po czym zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z halogenkiem aroilu i otrzymuje sie aroiloamino-N-podstawiona-N-fenylopirydy- noamine o wzorze 1, w którym alk , Y, Zf Ar i Q maja wyzej podane znaczenie.Do opisanego tak w skrócie sposobu wedlug wynalazku (patrz takze schemat 1 ) odnosza sie równiez podane ponizej dalsze wyjasnienia: W pierwszym etapie, aniline o wzorze 2 i pirydyne o wzorze 3 poddaje sie zwykle reakcji same w temperaturze okolo 120°C lub wyzszej tak dlugo, az cmaliza metoda spektro¬ metrii masowej z Jonizacja chemiczna nie wykaze, ze zasadniczo biorac calkowicie na¬ stapilo tworzenie sie nitro-N-fenylopirydynoaminy o wzorze 4# Nie wyklucza sie Jednak stosowania odpowiedniego nosnika. Niepodstawione aminy o wzorze 4 (FUH) odpowiednio wyodrebnia sie przez ekstrakcje podzialowym rozpuszczalnikiem takim Jak chloroform 1 krys¬ talizacje z wodnego roztworu zasady, a nastepnie rekrystalizacje z odpowiedniego roz¬ puszczalnika. Aminy podstawione grupami alkilowymi o wzorze 4 (R^iizsza grupa alkilowa) wygodnie wyodrebnia sie przez wytracenie Jako chlorowodorki, W drugim etapie niepodstawione aminy o wzorze 4 (R»H) poddaje sie alkiloamino- waniu albo wprowadza sie rodniki, które beda prowadzily do "alkiloaminowania" przy. uzyciu odpowiedniego odczynnika o wzorze "Q-alk -chlorowiec", w którym Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe -N-/nizsza grupa alkilowa/2, grupe 1-pirolidynylowa, grupe 1 -piperydynylowa/ podstawiona w pozycji 4 grupe 1-piperazynyIowa, grupe 4-morfo- linylowa, grupe 1-ftalimidowa lub grupe -I^nizsza grupa alkilowa/-CO-nizsza grupa alkilowa, razem z zasada w roztworze z ogrzewaniem, zwykle w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna rozpuszczalnika, dogodnie toluenu, W reakcji tej mozna Jako srodki pomocnicze stosowac wiele srodków, takich Jak wodorek sodowy, Jako zasada w aprotonowym rozpuszczalniku takim Jak dimetyloformamid, wodorotlenek sodowy Jako zasada w dwufa¬ zowej reakcji z zastosowaniem wody i rozpuszczalników organicznych takich Jak chlorek metylenu lub toluen, bez katalizatora lub z katalizatorami przejsc fazowych takimi Jak wyladowanie koronowe, fale ultradzwiekowetczwartorzedowe sole amoniowe i sole fosfonio- we. Korzystnie Jako katalizatory przejsc fazowych stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe, najkorzystniej bromek tetrabutyloamonlowy, irzebieg reakcji nalezy sledzic przy wykorzystaniu chromatografii cienkowarstwowej i/lub analizy metoda spektrometrii masowej z Jonizacja chemiczna, ¦Alkiloaminowane" nitropirydynylofenyloaminy o wzorze 5 mozna oczyszczac przez przemywanie woda, zatezenie, ponowne rozpuszczenie w rozpuszczal¬ niku, korzystnie octanie etylu, odbarwienie weglem drzewnym, odsaczenie przez zloze celitu i wytracenie Jako soli addycyjnej z kwasem, a nastepnie rekrystalizacje tej soli z odpowiedniego rozpuszczalnika. Czyste wolne zasady o wzorze 5 mozna otrzymywac przez podzial pomiedzy rozpuszczalnik a rozcienczony roztwór zasady i odparowanie rozpuszczalnika, W etapie grupa nitrowa poddawana Jest redukcji do grupy aminowej Jedna z wielu metod, na przyklad stosuje sie: a) pallad na weglu i wodór, b) zelazo w proszku 1 kwas octowy, oraz c) cynk w proszku 1 zasade.Zwiazki o wzorze 6 mozna wyodrebnic Jako sole i oczyszczac znanymi sposobami9 Jak równiez przeprowadzac w wolne zasady sposobami wykorzystywanymi do otrzymywania wolnych zasad w etapie drugim.4 144 158 W etapie otrzymuje sie aroiloaminozwiazki , to znaczy aryloamidy o wzorze 1 w wyniku reakcji z odpowiednim halogenkiem aroilu uzytym w nadmiarze lub z halogenkiem aroilu w rozpuszczalniku aprotonowym, na przyklad przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w toluenie lub chlorku metylenu z albo bez zasady w pod¬ wyzszonej temperaturze. Zakonczenie reakcji okresla sie przy wykorzystaniu analizy metoda Jonizacyjnej spektrometrii masowej i/lub widma NMR* Surowy benzamid oddziela sie od zanieczyszczen róznymi sposobami przemywania i ekstrakcji na koniec do rozpusz¬ czalnika organicznego i roztwór ten odbarwia sie i odparowuje do sucha. Benzamidy te mozna dalej oczyszczac wykorzystujac chromatografie kolumnowa i wytracanie lub rekrys¬ talizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika.Calkowite oczyszczenie zwiazków na róznych etapach procesu wytwarzania nie zawsze Jest konieczne, Jak to zilustrowano w przykladzie XXV.Wytwarzanie nowych zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w bardziej wyczerpujacy sposób w podanych ponizej przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie 3-nitro-N-fenylo-2-pirydynoaminy. Mieszanine 15 g (0,10 mola) 2-chloro-3-nitropirydyny i 9,3 g (0,10 mola) aniliny ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze okolo 120°C przez 30 minut. Widmo masowe próbki pobranej po 15 minutach wykazalo glównie obecnosc tytulowego zwiazku, frodukt podzielono po¬ miedzy chloroform a wodny roztwór zasady (wodorotlenku sodu). fodny roztwór przemyto dwukrotnie chloroformem. Ekstrakty chloroformowe przemyto raz roztworem chlorek sodu - wodoroweglan sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odsaczono i odparowano otrzymujac 21,9 g czarnego oleju, który zestala sie podczas stania. Wytworzone cialo stale rozcie¬ rano w eterze naftowym przez 1 godzine. Fbzostaly osad odsaczono i przemyto tym samym rozpuszczalnikiem i wysuszono na powietrzu otrzymujac 18,7 g produktu (wydajnosc 8796).Osad rekrystalizowano z cykloheksanom. Badanie widma NMR potwierdzilo strukture tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 172-174° C.Analiza elementarna: obliczono dla C^I^N^: C 61,39 H 4,22 N 19,53 znaleziono: C 61,48 H 4,19 N 19,50 Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-3-nitro-N-fenylo-2-pi- rydynoaminy. Do 59 g (0,55 mola) N-metyloaniliny, mieszanej i ogrzanej do temperatury 115-120°C w atmosferze azotu dodaje sie w czterech porcjach, w odstepach co 15 minut 79 g (0,50 mola) 2-nLXoro-3-nitropirydyny. Roztopiony material utrzymuje sie przez 1 godzine w temperaturze t20-125°Cf a nastepnie wylewa sie do 700 ml rozcienczonego wodne¬ go roztworu kwasu solnego. Wytracony osad zbiera sie przez saczenie i suszy sie.Otrzymane cialo stale suszy sie i rekrystalizuJe Jako chlorowodorek z nasyconej gazowym chlorowodorem mieszaniny octan etylu - eter etylowy, otrzymujac 88,3 g produktu w postaci zóltego ciala stalego (wydajnosc 66#). Czesc rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-alkohol etylowy, otrzymujac zólte cialo stale o temperaturze topnienia 181-182°C, z wystepowaniem przejsc fazowych w zakresie 165-170°C i w temperaturze 179°C Analiza elementarna: obliczono dla C^H^N^Cl: C 54f25 H 4,55 N 15,81 znaleziono: C 54f23 H 4,58 N 15,91.Przyklad III. wytwarzanie W4-chlorof^nylo/-N-metylo-3-nitro-2-piry- dynoaminy. Do 90 g (0,63 mola) 4-chloro-N-metyloaniliny ogrzanej do temperatury 115- 120°Cf w atmosferze azotu i przy stalym mieszaniu dodaje sie w czterech porcjach w okre¬ sie 80 minut 66,3 g (0,42 mola) 2-chloro-3-nitropirydyny# R mieszaniu mieszaniny reakcyjnej Jeszcze przez 20 minut w temperaturze 115-120°C, temperature podnosi sie do 135-140°C na dodatkowy okres 20 minut. Goracy roztopiony material wylewa sie do 700 ml144 138 5 2N roztworu kwasu solnego* Zebrano 96 g czerwonego osadu, który rozpuszcza sie w gora¬ cym kwasie octowym i przeksztalca sie w chlorowodorek dodajac eter nasycony chlorowo¬ dorem* Otrzymuje sie 90 g zóltego ciala stalego (wydajnosc 72#). Czesc soli rekrystali- zuje sie z mieszaniny octan etylu^lkohol etylowy. Ptzy suszeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 80oC chlorowodorek dysocjuje z utworzeniem wolnej zasady tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 107-110°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^N^Cl: C 54,66 H 3,82 N 15,94 znaleziono: C 54f49 H 3,80 N 16,06 Przykla d IV* Wytwarzanie fumaranu N,N-dimetylo-N*-/3-nitro-2-pirydyny- lo/-N'-fenylopropanodiaminy* Mieszanine 6,45 g (0,030 mola) 3-nitro-lMenylo-2-pirydy- noaminy, 7.2 g (0,0456 mola) chlorku 3-dimetyloaminopropylu, 0,9 g bromku tetra-n-buty- loamoniowego, 15 ml toluenu 1 18,0 g (0,225 mola) dodawanego na koncu 50% wodorotlenku sodowego ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* frze- prowadzone po tym badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazalo tylko obecnosc sladów wyjsciowej pirydynoaminy. R odstaniu przez noc analiza metoda spektrometrii masowej z jonizacja chemiczna wykazala obecnosc wolnej zasady tytulowego zwiazku (ciezar czasteczkowy 301 (MVI), a nie wykazala obecnosci wyjsciowej pirydynoaminy (ciezar czas¬ teczkowy 216 (M+1)* Mieszanine rozciencza sie woda i toluenem* Warstwe toluenowa czte¬ ry razy przemywa sie woda, suszy sie 1 zateza* Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie ety¬ lu i roztwór odbarwia sie przez gotowanie z weglem drzewnym* Roztwór saczy sie nastepnie przez zloze celitu* Do przesaczu dodaje sie kwas fumarowy (0,06 mola)* Nastepnie dodaje sie alkohol etylowy, roztwór oziebia sie przez pewien okres 1 odsacza sie* Ib rekrysta¬ lizacji z mieszaniny octan etylu-alkohol etylowy otrzymuje sie 4,73 g produktu (wydajnosc U0%) o temperaturze topnienia 128-130°C* Analiza elementarna: obliczono dla C^f^tyOg. C 57.68 H 5.81 N 13,45 znaleziono: C 57,54 H 5,83 M 13.39 Przyklad V. Wytwarzanie l^-/Wdimetyloamino/-propylo7-ir-fenylo«-2,3- pirydpnodiamlny* Do roztworu 3,6 g N,N-dimetylo-ll#-/3-iiitro-2-pirydymylo/-M#-feiiylopro- panodiaminy otrzymanej w przykladzie IV, w kwasie octowym w temperaturze 80-100°C doda¬ je sie porcjami w ciagu 5 minut 7 g zelaza w proszku* Reakcja jest egzotermiczna 1 mie¬ szanine reakcyjna ochladza sie* Badanie widma masowego z zastosowaniem jonizacji che¬ micznej wykazuje, ze reakcja przebiegla do konca po uplywie okolo 50 minut* Ib ogrzewa¬ niu jeszcze dodatkowo przez 20 minut mieszanine reakcyjna chlodzi sie, odsacza z pewnymi trudnosciami i przemywa sie placek filtracyjny chlorkiem metylenu* Ib rozcienczeniu przesaczu woda rozdziela sie warstwy i warstwe wodna przemywa sie chlorkiem metylenu* Iblaczone warstwy chlorku metylenu suszy sie 1 odparowuje, otrzymujac 1,25 g produktu w postaci oleju (wydajnosc 46,4#).Przyklad VI* Wytwarzanie dwuchlorowodorku N-/3-/dimetyloamino/propylo7- I^-fenylo-2f3-pirydynodiaminy* Roztwór 16 g (0,053 mola) N,N-dlmetylo-NV3-aitro-2- pirydynylo/-N'-fenylopropanodlamlny {otrzymanej z fygaranu przeksztalconego w wolna za¬ sade przez podzial pomiedzy wodny roztwór zasady a chlorek metylenu i odparowanie) w 150 ml 95% alkoholu etylowego, wytrzasano w stozkowym naczynku wagowym do uwodornia¬ nia razem z 1,5 g katalizatora uwodorniania w postaci palladu na weglu (5*) pod cis¬ nieniem 276 hla wodoru w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna odsaczono przez cellt, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem* Czesc pozostalosci przy uzyciu eterowego roztworu chlorowodoru przeprowadzono w chlorowodorek, który krystalizowano z mieszaniny alkohol etylowy-octan etylu 1 rekrystalizowano z mieszaniny eter izopropy- lowy-alkohol izopropylowy* otrzymujac zdlty produkt w postaci ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 190-192°C (z rozkladem)*6 144 138 Analiza elementarna: obliczono dla C^^fyO^: C 55,98 H 7,05 N 16,32 znaleziono: C 55,75 H 7,09 N 16,12 Przykla d VII. Wytwarzanie chlorowodorku N-aetylo-N-fenylo-2,3-piry- dynodiaminy. Mieszanine 6,0 g (0,023 mola) chlorowodorku 2-/N-metylo-N-fenylo/-3-nitro¬ pilydynodlaminy, 1,84 g (0,046 mola) wodorotlenku sodowego w tabletkach, 6,0 g (0,092 mola) pylu cynkowego w 50 ml 75 # alkoholu etylowego w wodzie ogrzewa sie przez 1,5 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna saczy sie przez celit i przesacz gotuje sie z weglem drzewnym przez 20 minut. Wegiel drzewny usuwa sie przez odsaczenie i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Chloro¬ wodorek wytwarza sie poddajac pozostalosc reakcji z eterem nasyconym gazowym chlorowo¬ dorem, a nastepnie dwukrotnie krystalizuje sie Jako chlorowodorek z mieszaniny alkohol etylowy-octan etylu, otrzymujac 2,5 g stalego produktu o temperaturze topnienia 194- 196°C.Analiza elementarna: obliczono dla CjgH^NjCL: C 61,15 H 5,99 N 17,83 znaleziono: C 60,96 H 6,05 N 17,83 Przyklad VIII. Wytwarzanie FT-/4-chlorofenylo/-IT-metylo-2,3-pirydyno- diaminy. Do mieszanej mieszaniny 50 ml w stosunku 1 :1 kwas octowy :woda i swobodnej za¬ sady N-/4-chlorofenylo/-N-metylo-3-nitropirydynoaminy otrzymanej w wyniku podzialu 5,0 g chlorowodorku tej zasady pomiedzy chlorek metylenu i wodny roztwór wodorotlenku sodowego i odparowania warstwy chlorku metylenu dodano w Jednej porcji 120 ml roztworu chlorku tytanu (o zawartosci okolo 16#). R mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie alkohol etylowy az do uzyskania roztworu.Z kolei dodaje sie wiecej trójchlorku tytanu porcjami po 20 ml az do uzyskania trwalego purpurowego zabarwienia (normalny punktu koncowy) .Z kolei dodaje sie rozcienczony roztwór wodorotlenku sodowego w ilosci wystarczajacej do zalkalizowania roztworu.Otrzymana miesza¬ nine saczy sie przez celit,placek filtracyjny przemywa sie chlorkiem metylenu,a wodna czesc przesaczu ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Wszystkie porcje chlorku metylenu laczy sie, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc w ilosci 3 g dwukrotnie krystalizuje sie, gotuje sie z weglem drzewnym, rekrystalizuje z mieszaniny benzen-cykloheksan y otrzymujac 2 g (wydajnosc 50)4) bezowego ciala stalego o temperaturze topnienia 101-102,5°C.Analiza elementarna: obliczono dla G^H^N^CL: G 61,67 H 5,18 N 17,98 znaleziono: C 61,74 H 5,13 N 17,94 Przyklad IX. Wjrtwarzanie fumaranu N-/2-//3-/dimetyloamino/propylo/fe- wloamino/-3-pirydynylo/benzamidu (1,5:1). Do mieszanego roztworu 3,0 g (0,011 mola) lr-/3-/dimetyloamino/propylo/ir-feivlo-2,3-pirydynodiaminy i 1,8 g (0,018 mola) trie- tyloaminy w 50 ml suchego chlorku metylenu w atmosferze azotu dodaje sie kroplami w tem¬ peraturze 15-20°C 2,4 g (0,017 mola) chlorku benzoilu. Mieszanine miesza sie przez okolo 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przy pomocy chromatografii cienkowarstwo¬ wej stwierdza sie calkowite przereagowanie wyjsciowej pirydynodiaminy. Mieszanine reakcyjna odsacza sie, a przesacz przemywa sie kolejno jeden raz woda, dwa razy wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (pH 14) i ponownie woda, po czym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza sie na obrotowej wyparce. Fbzostalosc skladajaca sie glównie z wolnej zasady tytulowego zwiazku poddaje sie reakcji z kwasem fumarowym w mieszaninie octan etylu-elkohol etylowy, otrzymujac fumaran, który rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-alkohol etylowy, otrzymujac 1,4 g bezowego ciala stalego o temperaturze topnienia 131-132,5°C.Analiza elementarna; obliczono dla C^H^fyOy. C 63,49 H 5,88 N 10,21 znaleziono: C 63,36 H 5,87 N 10,17144 138 7 Przyklad X. Wytwarzanie N-/2-//3-/dimetyloamino/-propylo/fenyloamino/- -3-pirydynylo/benzamidu. Mieszanine 10,8 g (0,05 mola) 3-nitro-N-fenylo-2-pirydyno- aminy, 11,9 g (0,075 mola) chlorku 3-dimetyloaminopropylu, 32 g (0,4 mola) 50# wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 1 g bromku tetra-n-butyloamoniowego w 22 ml toluenu ogrzewa sie przez 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine rozciencza sie toluenem i woda i przetwarza sie Jak opisano w przykladzie VIII, otrzy¬ mujac surowa N, N-dimetylo-N'-/3-nitro-2-pirydynylo/-N'-fenylopropanodiamine w postaci oleju. Czarny olej miesza sie z 13 g (0,20 mola) pylu cynkowego, 2 g wodorotlenku sodo¬ wego w tabletkach, 75 ml absolutnego alkoholu etylowego i 25 ml wody i ogrzewa sie przez 1 godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine odsacza sie, przemywa toluenem 1 odparowuje sie rozpuszczalnik. Ibzostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, suszy nad siarczanem magnezu i traktuje weglem drzewnym. Do przesaczu (objetosc ok. 100 ml) dodaje sie 10,6 g (0,075 mola) chlorku benzoilu i mieszanine ogrzewa sie lagodnie pod chlodnica zwrotna az do chwili, gdy badanie widma masowego wy¬ kaze, ze reakcja przebiegla do konca. Nastepnie dodaje sie niewielka ilosc metanolu (2-3 ml) i ekstrahuje sie przemywajac dwukrotnie roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie ekstrahuje sie wodne przemywkl jeden raz chlorkiem metylenu. Z kolei dodaje sie toluen i mieszanine odparowuje sie otrzymujac olej, który stanowi surowy N-/2-//3- /dimetyloamino/propylo/fenyloamino/-3-pirydynylo/benzamid. Olej ten rozpuszcza sie ponownie w 50 ml toluenu. Do roztworu tego dodaje sie 60 ml alkoholu izopropylowego zawierajacego 7,5 g chlorowodoru. Z kolei dodaje sie wegiel drzewny i Jako pomoc filtra¬ cyjna celit i mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc, po czym odsacza sie ja, placek filtracyjny przemywa sie alkoholem izopropylowym i odparowuje sie otrzymujac czarny olej. Olej dzieli sie stosujac chlorek metylenu 1 2N wodny roztwór kwasu solnego. War- stwe chlorku metylenu ekstrahuje sie jeden raz 2N kwasem solnym 1 wodna warstwa ekstra¬ huje sie raz toluenem. Eblaczone warstwy wodne pokryto toluenem i zalkallzowano 5096 roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie toluenem.Ibluenowe roztwory przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego 1 czesciowo odparowuje dajac roztwór wysuszony azeotropowo. Z kolei dodaje sie roztwór 7f5 g chlorowodoru w 50 ml alkoholu izopropylowego 1 mieszanine traktuje sie weglem drzewnym. Mieszanine odsacza sie, przemywa sie alkoholem izopropylowym i przesacz odsacza sie otrzymujac czarny olej. Olej miesza sie w mieszaninie 100 ml acetonu - 10 ml alkoholu Izopropylo¬ wego przez okolo 60 godzin i w tym czasie tworzy sie zawiesina stalego produktu, fe¬ stepnie dodaje sie octan etylu (200 ml) 1 mieszanie kontynuuje sie przez 1 godzine.Staly produkt oddziela sie przez odsaczenie, przemywa sie octanem etylu i suszy sie w atmosferze azotu otrzymujac 11 g produktu w postaci zóltego proszku, który metoda spektrometrii masowej i chromatografii cienkowarstwowej zidentyfikowano Jako tytulowy zwiazek. Ogólna wydajnosc w przeliczeniu na wyjsciowa 3-nitro-N-fenylo-2-pirydynoamine wyniosla 54# wydajnosci teoretycznej.Przyklad XL Wytwarzanie 1 f3-dihydro-N-/3-/Z3-/l,3-dlokso-2H-izoindol- -2^1o/propylQ7-fenyloaminQ7-3-pirydynylo7benzamidu. 2-/3-/73-amino-2-pirydynylo/-fe- nyloaminq7-propylq7-1H-izoindolo-1,3-/2H/-dion poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu otrzymujac tytulowy zwiazek.Przyklad XII. Wytwarzanie N-/2-/"/3-/dimetyloamino/-propylo/fenyloaminq7- -3-pirydynylo7-2-fluorobenzamidu oraz Jego szczawianu (1:1). Do mieszanego roztworu 9,0 g (0,033 mola) N2-/3-/dii»etyloaoino/propylo7-N2-fenylo-2f3--pirydyBodianiiny i 4,0 g (0,040 mola) trietyloaminy w 100 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami w tem¬ peraturze 15-20°C 6,1 g (0,038 mola) chlorku 2-fluorobenzoilu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie przemywa sie woda. Warstwe chlorku metylenu ekstrahuje sie wodnym rozcienczonym roztworem kwasu solnego 1 warstwe roztworu kwasu solnego oddziela sie i alkallzuje wodorotlenkiem sodowym w tabletkach*8 144 138 osadowy roztwór ekstrahuje sie eterem etylowym 1 warstwe etylowa oddziela sie9 suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i chromatografuje na kolumnie wypelnionej 450 g obojetnego tlenku glinu. Ib elucji porcjami po 400-500 ml w ogólnej ilosci 3 litrów octanu etylu, kolumne eluowano nastanie 2 litrami mieszaniny metanol-octan etylu (1:99) porcjami po 400-500 ml i 2 litrami mieszaniny metanol-octan etylu (2:99) porcjami po 500 ml. Ibzadany material nie wymywa sie calkowicie z kolumny. Kolumne pozostawia sie do wyschniecia i dzieli sie na czesci. Ibzadany produkt ekstrahuje sie z dolnej czesci kolumny, zawieszajac trzy¬ krotnie tlenek glinu w mieszaninie metanol-chlorek metylenu (1:1) i saczac przez lejek z filtrem ze spiekanego szkla. Iblaczone przesacze zate&a sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Ibzostalosc skladajaca sie glównie z octanu pozadanego produktu dzieli sie miedzy chlorek metylenu a rozcienczony wodorotlenek sodowy, tbrstwe chlorku metylenu laczy sie z uzyskanymi z kolumny frakcjami zawierajacymi niemal czysty produkt 1 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 4 g pozostalosci w postaci oleju (wolna za¬ sada tytulowego zwiazku).Wczesniej laczy sie mniej czyste frakcje z kolumny, zatefca sie 1 przeksztalca w szczawian w mieszaninie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, otrzymujac 1,5 g jasno- bezowego stalego produktu - szczawianu o temperaturze topnienia 147-149°Cm Analiza elementarna szczawianu t obliczono dla C^H^O^: C 62,23 H 5,64 N 11,61 znaleziono: C 61,94 H 5*67 II 11,48.Przyklad XIII. wytwarzanie 2-chloro-N-/2-/*/3-/dimetyloanino/propTlQ/- fenyloanina7-3-pirydynylo7benzanidu# Do mieszanego roztworu 9,0 g (0,033 mola) IT-/3- /dimetyloamlmo/propylQ7«lr-fenylo-2,3-plrydymodiamimy i 3,9 g (0,038 mola) trietyloami- my w 75 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami przy stalym mieszaniu w tempe¬ raturze 15-20°C 6,4 g (0,037 mola) chlorku 2-chlorobenzoilu. Ib mieszaniu przez noc mieszanine reakcyjna przemywa sie woda. Ifcrstwe chlorku matylemu ekstrahuje sie dwukrot¬ nie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, przemywa sie woda, suszy mad siar¬ czanem sodu 1 zatefca pod zmniejszonym cisnieniem. Ibzostalosc rozciera sie w eterze izopropylowym, otrzymujac 10 g stalego produktu (wydajnosc 74tf). Czesc tego stalego pro¬ duktu rekrystallzuje sie z mieszaniny alkohol izopropylowy-*ter izopropylowy otrzymujac kremowy staly produkt o temperaturze topnienia 90-92°C* Analiza elementarna: obliczono dla C^J^fyOCl: C 67,56 H 6,16 N 13,70 znaleziono: C 67,21 H 6,16 H 13,48 Przyklad XIV, wytwarzanie szczawianu 2-brono-N-/2-/Z3-/dinetyloanino7- 3-pirydynylo7benzanidu (1:1). Ib mieszanego roztworu 9,0 g (0,033 mola) !T-/3-/dimety- loamino/propylo7-m -fenylo-2,3-pirydynodianiny 1 4,0 g (0,04o mola) trletyloaminy w 100 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami w temperaturze 15-20°C 8,4 g (0,038 mola) chlorku 2-bronobenzoilu. Ib mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojo¬ wej mieszanine reakcyjna przemywa sie woda i nastepnie poddaje sie procedurze ekstrakcji kwas-zasada. Wyodrebniony material oczyszcza sie metoda chromatografii na suchej ko¬ lumnie, przy uzyciu dwu kolumn 25 mm x 584 mm wypelnionych tlenkiem glinu (zdezaktywo- wanym 10* wagowych rozpuszczalnika stosowanego do elucji) umieszczonym w poliamidowych rurkach. Kazda kolumne rozwija sie 200 ml mieszaniny benzen-aceton (4fi) i dzieli sie w zaleznosci od wartosci Rj. Sekcje zawierajace pozadany produkt ekstrahuje sie powta¬ rzajac trzykrotnie zawieszenie tlenku glinu w mieszaninie alkohol metylowy-chlorek me¬ tylenu (1:1) i odsaczajac przez filtr prózniowy ze spiekanego szkla. 7*%mienie przeaa- czów daje 6,8 g (wydajnosc 38*) oleistej pozostalosci. Ctesc tego rekrystallzuje sie ja¬ to szczawian z mieszaniny tetrahydrofUran-eter izopropylowy. Ib rekrystalizacji z nie-144 138 9 szaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy otrzymuje sie zabarwione kremowo cialo stale9 które topi sie z rozkladem w zakresie od 140-146°C, po wystapieniu przejscia fazowego w zakresie 135-140°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^5f^61^05Br: C 55,26 H 5,01 N 10,31 znaleziono: C 55,22 H 5,14 N 10,56 Przyklad XV. wytwarzanie fiimaranu N-/2-/7N'-metylo-N'-fenylo/amino7- -3-pirydynylo/benzamidu* Rstepujac w sposób opisany w przykladzie IX lT-metylo-JT- -fenylo-2,3-pirydynodiamine (wolna zasade z przykladu VII) poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem benzoilu, otrzymujac zwiazek tytulowy* Przyklad XVI. tytwarzanie szczawianu N-/2-/73-(dimetyloamino/propylo7- -fenyloaminq7-3-pirydynylo /-2-pirydynokarboksamidu (1:1). Roztwór 6,0 g (0,049 mola) kwasu pikolinowego i 24 g (0,2 mola) chlorku tlonylu w 20 ml benzenu ogrzewa sie przez 3 godziny w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wprowadzajac nastepnie azot dla do¬ prowadzenia do cisnienia atmosferycznego* Do pozostalosci dodaje sie suchy benzen (50 ml) 1 ponownie zateza sie mieszanine na wyparce obrotowej* Rdzostalosc (chlorowodo¬ rek chlorku kwasu pikolinowego) rozpuszcza siew 30 ml chlorku metylenu w temperaturze 10-20°C i dodaje sie do mieszaniny 11,0 g (0,041 mola) Ir-/3-/dimetyloamino/-propylo7- -lr-fenylo-2,3-pirydynodiaminy, 10 g trietyloaminy, 1 g sproszkowanych sit molekular¬ nych i 70 ml suchego chlorku metylem* Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej* Ib dalszym mieszaniu przez noc chromatografia cienkowarstwowa nadal wykazuje obecnosc wyjsciowej pirydynodiaminy. Dodano zatem dalsze 2 g chlorku kwasu pikolinowego, otrzymanego Jak opisano powyzej, w 3 g trietyloaminy i mieszano mie¬ szanine przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym nie wykryto Juz wyjsciowej pirydynodiaminy* Mieszanine reakcyjna odsaczono i przesacz przemyto kolejno woda, trzy¬ krotnie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym (pH-14), woda 1 nasyconym roztworem chlorku sodowego* Roztwór w chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono na wyparce obrotowej. Otrzymuje sie 16 g pozostalosci, glównie wolnej zasady tytulowego zwiazku* Dodaje sie 4 g kwasu szczawiowego w alkoholu izopropylowym 1 otrzymuje sie 14,1 g (wydajnosc 74#) szczawianu tytulowego zwiazku* Czesc produktu rekrystallzuje sie z mieszaniny alkohol izopropylowy-woda 1 suszy sie przez noc w temperaturze 56°C pod zmniejszonym cisnieniem* Analiza elementarna: obliczono dla C^^?1^05: C 61,92 H 5,85 N 15,04 znaleziono: C 61,64 H 5,83 N 14,94 Przyklad XVII. tytwarzanle N-/2-/Z3-/dimetyloamino/-propylq7fenyloaminq7- -3-pirydynylq7-2-nitrobenzamidu* lr-/3-/dimetyloamino/propylq7-ir-fenylo-2,3-lirydyno- dlamine poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-nitrobenzoilu otrzymujac zwiazek tytulowy w po¬ staci Jasno zóltego ciala stalego, które po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego ma temperature topnienia 134-136°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^f^l^O^: C 65,86 H 6,01 N 16,69 znaleziono: C 65,87 H 6,14 N 16,66 Przykla d XVIII* tytwarzanie 2-bromo-!^^-/y4«-chlorofenylo/metyloaminq7- -3-pirydynylo/benzamidu. Do mieszanego roztworu 7,33 g (0,031 mola) !T-/4-chlorofenylo/- -Fr-metylo-2,3^irydynodiaminy i 3,65 g (0,036 mola) trietyloaminy w 50 ml suchego chlor¬ ku metylenu dodaje sie kroplami w temperaturze 10-15°C 7,48 g (0,034 mola) chlorku 2-bromobenzollu* H mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przemywa sie woda* Otrzymana warstwe chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda, po czym suszy sie nad siarczanem sodu 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Ifrystaliczna pozostalosc rekrystallzuje sie10 144 138 z mieszaniny octan etylu-eter izopropylowy, otrzymujac 5,2 g stalego produktu. Drugi rzut krysztalów z przesaczu daje 3,48 g stalego produktu (ogólna wydajnosc 6296).Drugi rzut po rekrystalizacji z mieszaniny benzen-cykloheksan dal produkt o temperatu¬ rze topnienia 135-147°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^R^NjOBrCl: C 54,76 H 3,63 N 10,08 znaleziono: C 54,75 H 3,62 N 10,29 Przyklad XIX. wytwarzanie 2-chloro-M-/2-/74-chlorofenylo/metyloaminp7- -3-pirydynylo/benzamidu. Do mieszanego roztworu 6,0 g (0,026 mola) 1T-/4-chlorofeny- lo/-Nr-metylo-2,3-plrydynodiaminy i 3,0 g (0,030 mola) trietyloaminy w 50 ml suchego chlorku metylenu (wysuszonego nad sitami molekularnymi) dodaje sie kroplami w tempe¬ raturze 10-15°C (5,0 g) 0,028 mola chlorku 2-chlorobenzoilu. R mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przemywa sie woda. Otrzymana warstwe chlorku metylenu przemywa sie kolejno rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siarcza¬ nem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Rzostalosc rozciera siew cykloheksanie otrzymujac 5,9 g stalego produktu (6o#). Czesc tego produktu rekrystalizuJe sie z mie¬ szaniny benzen-cykloheksan z odbarwieniem roztworu weglem drzewnym i otrzymuje sie bialy klaczkowaty staly produkt o temperaturze topnienia 117-119°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NjOO^: C 61,30 H 4,06 N 11,29 znaleziono: C 61,38 H 4,08 N 11,27.Przyklad XX. tytwarzanie ^/2-/A-chlorofenylo/-metyloaminq/-3-pirydy- nylq/-2-fluorobenzamidu. Do mieszanego roztworu 9,0 g (0,038 mola) w -/4-chlorofenylo/- -rr-metylo-2,3-pirydynodiaminy w 75 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami w temperaturze 2o-25°C 5,7 g (0,042 mola) chlorku 2-fluorobenzoilu. R mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przemywa sie woda. Otrzymana warstwe chlorku metylenu przemywa sie kolejno dwukrotnie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór w chlorku metylenu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Rzostalosc rozciera siew eterze izopropylowym otrzymujac 12 g (08%) stalego produktu. R rekrystalizacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy otrzymuje sie zblizony do bialego staly produkt o temperaturze topnienia 76-78°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^N^OClF: C 64,14 H 4,25 N 11,81 znaleziono: C 64,03 H 4,24 N 11,91 Przyklad XXI. Wytwarzanie N-/2-/?4-chlorofenylo/- dynylq7-2-nltrobenzamidu. Do mieszanego roztworu 9,0 g (0,0385 mola) fc-/4-chlorofe- nylo/-Nr-metylo-2,3-pirydynodiaminy i 4,7 g (0,0462 mola) trietyloaminy w 75 ml chlorku metylenu suchego dodaje sie kroplami v temperaturze 15-25°C 8,2 g (0,0443 mola) chlorku 2-nitrobenzoilu. ft mieszaniu przez 19 godzin w temperaturze pokojowej miesza¬ nine reakcyjna przemywa sie woda. Otrzymana warstwe chlorku metylenu ekstrahuje sie kolejno dwukrotnie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowy*, woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór w chlorku metylenu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Rd¬ zostalosc roztwarza sie w goracym alkoholu etylowym. Alkoholowy roztwór odsacza sie i ochladza, otrzymujac 11,5 g (78#) krystalicznego stalego produktu, po rekrystalizacji z alkoholu etylowego otrzymuje sie Jasnozólty staly produkt o temperaturze topnienia 145-147°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^l^Cl: C 59,61 H 3,95 N 14,64 znaleziono: C 59,59 H 3,85 H 14,75144 138 11 Przyklad XXII. Wytwarzanie 2-bromo-N-/2-/metylofenyloamino/-3-pirydy- nylo7benzamidu. lr-metylo-lr-fenylo-2,3-pirydynodiamine poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-bromobenzoilu otrzymujac tytulowy zwiazek, który po rekrystalizacji z alkoholu izo¬ propylowego daje zblizony do bialego staly produkt o temperaturze topnienia 144-146°C« Analiza elementarna: obliczono dla G^H^NjOBr: C 59,70 H 4,22 N 10,99 znaleziono: C 59,79 H 4,37 N 10,83 Przyklad XXIII, wytwarzanie 2-chloro-N-/2-/metylofenyloamino/-3-piry- dynylo/benzamidu. ir-metylo-ir-fenylo-2,3-pirydynodiamine poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 2-chlorobenzoilu otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bialego stalego produktu o temperaturze topnienia 145-146°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NjOCl: C 67,56 H 4,77 N 12,44 znaleziono: C 67,49 H 4,77 N 12,40 Przyklad XXIV. wytwarzanie 2-fluoro-N-/2-/metylofenyloamino/-3-pirydy- nylq7benzamidu. ir-metylo-ir-fenjrlo-2,3-pirydynodiamine poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-fluorobenzoilu otrzymujac tytulowy zwiazek, który rekrystalizuje z eteru izopropylowe¬ go w postaci bezowego stalego produktu o temperaturze topnienia 84-86°C Analiza elementarna: obliczono dla GjgHjgNjOF: C 71,02 H 5,02 N 13,08 znaleziono: C 71,01 H 5,00 N 13,03 Przyklad XXV. Wtwarzanie N-/2-^4-chlorofenylo/-metyloamino/-3^irydy- nylo_7-2-pirydynokarboksanidu. lT-A-chlorofenyloZ-ir-metylo-fc^-pirydynodiamine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu pikolinowego w sposób opisany w przykladzie XV, otrzymujac z wydajnoscia 80tf tytulowy zwiazek, który nastepnie wyodrebnia sie i rekrystalizuje sie z alkoholu izopropylowego otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 123-125°CU Analiza elementarna: obliczono dla C^H^fyOCL: C 63,81 H 4,46 N 16,54 znaleziono: C 63,60 H 4,43 N 16,50.Przyklad XXVI. a) Etap 1 - Wytwarzanie surowej 3-nitro-!Meiiylo-2^iry- dynoaniny. Do 955 g (10,3 mola) aniliny ogrzanej do temperatury 127°C dodaje sie w ciagu 1,5 godziny malymi porcjami 1300 g 2-chloro-3**itropirydyny. Mieszanine podgrzewa sie do temperatury 140<-150°C na okres 1 godziny* Badanie widma NMR i widma masowego nie wykazuje obecnosci wyjsciowej 2-chloro-3-nitropirydyny. Ooraca zawiesine wylewa sie do 10 litrów wody z loden, zawierajacej 175 weglanu potasu i 130 g 50# wodorotlenku sodowego. Produkt wytraca sie w postaci ciemnych brylek. Staly produkt zbiera sie, prze¬ mywa sie 6 1 wody, odsacza pod próznia i suszy przez noc w temperaturze 6o°C. frodukt rozdrabnia sie na proszek w mieszarce Iferinga 1 suszy przez 4 godziny w temperaturze 140°C. Otrzymuje sie 1800 g surowej 3Hnitro-N-fenylo-2-pirydynoaminy w postaci ciemno zabarwionego stalego produktu. b) Etap 2 - wytwarzanie roztworu surowej N,N-dimetylo-N'-/3-nitro-2^iirydynylo/- -N*-fenylopropanodiaminy. Surowy produkt z etapu 1 - 1800 g (w przyblizeniu 7,9 mola) 3-nitro-!Menylo«^2-pirydynoaminy miesza sie z1787g(11,8 mola) chlorku 3-dimetyloamino- propylu, 3,24 1 toluenu, 252,9 g (0,79 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 1415 g (58,94 mola) 50# wodorotlenku sodowego* Mieszanine ogrzewa sie 1 w temperaturze 94°C mieszanina gestnieje 1 zaczyna tworzyc sie w niej piana z energicznym wrzeniem pod chlod¬ nica zwrotna. Ogrzewanie przerywa sie chwilowo 1 po uplywie 15 minut podejmuje sie po¬ nownie ogrzewanie w temperaturze 104°C, pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Badanie metoda spektrometrii masowej wykazuje, ze reakcja przebiegla do konca. Mieszanine po-12 144 138 zostawia sie do ostygniecia, a nastepnie z mieszaniem dodaje sie 3 litry w0dy* marstwe wodna ekstrahuje sie 3 litrami toluenu* ferstwy toluenowe laczy sie i suszy przez mie¬ szanie z bezwodnym siarczanem sodu. Mieszanine odsacza sie przez zloze celitu na lejku 0 sredniej porowatosci, oddzielajac na lejku czarna oleista pozostalosc* Tbluenowy roz¬ twór zateza sie, otrzymujac 2300 g (wydajnosc 97K) surowej N,N-dimetylo-N'-/3-nitro-2- -pirydynylo/-N-fenylopropanodiaminy w postaci czarnego oleju* c) Etap 3 - Wytwarzanie surowej !T-/3-/dimetyloamlno/-propylq7-?r-fenylo-2,3- ^pirydynodiaminy. Surowy produkt z etapu 2 - 2300 g (w przyblizeniu 7t67 mola) N,N- dlmetylo-N'-(3-nitro-2-pirydynylo)-N-fenylopropanodlaminy miesza sie z 346,6 g (8,67 mola) wodorotlenku sodowego w tabletkach i 17,4 1 75% alkoholu etylowego* Do mieszani¬ ny w okresie 1 godziny dodaje sie malymi porcjami 2300 g (34,94 mola) pylu cynkowego.W trakcie dodawania temperatura stopniowo rosnie do temperatury wrzenia (82°C) w trakcie dodawania cynku i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie jeszcze 1,5 godziny po zakonczeniu dodawania* Mieszanine saczy sie na zlozu celitu, przemywajac placek filtracyjny dwa razy, za kazdym razem uzywajac 4 litry goracego alkoholu etylowego* Przesacz zateza sie z usunieciem wiekszosci alkoholu etylowego 1 pozostalosc rozpuszcza sie w 3 litrach chlorku metylenu* Roztwór z chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 2 litry wody* Wody przemywne ekstrahuje sie z kolei 1 1 chlorku metylenu. Roztwory w chlorku metylenu laczy sie razem i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu przez noc, po czym saczy, przemywajac placek filtracyjny 1,6 1 chlorku metylenu. d) Etap 4 - Wytwarzanie surowego N-/2-/"/3-/dimetyloamino/propylp7fenyloamlnq7- -3-pirydynylo/benzamidu. Do mieszanego roztworu w chlorku metylenu z etanu 3, zawiera¬ jacego w przyblizeniu 2071 g (7f67 mola) IT-/3-/dimetyloamino/propylp7-N -fenylo-2,3- -pirydynodlaminy w 5f6 1 chlorku metylenu dodaje sie 1077.5 g (884 ml; 7f67 mola) chlorku benzoilu cienkim strumieniem, pozwalajacym na wzrost temperatury az do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Okres dodawania wynosi 45 minut i mieszanie w temperaturze oto¬ czenia kontynuuje sie jeszcze przez 1 godzine, Analiza widma NMR wykazuje pozostawanie stosunku 2:1 aminy do chlorku benzoilu. Dodaje sie jeszcze 442 ml (3,835 mola) chlorku benzoilu i mieszanie kontynuuje sie przez 1,6 godziny. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 2 litry 3N kwasu solnego 1 kwasne warstwy oddziela sie, laczy razem, miesza z 4 litrami toluenu i oziebia do temperatury 15°C Mieszanine alkalizuje sie do pH 9-10 przy pomocy 2,5 kg 50% wodorotlenku sodowego. \ferstwe toluenu oddziela sie i przemywa okolo 2 1 wody. Roztwory wodne laczy sie i ekstrahuje 2 1 toluenu.Te warstwe toluenu przemywa sie woda i laczy z glównym roztworem w toluenie. Otrzymany roztwór w toluenie suszy sie nad sitami molekularnymi, odsacza i zateza otrzymujac 2435 g czarnego oleju. PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych aroiloamino-N-fenylopirydynoamin o wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe -NR TC lub atom chloru, R i R^ oznaczaja nizsze grupy alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, 4-morfolinylowa, 1-pirolidynylowa, 1-piperydynylowa lub podstawio¬ na w pozycji 4 grupa 1-piperazynyIowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-t 3- albo 4^plrydynylowa, fenylowa lub fenyIowa podstawiona 1 do 3 rodników takich jak atom chlo¬ rowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluorometylowa lub nitrowa, które moga byc takie same lub rózne, alk oznacza prosty lub rozgaleziony lan¬ cuch weglowodorowy zawierajacy 1-8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca,144 138 13 nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc takie same lub rózne, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine aniliny o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Z ma wyzej podane znaczenie i halonitro pirydyny o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chlorowca, a otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, w przypadku gdy R oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk -chlorowiec, w którym alk ma znaczenie podaje powyzej, Q oznacza atom wodoru, atom chloru lub gru¬ pe -NR Rr, przy czym R i RT maja wyzej podane znaczenie, razem ze srodkiem alkilujacym i otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym Y, Z, alk1 i Q maja wyzej podane znaczenia lub zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa poddaje sie redukcji w srodowisku zasadowym i otrzymany zwiazek o wzorze 6, w którym alk , Y i Z maja wyzej podane znaczenie 9zas Q ma to samo znaczenie jak w nitrozwiazku przed redukcja, poddaje sie reakcji z halogenkiem aroilu, po czym wytworzony zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. Ar 0 AC 0 V.. V H "I** alk1-*} alk1-© WZÓR 3 wzóRi WZÓR ]y alk_Q I . WZÓR Iw alk'-Q WZÓR U WZÓRIz Q N L\k]-Q NR atkJ-Q WZÓR lx WZÓR 2 WZÓR 514 144 138 hk}-Q WZÓR 6 I R WZÓR 7c Ar Nc=o NNH \ C=0. H2N C=0 \NH ^-r^' 2-a- ^f* WZÓR 7d Ar ^^K al^-O. WZÓR 8 H&i NR "+ WZÓR 2 C^N halo CN WZÓR 3 O2N gdy R=H WZÓR U reakcja z halo-alk'-Q I .^ 2 zasada ? katalizator t v przenoszenia laz 0*1 gdy Q=halo reakcja z NHR1R2 WZÓR 5 I /etap 3 H2N redukcJa al^-O. WZÓR 1 SCHEMAT 1144 138 ^^NR WZOR 2 02N hab WZÓR 3 gdy R=H reakcja z halo-alk'-Q zasada* katalizator przenoszenia laz 02N I R WZÓR k gdy Q=halo reakcja z z. NHRV CcN N- nr etap 3 redukcja SCHEMAT 1(i)144 138 H-»N I a I 0 alk1^ halo-C-Ar Ar \ WZÓR 6 etap U C=0 v JOJSfe alk1-O srodek cyklizujacy np. P0C13 lub PPA J WZÓR 1 Ar aV-Q WZÓR 8 SCH EMAT 1 (2) Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/394,551 US4558132A (en) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL250095A1 PL250095A1 (en) | 1985-09-10 |
| PL144138B1 true PL144138B1 (en) | 1988-04-30 |
Family
ID=23559432
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983250096A PL143959B1 (en) | 1982-07-02 | 1983-05-04 | Method of obtaining novel amino-n-phenylopyrridinoamines |
| PL1983241785A PL141485B1 (en) | 1982-07-02 | 1983-05-04 | Method of obtaining novel pyrrido/1,4/-benzodiazepins |
| PL1983250097A PL144137B1 (en) | 1982-07-02 | 1983-05-04 | Method of obtaining novel nitro-n-phenylopyrridinoamines |
| PL1983250095A PL144138B1 (en) | 1982-07-02 | 1983-05-04 | Method of obtaining novel aroiloamino-n-phenylopyrridinoamines |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983250096A PL143959B1 (en) | 1982-07-02 | 1983-05-04 | Method of obtaining novel amino-n-phenylopyrridinoamines |
| PL1983241785A PL141485B1 (en) | 1982-07-02 | 1983-05-04 | Method of obtaining novel pyrrido/1,4/-benzodiazepins |
| PL1983250097A PL144137B1 (en) | 1982-07-02 | 1983-05-04 | Method of obtaining novel nitro-n-phenylopyrridinoamines |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558132A (pl) |
| EP (1) | EP0099614A3 (pl) |
| JP (1) | JPS597166A (pl) |
| KR (1) | KR880001282B1 (pl) |
| AU (1) | AU550950B2 (pl) |
| CA (1) | CA1198424A (pl) |
| DK (1) | DK547782A (pl) |
| ES (2) | ES8406441A1 (pl) |
| FI (1) | FI78076C (pl) |
| GR (1) | GR77822B (pl) |
| HU (2) | HU191837B (pl) |
| IE (1) | IE54618B1 (pl) |
| IL (1) | IL67508A (pl) |
| IN (1) | IN156481B (pl) |
| NO (1) | NO158062C (pl) |
| NZ (1) | NZ202800A (pl) |
| PH (1) | PH21401A (pl) |
| PL (4) | PL143959B1 (pl) |
| PT (1) | PT76093B (pl) |
| ZA (1) | ZA829155B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626095A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2785172A (en) * | 1953-06-17 | 1957-03-12 | Searle & Co | Dialkylaminoalkylphenetidinopyridine |
| GB907646A (en) * | 1959-01-23 | 1962-10-10 | Wander S A A | Method of production of new derivatives of diazepin |
| FR8363M (pl) * | 1967-02-01 | 1971-02-15 | ||
| GB1192995A (en) * | 1967-04-12 | 1970-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Formimino Ethers |
| GB1268772A (en) * | 1968-03-15 | 1972-03-29 | Glaxo Lab Ltd | NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
| AT327200B (de) * | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
| AT325052B (de) * | 1972-12-07 | 1975-10-10 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen 6-azabenzo-1,5-diazepinen und ihren salzen |
| DK209976A (da) * | 1975-05-28 | 1976-11-29 | Merck & Co Inc | Fremgangsmade til fremstilling af 3h-1,2,2-triazol(4,5-b)pyridiner |
-
1982
- 1982-07-02 US US06/394,551 patent/US4558132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 NO NO824115A patent/NO158062C/no unknown
- 1982-12-08 IE IE2918/82A patent/IE54618B1/en unknown
- 1982-12-09 DK DK547782A patent/DK547782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-10 FI FI824247A patent/FI78076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 IN IN1436/CAL/82A patent/IN156481B/en unknown
- 1982-12-13 ZA ZA829155A patent/ZA829155B/xx unknown
- 1982-12-14 PH PH28276A patent/PH21401A/en unknown
- 1982-12-14 NZ NZ202800A patent/NZ202800A/xx unknown
- 1982-12-17 AU AU91633/82A patent/AU550950B2/en not_active Ceased
- 1982-12-17 IL IL67508A patent/IL67508A/xx unknown
- 1982-12-20 ES ES518376A patent/ES8406441A1/es not_active Expired
- 1982-12-29 GR GR70181A patent/GR77822B/el unknown
- 1982-12-31 KR KR8205902A patent/KR880001282B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-01-07 EP EP83300098A patent/EP0099614A3/en not_active Withdrawn
- 1983-01-11 CA CA000419199A patent/CA1198424A/en not_active Expired
- 1983-01-14 PT PT76093A patent/PT76093B/pt unknown
- 1983-02-16 JP JP58024534A patent/JPS597166A/ja active Pending
- 1983-05-04 PL PL1983250096A patent/PL143959B1/pl unknown
- 1983-05-04 PL PL1983241785A patent/PL141485B1/pl unknown
- 1983-05-04 PL PL1983250097A patent/PL144137B1/pl unknown
- 1983-05-04 PL PL1983250095A patent/PL144138B1/pl unknown
- 1983-05-12 HU HU831647A patent/HU191837B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 HU HU86638A patent/HU194175B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-02 ES ES531221A patent/ES8507496A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60358B2 (ja) | ベンゾモルフアン化合物の製法 | |
| CA1082699A (en) | Fused pyrimidine derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4963679A (en) | Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes | |
| PL144138B1 (en) | Method of obtaining novel aroiloamino-n-phenylopyrridinoamines | |
| CA2002531A1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| Seno et al. | Synthesis and chiroptical properties of bridged 2, 2′-diaminobiphenyl derivatives | |
| IE41673B1 (en) | Fused pyrimidines and preparation thereof | |
| US4167570A (en) | 2-Methyl-6-alkyl-11-aminoalkyl-6,11-dihydro-5H-pyrido(2,3-B)(1,5)benzodiazepin-5-ones and salts thereof | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| US3923816A (en) | 2H-pyrazolo{8 4,3-c{9 pyridines | |
| KR900004146B1 (ko) | 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체 | |
| PL145081B1 (en) | Method of obtaining novel /2-/1-aminopyridilo/amino phenyl/aryl-methanones | |
| ELDERFIELD et al. | SYNTHESIS OF 1-AMINOPHENAZINES AND CONVERSION OF THEM TO POTENTIAL ANTIMALARIALS1 | |
| PL111253B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin | |
| EP1532105B1 (en) | Anthranyl derivatives having an anticholecystokinin activity (anti-cck-1), a process for their preparation, and pharmaceutical use thereof | |
| CA1073454A (en) | Imidazolobenzodiazepines, processes for their preparation and compositions incorporating them | |
| US4698430A (en) | Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines | |
| US4200748A (en) | Pyrido[1',2':4,5][1,4]oxazino[2,3-b]quinoxalines and pyrrolo[1',2':4,5][1,4]oxazino[2,3-b]quinoxalines | |
| US4628100A (en) | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| PL89682B1 (en) | New 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines[au4993172a] | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| KR810001451B1 (ko) | 피리도 벤조디아제피논의 제조방법 | |
| Olagbemiro et al. | Alkylation and an unusual reductive ring opening of some thieno [3, 4‐b][1, 5] benzoxazepin‐10‐ones | |
| US4495183A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression | |
| NO872691L (no) | Nye nitro-, amino- og aroylamino-n-fenylpyridinaminer. |